Ксалкори

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

КСАЛКОРІ

(XALKORI®)

Состав

действующее вещество: кризотиниб;

1 капсула содержит 200 мг или 250 мг кризотинибу;

вспомогательные вещества: кремнию диоксид коллоидный безводен, целлюлоза микрокристаллическая, кальцию фосфат двухосновный безводен, натрию крохмальгликолят(Тип А), магнию стеарат, желатин, титану диоксид(Е171), железа оксид красен(Е172), шеллак, пропиленгликоль, аммиаку раствор концентрирован, калию гидроксид, железа оксид черный(Е 172).

Врачебная форма. Капсулы.

Основные физические и химические свойства:

капсулы 200 мг:

тускло-белого / тускло-розового цвета, твердые желатиновые капсулы размера 1, что содержат порошок от белого к бледно-желтому цвету. Дизайн печатного текста(логотипу) : корпус капсулы : CRZ 200, колпачок капсулы : Pfizer; цвет чернил : черный;

капсулы 250 мг:

тускло-розового цвета, твердые желатиновые капсулы размера 0, что содержат порошок от белого к бледно-желтому цвету. Дизайн печатного текста(логотипу) : корпус капсулы : CRZ 250, колпачок капсулы : Pfizer; цвет чернил : черный.

Фармакотерапевтична группа.

Антинеопластические средства - ингибиторы протеинкинази. Код АТХ L01XE16.

Фармакологические свойства

Механизм действия

Кризотиніб является селективным низкомолекулярным ингибитором рецепторов тирозинкинази(RTK) кинази анапластической лимфомы(ALK) и ее онкогенных форм(например продуктов слияния ALK и отдельных ALK мутаций). Кризотиніб является также ингибитором рецепторов фактора роста гепатоцитов(HGFR, c - Met) RTK, ROS1(c - ros) и Нантського рецептора(Recepteur d'Origine Nantais) (RON) RTK. Кризотиніб, в зависимости от концентрации, ингибуе активность ALK, ROS1 и c - Met в биохимических тестах, а также ингибуе фосфорилирование и модулирует киназозалежни фенотипы в клеточных анализах. Кризотиніб имеет мощную и селективную ингибиторну активность и индуктирует апоптоз линий опухолевых клеток, которые експресують продукты слияния ALK(в том числе белок иглокожих, ассоциируемый с микротрубочками, тип 4 [EML4]- ALK и нуклеофозмин [NPM]- ALK), продукты слияния ROS1, или проявляют амплификацию генных локусив ALK или MET. Кризотиніб продемонстрировал противоопухолевую эффективность, в том числе заметную циторедуктивну противоопухолевую активность у мышей-носителей ксенотрансплантатов опухолей, экспрессующих слитные белки ALK. Противоопухолевый эффект кризотинибу зависит от дозы и коррелирует из фармакодинамичним ингибуванням фосфорилирование продуктов слияния ALK(в том числе EML4 ALK и NPM - ALK) в опухолях in vivo. Кризотиніб также продемонстрировал заметную противоопухолевую активность в исследованиях ксенотрансплантатов мышей, опухоли которых были сгенерированы с использованием клеточных линий NIH - 3T3, сконструированных для экспрессии ключевых продуктов слияния ROS1, выявленных в опухолях человека. Противоопухолевый эффект кризотинибу дозозависимый и демонстрирует корреляцию из ингибуванням фосфорилирования ROS1 in vivo.

Клинические исследования

Предварительно нелеченый ALK- позитивный метастатический НДКРЛ(немелкоклеточный рак легких) - рандомизированное исследование 3 фазы 1014

Эффективность и безопасность применения Ксалкорі при лечении пациентов из ALK- позитивным метастатическим НДКРЛ, которые раньше не получали системного лечения прогрессирующей болезни, была продемонстрирована в международном рандомизированном открытом исследовании 1014.

Анализ полной выборки включал 343 пациенты из ALK- позитивным НДКРЛ, подтвержденным с использованием флуоресцентной гибридизации in situ(FISH) к рандомизации: 172 пациенты были рандомизированы для получения кризотинибу и 171 пациент - для получения химиотерапии(пеметрексед + карбоплатин или цисплатин, до 6 циклов лечения). Демографические данные и особенности заболевания в общей исследуемой популяции были такими: 62% женщин, медиана возраста 53 годы, начальный функциональный статус 0 или 1(95%) согласно критериям Восточной объединенной группы онкологов(ECOG), 51% принадлежали к европеоидной расе и 46% к монголоидной, 4% жгли, 32% жгли в прошлом и 64% никогда не жгли. Особенности заболевания в общей исследуемой популяции: метастатическое заболевание в 98% больных, 92% опухолей пациентов были классифицированы как аденокарцинома по гистологическому типу; 27% пациентов имели метастазы в головной мозг.

Пациенты могли продолжать лечение кризотинибом после прогресса заболевания, определенного по критериям оценки ответа у пациентов с солидными опухолями(RECIST) на усмотрение врача-исследователя, если пациент продолжал чувствовать позитивные клинические результаты. 65 из 89(73%) пациентов в группе кризотинибу и 11 среди 132(8,3%) пациентов, которые получали лечение с помощью химиотерапии, продолжали лечение в течение по крайней мере 3-х недель после объективного прогресса заболевания. Пациенты, рандомизированные для получения химиотерапии, могли переходить на кризотиниб в случае прогресса заболевания согласно критериям RECIST, что подтверждалось независимой радиологической оценкой(IRR). Да, 120(70%) пациенты в группе химиотерапии получили дальнейшее лечение кризотинибом.

Кризотиніб значительно увеличивал выживаемость без прогресса заболевания(ВБП), основным критерием исследования, по сравнению с химиотерапией по оценке IRR. Улучшение ВБП кризотинибом наблюдалось одинаково в подгруппах по таким начальным характеристикам пациента как возраст, пол, раса, опыт курения, время с момента установления диагноза, функциональное состояние согласно ECOG и наличие метастазов в головной мозг. Даны относительно эффективности в рандомизированном исследовании 3 фазы 1014 приведены в таблице 1. Данные общей выживаемости(ЗВ) не были готовы на момент проведения анализа ВБП.

Таблица 1. Результаты оценки эффективности в рандомизированном исследовании 3 фазы 1014(анализ всей выборки) у пациентов, которые раньше не получали лечения ALK- позитивного распространенного НДКРЛ

Сокращение: ДІ =3D доверительный интервал; IRR =3D независимая радиологическая оценка; N/n =3D число больных; НД =3D не достигнуто; ВБП =3D выживаемость без прогресса; ЗВ =3D общая выживаемость.

a Медиана времени ВБП была 6,9 месяцы(95% ДІ : 6,6; 8,3) для пеметрекседу/цисплатину(коэффициент риска =3D 0,49; р-значення <0,0001 для кризотинибу по сравнению с пеметрекседом/цисплатином) и 7,0 месяцы(95% CI : 5,9; 8,3) для пеметрекседу/карбоплатину(коэффициент риска =3D 0,45; р-значення <0,0001 для кризотинибу по сравнению с пеметрекседом/карбоплатином).

b На основании стратифицированного анализа пропорциональных рисков Кокса.

c На основании стратифицированного логарифмического рангового критерия(1-посторонний критерий).

d Анализ ЗВ не был скорректирован с учетом потенциально искажающих эффектов перекрестного дизайна.

e Частота объективного ответа сложила 47%(95% ДІ : 37; 58) для пеметрекседу/цисплатину(p- значение <0,0001 в сравнении из кризотинибом) и 44%(95% ДІ : 32; 55) для пеметрекседу/карбоплатину(p- значение <0,0001 в сравнении из кризотинибом).

f На основании стратифицированного критерия Кохрана-Мантеля-Хензеля(2-посторонний критерий).

g Оценка с помощью метода Каплана-Мейєра.

Для пациентов из раньше лечеными метастазами в головной мозг в начальном состоянии медиана времени к прогрессу внутричерепного заболевания(IC - TTP) сложила 15,7 месяцы в группу кризотинибу(N=3D39) и 12,5 месяцы в группе химиотерапии(N=3D40) (HR=3D0,45 [95 % ДІ: 0,19; 1,07]; 1-посторонний, p‑значение=3D0,0315). Для пациентов без метастазов в головной мозг в начальном состоянии медиана IC - TTP не была достигнута ни в группе кризотинибу(N=3D132), ни в группе химиотерапии(N =3D 131) (HR=3D0,69 [95% ДІ : 0,33; 1,45]; 1-посторонний, p‑значение=3D0,1617).

Была собранная информация о симптомах, которые сообщались пациентами, и общей оценке качества жизни с использованием анкеты, разработанной Европейской организацией исследований и лечения раку EORTC QLQ, - C30, и ее модулю для рака легких QLQ - LC13. В целом 166 пациенты в группе кризотинибу и 163 пациенты в группе химиотерапии заполнили анкеты EORTC QLQ - C30 и LC13 в начале исследования и, по крайней мере во время одного визита после начала. Значительно больше улучшения общей оценки качества жизни наблюдалось в группе кризотинибу по сравнению с группой химиотерапии(общая разница в изменении начального показателя 13,8; р-значення <0,0001).

Показатель "время до ухудшения" определялось за первым возникновением усиления симптомов боли в груди, кашля или одышки на ≥10 пункты в баллах по сравнению с начальным уровнем по оценке на основании анкеты EORTC QLQ - LC13.

Кризотиніб продемонстрировал большую эффективность относительно симптомов, значительно продлевая время до ухудшения по сравнению с химиотерапией(медиана 2,1 месяцы в сравнении с 0,5 месяцев; коэффициент риска =3D 0,59, 95% ДІ : 0.45; 0.77; скорректированный ранговый критерий Хохберга 2‑посторонний, p‑значение=3D0,0005).

Предварительно леченый ALK- позитивный метастатический НДКРЛ - рандомизированное исследование 3 фазы 1007

В международном, рандомизированном, открытом исследовании 1007 были продемонстрированы эффективность и безопасность кризотинибу для лечения пациентов из ALK- позитивным метастатическим НДКРЛ, которые раньше получали системное лечение распространенного заболевания.

Анализ полной выборки включал 347 пациентов из ALK- позитивным распространенным НДКРЛ, определенным с использованием FISH к рандомизации. 173 пациенты были рандомизированы для получения кризотинибу и 174 пациенты - для получения химиотерапии(пеметрексед или доцетаксел). Демографические данные и особенности заболевания в общей исследуемой популяции: 56% женщин, медиана возраста 50 годы, начальный функциональный статус 0(39%) или 1(52%) согласно критериям ECOG, 52% принадлежали к европеоидной расе и 45% к монголоидной расе, 4% жгли, 33% жгли в прошлом и 63% никогда не жгли, 93% с метастазами, и 93% опухолей пациентов были классифицированы как аденокарцинома по гистологическому типу.

Пациенты могли продолжать назначенное лечение после начала прогресса заболевания, определенного критериями RECIST на усмотрение врача-исследователя, если пациент продолжал чувствовать позитивные клинические результаты. 58 из 84(69%) пациентов в группе кризотинибу и 17 из 119(14%) пациентов, которые получали лечение с помощью химиотерапии, продолжали лечение в течение по крайней мере 3-х недель после объективного прогресса заболевания. Пациенты, рандомизированные для получения химиотерапии, могли переходить на кризотиниб в случае прогресса заболевания согласно критериям RECIST, подтвержденного оценкой IRR.

Кризотиніб значительно увеличивал выживаемость без прогресса заболевания(ВБП), основной критерий исследования, в сравнении с химиотерапией по оценке IRR. Преимущество кризотинибу за ВБП было стабильным в таких подгруппах начальных характеристик пациента как возраст, пол, раса, курение, время с момента установления диагноза, функциональное состояние согласно ECOG, наличие метастазов в головной мозг и терапия EGFR TKI в прошлом.

Даны относительно эффективности в рандомизированном исследовании 1007 приведены в таблице 2.

Таблица 2. Результаты оценки эффективности в рандомизированном исследовании 3 фазы 1007(анализ всей выборки) у пациентов, которые раньше получали лечение ALK- позитивного распространенного НДКРЛ*

Сокращение: ДІ =3D доверительный интервал; IRR =3D независимая радиологическая оценка; N/n =3D число больных; ВБП =3D выживаемость без прогресса; ЗВ =3D общая выживаемость.

* ВБП, Частота объективного ответа и длительность ответа базируются на дате прекращения сбора данных 30 марта 2012 года; ЗВ базируется на дате прекращения сбора данных 31 августа 2015 года.

a Медиана времени ВБП была 4,2 месяцы(95% ДІ : 2,8; 5,7) для пеметрекседу(коэффициент риска =3D 0,59; р-значення=3D0,0004 для кризотинибу по сравнению с пеметрекседом) и 2,6 месяцы(95% ДI : 1,6, 4,0) для доцетакселу(коэффициент риска =3D 0,30; p‑значение <0,0001 для кризотинибу по сравнению с доцетакселом).

b На основании стратифицированного анализа пропорциональных рисков Кокса.

c На основании стратифицированного логарифмического рангового критерия(1-посторонний критерий).

d Обновление на основании конечного анализа ЗВ. Конечный анализ ЗВ не был откорректирован с учетом потенциально искажающих эффектов перекрестного дизайна(154 [89%] пациентов получили впоследствии лечения кризотинибом).

e Оценка с помощью метода Каплана-Мейєра.

f Частота объективного ответа сложила 29%(95% ДІ : 21, 39) для пеметрекседу(p- значение <0,0001 в сравнении из кризотинибом) и 7%(95% ДІ : 2, 16) для доцетакселу(p- значение <0,0001 в сравнении из кризотинибом).

g На основании стратифицированного критерия Кохрана-Мантеля-Хензеля(2-посторонний критерий).

52 пациенты в группе кризотинибу и 57 пациенты, которые получали лечение в виде химиотерапии, из раньше лечеными или нелечеными бессимптомными метастазами в головном мозге были привлечены к рандомизированному исследованию 3 фазы 1007. Показатель частоты контроля внутричерепного заболевания(IC - DCR) через 12 недели сложил 65% и 46 % для пациентов в группе кризотинибу и химиотерапии, соответственно.

Была собранная информация о симптомах, которые сообщались пациентами, и общей оценке качества жизни с использованием анкеты EORTC QLQ - C30, и ее модулю для рака легких QLQ - LC13 на начальном этапе(1 день 1 циклу) и в 1 день каждого следующего цикла лечения. В целом 162 пациенты в группе кризотинибу и 151 пациент в группе химиотерапии ответили на анкеты EORTC QLQ - C30 и LC13 в начале и, по крайней мере во время 1-го визита после начального опроса.

Кризотиніб продемонстрировал большую эффективность относительно симптомов, значительно продлевая время до ухудшения состояния по сравнению с химиотерапией(медиана 4,5 месяцы по сравнению с 1,4 месяцы) у пациентов, которые сообщали о симптомах боли в груди, одышки или кашля по сравнению с химиотерапией(HR 0,50; 95% ДІ : 0,37; 0,66; откорректированный ранговый критерий Хохберга p< 0,0001).

Кризотиніб продемонстрировал значительно больше улучшения от начального уровня по сравнению с химиотерапией относительно аллопеции(2-15 циклы; р-значення <0,05), кашля(2-20 циклы; р-значення <0,0001), одышки(2-20 циклы; р-значення <0,0001), кровохарканья(2-20 циклы; р-значення <0,05), боли в руке или плече(2-20 циклы; р-значення <0,0001), боли в грудной клетке(2-20 циклы; р-значення <0,0001) и боли в других частях тела(2-20 циклы; р-значення <0,05). Кризотиніб способствовал значительному снижению ухудшения состояния от начального уровня относительно периферической невропатии(6-20 циклы; р-значення <0,05), дисфагии(5-11 циклы; р-значення <0,05) и боли в рту(2-20 циклы; р-значення <0,05) по сравнению с химиотерапией.

Значительно больше улучшения общей оценки качества жизни от начального уровня наблюдалось в группе кризотинибу по сравнению с группой химиотерапии(2-20 циклы; р-значення <0,05).

Несравнительные исследования ALK- позитивного распространенного НДКРЛ

В 2-х международных несравнительных исследованиях(Исследование 1001 и 1005) изучали применение кризотинибу в качестве монотерапии при лечении ALK- позитивного распространенного НДКРЛ. Первичной конечной точкой эффективности в обоих исследованиях была частота объективного ответа(ЧОВ) в соответствии с критериями RECIST.

В целом 149 пациенты из ALK- позитивным НДКРЛ, в том числе 125 пациенты, которые раньше проходили лечение ALK- позитивного НДКРЛ, были включены в исследование 1001 на момент прекращения сбора данных для анализа ВБП и ЧОВ. Демографические данные и особенности заболевания в общей исследуемой популяции: 50% женщин, медиана возраста 51 год, начальный функциональный статус 0(32%) или 1(55%) согласно критериям ECOG, 61% принадлежали к европеоидной расе и 30% к монголоидной расе, меньше чем 1% жгли, 27% жгли в прошлом и 72% никогда не жгли, 94% с метастазами, 98% опухолей пациентов были классифицированы как аденокарцинома по гистологическому типу. Медиана длительности лечения сложила 42 недели.

В целом 934 пациенты из ALK- позитивным распространенным НДКРЛ получили лечение кризотинибом в исследовании 1005 на момент прекращения сбора данных для анализа ВБП и ЧОВ. Демографические данные и особенности заболевания в общей исследуемой популяции: 57% женщин, медиана возраста 53 годы, начальный функциональный статус 0/1(82%) или 2/3(18%) согласно критериям ECOG, 52% принадлежали к европеоидной расе и 44% принадлежали к монголоидной расе, 4% были активными курильщиками, 30% жгли в прошлом и 66% никогда не жгли, 92% с метастазами и 94% опухолей пациентов были классифицированы как аденокарцинома по гистологическому типу. Медиана длительности лечения у этих пациентов сложила 23 недели. Пациенты могли продолжать лечение после начала прогресса заболевания, определенного критериями RECIST на усмотрение врача-исследователя. 77 из 106(73%) пациентов продолжили лечение в течение по крайней мере 3-х недель после объективного прогресса заболевания.

Даны относительно эффективности из исследований 1001 и 1005 представлены в Таблице 3.

Таблица 3: Результаты эффективности лечения ALK- позитивного распространенного НДКРЛ из исследований 1001 и 1005

Сокращение: ДІ=3Dдовірчий интервал; N/n=3Dкількість пациенты.

a На даты прекращения сбора данных 01 июня 2011 года(исследование 1001) и 15 февраля в 2012 г.(исследование 1005).

b Реакции трех пациентов не подлежали оценке в исследовании 1001, и реакции 42 пациентов не подлежали оценке в исследовании 1005.

c Оценка с помощью метода Каплана-Мейєра.

d Даны относительно ВБП из исследования 1005 включали 807 пациентов в популяции анализа безопасности, которые были выявлены с помощью анализа FISH(данные к дате прекращения сбора данных 15 февраля 2012 года).

e На дату прекращения сбора данных 30 ноября 2013 года

ROS1- позитивный распространен НДКРЛ

В многоцентровом, многонациональном, несравнительном исследовании 1001 изучали применение кризотинибу в качестве монотерапии для лечения ROS1- позитивного НДКРЛ. В целом 53 пациенты из ROS1- позитивным распространенным НДКРЛ были включены в исследование на момент прекращения сбора данных, в том числе 46 пациенты, которые раньше получали лечение ROS1- позитивного распространенного НДКРЛ, и ограниченное число пациентов(N=3D7), которые раньше не получали системного лечения. Первичной конечной точкой эффективности был показатель частоты объективного ответа по критериям RECIST. Вторичными точками были время до реакции опухоли, длительность ответа, ВБП и ЗВ. Пациенты получали кризотиниб в дозировании 250 мг перорально 2 разы на сутки.

Демографические данные и особенности заболевания в общей исследуемой популяции: 57% женщин, медиана возраста 55 годы, начальный функциональный статус 0 или 1(98%) или 2(2%) согласно критериям ECOG, 57% принадлежали к европеоидной расе и 40% к монголоидной расе, 25% жгли в прошлом и 75% никогда не жгли. Метастатическое заболевание наблюдалось в 91% больных, 96% опухолей пациентов были классифицированы как аденокарцинома по гистологическому типу; 13% пациентов не проходили ранее системного лечения метастатического заболевания.

В исследование 1001 привлекали пациентов с распространенным ROS1- позитивным НДКРЛ к началу клинического испытания. В большинстве пациентов ROS1- позитивный НДКРЛ был выявлен с помощью FISH. Медиана длительности лечения сложила 101 неделю. Зарегистрировано 5 полные ответы и 32 частичных ответу, частота объективного ответа 70%(95% ДІ : 56%, 82%). Медиана длительности ответа не была достигнута(95% ДІ : 15,2 месяцы, НД). В течение первых 8 недели лечение был достигнут 51% объективных ответов опухоли. Медиана ВБП на момент закрытия сбора данных сложила 19,3 месяцы(95% ДІ : 14,8, НД). Данные общей выживаемости не были готовы на момент закрытия сбора данных.

Даны относительно эффективности из исследования 1001 у пациентов из ROS1- позитивным распространенным НДКРЛ представлены в Таблице 4.

Таблица 4. Результаты эффективности ROS1- позитивного распространенного НДКРЛ из исследования 1001

Заболевание без гистологических признаков аденокарциномы

21 пациент из раньше нелеченым и 12 пациенты из предварительно леченым распространенным ALK- позитивным НДКРЛ без гистологических признаков аденокарциномы были включены в рандомизированные исследования 3 фазы 1014 и 1007, соответственно. Подгруппы в этих исследованиях были слишком малыми, чтобы сделать достоверные выводы. Следует отметить, что ни один из пациентов с плоскоклеточным раком по гистологическому типу не был рандомизирован в группу кризотинибу в исследовании 1007, и ни один из таких пациентов не был принят в исследование 1014, поскольку в этих исследованиях использовали терапию на базе пеметрекседу в качестве сравнения.

Была полученная информация от 45 пациентов из раньше леченым НДКРЛ без гистологических признаков аденокарциномы(в том числе 22 пациенты с плоскоклеточным раком) в исследовании 1005, ответ которых на терапию подлежал оценке. Частичный ответ наблюдался в 20 из 45 пациентов из НДКРЛ без гистологических признаков аденокарциномы относительно частоты объективного ответа 44%, и в 9 из 22 пациентов из НДКРЛ с гистологическими признаками плоскоклеточной карциномы относительно частоты объективного ответа 41%; оба показателя были меньше, чем показатель частоты объективного ответа, о которой сообщалось в исследовании 1005(54%) для всех пациентов.

Повторное лечение кризотинибом

Отсутствующие даны из безопасности и эффективности повторного лечения кризотинибом у пациентов, которым применяли кризотиниб в предыдущих линиях терапии.

Пациенты пожилого возраста

Среди 171 пациента из ALK- позитивным НДКРЛ, которые получали кризотиниб в рандомизированном исследовании 3 фазы 1014, 22(13%) были в возрасте от 65 лет, и среди 109 пациентов из ALK- позитивным НДКРЛ, получающих кризотиниб, которые перешли из группы химиотерапии, 26(24%) были в возрасте от 65 лет. Среди 172 пациентов из ALK- позитивным НДКРЛ, которые получали кризотиниб в рандомизированном исследовании 3 фазы 1007, 27(16%) были в возрасте от 65 лет. Среди 154 и 1063 пациентов из ALK- позитивным НДКРЛ в несравнительных исследованиях 1001 и 1005, 22(14%) и 173(16%) были в возрасте от 65 лет, соответственно. У пациентов из ALK- позитивным НДКРЛ частота побочных реакций была в целом аналогична у пациентов <65 годы и пациентов в возрасте ≥ 65 лет, за исключением отеков и запора, о которых сообщалось с большей частотой(разница ≥15%) в исследовании 1014 среди пациентов в возрасте ≥ 65 лет, которые получали лечение кризотинибом. Ни один из пациентов в группе кризотинибу в рандомизированных исследованиях 3 фазы 1007 и 1014 и несравнительном исследовании 1005 не был старше 85 годы. В несравнительном исследовании 1001 участвовал один пациент из ALK- позитивным НДКРЛ старше 85 годы среди 154 пациентов(см. также раздел "Способ применения и дозы" и "Фармакокинетика"). Среди 53 пациентов из ROS1- позитивным НДКРЛ в несравнительном исследовании 1001, 15(28%) были в возрасте от 65 лет. В исследовании 1001 были отсутствующие пациенты из ROS1- позитивным НДКРЛ старше 85 годы.

Деть

Европейское агентство из оценки лекарственных средств отклонило требование предоставлять результаты исследований Ксалкорі во всех субпопуляциях педиатрических пациентов из НДКРЛ(см. информацию о применении у детей в разделе "Способ применения и дозы").

Фармакокинетика

Абсорбция

После перорального приема разовой дозы кризотинибу натощак медиана времени достижения максимальной концентрации в плазме крови складывает от 4 до 6 часа При применении препарата 2 разы на сутки равновесное состояние наступало на 15 день приема кризотинибу и хранилось стабильным. Абсолютная биодоступность кризотинибу при одноразовом пероральном приеме в дозе 250 мг складывает 43 %.

У здоровых добровольцев при одноразовом пероральном приеме кризотинибу в дозе 250 мг обогащенная жирами еда снижала AUCinf и Cmax кризотинибу приблизительно на 14%. Кризотиніб можно принимать как с едой, так и независимо от приема еды(см. раздел "Способ применения и дозы").

Распределение

Геометрический средний объем распределения(Vss) кризотинибу после внутривенного введения дозы 50 мг представлял 1772 л, что свидетельствует об экстенсивном распределении препарата в тканях из плазмы крови.

Связывание кризотинибу с белками плазмы крови человека in vitro представляет 91% независимо от концентрации препарата. Исследование in vitro свидетельствуют, что кризотиниб является субстратом P- гликопротеина(P - gp).

Биотрансформация

Исследование in vitro показали, что кризотиниб испытывает метаболические превращения преимущественно под воздействием CYP3A4/5. Первичные пути метаболических превращений у человека - это окисление пиперидинового кольца с образованием лактама кризотинибу и О-деалкілювання с дальнейшей конъюгацией О-деалкільованих метаболитив в фазе 2.

Исследование in vitro с использованием микросом печенки человека показали, что кризотиниб выступает в качестве ингибитора CYP2B6 и CYP3A(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия") с переменной во времени активностью. Исследование in vitro показали, что маловероятно, что обусловлено влиянием кризотинибу притеснения метаболизма субстратов CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 или CYP2D6 станет причиной клинических взаимодействий лекарственных препаратов.

In vitro исследования показали, что кризотиниб является слабым ингибитором UGT1A1 и UGT2B7(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия"). Однако в исследованиях in vitro было продемонстрировано, что клинические врачебные взаимодействия маловероятны в результате ингибування кризотинибом метаболизма лекарственных средств, которые являются субстратами для UGT1A4, UGT1A6 или UGT1A9.

Исследование in vitro на гепатоцитах человека показали малую вероятность того, которое обусловлено влиянием кризотинибу индуктирования метаболизма веществ-субстратов CYP1A2 станет причиной клинических взаимодействий лекарственных средств.

Выведение

После приема разовой дозы кризотинибу средний терминальный период полувыведения представлял 42 часы.

После применения разовой дозы 250 мг радиоактивно меченого кризотинибу здоровым добровольцам 63% и 22% полученной дозы выводилось с опорожнениями и мочой соответственно. Неизменен кризотиниб отображал 53% и 2,3% полученной дозы в опорожнениях и моче соответственно.

Одновременное применение кризотинибу с субстратами транспортеров

Кризотиніб in vitro является ингибитором Р-глікопротеїну(P - gp). Таким образом, кризотиниб потенциально способен повышать концентрации субстратов P - gp в плазме крови, которые применяют одновременно с кризотинибом(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия").

Іn vitro кризотиниб является ингибитором транспортных белков OCT1 и OCT2. В связи с этим кризотиниб потенциально может повышать концентрацию в плазме крови препаратов, которые являются субстратами белков OCT1 и OCT2(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия").

В исследованиях in vitro кризотиниб в терапевтических концентрациях не проявлял свойства ингибиторов человеческих транспортных полипептидов органических анионов в печенке (OATP) 1В1 или ОАТР1В3, а также переносчиков органических анионов в почках (OAT) 1 или ОАТ3. Таким образом, маловероятно, что обусловлено влиянием кризотинибу притеснения поглощения субстратов этих транспортеров в печенке или почках станет причиной клинических взаимодействий лекарственных препаратов.

Влияние на другие транспортные белки

Кризотиніб в клинически значимых концентрациях не является ингибитором транспортных белков желчных солей in vitro.

Фармакокинетика в особенных группах пациентов

Нарушение функции печенки

Поскольку кризотиниб испытывает интенсивные метаболические превращения в печенке, нарушение функций этого органа, вероятно, приведет к росту концентрации кризотинибу в плазме крови. Применения кризотинибу для лечения пациентов с нарушениями функции печенки не исследовали. До участия в клинических исследованиях не допускали пациентов с уровнями АСТ или АЛТ, которые превышали верхний предел нормы больше чем в 2,5 разы или больше чем в 5 разы, если такое повышение обусловлено онкологическим заболеванием или уровнем общего билирубина, который превышал верхний предел нормы больше чем в 1,5 разы(см. раздел "Способ применения и дозы"). На основании популяционного фармакокинетичного анализа было установлено, что базовая концентрация общего билирубина или активность АСТ не влияют на фармакокинетику кризотинибу.

Нарушение функции почек

В несравнительные исследования 1001 и 1005 были включенные пациенты с легким(60≤ CLcr <90 мл/хв) и умеренным(30≤ CLcr<60 мл/хв) нарушением функции почек. Проводилась оценка влияния на функцию почек, которая определялась по начальному показателю CLcr при наблюдаемых минимальных значениях концентрации в равновесном состоянии(Ctrough, ss). В исследовании 1001 откорректировано среднее геометрическое концентрации плазмы Ctrough, ss у пациентов с легкими(N=3D35) и умеренными(N=3D8) нарушениями почек было на 5,1% и 11% выше, соответственно, чем у пациентов с нормальной функцией почек. В исследовании 1005 откорректировано среднее геометрическое концентрации плазмы Ctrough, ss у пациентов с легкими(N =3D 191) и умеренными(N=3D65) нарушениями почек было на 9,1% и 15% выше, соответственно, чем у пациентов с нормальной функцией почек. Кроме того, по результатам фармакокинетичного анализа в популяции с использованием данных из исследований 1001, 1005 и 1007 было установлено, что CLcr не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику кризотинибу. В результате небольших повышений экспозиции кризотинибу(5%-15% ) не рекомендуется начальная коррекция дозы для пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции почек.

После одноразового применения кризотинибу в дозе 250 мг у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью(CLcr < 30 мл/хв), состояние которых не требует проведения перитонеального диализа или гемодиализа AUC и Cmax кризотинибу повышались на 79 % и 34 %, соответственно, чем у пациентов с нормальной функцией почек. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, состояние которых не требует проведения перитонеального диализа или гемодиализа, следует откорректировать дозу кризотинибу(см. разделы "Способ применения и дозы" и "Особенности применения").

Возраст

По результатам фармакокинетичного анализа в популяции с использованием данных из исследований 1001, 1005 и 1007 было установлено, что возраст не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику кризотинибу(см. разделы "Способ применения и дозы" и "Фармакодинамика").

Масса тела и пол

По результатам фармакокинетичного анализа в популяции с использованием данных из исследований 1001, 1005 и 1007 было установлено, что масса тела и пол не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетику кризотинибу.

Этническая принадлежность

По результатам фармакокинетичного анализа в популяции с использованием данных из исследований 1001, 1005 и 1007 было установлено, что предсказуемая равновесная AUC(95% ДI) у пациентов монголоидной расы(N=3D523) на 23-37 % выше, чем у представителей других этнических групп(N=3D691).

В исследованиях при участии пациентов из ALK- позитивным распространенным НДКРЛ(N =3D 1669) наблюдались следующие побочные реакции с абсолютной разницей ≥10% у пациентов монголоидной расы(N =3D 753), чем у представителей других этнических групп(N =3D 916) : повышены уровни трансаминаз, снижения аппетита, нейтропения и лейкопения. Никаких побочных реакций на лекарственный препарат не наблюдалось с абсолютной разницей ≥15%.

Пожилой возраст

Недостаточно данных для этой подгруппы пациентов(см. разделы "Способ применения и дозы" и "Фармакодинамика"). По результатам фармакокинетичного анализа в популяции с использованием данных из исследований 1001, 1005 и 1007 было установлено, что возраст не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику кризотинибу.

Электрофизиология сердца

Потенциальную способность кризотинибу продлевать интервал QT оценивали у пациентов из ALK‑позитивным или ROS1- позитивным НДКРЛ, которые принимали кризотиниб в дозе 250 мг 2 разы на сутки. Для оценки влияния кризотинибу на длительность интервала QT проводили регистрацию ЭКГ в трех повторах после приема разовой дозы и после достижения равновесного состояния. С помощью автоматизированного машинного анализа ЭКГ было выявлено, что у 34 пациентов с 1619(2,1%) из по меньшей мере одним ЭКГ исследованиям потом выходного интервал QTcF равнялся или превышал 500 мс, а в 79 пациентов с 1585(5,0%) из по меньшей мере одним исследованием ЭКГ после начального наблюдали удлинение QTcF от исходного уровня на 60 мс или больше(см. раздел "Особенности применения").

Подисследование ЭКГ с использованием слепого неавтоматизированного оценивания ЭКГ проводилось у 52 пациентов из ALK- позитивным НДКРЛ, которые получали кризотиниб 250 мг 2 разы на день. В 11(21%) пациентов отмечалось увеличение по сравнению с начальным значением QTcF ≥30 - <60 мс и в 1(2%) пациента наблюдалось увеличение по сравнению с начальным значением QTcF ≥60 мс. Ни у одного пациента не было зафиксировано максимальное значение QTcF ≥480 мс.. Анализ центральной тенденции показал, что все верхние пределы 90% ДІ для предела среднего значения(за методом наименьших квадратов) изменения QTcF по сравнению с начальным уровнем во все промежуточные точки в 1 день 2 цикла были <20 мс. Фармакокінетичний/фармакодинамичний анализ указывал на возможность зависимого от концентрации удлинения QTc. Кроме того, было выявлено уменьшение частоты сердечных сокращений(ЧСС), связанное с увеличением концентрации кризотинибу в плазме крови(см. раздел "Особенности применения"), с максимальным средним уменьшением 17,8 удары за минуту через 8 часы в 1-й день 2-го цикла.

Клинические характеристики

Показание

Препарат Ксалкорі показан для терапии первой линии у взрослых с распространенным немелкоклеточным раком легких(НДКРЛ), позитивным к кинази анапластической лимфомы(ALK).

Ксалкорі показан для лечения взрослых с распространенным немелкоклеточным раком легких(НДКРЛ), позитивным к кинази анапластической лимфомы(ALK), которые раньше получали лечение.

Ксалкорі показан для лечения взрослых из ROS1- позитивным распространенным немелкоклеточным раком легких(НДКРЛ).

Противопоказание

Повышенная чувствительность к кризотинибу или к любому из вспомогательных веществ препарата.

Тяжелые нарушения функции печенки(см. разделы "Способ применения и дозы", "Особенности применения" и "Побочные реакции").

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия

Фармакокінетичні взаимодействия

Лекарственные препараты, которые могут повысить концентрацию кризотинибу в плазме крови

Одновременное применение кризотинибу и мощных ингибиторов CYP3A4 повышает концентрацию кризотинибу в плазме крови. Комбинированный одноразовый пероральный прием кризотинибу в дозе 150 мг и кетоконазолу в дозе 200 мг 2 разы в сутки, мощного ингибитора CYP3A, приводит к увеличению системной экспозиции кризотинибу. При этом значение площади под кривой "концентрация в плазме - время" от нуля к бесконечности(AUCinf) и максимальная концентрация в плазме крови(Cmax) растут приблизительно в 3,2 и 1,4 разы, соответственно, по сравнению с приемом кризотинибу в качестве монотерапии.

Не следует применять одновременно с мощными ингибиторами CYP3A, среди которых некоторые ингибиторы протеазы, такие как атазанавир, индинавир, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, и некоторые противогрибковые средства группы азола, такие как итраконазол, кетоконазол и вориконазол, а также некоторые макролиды, такие как кларитромицин, телитромицин, тролеандомицин. Не следует употреблять грейпфруты или грейпфрутовый сок, которые также могут повышать концентрацию кризотинибу в плазме крови(см. разделы "Способ применения и дозы" и "Особенности применения"). Однако, эффект ингибиторов изоферменту CYP3A на значение экспозиции кризотинибу в равновесном состоянии не определен.

Лекарственные средства, которые могут снизить концентрацию кризотинибу в плазме крови

Применение повторных доз кризотинибу(250 мг два раза на день) одновременно с рифампицином(600 мг 1 раз в сутки), мощным индуктором CYP3A4, приводило к снижению значений равновесной концентрации AUCtau и Cmax кризотинибу на 84 % и 79 %, соответственно, по сравнению с приемом последнего в качестве монотерапии. Следует избегать одновременного приложения с мощными индукторами CYP3A, включая но не ограничиваясь карбамазепином, фенобарбиталом, фенитоином, рифампицином и препаратами зверобоя(см. раздел "Особенности применения").

Влияние умеренных индукторов, таких как ефавиренц или рифабутин и др., четко не установленный, потому их комбинаций из кризотинибом следует также избегать(см. раздел "Особенности применения").

Одновременное применение кризотинибу с препаратами, которые повышают pH желудочного сока

Растворимость кризотинибу в воде зависит от pH. Да, при низких значениях pH его растворимость растет. Одноразовый прием 250 мг кризотинибу после применения 40 мг езомепразолу один раз на день в течение 5 дней приводит к снижению общей AUCinf кризотинибу приблизительно на 10 % и отсутствию изменения Cmax кризотинибу в плазме крови; степень увеличения экспозиции препарата клинически незначительна. Таким образом, коррекция начальной дозы кризотинибу при одновременном приложении с лекарственными средствами, которые вызывают повышение pH желудочного сока(ингибиторы протонной помпы, блокаторы H2 -гистаминових рецепторов или антациды) не нужна.

Лекарственные средства, концентрации которых в плазме крови могут изменяться при их комбинировании из кризотинибом

После приема кризотинибу в дозе 250 мг 2 разы на день пациентами с злокачественными новообразованиями в течение 28 дней, AUC мидазоламу(при его пероральном приеме) была в 3,7 разы выше, чем на фоне монотерапии мидазоламом. Это свидетельствует, что кризотиниб является умеренным ингибитором CYP3A. Следует избегать одновременного применения кризотинибу с субстратами изоферменту CYP3A, которые характеризуются узким терапевтическим диапазоном, такими как алфентанил, цисаприд, циклоспорин, алкалоиды рожка, фентанил, пимозид, хинидин, сиролимус, такролимус, но не ограничивается ими(см. раздел "Особенности применения").

При необходимости применения такой комбинации необходимо проводить тщательный медицинский надзор.

In vitro исследования показали, что кризотиниб является ингибитором CYP2B6. Потому кризотиниб может увеличивать концентрации в плазме крови препаратов, какие метаболизуються с помощью CYP2B6(т.я. бупропион, ефавиренц).

In vitro исследования на гепатоцитах человека показали, что кризотиниб может индуктировать ферменты, регулируемые X рецептором прегнану(PXR) и конститутивным рецептором андростану(CAR) (т.я. CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, UGT1A1). Однако индукции in vivo при применении кризотинибу из мидазоламом, субстратом CYP3A, не наблюдалось. Следует соблюдать осторожность при применении кризотинибу в комбинации с препаратами, которые преимущественно метаболизуються такими ферментами. Следует помнить, что эффективность пероральных контрацептивов может снизиться во время применения препарата.

In vitro исследования показали, что кризотиниб является слабым ингибитором уридин дифосфат глюкуронозилтрансферази(UGT) 1A1 и UGT2B7. Потому кризотиниб может увеличивать концентрации в плазме крови препаратов, какие метаболизуються с помощью UGT1A1(т.я. ралтегравир, иринотекан) или UGT2B7(т.я. морфин, налоксон) при их одновременном приложении.

Результаты исследования in vitro свидетельствуют, что кризотиниб подавляет P - gp в кишечнике. Поэтому применение кризотинибу с лекарственными средствами, которые являются субстратами P, - gp(например, дигоксин, дабигатран, колхицин, правастатин) может увеличивать их терапевтический эффект и побочные реакции. Рекомендуется тщательный медицинский надзор при применении кризотинибу с этими лекарственными препаратами.

In vitro кризотиниб является ингибитором транспортных белков OCT1 и OCT2. В связи с этим кризотиниб потенциально может повышать концентрацию в плазме крови препаратов, которые являются субстратами белков OCT1 и OCT2(т.я. метформин, прокаинамид).

Фармакодинамічні взаимодействия

В клинических исследованиях кризотинибу наблюдали удлинение интервала QT. Таким образом, следует с осторожностью принимать решение об одновременном применении кризотинибу с лекарственными средствами, о которых известно, что они продлевают интервал QT или лекарственные средства, способные вызывать желудочковую тахикардию типа "пируэт"(препараты класса IA(хинидин, дизопирамид) или классу III(например, амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид), метадон, цизаприд, моксифлоксацин, нейролептики и др.). В случае применения комбинации таких лекарственных средств нужно проводить контроль интервала QT(см. разделы "Способ применения и дозы" и "Особенности применения").

В ходе клинических исследований сообщалось о случаях развития брадикардии. В связи с возможным риском развития симптомов брадикардии следует с осторожностью назначать кризотиниб одновременно с другими лекарственными средствами, которые снижают ЧСС(например недигидропиридинови блокаторы кальциевых каналов, такие как верапамил и дилтиазем, бета-адреноблокатори, клонидин, гуанфацин, дигоксин, мефлохин, ингибиторы холинестерази, пилокарпин) (см. разделы "Способ применения и дозы" и "Особенности применения").

Особенности применения

Оценка статуса ALK и ROS1

При определении статуса ALK или ROS1 у пациента важно использовать хорошо валидований и робастний метод для избежания ложноотрицательных или ложноположительных результатов.

Гепатоксичність

В клинических исследованиях сообщалось о случаях гепатотоксичности(включая случаи с летальным следствием), обусловленных применением препарата(см. раздел "Побочные реакции"). Кризотиніб не следует назначать пациентам с тяжелым нарушением функции печенки(в том числе пациентам с уровнем общего билирубина, который больше чем в 3 разы превышает верхний предел нормы независимо от уровней АЛТ и АСТ) (см. разделы "Способ применения и дозы", "Противопоказание" и "Побочные реакции"). Показатели функциональных проб печенки, включая уровни АЛТ, АСТ и общего билирубина, следует контролировать еженедельно в течение первых 2 месяцев лечения, и в дальнейшем один раз на месяц и за клиническими показаниями. В случае повышения уровней 2, 3 и 4 степени контроль необходимо проводить чаще. См. раздел "Способ применения и дозы" относительно пациентов, в которых повышаются уровни трансаминаз.

Интерстициальное заболевание легких/пневмонит

У пациентов во время лечения кризотинибом могут возникать тяжелые, опасные для жизни или летальные случаи интерстициального заболевания легких(ІЗЛ) или пневмонита. Следует контролировать состояние пациентов с симптомами, которые свидетельствуют о развитии ІЗЛ/пневмонита. Если возникает подозрение на развитие ІЗЛ/пневмонита, лечение кризотинибом следует прекратить. Следует учитывать возможность развития ІЗЛ/пневмонита, связанного с приемом препарата, при дифференциальной диагностике симптомов у пациентов с заболеваниями, которые напоминают ІЗЛ, : пневмонит, радиационный пневмонит, аллергический пневмонит, интерстициальный пневмонит, фиброз легких, острый респираторный дистрес-синдром(ГРДС), альвеолит, инфильтрация легких, пневмония, отек легких, хроническая обструктивная болезнь легких, плевральное потовыделение, аспирационная пневмония, бронхит, облитерирующий бронхиолит и бронхоэктазы. После исключения других возможных причин возникновения ІЗЛ/пневмонита следует окончательно прекратить застовування кризотинибу пациентам из ІЗЛ/пневмонитом, связанным с лечением(см. разделы "Способ применения и дозы" и "Побочные реакции").

Удлинение интервала QT

Наблюдалось удлинение интервала QTc в клинических исследованиях у пациентов, которые получали лечение кризотинибом(см. разделы "Побочные реакции" и "Фармакокинетика"), которое может привести к повышению риска возникновения желудочковых аритмий(например, типа "пируэт") или внезапной смерти. Перед началом лечения у больных с уже существующей брадикардией, с удлинением QTc в анамнезе или склонностью к этому, которые принимают антиаритмичные препараты или другие лекарственные средства, о которых известно, что они продлевают интервал QT, и у больных с имеющимся соответствующим сердечным заболеванием та/або нарушением баланса электролитов следует оценивать пользу и потенциальные риски применения кризотинибу. Таким больным кризотиниб следует назначать с осторожностью и следует периодически проверять показатели электрокардиографии(ЭКГ), уровни электролитов и функцию почек. При назначении кризотинибу следует получить результаты ЭКГ и уровней электролитов(например, кальцию, магнию, калию) непосредственно перед приемом первой дозы. Рекомендуется периодический контроль за помощью исследования ЭКГ и уровней электролитов, особенно в начале лечения в случае блюет, диареи, обезвоживания или нарушения функции почек. В случае необходимости уровень электролитов следует корректировать. Если повышение QTc превышает или равняется 60 мс по сравнению с начальным уровнем, но QTc <500 мс, следует отменить кризотиниб и проконсультироваться с кардиологом. Если повышение QTc превышает или равняется 500 мс, необходимо немедленно проконсультироваться с кардиологом. Что касается пациентов, в которых развивается удлинение интервала QTc, см. разделы "Способ применения и дозы", "Побочные реакции" и "Фармакокинетика".

Брадикардия

Сообщалось о возникновении брадикардии по любой причине в клинических исследованиях в 13 % пациентов, которые получали кризотиниб. У пациентов, которые получают лечение кризотинибом, может возникать симптоматическая брадикардия(например, обморок, головокружение, гипотония). Полный эффект кризотинибу на ЧСС может не проявляться в течение нескольких недель после начала терапии. В связи с повышенным риском развития симптоматической брадикардии следует за возможности избегать одновременного применения кризотинибу и других лекарственных средств, которые снижают ЧСС(например, бета-адреноблокаторив, недигидропиридинових блокаторов кальциевых каналов, таких как верапамил и дилтиазем, клонидин, дигоксин). Следует регулярно контролировать ЧСС и артериальное давление. В случае развития асимптоматичной брадикардии коррекция дозы препарата не нужна. Относительно лечения пациентов, в которых развивается симптоматическая брадикардия см. разделы "Способ применения и дозы" и "Побочные реакции".

Сердечная недостаточность

Во время клинических исследований и постмаркетингового применения кризотинибу сообщалось о случаях возникновения тяжелых, угрожающих для жизни или летальных побочных реакций, связанных с сердечной недостаточностью(см. раздел "Побочные реакции").

Во время применения кризотинибу следует контролировать состояние пациентов с имеющимися сердечными нарушениями или без них на наличие признаков и симптомов сердечной недостаточности(одышка, отеки, быстрое увеличение веса, вызванное задержкой жидкости). Если наблюдаются такие симптомы, в зависимости от обстоятельств следует рассматривать приостановку приема препарата, снижения дозы или прекращения приема.

Нейтропения и лейкопения

В клинических исследованиях кризотинибу у пациентов из НДКРЛ, позитивным к ALK или ROS1, очень часто(12%) сообщалось о нейтропении 3 или 4 степени. О лейкопении 3 или 4 степени в клинических исследованиях кризотинибу сообщалось часто(3%) (см. раздел "Побочные реакции"). В меньше, чем 0,5% пациентов развивалась фебрильна нейтропения. При наличии клинических показаний следует проводить общий клинический анализ крови(включая развернутую лейкоцитарную формулу). В случае возникновения отклонений 3 или 4 степеней или развития лихорадки или инфекции повторные анализы необходимо проводить чаще(см. раздел "Способ применения и дозы").

Перфорация желудочно-кишечного тракта

В клинических исследованиях кризотинибу сообщалось о случаях перфорации желудочно-кишечного тракта. Во время постмаркетингового применения кризотинибу были сообщения о летальных случаях перфорации желудочно-кишечного тракта(см. раздел "Побочные реакции").

Кризотиніб следует назначать с осторожностью пациентам с риском перфорации желудочно-кишечного тракта(например, дивертикулит в анамнезе, метастазы в желудочно-кишечном тракте, одновременное применение лекарственных средств с известным риском перфорации желудочно-кишечного тракта).

Прием кризотинибу следует прекратить у пациентов, в которых возникла перфорация желудочно-кишечного тракта. Следует проинформировать пациентов о первых признаках перфорации желудочно-кишечного тракта и о необходимости в случае их возникновения немедленно обращаться к врачу.

Влияние на почки

В клинических исследованиях кризотинибу наблюдались случаи повышения креатинина у крови и снижения клиренса креатинина у пациентов, которые получали лечение кризотинибом. Во время клинических исследований и постмаркетингового применения кризотинибу сообщалось о почечной недостаточности и острой почечной недостаточности. Также наблюдались случаи с летальными последствиями, случаи, которые требуют гемодиализа, и случаи гиперкалиемии 4 степени. Рекомендуется проводить мониторинг почечной функции у пациентов на начальном этапе и во время терапии кризотинибом, обращая особенное внимание на пациентов с факторами риска или почечной недостаточностью в анамнезе(см. раздел "Побочные реакции").

Нарушение функции почек

У пациентов с тяжелым нарушением функции почек, состояние которых не требует проведения перитонеального диализа или гемодиализа, следует откорректировать дозу кризотинибу(см. разделы "Способ применения и дозы" и "Фармакокинетика").

Влияние на зрение

В клинических исследованиях кризотинибу у пациентов из НДКРЛ, позитивным к ALK или ROS1(N=3D1722), сообщалось о возникновении дефекта поля зрения 4 степени с потерей зрения у 4(0,2%) пациентов. Сообщалось об атрофии зрительного нерва и заболевания зрительного нерва как достоверных причинах потери зрения.

Лечение кризотинибом следует прекратить у пациентов с новым эпизодом тяжелой потери зрения(с остротой зрения с коррекцией менее 6/60 в одном или обоих глазах) (см. раздел "Способ применения и дозы"). Следует провести офтальмологическое обследование, которое включает определение остроты зрения с коррекцией, фотографии сетчатки глаза, исследования поля зрения, оптическую когерентную томографию(ОКТ) и другие обследования, которые нужны в результате нового эпизода тяжелой потери зрения. Информации для определения рисков возобновления приема кризотинибу у пациентов с тяжелой потерей зрения недостаточно. При принятии решения о возобновлении приема кризотинибу следует оценить потенциальную пользу для пациента.

При сохранении или усилении нарушений зрения рекомендуется офтальмологическое обследование(см. раздел "Побочные реакции").

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Следует избегать одновременного применения кризотинибу с сильными ингибиторами CYP3A4 или с сильными и умеренными индукторами CYP3A4(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия").

Следует избегать одновременного применения кризотинибу с субстратами CYP3A4 с узким терапевтическим индексом(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия"). Следует избегать одновременного применения кризотинибу и других лекарственных средств, которые снижают ЧСС, лекарственных средств, о которых известно, что они продлевают интервал QT та/або антиаритмичных препаратов(см. высшее "Удлинение интервала QT", "Брадикардия" и раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия").

Заболевание без гистологических признаков аденокарциномы

Существует ограниченная информация относительно пациентов из ALK- позитивным и ROS1- позитивным НДКРЛ без гистологических признаков аденокарциномы, включая плоскоклеточный рак(см. раздел "Фармакодинамика").

Применение в период беременности и кормления груддю

Контрацепция у мужчин и женщин

Следует рекомендовать женщинам репродуктивного возраста избегать наступления беременности в течение лечения препаратом Ксалкорі.

Пациентам, которые принимают этот препарат, необходимо использовать надлежащие средства контрацепции в течение курса лечения и по меньшей мере в течение 90 дней по завершению лечения(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия").

Беременность

Ксалкорі может вызывать вредное влияние на плод в случае применения этого препарата женщинам во время беременности. В исследованиях на животных наблюдалась репродуктивная токсичность.

Отсутствующие даны относительно применения кризотинибу беременным женщинам. Применение этого препарата в период беременности следует начинать только тогда, когда клиническое состояние матери требует лечения этим препаратом. Если кризотиниб применяют во время беременности, или в случае наступления беременности у пациентки(или партнерши пациента) в течение лечения этим препаратом, необходимо информировать пациента или пациентки о потенциальном риске для плода.

Кормление груддю

Неизвестно, или выделяется кризотиниб или его метаболити с грудным молоком у человека. В связи с возможным возникновением нежелательных реакций у младенцев под воздействием препарата, в период кормления груддю, матери следует рекомендовать прекратить кормление груддю во время лечения Ксалкорі.

Фертильность

В соответствии с результатами доклинических исследований предусматривается, что Ксалкорі может влиять на фертильность мужчин и женщин. Мужчинам и женщинам следует проконсультироваться относительно сохранения фертильности к началу лечения.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Пациентам следует быть осторожными во время управления автотранспортом или работе с другими механизмами через риск возникновения симптоматической брадикардии(например, обморока, головокружения, гипотонии), расстройств зрения или утомляемости на фоне приема препарата Ксалкорі(см. разделы "Способ применения и дозы", "Особенности применения" и "Побочные реакции").

Способ применения и дозы

Лечение препаратом Ксалкорі должно инициироваться и проводиться под надзором врача, который имеет опыт применения противоопухолевых лекарственных средств.

Тестирование гена ALK и ROS1

Для отбора пациентов, которым будет назначено лечение препаратом Ксалкорі, необходимо проводить выявление генов ALK или ROS1 с использованием точного и валидованого методу(см. раздел "Фармакодинамика" для получения информации о тестах, которые использовались в исследованиях).

ALK - или ROS1- позитивный статус НДКРЛ следует установить к началу терапии кризотинибом. Анализ должны проводить лаборатории, которые довели свою квалификацию в проведении исследований по релевантной примененной методике(см. раздел "Особенности применения").

Дозы

Рекомендованная доза препарата Ксалкорі - 250 мг 2 разы на день(500 мг на день) непрерывно.

Если прием дозы препарата был пропущен, нужно принять эту дозу как можно быстрее, за исключением случаев, когда до времени приему следующей дозы осталось менее 6 часов. В таком случае пациенту не следует принимать пропущенную дозу. Не следует принимать двойную дозу за раз, чтобы компенсировать пропущенную дозу.

Коррекция дозы

Учитывая индивидуальные показатели безопасности и переносимости, может возникнуть необходимость в приостановке применения та/або снижения дозы препарата. У 1722 пациентов, которые получали кризотиниб, из ALK- позитивным или ROS1- позитивным НДКРЛ в клинических исследованиях наиболее распространенными побочными реакциями(≥3%), связанными с приостановкой приема препарата, были нейтропения, повышение уровня трансаминаз, блюет и тошнота. Наиболее распространенными побочными реакциями(≥3%), связанными со снижением дозы препарата были увеличение уровней трансаминаз и нейтропения. Если существует потребность в снижении дозы, следует уменьшить дозу Ксалкорі до 200 мг 2 разы на день. Если существует потребность в дальнейшем снижении дозы, то, учитывая индивидуальные показатели безопасности и переносимости, следует уменьшить дозу до 250 мг 1 раз в день. Рекомендации относительно снижения дозы в случае возникновения гематологической и негематологической токсичности приведены в таблицах 5 и 6.

Таблица 5. Изменения дозирования Ксалкорі - гематологическая токсичнистьа, бы

а За исключением лимфопении(если она не сопровождается клиническими явлениями, например оппортунистичными инфекциями).

бы Относительно пациентов, в которых развивается нейтропения и лейкопения, см. также разделы "Особенности применения" и "Побочные реакции".

в Общие критерии терминологии для классификации побочных реакций(CTCAE) Национального института рака США.

г В случае рецидивов приостановить лечение к облегчению состояния до ≤2 степени, после чего возобновить лечение в дозе 250 мг 1 раз в день. В случае дальнейших рецидивов 4 степени препарат Ксалкорі следует окончательно отменить.

Таблица 6. Изменения дозирования Ксалкорі - негематологическая токсичность

а Общие критерии терминологии для классификации побочных реакций(Национального института рака США)

бы В случае дальнейших рецидивов ≥3 степени Ксалкорі следует окончательно отменить. См. разделы "Особенности применения" и "Побочные реакции".

в См. разделы "Особенности применения" и "Побочные реакции".

г ЧСС менее 60 уд./хв.

д Окончательная отмена лечения через возможный рецидив.

Нарушение функции печенки

Применения кризотинибу пациентам с нарушением функции печенки не исследовали. До участия в клинических исследованиях не допускали пациентов с уровнями АСТ или АЛТ, которые превышали верхний предел нормы больше чем в 2,5 разы или больше чем в 5 разы, если такое повышение обусловлено онкологическим заболеванием, или уровнем общего билирубина, который превышал верхний предел нормы больше чем в 1,5 разы. Следует с осторожностью применять кризотиниб для лечения пациентов с нарушением функции печенки легкой и умеренной степени. Не следует применять кризотиниб пациентам с тяжелым нарушением функции печенки(см. разделы "Противопоказания", "Особенности применения" и "Побочные реакции").

Нарушение функции почек

Пациенты с легким нарушением функции почек(клиренс креатинина [CLcr] 60 - 90 мл/хв) и умеренным(клиренс креатинина 30 - 60 мл/хв) не нуждаются снижения начальной дозы препарата, поскольку не наблюдалось клинически значимых изменений концентрации кризотинибу в равновесном состоянии у таких групп пациентов. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью(CLcr <30 мл/хв) концентрация кризотинибу в плазме крови может расти. Дозу кризотинибу следует откорректировать до 250 мг перорально 1 раз в сутки у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, состояние которых не требует проведения перитонеального диализа или гемодиализа. После приема препарата как минимум в течение 4 недель, дозу можно повысить с учетом индивидуальной переносимости и безопасности до 200 мг 2 разы на сутки(см. разделы "Особенности применения" и "Фармакокинетика).

Пациенты пожилого возраста

Пациентам пожилого возраста не нужно корректировать начальную дозу(см. разделы "Фармакодинамика" и "Фармакокинетика").

Способ применения

Капсулы следует глотать целыми, желательно запивая водой, независимо от приема еды. Их не следует раздавливать, растворять или открывать. Не следует употреблять грейпфруты или грейпфрутовый сок, которые могут повышать концентрацию кризотинибу в плазме крови; следует избегать приема препаратов зверобоя, поскольку он может уменьшать концентрацию кризотинибу в плазме крови(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия").

Деть

Безопасность и эффективность применения кризотинибу у детей не установлены. Данные отсутствуют.

Передозировка

Лечение передозировки препаратом Ксалкорі должно включать общие поддерживающие мероприятия. Известного антидота к Ксалкорі не существует.

Побочные реакции

Короткий обзор профиля безопасности

Описаны ниже данные отображают реакции на применение препарата Ксалкорі в 1669 пациентов с распространенным ALK- позитивным НДКРЛ, которые участвовали в 2-х рандомизированных исследованиях 3 фазы(Исследование 1007 и 1014) и в 2-х несравнительных исследованиях(Исследование 1001 и 1005), и у 53 пациентов из ROS1- позитивным распространенным НДКРЛ, которые участвовали в несравнительном исследовании 1001; в целом у 1722 пациентов(см. раздел "Фармакодинамика"). Эти пациенты получали непрерывный курс лечения кризотинибом в дозе 250 мг перорально 2 разы на день. В исследовании 1014 медиана длительности терапии складывала 47 недели для пациентов в группе кризотинибу(N =3D 171); для пациентов, которые перешли из группы химиотерапии для получения лечения кризотинибом(N =3D 109) медиана длительности лечения сложила 23 недели. В исследовании 1007 медиана длительности исследуемого лечения складывала 48 недели для пациентов в группе кризотинибу(N =3D 172). Для пациентов из ALK- позитивным НДКРЛ в исследованиях 1001(N =3D 154) и 1005(N =3D 1063) медиана длительности лечения складывала 57 и 45 недели, соответственно. Для пациентов из ROS1- позитивным НДКРЛ в исследовании 1001(N =3D 53) медиану длительности лечения составляла 101 неделю.

Наиболее тяжелыми побочными реакциями у 1722 пациентов из ALK- позитивным или ROS1- позитивным распространенным НДКРЛ были гепатотоксичность, ІЗЛ/пневмонит, нейтропения и удлинение интервала QT(см. раздел "Особенности применения"). Наиболее частыми побочными реакциями(≥25%) у пациентов из ALK- позитивным или ROS1- позитивным НДКРЛ были нарушение зрения, тошнота, диарея, блюет, отеки, запор, повышение трансаминаз, утомляемость, снижение аппетита, головокружения и нейропатия.

Обзор побочных реакций в табличном виде

В таблице 7 приведены побочные реакции у 1722 пациентов из ALK- позитивным или ROS1- позитивным распространенным НДКРЛ, которые получали лечение кризотинибом в 2 рандомизированных исследованиях 3 фазы(1007 и 1014) и 2 н епоривняльних клинических исследованиях(1001 и 1005) (см. раздел "Фармакодинамика").

Наиболее частыми побочными реакциями(≥3%, частота возникновения реакции по любой причине), связанными с приостановкой применения препарата, были нейтропения(11%), увеличение уровня трансаминаз(7%), блюет(5%) и тошнота(4%). Наиболее частыми побочными реакциями(≥3%, частота возникновения по любой причине), связанными со снижением дозы препарата, были увеличение уровня трансаминаз(4%) и нейтропения(3%). Побочные реакции по любой причине, связанные с окончательным прекращением лечения, возникали у 302(18%) пациентов, из которых наиболее частыми(≥1%) были интерстициальное заболевание легких(1%) и повышение уровня трансаминаз(1%).

Побочные реакции, отмеченные в Таблице 7, классифицированы за классом систем органов и частотой возникновения : очень часто(≥1/10); часто(≥1/100 - < 1/10); нечасто(≥1/1000 - < 1/100); редко(≥10 000 - < 1/1 000); очень редко(< 1/10 000), неизвестно(невозможно рассчитать частоту по имеющимся данным). В пределах каждой группы побочные эффекты представлены в порядке уменьшения степени их тяжести.

Таблица 7. Побочные реакции, зарегистрированные в клинических исследованиях кризотинибу(N=3D1722)

Названия явлений, которые относятся к одинаковому медицинскому понятию или заболеванию, были сгруппированы вместе, и отображены в виде одной побочной реакции в таблице 3. Ниже в скобках указанные сроки фактически зарегистрированы в исследовании к дате прекращения сбора данных, которые были отнесены к соответствующей побочной реакции.

a Нейтропения(фебрильна нейтропения, нейтропения, снижение числа нейтрофилов).

b Анемия(анемия, снижение уровня гемоглобина, гипохромная анемия).

c Лейкопения(лейкопения, сниженное количество лейкоцитов).

d Нейропатия(ощущение печиння, дизестезия, перестезия кожи, нарушения поступи, гиперестезия, гипостезия, гипотония, проворная дисфункция, атрофия мышц, мышечная слабость, невралгия, неврит, периферическая нейропатия, нейротоксичность, парестезия, периферическая проворная нейропатия, периферическая сенсомоторна нейропатия, периферическая сенсорная нейропатия, паралич малоберцового нерва, полинейропатия, сенсорные нарушения, ощущения печиння кожи).

e Нарушение зрения(диплопия, зрительные радужные кольца, светобоязнь, фотопсия, нечеткое зрение, сниженная острота зрения, зрительная яркость, нарушения зрения, зрительная персеверация, помутнение стекловидного тела).

f Головокружение(нарушение равновесия, головокружения, постуральное головокружение, предбесчувственное состояние).

g Брадикардия(брадикардия, снижение ЧСС, синусовая брадикардия).

h Сердечная недостаточность(сердечная недостаточность, застойная сердечная недостаточность, сниженная фракция выбросов, левожелудочковая недостаточность, отек легких). В ходе клинических исследований(n =3D 1722) в 19(1,1%) пациентов, которые получали лечение кризотинибом, была зарегистрирована сердечная недостаточность любой степени, в 8(0,5%) пациентов - сердечную недостаточность 3 или 4 степени и у 3(0,2%) пациентов - летальный случай.

i Интерстициальное заболевание легких(острый респираторный дистрес-синдром, альвеолит, интерстициальное заболевание легких, пневмонит).

j Боль в животе(дискомфорт в животе, боль в животе, боль в нижней части живота, боль в верхней части живота, чувствительность в области живота).

k Эзофагит(эзофагит, язва пищевода).

l Перфорация ЖКТ(перфорация желудочно-кишечного тракта, перфорация кишечнику, перфорация толстой кишки).

m Повышение уровню трансаминаз(повышение уровню аланин аминотрансферази, повышение уровню аспартат аминотрансферази, повышение уровню гамма-глутамилтрансферази, повышение уровню печеночных ферментов, патологический уровень печеночных ферментов, отклонения в показателях печеночных проб, повышения уровню трансаминаз).

n Почечная киста(почечный абсцесс, почечная киста, кровотечение из почечных кист, инфекция почечных кист).

o Повышение уровню креатинина(повышение уровню креатинина в крови, снижен почечный клиренс креатинина).

p Отек(отек лица, генерализуемый отек, локализованное опухание, локализован отек, отеки, периферический отек, периорбитальний отек).

q Снижение уровню тестостерону в крови(снижение уровню тестостерону в крови, гипогонадизм, вторичный гипогонадизм).

Описание отдельных побочных реакций

Гепатоксичність

В исследованиях кризотинибу среди 1722 пациентов имели место случаи гепатотоксичности, обусловленной применением препарата, с летальным следствием в 0,1%. В менее чем 1% пациентов, которые получали кризотиниб, наблюдали одновременное повышение АЛТ та/або АСТ до значений ≥ 3 × ВМН и билирубину к уровням ≥ 2 × ВМН. Уровни щелочной фосфатазы при этом значительно не повышались(≤2 × ВМН).

Повышение АЛТ или АСТ до 3 или 4 степени наблюдались в 187(11%) и 95(6%) пациенты, соответственно. У семнадцати(1%) пациентов возникала потребность в окончательном прекращении лечения, связанном с повышением уровня трансаминаз, допуская, что эти реакции, как правило, корректировались изменением дозы, как определенно в таблице 6(см. раздел "Способ применения и дозы"). В рандомизированном исследовании 3 фазы 1014 наблюдалось повышение АЛТ или АСТ до 3 или 4 степени в 15% и 8% пациентов, которые получали кризотиниб, против 2% и 1% пациентов, которые получали химиотерапию. В рандомизированном исследовании 3 фазы 1007 наблюдалось увеличение повышений АЛТ или АСТ к степени 3 или 4 в 18% и 9% пациентов, которые получали кризотиниб, и в 5% и <1% пациентов, которые получали химиотерапию.

Повышение уровней трансаминаз обычно имело место в течение первых 2 месяцев лечения. В исследованиях кризотинибу у пациентов из ALK- позитивным или ROS1- позитивным НДКРЛ, медиана времени к началу повышения уровня трансаминаз 1 или 2 степени складывала 23 дни. Медиана времени к началу повышения уровня трансаминаз 3 или 4 степени складывала 43 дни.

Повышение уровней трансаминаз 3 и 4 степени, как правило, было оборотным после приостановки лечения. В исследованиях кризотинибу у пациентов из ALK- позитивным или ROS1- позитивным НДКРЛ(N=3D1722) снижение дозы, связанное с повышением уровня трансаминаз, имело место в 76(4%) больных. У семнадцати(1%) пациентов возникала потребность в окончательном прекращении лечения.

Не следует применять кризотиниб у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печенки(см. разделы "Способ применения и дозы", "Противопоказания" и "Особенности применения").

Необходимо контролировать состояние пациентов на наличие гепатотоксичности и лечить при ее возникновении в соответствии с рекомендациями в разделах "Способ применения и дозы" и "Особенности применения".

Влияние на желудочно-кишечный тракт

Тошнота(57%), диарея(54%), блюет(51%), запор(43%) по любой причине были наиболее распространенными зарегистрированными побочными реакциями со стороны желудочно-кишечного тракта. Большинство побочных явлений были слабой или умеренной степени тяжести. Медиана времени к появлению тошноты и блюет складывала 3 дни, при этом частота этих явлений снижалась после 3-х недель лечения. Підтримуючий присмотр должен включать у себя использование противорвотных лекарственных средств. Медиана времени к появлению диареи и запора складывала 13 и 17 дни, соответственно. Підтримуюча терапия диареи и запора должна включать использование стандартных противодиарейных и слабительных лекарственных средств, соответственно.

В клинических исследованиях кризотинибу сообщалось о случаях перфорации желудочно-кишечного тракта. Во время постмаркетингового применения кризотинибу сообщалось о летальных случаях перфорации желудочно-кишечного тракта(см. раздел "Особенности применения").

Удлинение интервала QT

В исследование у пациентов из ALK- позитивным или ROS1- позитивным распространенным НДКРЛ QTcF(интервал QT, откорректированного за методом Фредерика) ≥500 мс был зафиксирован в 34(2,1%) из 1619 пациентов из по меньшей мере одним исследованием ЭКГ после начального, при этом максимальное увеличение QTcF ≥60 мс по сравнению с начальным уровнем наблюдалось в 79(5,0%) среди 1585 пациентов с начальным и по меньшей мере одним дополнительным исследованием ЭКГ. Удлинение интервала QT на электрокардиограмме 3 или 4 степени по любой причине было зарегистрировано в 27(1,6%) из 1722 пациентов(см. разделы "Способ применения и дозы", "Особенности применения", "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия" и "Фармакодинамика").

В несравнительном субисследовании ЭКГ(см. раздел "Фармакодинамика") с использованием слепого неавтоматизированного метода считывания ЭКГ в 11(21%) пациентов наблюдались увеличения QTcF от ≥30 к <60 мс по сравнению с начальным значением, и в 1(2%) пациента зарегистрировано увеличение QTcF ≥60 мс по сравнению с начальным значением. Ни у одного пациента не зафиксировано максимальное значение QTcF ≥480 мс. Анализ центральной тенденции показал, что наибольшее среднее изменение QTcF от начального уровня составило 12,3 мс(95% ДІ 5,1-19,5 мс, среднее значение рассчитано методом наименьших средних квадратов [LS], получено путем дисперсионного анализа [ANOVA]), и имело место через 6 часы после применения дозы в 1 день 2 цикла. Все верхние пределы 90% ДІ для предела среднего LS изменения QTcF по сравнению с начальным уровнем во все временные точки в 1 день 2 цикла были <20 мс.

Удлинение QT может вызывать аритмию и является фактором риска внезапной смерти. Удлинение QT может клинически проявляться в виде брадикардии, головокружения и обморока. Нарушение электролитного баланса, обезвоживания и брадикардия могут дополнительно увеличивать риск удлинения интервала QTc, и потому рекомендуется периодический контроль ЭКГ и уровня электролитов у пациентов с проявлениями ШК токсичности(см. раздел "Особенности применения").

Брадикардия

В исследованиях кризотинибу у пациентов из ALK- позитивным или ROS1- позитивным распространенным НДКРЛ сообщалось о возникновении брадикардии по любой причине в 219(13%) из 1722 пациентов, которые получали кризотиниб. Большинство побочных явлений были средней тяжести. В целом в 259(16%) среди 1666 больных из по меньшей мере одной оценкой основных показателей жизнедеятельности после начальной оценки частота пульса складывала <50 уд./хв.

Поэтому следует тщательным образом оценивать возможность одновременного применения лекарственных средств, ассоциируемых с брадикардией. Рекомендации относительно лечения пациентов, в которых развивается симптоматическая брадикардия, приведенные в разделах "Способ применения и дозы", "Особенности применения" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия".

Интерстициальное заболевание легких/пневмонит

У пациентов во время лечения кризотинибом могут возникать тяжелые, опасные для жизни или летальные случаи интерстициального заболевания легких или пневмонита. В исследованиях кризотинибу у пациентов из ALK- позитивным или ROS1- позитивным НДКРЛ(N=3D1722) сообщалось о возникновении ІЗЛ по любой причине любой степени в 50(3%) пациентов, которые получали кризотиниб, в том числе в 18(1%) пациентов с заболеванием 3 или 4 степени и в 8(<1%) пациентов с летальными последствиями. На основании оценки независимого наблюдательного комитета(IRC) у пациентов из ALK- позитивным НДКРЛ(N=3D1669) в 20(1,2%) возник ІЗЛ/пневмонит, в том числе у10(<1%) пациентов с летальными последствиями. Эти случаи имели место обычно в течение 3 месяцев после начала лечения. Следует контролировать состояние пациентов с целью выявления симптомов, которые свидетельствуют о развитии ІЗЛ/пневмонита. Следует исключить другие причины возникновения ІЗЛ/пневмонита(см. разделы "Способ применения и дозы" и "Особенности применения").

Влияние на зрение

В клинических исследованиях кризотинибу у пациентов с распространенным НДКРЛ, позитивным к ALK или ROS1(N=3D1722), сообщались о дефекте поля зрения 4 степени с потерей зрения у 4(0,2%) пациентов. Атрофия зрительного нерва и заболевания зрительного нерва отмечались как достоверные причины потери зрения(см. раздел "Особенности применения").

Расстройства зрения любой степени по любой причине, более частое нарушение зрения, фотопсию, нечеткость зрения, помутнения склистого тела наблюдались в 1084(63%) из 1722 пациентов, которые получали кризотиниб. Среди 1084 пациентов с расстройствами зрения, в 95% такие нарушения были средней степени тяжести. В 7(0,4%) пациентов лечения было временно приостановлено, и у 2(0,1%) пациентов состоялось снижение дозы, связанное с расстройствами зрения. Лечение кризотинибом не было полностью отменено ни у одного пациента в связи с расстройствами зрения среди 1722 пациентов, которые получали кризотиниб.

По результатам использования Анкеты для оценки зрительных симптомов в исследованиях ингибиторов кинази анапластической лимфомы(VSAQ - ALK) пациенты, которые получали лечение кризотинибом в исследовании 1007 и исследовании 1014, сообщали о повышении уровню зрительных расстройств в сравнении с пациентами, которые получали химиотерапию. Расстройства зрения обычно начинаются в течение первой недели приема препарата. В большинстве пациентов в группе кризотинибу в рандомизированных исследованиях 3 фазы 1007 и 1014(> 50%) сообщалось о нарушениях зрения, которые возникали с частотой 4-7 дни каждой недели и длились до 1 минуты, и имели слабое влияние или вовсе не имели влияния(от 0 до 3 баллов из 10 максимально возможные) на повседневную деятельность, как отмечалось в анкетах VSAQ - ALK.

Офтальмологическое подисследование с использованием специфических офтальмологических оценок в определенные моменты времени было проведено у 54 пациентов из НДКРЛ, которые получали кризотиниб 250 мг 2 разы на день. В 38(70,4%) из 54 пациентов наблюдались побочные реакции класса "со стороны органов зрения" по всем причинам в связи с лечением; из них 30 пациенты прошли офтальмологическое обследование. Среди 30 пациентов офтальмологические нарушения любого типа были зарегистрированы в 14(36,8%) пациентов, и в 16(42,1%) пациентов не наблюдалось офтальмологических нарушений. Самое частое отклонение обнаруживали при биомикроскопии с использованием щелевой лампы(21,1%), обследовании глазного дна(15,8%) и определении остроты зрения(13,2%). Предварительно имеющиеся нарушения со стороны органов зрения и сопутствующие заболевания, которые могли вызывать офтальмологические расстройства, были отмечены у многих пациентов, что не позволило установить причинно-следственную связь с применением кризотинибу. Отклонений относительно количества клеток в водянистой влаге и при исследовании водянистой влаги в передней камере глаза не выявлено. Также не было выявлено ассоциируемых из применения кризотинибу нарушений зрения, связанных с изменениями в корректируемой остроте зрения, склистому теле, сетчатке или зрительном нерве.

У пациентов с новым эпизодом потери зрения 4 степени лечения кризотинибом следует прекратить и провести офтальмологическое обследование. Также рекомендуется офтальмологическое обследование при сохранении или усилении нарушений зрения(см. разделы "Способ применения и дозы" и "Особенности применения").

Влияние на нервную систему

Нейропатия(как отмечено в таблице 7) по любой причине наблюдалась в 435(25%) из 1722 пациентов, которые получали лечение кризотинибом. Кроме того, в этих исследованиях также очень часто сообщалось о дисгевзии, преимущественно 1 степени тяжести.

Киста почек

Кисты почек по любой причине наблюдалась в 52(3%) из 1722 пациентов, которые получали кризотиниб. У некоторых пациентов наблюдалась местная инвазия кист за пределы почки. Следует рассмотреть необходимость периодического контроля, включая инструментальное обследование и анализ мочи у пациентов в которых развились почечные кисты.

Нейтропения и лейкопения

В исследованиях кризотинибу у пациентов из ALK- позитивным или ROS1- позитивным распространенным НДКРЛ(N=3D1722) сообщалось о возникновении нейтропении 3 или 4 степени у 212(12%) пациентов, которые получали кризотиниб. Медиана времени к возникновению нейтропении любой степени складывала 89 дни. Нейтропения была связана с уменьшением дозы или окончательным прекращением лечения в 3% и <1% пациентов, соответственно. В меньше, чем 0,5% пациентов в клинических исследованиях кризотинибу наблюдалась фебрильна нейтропения.

В исследованиях кризотинибу у пациентов из ALK- позитивным или ROS1- позитивным распространенным НДКРЛ(N=3D1722) сообщалось о возникновении лейкопении 3 или 4 степени в 48(3%) пациентов, которые получали кризотиниб. Медиана времени к возникновению лейкопении любой степени складывала 85 дни.

Лейкопения была связана с уменьшением дозы в <0,5% пациентов, и ни один пациент не прекратил окончательно лечения кризотинибом в связи с развитием лейкопении.

В исследованиях кризотинибу у пациентов из ALK- позитивным или ROS1- позитивным распространенным НДКРЛ наблюдались снижение уровней лейкоцитов и нейтрофилов до 3 или 4 степени с частотой возникновения 4% и 13%, соответственно.

При наличии клинических показаний следует проводить общий клинический анализ крови(включая развернутую лейкоцитарную формулу). В случае возникновения отклонений 3 или 4 степеней или развития лихорадки или инфекции повторные анализы необходимо проводить чаще. Информацию относительно пациентов с патологическими гематологическими параметрами лабораторных анализов см. в разделе "Способ применения и дозы".

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

После регистрации лекарственного средства очень важно сообщать о подозреваемых побочных реакциях. Это дает возможность проводить непрерывный мониторинг соотношения между пользой и рисками, связанными с применением этого лекарственного средства. Врачам следует отчитываться о любых подозреваемых побочных реакциях в соответствии с требованиями законодательства.

Срок пригодности. 3 годы.

Условия хранения. Хранить в оригинальной упаковке при температуре 15 - 30 °С в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 60 капсулы в флаконе, по 1 флакону без вторичной упаковки;

по 10 капсулы в блистере, по 1 блистеру в картонной коробке;

по 10 капсулы в блистере, по 6 блистеры в картонной коробке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель.

Пфайзер Менюфекчуринг Дойчленд ГмбХ/Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Бетрібштетте Фрайбург, Мусвальдаль 1, 79090 Фрайбург, Германия/

Betriebsstatte Freiburg, Mooswaldallee 1, 79090 Freiburg, Germany.