Ксалкорі

Інструкція по застосуванню

для медичного застосування лікарського засобу

КСАЛКОРІ

(XALKORI®)

Склад

діюча речовина: кризотиніб;

1 капсула містить 200 мг або 250 мг кризотинібу;

допоміжні речовини: кремнію діоксид колоїдний безводний, целюлоза мікрокристалічна, кальцію фосфат двоосновний безводний, натрію крохмальгліколят (Тип А), магнію стеарат, желатин, титану діоксид (Е171), заліза оксид червоний (Е172), шелак, пропіленгліколь, аміаку розчин концентрований, калію гідроксид, заліза оксид чорний (Е 172).

Лікарська форма. Капсули.

Основні фізичні та хімічні властивості:

капсули 200 мг:

тьмяно-білого / тьмяно-рожевого кольору, тверді желатинові капсули розміру 1, що містять порошок від білого до блідо-жовтого кольору. Дизайн друкованого тексту (логотипу): корпус капсули: CRZ 200, ковпачок капсули: Pfizer; колір чорнил: чорний;

капсули 250 мг:

тьмяно-рожевого кольору, тверді желатинові капсули розміру 0, що містять порошок від білого до блідо-жовтого кольору. Дизайн друкованого тексту (логотипу): корпус капсули: CRZ 250, ковпачок капсули: Pfizer; колір чорнил: чорний.

Фармакотерапевтична група.

Антинеопластичні засоби - інгібітори протеїнкінази. Код АТХ L01XE16.

Фармакологічні властивості

Механізм дії

Кризотиніб є селективним низькомолекулярним інгібітором рецепторів тирозинкінази (RTK) кінази анапластичної лімфоми (ALK) та її онкогенних форм (наприклад продуктів злиття ALK і окремих ALK мутацій). Кризотиніб є також інгібітором рецепторів фактора росту гепатоцитів (HGFR, c-Met) RTK, ROS1 (c-ros) і Нантського рецептора (Recepteur d'Origine Nantais) (RON) RTK. Кризотиніб, залежно від концентрації, інгібує активність ALK, ROS1 і c-Met в біохімічних тестах, а також інгібує фосфорилювання і модулює кіназозалежні фенотипи в клітинних аналізах. Кризотиніб має потужну і селективну інгібіторну активність та індукує апоптоз ліній пухлинних клітин, які експресують продукти злиття ALK (у тому числі білок голкошкірих, асоційований з мікротрубочками, тип 4 [EML4]-ALK і нуклеофозмін [NPM]-ALK), продукти злиття ROS1, або проявляють ампліфікацію генних локусів ALK або MET. Кризотиніб продемонстрував протипухлинну ефективність, у тому числі помітну циторедуктивну протипухлинну активність у мишей-носіїв ксенотрансплантатів пухлин, експресуючих злиті білки ALK. Протипухлинний ефект кризотинібу залежить від дози та корелює з фармакодинамічним інгібуванням фосфорилювання продуктів злиття ALK (у тому числі EML4 ALK і NPM-ALK) в пухлинах in vivo. Кризотиніб також продемонстрував помітну протипухлинну активність в дослідженнях ксенотрансплантатів мишей, пухлини яких були згенеровані з використанням клітинних ліній NIH-3T3, сконструйованих для експресії ключових продуктів злиття ROS1, виявлених в пухлинах людини. Протипухлинний ефект кризотинібу дозозалежний і демонструє кореляцію з інгібуванням фосфорилювання ROS1 in vivo.

Клінічні дослідження

Попередньо нелікований ALK-позитивний метастатичний НДКРЛ (недрібноклітинний рак легень) - рандомізоване дослідження 3 фази 1014

Ефективність та безпека застосування Ксалкорі при лікуванні пацієнтів з ALK-позитивним метастатичним НДКРЛ, які раніше не отримували системного лікування прогресуючої хвороби, була продемонстрована у міжнародному рандомізованому відкритому дослідженні 1014.

Аналіз повної вибірки включав 343 пацієнти з ALK-позитивним НДКРЛ, підтвердженим з використанням флуоресцентної гібридизації in situ (FISH) до рандомізації: 172 пацієнти були рандомізовані для отримання кризотинібу і 171 пацієнт - для отримання хіміотерапії (пеметрексед + карбоплатин або цисплатин, до 6 циклів лікування). Демографічні дані і особливості захворювання в загальній досліджуваній популяції були такими: 62% жінок, медіана віку 53 роки, початковий функціональний статус 0 або 1 (95%) згідно з критеріями Східної об'єднаної групи онкологів (ECOG), 51% належали до європеоїдної раси і 46% до монголоїдної, 4% палили, 32% палили у минулому і 64% ніколи не палили. Особливості захворювання в загальній досліджуваній популяції: метастатичне захворювання у 98% хворих, 92% пухлин пацієнтів були класифіковані як аденокарцинома за гістологічним типом; 27% пацієнтів мали метастази в головний мозок.

Пацієнти могли продовжувати лікування кризотинібом після прогресування захворювання, визначеного за критеріями оцінки відповіді у пацієнтів з солідними пухлинами (RECIST) на розсуд лікаря-дослідника, якщо пацієнт продовжував відчувати позитивні клінічні результати. 65 з 89 (73%) пацієнтів в групі кризотинібу і 11 серед 132 (8,3%) пацієнтів, що отримували лікування за допомогою хіміотерапії, продовжували лікування протягом принаймні 3-х тижнів після об'єктивного прогресування захворювання. Пацієнти, рандомізовані для отримання хіміотерапії, могли переходити на кризотиніб у разі прогресування захворювання згідно з критеріями RECIST, що підтверджувалось незалежною радіологічною оцінкою (IRR). Так, 120 (70%) пацієнтів в групі хіміотерапії отримали подальше лікування кризотинібом.

Кризотиніб значно збільшував виживаність без прогресування захворювання (ВБП), основним критерієм дослідження, в порівнянні з хіміотерапією за оцінкою IRR. Покращення ВБП кризотинібом спостерігалось однаково в підгрупах за такими початковими характеристиками пацієнта як вік, стать, раса, досвід паління, час з моменту встановлення діагнозу, функціональний стан згідно ECOG і наявність метастазів в головний мозок. Дані щодо ефективності у рандомізованому дослідженні 3 фази 1014 наведені в таблиці 1. Дані загальної виживаності (ЗВ) не були готові на момент проведення аналізу ВБП.

Таблиця 1. Результати оцінки ефективності в рандомізованому дослідженні 3 фази 1014 (аналіз всієї вибірки) у пацієнтів, що раніше не отримували лікування ALK-позитивного поширеного НДКРЛ

Скорочення: ДІ =3D довірчий інтервал; IRR =3D незалежна радіологічна оцінка; N/n =3D число хворих; НД =3D не досягнуто; ВБП =3D виживаність без прогресування; ЗВ =3D загальна виживаність.

a Медіана часу ВБП була 6,9 місяців (95% ДІ: 6,6; 8,3) для пеметрекседу/цисплатину (коефіцієнт ризику =3D 0,49; р-значення <0,0001 для кризотинібу в порівнянні з пеметрекседом/цисплатином) і 7,0 місяців (95% CI: 5,9; 8,3) для пеметрекседу/карбоплатину (коефіцієнт ризику =3D 0,45; р-значення <0,0001 для кризотинібу в порівнянні з пеметрекседом/карбоплатином).

b На підставі стратифікованого аналізу пропорційних ризиків Кокса.

c На підставі стратифікованого логарифмічного рангового критерію (1-сторонній критерій).

d Аналіз ЗВ не був скоректований з урахуванням потенційно спотворюючих ефектів перехресного дизайну.

e Частота об'єктивної відповіді склала 47% (95% ДІ: 37; 58) для пеметрекседу/цисплатину (p-значення <0,0001 у порівнянні з кризотинібом) та 44% (95% ДІ: 32; 55) для пеметрекседу/карбоплатину (p-значення <0,0001 у порівнянні з кризотинібом).

f На підставі стратифікованого критерію Кохрана-Мантеля-Хензеля (2-сторонній критерій).

g Оцінка за допомогою методу Каплана-Мейєра.

Для пацієнтів з раніше лікованими метастазами в головний мозок в початковому стані медіана часу до прогресування внутрішньочерепного захворювання (IC-TTP) склала 15,7 місяців в групі кризотинібу (N=3D39) і 12,5 місяців в групі хіміотерапії (N=3D40) (HR=3D0,45 [95 % ДІ: 0,19; 1,07]; 1-сторонній, p‑значення=3D0,0315). Для пацієнтів без метастазів в головний мозок в початковому стані медіана IC-TTP не була досягнута ні в групі кризотинібу (N=3D132), ні в групі хіміотерапії (N =3D 131) (HR=3D0,69 [95% ДІ: 0,33; 1,45]; 1-сторонній, p‑значення=3D0,1617).

Була зібрана інформація про симптоми, що повідомлялися пацієнтами, і загальну оцінку якості життя з використанням анкети, розробленої Європейською організацією досліджень і лікування раку EORTC QLQ-C30, та її модулю для раку легень QLQ-LC13. Загалом 166 пацієнтів в групі кризотинібу і 163 пацієнтів в групі хіміотерапії заповнили анкети EORTC QLQ-C30 і LC13 на початку дослідження і, принаймні під час одного візиту після початку. Значно більше поліпшення загальної оцінки якості життя спостерігалося в групі кризотинібу в порівнянні з групою хіміотерапії (загальна різниця в зміні початкового показника 13,8; р-значення <0,0001).

Показник «час до погіршення» визначався за першим виникненням посилення симптомів болю в грудях, кашлю або задишки на ≥10 пунктів у балах в порівнянні з початковим рівнем за оцінкою на підставі анкети EORTC QLQ-LC13.

Кризотиніб продемонстрував більшу ефективність щодо симптомів, значно подовжуючи час до погіршення в порівнянні з хіміотерапією (медіана 2,1 місяців у порівнянні з 0,5 місяців; коефіцієнт ризику =3D 0,59, 95% ДІ: 0.45; 0.77; скорегований ранговий критерій Хохберга 2‑сторонній, p‑значення=3D0,0005).

Попередньо лікований ALK-позитивний метастатичний НДКРЛ - рандомізоване дослідження 3 фази 1007

У міжнародному, рандомізованому, відкритому дослідженні 1007 були продемонстровані ефективність і безпека кризотинібу для лікування пацієнтів з ALK-позитивним метастатичним НДКРЛ, які раніше отримували системне лікування поширеного захворювання.

Аналіз повної вибірки включав 347 пацієнтів з ALK-позитивним поширеним НДКРЛ, визначеним з використанням FISH до рандомізації. 173 пацієнти були рандомізовані для отримання кризотинібу і 174 пацієнти - для отримання хіміотерапії (пеметрексед або доцетаксел). Демографічні дані та особливості захворювання в загальній досліджуваній популяції: 56% жінок, медіана віку 50 років, початковий функціональний статус 0 (39%) або 1 (52%) згідно з критеріями ECOG, 52% належали до європеоїдної раси і 45% до монголоїдної раси, 4% палили, 33% палили у минулому і 63% ніколи не палили, 93% з метастазами, і 93% пухлин пацієнтів були класифіковані як аденокарцинома за гістологічним типом.

Пацієнти могли продовжувати призначене лікування після початку прогресування захворювання, визначеного критеріями RECIST на розсуд лікаря-дослідника, якщо пацієнт продовжував відчувати позитивні клінічні результати. 58 з 84 (69%) пацієнтів в групі кризотинібу і 17 з 119 (14%) пацієнтів, що отримували лікування за допомогою хіміотерапії, продовжували лікування протягом принаймні 3-х тижнів після об'єктивного прогресування захворювання. Пацієнти, рандомізовані для отримання хіміотерапії, могли переходити на кризотиніб у разі прогресування захворювання згідно з критеріями RECIST, підтвердженого оцінкою IRR.

Кризотиніб значно збільшував виживаність без прогресування захворювання (ВБП), основний критерій дослідження, у порівнянні з хіміотерапією за оцінкою IRR. Перевага кризотинібу за ВБП була стабільною в таких підгрупах початкових характеристик пацієнта як вік, стать, раса, паління, час з моменту встановлення діагнозу, функціональний стан згідно ECOG, наявність метастазів у головний мозок і терапія EGFR TKI у минулому.

Дані щодо ефективності у рандомізованому дослідженні 1007 наведені в таблиці 2.

Таблиця 2. Результати оцінки ефективності в рандомізованому дослідженні 3 фази 1007 (аналіз всієї вибірки) у пацієнтів, що раніше отримували лікування ALK-позитивного поширеного НДКРЛ*

Скорочення: ДІ =3D довірчий інтервал; IRR =3D незалежна радіологічна оцінка; N/n =3D число хворих; ВБП =3D виживаність без прогресування; ЗВ =3D загальна виживаність.

* ВБП, Частота об'єктивної відповіді і тривалість відповіді базуються на даті припинення збору даних 30 березня 2012 року; ЗВ базується на даті припинення збору даних 31 серпня 2015 року.

a Медіана часу ВБП була 4,2 місяців (95% ДІ: 2,8; 5,7) для пеметрекседу (коефіцієнт ризику =3D 0,59; р-значення=3D0,0004 для кризотинібу в порівнянні з пеметрекседом) і 2,6 місяців (95% ДI: 1,6, 4,0) для доцетакселу (коефіцієнт ризику =3D 0,30; p‑значення <0,0001 для кризотинібу в порівнянні з доцетакселом).

b На підставі стратифікованого аналізу пропорційних ризиків Кокса.

c На підставі стратифікованого логарифмічного рангового критерію (1-сторонній критерій).

d Оновлення на підставі кінцевого аналізу ЗВ. Кінцевий аналіз ЗВ не був скоригований з урахуванням потенційно спотворюючих ефектів перехресного дизайну (154 [89%] пацієнтів отримали згодом лікування кризотинібом).

e Оцінка за допомогою методу Каплана-Мейєра.

f Частота об'єктивної відповіді склала 29% (95% ДІ: 21, 39) для пеметрекседу (p-значення <0,0001 у порівнянні з кризотинібом) та 7% (95% ДІ: 2, 16) для доцетакселу (p-значення <0,0001 у порівнянні з кризотинібом).

g На підставі стратифікованого критерію Кохрана-Мантеля-Хензеля (2-сторонній критерій).

52 пацієнти в групі кризотинібу і 57 пацієнтів, що отримували лікування у вигляді хіміотерапії, з раніше лікованими або нелікованими безсимптомними метастазами в головному мозку були залучені до рандомізованого дослідження 3 фази 1007. Показник частоти контролю внутрішньочерепного захворювання (IC-DCR) через 12 тижнів склав 65% і 46 % для пацієнтів в групі кризотинібу і хіміотерапії, відповідно.

Була зібрана інформація про симптоми, що повідомлялися пацієнтами, і загальну оцінку якості життя з використанням анкети EORTC QLQ-C30, та її модулю для раку легенів QLQ-LC13 на початковому етапі (1 день 1 циклу) і в 1 день кожного наступного циклу лікування. Загалом 162 пацієнти в групі кризотинібу і 151 пацієнт в групі хіміотерапії відповіли на анкети EORTC QLQ-C30 і LC13 на початку і, принаймні під час 1-го візиту після початкового опитування.

Кризотиніб продемонстрував більшу ефективність щодо симптомів, значно подовжуючи час до погіршення стану в порівнянні з хіміотерапією (медіана 4,5 місяців в порівнянні з 1,4 місяців) у пацієнтів, які повідомляли про симптоми болю в грудях, задишки або кашлю в порівнянні з хіміотерапією (HR 0,50; 95% ДІ: 0,37; 0,66; скоригований ранговий критерій Хохберга p< 0,0001).

Кризотиніб продемонстрував значно більше поліпшення від початкового рівня в порівнянні з хіміотерапією відносно алопеції (2-15 цикли; р-значення <0,05), кашлю (2-20 цикли; р-значення <0,0001), задишки (2-20 цикли; р-значення <0,0001), кровохаркання (2-20 цикли; р-значення <0,05), болі в руці або плечі (2-20 цикли; р-значення <0,0001), болі в грудній клітці (2-20 цикли; р-значення <0,0001) і болі в інших частинах тіла (2-20 цикли; р-значення <0,05). Кризотиніб сприяв значному зниженню погіршення стану від початкового рівня відносно периферичної невропатії (6-20 цикли; р-значення <0,05), дисфагії (5-11 цикли; р-значення <0,05) і болю у роті (2-20 цикли; р-значення <0,05) в порівнянні з хіміотерапією.

Значно більше покращення загальної оцінки якості життя від початкового рівня спостерігалося в групі кризотинібу в порівнянні з групою хіміотерапії (2-20 цикли; р-значення <0,05).

Непорівняльні дослідження ALK-позитивного поширеного НДКРЛ

У 2-х міжнародних непорівняльних дослідженнях (Дослідження 1001 і 1005) вивчали застосування кризотинібу у якості монотерапії при лікуванні ALK-позитивного поширеного НДКРЛ. Первинною кінцевою точкою ефективності в обох дослідженнях була частота об'єктивної відповіді (ЧОВ) відповідно до критеріїв RECIST.

Загалом 149 пацієнтів з ALK-позитивним НДКРЛ, у тому числі 125 пацієнтів, що раніше проходили лікування ALK-позитивного НДКРЛ, були включені в дослідження 1001 на момент припинення збору даних для аналізу ВБП і ЧОВ. Демографічні дані і особливості захворювання в загальній досліджуваній популяції: 50% жінок, медіана віку 51 рік, початковий функціональний статус 0 (32%) або 1 (55%) згідно з критеріями ECOG, 61% належали до європеоїдної раси і 30% до монголоїдної раси, менше ніж 1% палили, 27% палили у минулому і 72% ніколи не палили, 94% з метастазами, 98% пухлин пацієнтів були класифіковані як аденокарцинома за гістологічним типом. Медіана тривалості лікування склала 42 тижні.

Загалом 934 пацієнти з ALK-позитивним поширеним НДКРЛ отримали лікування кризотинібом в дослідженні 1005 на момент припинення збору даних для аналізу ВБП і ЧОВ. Демографічні дані і особливості захворювання в загальній досліджуваній популяції: 57% жінок, медіана віку 53 роки, початковий функціональний статус 0/1 (82%) або 2/3 (18%) згідно з критеріями ECOG, 52% належали до європеоїдної раси і 44% належали до монголоїдної раси, 4% були активними курцями, 30% палили у минулому і 66% ніколи не палили, 92% з метастазами і 94% пухлин пацієнтів були класифіковані як аденокарцинома за гістологічним типом. Медіана тривалості лікування у цих пацієнтів склала 23 тижні. Пацієнти могли продовжувати лікування після початку прогресування захворювання, визначеного критеріями RECIST на розсуд лікаря-дослідника. 77 з 106 (73%) пацієнтів продовжили лікування протягом принаймні 3-х тижнів після об'єктивного прогресування захворювання.

Дані щодо ефективності з досліджень 1001 і 1005 представлені в Таблиці 3.

Таблиця 3: Результати ефективності лікування ALK-позитивного поширеного НДКРЛ з досліджень 1001 і 1005

Скорочення: ДІ=3Dдовірчий інтервал; N/n=3Dкількість пацієнтів.

a На дати припинення збору даних 01 червня 2011 року (дослідження 1001) і 15 лютого 2012 р. (дослідження 1005).

b Реакції трьох пацієнтів не підлягали оцінці в дослідженні 1001, і реакції 42 пацієнтів не підлягали оцінці в дослідженні 1005.

c Оцінка за допомогою методу Каплана-Мейєра.

d Дані відносно ВБП з дослідження 1005 включали 807 пацієнтів в популяції аналізу безпеки, які були виявлені за допомогою аналізу FISH (дані до дати припинення збору даних 15 лютого 2012 року).

e На дату припинення збору даних 30 листопада 2013 року

ROS1-позитивний поширений НДКРЛ

У багатоцентровому, багатонаціональному, непорівняльному дослідженні 1001 вивчали застосування кризотинібу в якості монотерапії для лікування ROS1-позитивного НДКРЛ. Загалом 53 пацієнти з ROS1-позитивним поширеним НДКРЛ були включені в дослідження на момент припинення збору даних, у тому числі 46 пацієнтів, що раніше отримували лікування ROS1-позитивного поширеного НДКРЛ, і обмежене число пацієнтів (N=3D7), які раніше не отримували системного лікування. Первинною кінцевою точкою ефективності був показник частоти об'єктивної відповіді за критеріями RECIST. Вторинними точками були час до реакції пухлини, тривалість відповіді, ВБП і ЗВ. Пацієнти отримували кризотиніб в дозуванні 250 мг перорально 2 рази на добу.

Демографічні дані і особливості захворювання в загальній досліджуваній популяції: 57% жінок, медіана віку 55 років, початковий функціональний статус 0 або 1 (98%) або 2 (2%) згідно з критеріями ECOG, 57% належали до європеоїдної раси і 40% до монголоїдної раси, 25% палили у минулому і 75% ніколи не палили. Метастатичне захворювання спостерігалося у 91% хворих, 96% пухлин пацієнтів були класифіковані як аденокарцинома за гістологічним типом; 13% пацієнтів не проходили раніше системного лікування метастатичного захворювання.

У дослідження 1001 залучали пацієнтів з поширеним ROS1-позитивним НДКРЛ до початку клінічного випробування. У більшості пацієнтів ROS1-позитивний НДКРЛ був виявлений за допомогою FISH. Медіана тривалості лікування склала 101 тиждень. Зареєстровано 5 повних відповідей і 32 часткових відповіді, частота об'єктивної відповіді 70% (95% ДІ: 56%, 82%). Медіана тривалості відповіді не була досягнута (95% ДІ: 15,2 місяців, НД). Протягом перших 8 тижнів лікування був досягнутий 51% об'єктивних відповідей пухлини. Медіана ВБП на момент закриття збору даних склала 19,3 місяців (95% ДІ: 14,8, НД). Дані загальної виживаності не були готові на момент закриття збору даних.

Дані щодо ефективності з дослідження 1001 у пацієнтів з ROS1-позитивним поширеним НДКРЛ представлені в Таблиці 4.

Таблиця 4. Результати ефективності ROS1-позитивного поширеного НДКРЛ з дослідження 1001

Захворювання без гістологічних ознак аденокарциноми

21 пацієнт з раніше нелікованим і 12 пацієнтів з попередньо лікованим поширеним ALK-позитивним НДКРЛ без гістологічних ознак аденокарциноми були включені в рандомізовані дослідження 3 фази 1014 і 1007, відповідно. Підгрупи в цих дослідженнях були занадто малі, щоб зробити достовірні висновки. Слід зазначити, що жоден з пацієнтів з плоскоклітинним раком за гістологічним типом не був рандомізований в групу кризотинібу в дослідженні 1007, і жоден з таких пацієнтів не був прийнятий в дослідження 1014, оскільки в цих дослідженнях використовували терапію на базі пеметрекседу в якості порівняння.

Була отримана інформація від 45 пацієнтів з раніше лікованим НДКРЛ без гістологічних ознак аденокарциноми (у тому числі 22 пацієнти з плоскоклітинним раком) в дослідженні 1005, відповідь яких на терапію підлягала оцінці. Часткова відповідь спостерігалася у 20 з 45 пацієнтів з НДКРЛ без гістологічних ознак аденокарциноми відносно частоти об'єктивної відповіді 44%, і у 9 з 22 пацієнтів з НДКРЛ з гістологічними ознаками плоскоклітинної карциноми відносно частоти об'єктивної відповіді 41%; обидва показники були менше, ніж показник частоти об'єктивної відповіді, про яку повідомлялося в дослідженні 1005 (54%) для усіх пацієнтів.

Повторне лікування кризотинібом

Відсутні дані з безпеки та ефективності повторного лікування кризотинібом у пацієнтів, яким застосовували кризотиніб в попередніх лініях терапії.

Пацієнти літнього віку

Серед 171 пацієнта з ALK-позитивним НДКРЛ, які отримували кризотиніб в рандомізованому дослідженні 3 фази 1014, 22 (13%) були віком від 65 років, і серед 109 пацієнтів з ALK-позитивним НДКРЛ, отримуючих кризотиніб, які перейшли з групи хіміотерапії, 26 (24%) були віком від 65 років. Серед 172 пацієнтів з ALK-позитивним НДКРЛ, які отримували кризотиніб в рандомізованому дослідженні 3 фази 1007, 27 (16%) були віком від 65 років. Серед 154 і 1063 пацієнтів з ALK-позитивним НДКРЛ в непорівняльних дослідженнях 1001 і 1005, 22 (14%) і 173 (16%) були віком від 65 років, відповідно. У пацієнтів з ALK-позитивним НДКРЛ частота побічних реакцій була загалом аналогічна у пацієнтів <65 років і пацієнтів у віці ≥ 65 років, за винятком набряків і запору, про які повідомлялося з більшою частотою (різниця ≥15%) в дослідженні 1014 серед пацієнтів у віці ≥ 65 років, що отримували лікування кризотинібом. Жоден з пацієнтів в групі кризотинібу в рандомізованих дослідженнях 3 фази 1007 та 1014 і непорівняльному дослідженні 1005 не був старше 85 років. У непорівняльному дослідженні 1001 брав участь один пацієнт з ALK-позитивним НДКРЛ старше 85 років серед 154 пацієнтів (див. також розділ «Спосіб застосування та дози» і «Фармакокінетика»). Серед 53 пацієнтів з ROS1-позитивним НДКРЛ в непорівняльному дослідженні 1001, 15 (28%) були віком від 65 років. У дослідженні 1001 були відсутні пацієнти з ROS1-позитивним НДКРЛ старше 85 років.

Діти

Європейське агентство з оцінки лікарських засобів відхилило вимогу надавати результати досліджень Ксалкорі в усіх субпопуляціях педіатричних пацієнтів з НДКРЛ (див. інформацію про застосування у дітей в розділі «Спосіб застосування та дози»).

Фармакокінетика

Абсорбція

Після перорального прийому разової дози кризотинібу натще медіана часу досягнення максимальної концентрації в плазмі крові складає від 4 до 6 год. При застосуванні препарату 2 рази на добу рівноважний стан наставав на 15 день прийому кризотинібу та зберігався стабільним. Абсолютна біодоступність кризотинібу при одноразовому пероральному прийомі в дозі 250 мг складає 43 %.

У здорових добровольців при одноразовому пероральному прийомі кризотинібу в дозі 250 мг збагачена жирами їжа знижувала AUCinf та Cmax кризотинібу приблизно на 14%. Кризотиніб можна приймати як з їжею, так і незалежно від прийому їжі (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Розподіл

Геометричний середній об'єм розподілу (Vss) кризотинібу після внутрішньовенного введення дози 50 мг становив 1772 л, що свідчить про екстенсивний розподіл препарату в тканинах з плазми крові.

Зв'язування кризотинібу з білками плазми крові людини in vitro становить 91% незалежно від концентрації препарату. Дослідження in vitro свідчать, що кризотиніб є субстратом P-глікопротеїну (P-gp).

Біотрансформація

Дослідження in vitro показали, що кризотиніб зазнає метаболічних перетворень переважно під впливом CYP3A4/5. Первинні шляхи метаболічних перетворень у людини - це окислення піперидинового кільця з утворенням лактаму кризотинібу та О-деалкілювання з подальшою кон'югацією О-деалкільованих метаболітів у фазі 2.

Дослідження in vitro з використанням мікросом печінки людини показали, що кризотиніб виступає інгібітором CYP2B6 та CYP3A (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодії») зі змінною у часі активністю. Дослідження in vitro показали, що малоймовірно, що обумовлене впливом кризотинібу пригнічення метаболізму субстратів CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 або CYP2D6 стане причиною клінічних взаємодій лікарських препаратів.

In vitro дослідження показали, що кризотиніб є слабким інгібітором UGT1A1 і UGT2B7 (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодії»). Проте в дослідженнях in vitro було продемонстровано, що клінічні лікарські взаємодії маловірогідні в результаті інгібування кризотинібом метаболізму лікарських засобів, які є субстратами для UGT1A4, UGT1A6 або UGT1A9.

Дослідження in vitro на гепатоцитах людини показали малу ймовірність того, що обумовлене впливом кризотинібу індукування метаболізму речовин-субстратів CYP1A2 стане причиною клінічних взаємодій лікарських засобів.

Виведення

Після прийому разової дози кризотинібу середній термінальний період напіввиведення становив 42 години.

Після застосування разової дози 250 мг радіоактивно міченого кризотинібу здоровим добровольцям 63% та 22% отриманої дози виводилось із випорожненнями та сечею відповідно. Незмінений кризотиніб відображав 53% та 2,3% отриманої дози у випорожненнях та сечі відповідно.

Одночасне застосування кризотинібу з субстратами транспортерів

Кризотиніб in vitro є інгібітором Р-глікопротеїну (P-gp). Таким чином, кризотиніб потенційно здатен підвищувати концентрації субстратів P-gp у плазмі крові, які застосовують одночасно з кризотинібом (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодії»).

Іn vitro кризотиніб є інгібітором транспортних білків OCT1 і OCT2. У зв'язку з цим кризотиніб потенційно може підвищувати концентрацію в плазмі крові препаратів, що є субстратами білків OCT1 і OCT2 (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодії»).

У дослідженнях in vitro кризотиніб в терапевтичних концентраціях не проявляв властивості інгібіторів людських транспортних поліпептидів органічних аніонів у печінці (OATP)1В1 або ОАТР1В3, а також переносників органічних аніонів у нирках (OAT)1 або ОАТ3. Таким чином, малоймовірно, що обумовлене впливом кризотинібу пригнічення поглинання субстратів цих транспортерів у печінці або нирках стане причиною клінічних взаємодій лікарських препаратів.

Вплив на інші транспортні білки

Кризотиніб у клінічно значущих концентраціях не є інгібітором транспортних білків жовчних солей in vitro.

Фармакокінетика в особливих групах пацієнтів

Порушення функції печінки

Оскільки кризотиніб зазнає інтенсивних метаболічних перетворень у печінці, порушення функцій цього органу, ймовірно, призведе до зростання концентрації кризотинібу у плазмі крові. Застосування кризотинібу для лікування пацієнтів з порушеннями функції печінки не досліджували. До участі у клінічних дослідженнях не допускали пацієнтів з рівнями АСТ або АЛТ, які перевищували верхню межу норми більш ніж у 2,5 рази або більш ніж у 5 разів, якщо таке підвищення обумовлене онкологічним захворюванням або рівнем загального білірубіну, який перевищував верхню межу норми більш ніж у 1,5 рази (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). На підставі популяційного фармакокінетичного аналізу було встановлено, що базова концентрація загального білірубіну або активність АСТ не впливають на фармакокінетику кризотинібу.

Порушення функції нирок

У непорівняльні дослідження 1001 і 1005 були включені пацієнти з легким (60≤ CLcr <90 мл/хв) і помірним (30≤ CLcr<60 мл/хв) порушенням функції нирок. Проводилася оцінка впливу на функцію нирок, що визначалася за початковим показником CLcr при спостережуваних мінімальних значеннях концентрації у рівноважному стані (Ctrough, ss). У дослідженні 1001 скориговане середнє геометричне концентрації плазми Ctrough, ss у пацієнтів з легкими (N=3D35) та помірними (N=3D8) порушеннями нирок було на 5,1% і 11% вище, відповідно, ніж у пацієнтів з нормальною функцією нирок. У дослідженні 1005 скориговане середнє геометричне концентрації плазми Ctrough, ss у пацієнтів з легкими (N =3D 191) та помірними (N=3D65) порушеннями нирок було на 9,1% і 15% вище, відповідно, ніж у пацієнтів з нормальною функцією нирок. Крім того, за результатами фармакокінетичного аналізу в популяції з використанням даних з досліджень 1001, 1005 і 1007 було встановлено, що CLcr не чинить клінічно значущого впливу на фармакокінетику кризотинібу. Внаслідок невеликих підвищень експозиції кризотинібу (5%-15% ) не рекомендується початкова корекція дози для пацієнтів з легкими або помірними порушеннями функції нирок.

Після одноразового застосування кризотинібу в дозі 250 мг у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (CLcr < 30 мл/хв), стан яких не вимагає проведення перитонеального діалізу або гемодіалізу AUC і Cmax кризотинібу підвищувалися на 79 % і 34 %, відповідно, ніж у пацієнтів з нормальною функцією нирок. У пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю, стан яких не вимагає проведення перитонеального діалізу або гемодіалізу, слід скоригувати дозу кризотинібу (див. розділи «Спосіб застосування та дози» і «Особливості застосування»).

Вік

За результатами фармакокінетичного аналізу в популяції з використанням даних з досліджень 1001, 1005 і 1007 було встановлено, що вік не чинить клінічно значущого впливу на фармакокінетику кризотинібу (див. розділи «Спосіб застосування та дози» і «Фармакодинаміка»).

Маса тіла і стать

За результатами фармакокінетичного аналізу в популяції з використанням даних з досліджень 1001, 1005 і 1007 було встановлено, що маса тіла та стать не чинять клінічно значущого впливу на фармакокінетику кризотинібу.

Етнічна приналежність

За результатами фармакокінетичного аналізу в популяції з використанням даних з досліджень 1001, 1005 і 1007 було встановлено, що передбачувана рівноважна AUC (95% ДI) у пацієнтів монголоїдної раси (N=3D523) на 23-37 % вище, ніж у представників інших етнічних груп (N=3D691).

У дослідженнях за участі пацієнтів з ALK-позитивним поширеним НДКРЛ (N =3D 1669) спостерігалися наступні побічні реакції з абсолютною різницею ≥10% у пацієнтів монголоїдної раси (N =3D 753), ніж у представників інших етнічних груп (N =3D 916): підвищені рівні трансаміназ, зниження апетиту, нейтропенія та лейкопенія. Жодних побічних реакцій на лікарський препарат не спостерігалося з абсолютною різницею ≥15%.

Літній вік

Недостатньо даних для цієї підгрупи пацієнтів (див. розділи «Спосіб застосування та дози» і «Фармакодинаміка»). За результатами фармакокінетичного аналізу в популяції з використанням даних з досліджень 1001, 1005 і 1007 було встановлено, що вік не чинить клінічно значущого впливу на фармакокінетику кризотинібу.

Електрофізіологія серця

Потенційну здатність кризотинібу подовжувати інтервал QT оцінювали у пацієнтів з ALK‑позитивним або ROS1-позитивним НДКРЛ, які приймали кризотиніб у дозі 250 мг 2 рази на добу. Для оцінки впливу кризотинібу на тривалість інтервалу QT проводили реєстрацію ЕКГ у трьох повторах після прийому разової дози та після досягнення рівноважного стану. За допомогою автоматизованого машинного аналізу ЕКГ було виявлено, що у 34 пацієнтів з 1619 (2,1%) з щонайменше одним ЕКГ дослідженням після вихідного інтервал QTcF дорівнював або перевищував 500 мс, а у 79 пацієнтів з 1585 (5,0%) з щонайменше одним дослідженням ЕКГ після початкового спостерігали подовження QTcF від вихідного рівня на 60 мс або більше (див. розділ «Особливості застосування»).

Піддослідження ЕКГ з використанням сліпого неавтоматизованого оцінювання ЕКГ проводилося у 52 пацієнтів з ALK-позитивним НДКРЛ, які отримували кризотиніб 250 мг 2 рази на день. У 11 (21%) пацієнтів відмічалося збільшення в порівнянні з початковим значенням QTcF ≥30 - <60 мс і у 1 (2%) пацієнта спостерігалося збільшення в порівнянні з початковим значенням QTcF ≥60 мс. У жодного пацієнта не було зафіксовано максимальне значення QTcF ≥480 мс. Аналіз центральної тенденції показав, що усі верхні межі 90% ДІ для межі середнього значення (за методом найменших квадратів) зміни QTcF в порівнянні з початковим рівнем в усі проміжні точки в 1 день 2 циклу були <20 мс. Фармакокінетичний/фармакодинамічний аналіз вказував на можливість залежного від концентрації подовження QTc. Крім того, було виявлено зменшення частоти серцевих скорочень (ЧСС), пов'язане із збільшенням концентрації кризотинібу в плазмі крові (див. розділ «Особливості застосування»), з максимальним середнім зменшенням 17,8 ударів за хвилину через 8 годин в 1-й день 2-го циклу.

Клінічні характеристики

Показання

Препарат Ксалкорі показаний для терапії першої лінії у дорослих з поширеним недрібноклітинним раком легень (НДКРЛ), позитивним до кінази анапластичної лімфоми (ALK).

Ксалкорі показаний для лікування дорослих з поширеним недрібноклітинним раком легень (НДКРЛ), позитивним до кінази анапластичної лімфоми (ALK), які раніше отримували лікування.

Ксалкорі показаний для лікування дорослих з ROS1-позитивним поширеним недрібноклітинним раком легень (НДКРЛ).

Протипоказання

Підвищена чутливість до кризотинібу або до будь-якої з допоміжних речовин препарату.

Тяжкі порушення функції печінки (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування» і «Побічні реакції»).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодії

Фармакокінетичні взаємодії

Лікарські препарати, що можуть підвищити концентрацію кризотинібу у плазмі крові

Одночасне застосування кризотинібу та потужних інгібіторів CYP3A4 підвищує концентрацію кризотинібу в плазмі крові. Комбінований одноразовий пероральний прийом кризотинібу в дозі 150 мг і кетоконазолу в дозі 200 мг 2 рази в добу, потужного інгібітору CYP3A, призводить до збільшення системної експозиції кризотинібу. При цьому значення площі під кривою «концентрація в плазмі - час» від нуля до нескінченності (AUCinf) і максимальна концентрація в плазмі крові (Cmax) зростають приблизно в 3,2 і 1,4 рази, відповідно, в порівнянні з прийомом кризотинібу в якості монотерапії.

Не слід застосовувати одночасно з потужними інгібіторами CYP3A, серед яких деякі інгібітори протеази, такі як атазанавір, індинавір, нелфінавір, ритонавір, саквінавір, і деякі протигрибкові засоби групи азолів, такі як ітраконазол, кетоконазол та вориконазол, а також деякі макроліди, такі як кларитроміцин, телітроміцин, тролеандоміцин. Не слід вживати грейпфрути або грейпфрутовий сік, які також можуть підвищувати концентрацію кризотинібу в плазмі крові (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»). Проте, ефект інгібіторів ізоферменту CYP3A на значення експозиції кризотинібу в рівноважному стані не визначений.

Лікарські засоби, що можуть знизити концентрацію кризотинібу у плазмі крові

Застосування повторних доз кризотинібу (250 мг два рази на день) одночасно з рифампіцином (600 мг 1 раз на добу), потужним індуктором CYP3A4, призводило до зниження значень рівноважної концентрації AUCtau і Cmax кризотинібу на 84 % і 79 %, відповідно, в порівнянні з прийомом останнього в якості монотерапії. Слід уникати одночасного застосування з потужними індукторами CYP3A, включаючи але не обмежуючись карбамазепіном, фенобарбіталом, фенітоїном, рифампіцином та препаратами звіробою (див. розділ «Особливості застосування»).

Вплив помірних індукторів, таких як ефавіренц або рифабутин та ін., чітко не встановлений, тому їх комбінації з кризотинібом слід також уникати (див. розділ «Особливості застосування»).

Одночасне застосування кризотинібу з препаратами, що підвищують pH шлункового соку

Розчинність кризотинібу у воді залежить від pH. Так, при низьких значеннях pH його розчинність зростає. Одноразовий прийом 250 мг кризотинібу після застосування 40 мг езомепразолу один раз на день протягом 5 днів призводить до зниження загальної AUCinf кризотинібу приблизно на 10 % і відсутності зміни Cmax кризотинібу в плазмі крові; ступінь збільшення експозиції препарату клінічно незначний. Таким чином, корекція початкової дози кризотинібу при одночасному застосуванні з лікарськими засобами, що викликають підвищення pH шлункового соку (інгібітори протонної помпи, блокатори H2 -гістамінових рецепторів або антациди) не потрібна.

Лікарські засоби, концентрації яких в плазмі крові можуть змінюватися при їх комбінуванні з кризотинібом

Після прийому кризотинібу в дозі 250 мг 2 рази на день пацієнтами із злоякісними новоутвореннями протягом 28 днів, AUC мідазоламу (при його пероральному прийомі) була в 3,7 рази вище, ніж на тлі монотерапії мідазоламом. Це свідчить, що кризотиніб є помірним інгібітором CYP3A. Слід уникати одночасного застосування кризотинібу з субстратами ізоферменту CYP3A, які характеризуються вузьким терапевтичним діапазоном, такими як алфентаніл, цисаприд, циклоспорин, алкалоїди ріжка, фентаніл, пимозид, хінідин, сиролімус, такролімус, але не обмежується ними (див. розділ «Особливості застосування»).

За необхідності застосування такої комбінації необхідно проводити ретельний медичний нагляд.

In vitro дослідження показали, що кризотиніб є інгібітором CYP2B6. Тому кризотиніб може збільшувати концентрації у плазмі крові препаратів, які метаболізуються за допомогою CYP2B6 (т.я. бупропіон, ефавіренц).

In vitro дослідження на гепатоцитах людини показали, що кризотиніб може індукувати ферменти, регульовані X рецептором прегнану (PXR) і конститутивним рецептором андростану (CAR) (т.я. CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, UGT1A1). Проте індукції in vivo при застосуванні кризотинібу з мідазоламом, субстратом CYP3A, не спостерігалося. Слід дотримуватися обережності при застосуванні кризотинібу в комбінації з препаратами, які переважно метаболізуються такими ферментами. Слід пам'ятати, що ефективність пероральних контрацептивів може знизитися під час застосування препарату.

In vitro дослідження показали, що кризотиніб є слабким інгібітором уридин дифосфат глюкуронозилтрансферази (UGT) 1A1 і UGT2B7. Тому кризотиніб може збільшувати концентрації у плазмі крові препаратів, які метаболізуються за допомогою UGT1A1 (т.я. ралтегравір, іринотекан) або UGT2B7 (т.я. морфін, налоксон) при їх одночасному застосуванні.

Результати дослідження in vitro свідчать, що кризотиніб пригнічує P-gp в кишечнику. Тому застосування кризотинібу з лікарськими засобами, які є субстратами P-gp (наприклад, дигоксин, дабигатран, колхіцин, правастатин) може збільшувати їх терапевтичний ефект і побічні реакції. Рекомендується ретельний медичний нагляд при застосуванні кризотинібу з цими лікарськими препаратами.

In vitro кризотиніб є інгібітором транспортних білків OCT1 і OCT2. У зв'язку з цим кризотиніб потенційно може підвищувати концентрацію в плазмі крові препаратів, що є субстратами білків OCT1 і OCT2 (т.я. метформін, прокаїнамід).

Фармакодинамічні взаємодії

В клінічних дослідженнях кризотинібу спостерігали подовження інтервалу QT. Таким чином, слід з обережністю приймати рішення про одночасне застосування кризотинібу з лікарськими засобами, про які відомо, що вони подовжують інтервал QT або лікарські засоби, здатні викликати шлуночкову тахікардію типу «пірует» (препарати класу IA (хінідин, дизопірамід) або класу III (наприклад, аміодарон, соталол, дофетилід, ібутилід), метадон, цизаприд, моксифлоксацин, нейролептики та ін.). У разі застосування комбінації таких лікарських засобів потрібно проводити контроль інтервалу QT (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»).

У ході клінічних досліджень повідомлялось про випадки розвитку брадикардії. У зв'язку з можливим ризиком розвитку симптомів брадикардії слід з обережністю призначати кризотиніб одночасно з іншими лікарськими засобами, що знижують ЧСС (наприклад недигідропиридинові блокатори кальцієвих каналів, такі як верапаміл і дилтіазем, бета-адреноблокатори, клонідин, гуанфацин, дигоксин, мефлохін, інгібітори холінестерази, пілокарпін) (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»).

Особливості застосування

Оцінка статусу ALK і ROS1

При визначенні статусу ALK або ROS1 у пацієнта важливо використовувати добре валідований та робастний метод для уникнення псевдонегативних або псевдопозитивних результатів.

Гепатоксичність

У клінічних дослідженнях повідомлялось про випадки гепатотоксичності (включаючи випадки з летальним наслідком), обумовлені застосуванням препарату (див. розділ «Побічні реакції»). Кризотиніб не слід призначати пацієнтам з тяжким порушенням функції печінки (в тому числі пацієнтам з рівнем загального білірубіну, який більш ніж у 3 рази перевищує верхню межу норми незалежно від рівнів АЛТ та АСТ) (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Протипоказання» та «Побічні реакції»). Показники функціональних проб печінки, включаючи рівні АЛТ, АСТ та загального білірубіну, слід контролювати щотижня протягом перших 2 місяців лікування, і в подальшому один раз на місяць та за клінічними показаннями. У разі підвищення рівнів 2, 3 та 4 ступеня контроль необхідно проводити частіше. Див. розділ «Спосіб застосування та дози» щодо пацієнтів, у яких підвищуються рівні трансаміназ.

Інтерстиціальне захворювання легень/пневмоніт

У пацієнтів під час лікування кризотинібом можуть виникати тяжкі, небезпечні для життя або летальні випадки інтерстиціального захворювання легень (ІЗЛ) або пневмоніту. Слід контролювати стан пацієнтів з симптомами, що свідчать про розвиток ІЗЛ/пневмоніту. Якщо виникає підозра на розвиток ІЗЛ/пневмоніту, лікування кризотинібом слід припинити. Слід враховувати можливість розвитку ІЗЛ/пневмоніту, пов'язаного з прийомом препарату, при диференціальній діагностиці симптомів у пацієнтів з захворюваннями, які нагадують ІЗЛ: пневмоніт, радіаційний пневмоніт, алергічний пневмоніт, інтерстиціальний пневмоніт, фіброз легень, гострий респіраторний дистрес-синдром (ГРДС), альвеоліт, інфільтрація легень, пневмонія, набряк легень, хронічна обструктивна хвороба легень, плевральний випіт, аспіраційна пневмонія, бронхіт, облітеруючий бронхіоліт і бронхоектази. Після виключення інших можливих причин виникнення ІЗЛ/пневмоніту слід остаточно припинити застовування кризотинібу пацієнтам з ІЗЛ/пневмонітом, пов'язаним з лікуванням (див. розділи «Спосіб застосування та дози» і «Побічні реакції»).

Подовження інтервалу QT

Спостерігалось подовження інтервалу QTc в клінічних дослідженнях у пацієнтів, що отримували лікування кризотинібом (див. розділи «Побічні реакції» і «Фармакокінетика»), яке може призвести до підвищення ризику виникнення шлуночкових аритмій (наприклад, типу «пірует») або раптової смерті. Перед початком лікування у хворих із вже існуючою брадикардією, з подовженням QTc в анамнезі або схильністю до цього, які приймають антиаритмічні препарати або інші лікарські засоби, про які відомо, що вони подовжують інтервал QT, і у хворих із наявним відповідним серцевим захворюванням та/або порушенням балансу електролітів слід оцінювати користь і потенційні ризики застосування кризотинібу. Таким хворим кризотиніб слід призначати з обережністю і слід періодично перевіряти показники електрокардіографії (ЕКГ), рівні електролітів і функцію нирок. При призначенні кризотинібу слід отримати результати ЕКГ і рівнів електролітів (наприклад, кальцію, магнію, калію) безпосередньо перед прийомом першої дози. Рекомендується періодичний контроль за допомогою дослідження ЕКГ і рівнів електролітів, особливо на початку лікування у разі блювання, діареї, зневоднення або порушення функції нирок. У разі потреби рівень електролітів слід коригувати. Якщо підвищення QTc перевищує або дорівнює 60 мс в порівнянні з початковим рівнем, але QTc <500 мс, слід відмінити кризотиніб і проконсультуватися з кардіологом. Якщо підвищення QTc перевищує або дорівнює 500 мс, необхідно негайно проконсультуватися з кардіологом. Що стосується пацієнтів, у яких розвивається подовження інтервалу QTc, див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Побічні реакції» і «Фармакокінетика».

Брадикардія

Повідомлялося про виникнення брадикардії з будь-якої причини у клінічних дослідженнях у 13 % пацієнтів, які отримували кризотиніб. У пацієнтів, які отримують лікування кризотинібом, може виникати симптоматична брадикардія (наприклад, непритомність, запаморочення, гіпотонія). Повний ефект кризотинібу на ЧСС може не проявлятися протягом декількох тижнів після початку терапії. У зв'язку з підвищеним ризиком розвитку симптоматичної брадикардії слід за можливості уникати одночасного застосування кризотинібу та інших лікарських засобів, що знижують ЧСС (наприклад, бета-адреноблокаторів, недигідропіридинових блокаторів кальцієвих каналів, таких як верапаміл і дилтіазем, клонидин, дигоксин). Слід регулярно контролювати ЧСС і артеріальний тиск. У випадку розвитку асимптоматичної брадикардії корекція дози препарату не потрібна. Щодо лікування пацієнтів, у яких розвивається симптоматична брадикардія див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Побічні реакції».

Серцева недостатність

Під час клінічних досліджень і постмаркетингового застосування кризотинібу повідомлялося про випадки виникнення важких, загрозливих для життя або летальних побічних реакцій, пов'язаних з серцевою недостатністю (див. розділ «Побічні реакції»).

Під час застосування кризотинібу слід контролювати стан пацієнтів з наявними серцевими порушеннями або без них на наявність ознак і симптомів серцевої недостатності (задишка, набряки, швидке збільшення ваги, викликане затримкою рідини). Якщо спостерігаються такі симптоми, залежно від обставин слід розглядати призупинення прийому препарату, зниження дози або припинення прийому.

Нейтропенія і лейкопенія

У клінічних дослідженнях кризотинібу у пацієнтів з НДКРЛ, позитивним до ALK або ROS1, дуже часто (12%) повідомлялося про нейтропенію 3 або 4 ступеня. Про лейкопенію 3 або 4 ступеня у клінічних дослідженнях кризотинібу повідомлялося часто (3%) (див. розділ «Побічні реакції»). У менше ніж 0,5% пацієнтів розвивалась фебрильна нейтропенія. За наявності клінічних показань слід проводити загальний клінічний аналіз крові (включаючи розгорнуту лейкоцитарну формулу). У разі виникнення відхилень 3 або 4 ступенів або розвитку гарячки чи інфекції повторні аналізи необхідно проводити частіше (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Перфорація шлунково-кишкового тракту

У клінічних дослідженнях кризотинібу повідомлялось про випадки перфорації шлунково-кишкового тракту. Під час постмаркетингового застосування кризотинібу були повідомлення про летальні випадки перфорації шлунково-кишкового тракту (див. розділ «Побічні реакції»).

Кризотиніб слід призначати з обережністю пацієнтам з ризиком перфорації шлунково-кишкового тракту (наприклад, дивертикуліт в анамнезі, метастази в шлунково-кишковому тракті, одночасне застосування лікарських засобів з відомим ризиком перфорації шлунково-кишкового тракту).

Прийом кризотинібу слід припинити у пацієнтів, у яких виникла перфорація шлунково-кишкового тракту. Слід проінформувати пацієнтів про перші ознаки перфорації шлунково-кишкового тракту і про необхідність у разі їх виникнення негайно звертатися до лікаря.

Вплив на нирки

У клінічних дослідженнях кризотинібу спостерігалися випадки підвищення креатиніну в крові і зниження кліренсу креатиніну у пацієнтів, які отримували лікування кризотинібом. Під час клінічних досліджень і постмаркетингового застосування кризотинібу повідомлялося про ниркову недостатність і гостру ниркову недостатність. Також спостерігалися випадки з летальними наслідками, випадки, що вимагають гемодіалізу, і випадки гіперкаліємії 4 ступеня. Рекомендується проводити моніторинг ниркової функції у пацієнтів на початковому етапі і під час терапії кризотинібом, звертаючи особливу увагу на пацієнтів з чинниками ризику або нирковою недостатністю в анамнезі (див. розділ «Побічні реакції»).

Порушення функції нирок

У пацієнтів з тяжким порушенням функції нирок, стан яких не вимагає проведення перитонеального діалізу або гемодіалізу, слід скоригувати дозу кризотинібу (див. розділи «Спосіб застосування та дози» і «Фармакокінетика»).

Вплив на зір

У клінічних дослідженнях кризотинібу у пацієнтів з НДКРЛ, позитивним до ALK або ROS1 (N=3D1722), повідомлялося про виникнення дефекту поля зору 4 ступеня з втратою зору у 4 (0,2%) пацієнтів. Повідомлялося про атрофію зорового нерва і захворювання зорового нерва як вірогідні причини втрати зору.

Лікування кризотинібом слід припинити у пацієнтів з новим епізодом тяжкої втрати зору (з гостротою зору з корекцією менше 6/60 в одному або обох очах) (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Слід провести офтальмологічне обстеження, яке включає визначення гостроти зору з корекцією, фотографії сітківки ока, дослідження поля зору, оптичну когерентну томографію (ОКТ) та інші обстеження, які потрібні внаслідок нового епізоду тяжкої втрати зору. Інформації для визначення ризиків відновлення прийому кризотинібу у пацієнтів з тяжкою втратою зору недостатньо. При ухваленні рішення про відновлення прийому кризотинібу слід оцінити потенційну користь для пацієнта.

При збереженні або посиленні порушень зору рекомендується офтальмологічне обстеження (див. розділ «Побічні реакції»).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами

Слід уникати одночасного застосування кризотинібу з сильними інгібіторами CYP3A4 або з сильними та помірними індукторами CYP3A4 (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодії»).

Слід уникати одночасного застосування кризотинібу з субстратами CYP3A4 з вузьким терапевтичним індексом (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодії»). Слід уникати одночасного застосування кризотинібу та інших лікарських засобів, що знижують ЧСС, лікарських засобів, про які відомо, що вони подовжують інтервал QT та/або антиаритмічних препаратів (див. вище «Подовження інтервалу QT», «Брадикардія» і розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодії»).

Захворювання без гістологічних ознак аденокарциноми

Існує обмежена інформація відносно пацієнтів з ALK-позитивним і ROS1-позитивним НДКРЛ без гістологічних ознак аденокарциноми, включаючи плоскоклітинний рак (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Застосування в період вагітності та годування груддю

Контрацепція у чоловіків і жінок

Слід рекомендувати жінкам репродуктивного віку уникати настання вагітності протягом лікування препаратом Ксалкорі.

Пацієнтам, які приймають цей препарат, необхідно використовувати належні засоби контрацепції протягом курсу лікування та щонайменше протягом 90 днів після завершення лікування (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодії»).

Вагітність

Ксалкорі може спричиняти шкідливий вплив на плід у разі застосування цього препарату жінкам під час вагітності. У дослідженнях на тваринах спостерігалася репродуктивна токсичність.

Відсутні дані щодо застосування кризотинібу вагітним жінкам. Застосування цього препарату в період вагітності слід починати тільки тоді, коли клінічний стан матері вимагає лікування цим препаратом. Якщо кризотиніб застосовують під час вагітності, або у разі настання вагітності у пацієнтки (або партнерки пацієнта) протягом лікування цим препаратом, необхідно інформувати пацієнта або пацієнтку про потенційний ризик для плода.

Годування груддю

Невідомо, чи виділяється кризотиніб або його метаболіти з грудним молоком у людини. У зв'язку з можливим виникненням небажаних реакцій у немовлят під впливом препарату, в період годування груддю, матері слід рекомендувати припинити годування груддю під час лікування Ксалкорі.

Фертильність

Відповідно до результатів доклінічних досліджень передбачається, що Ксалкорі може впливати на фертильність чоловіків і жінок. Чоловікам і жінкам слід проконсультуватися щодо збереження фертильності до початку лікування.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Пацієнтам слід бути обережними під час керування автотранспортом або роботі з іншими механізмами через ризик виникнення симптоматичної брадикардії (наприклад, непритомності, запаморочення, гіпотонії), розладів зору або стомлюваності на тлі прийому препарату Ксалкорі (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування» та «Побічні реакції»).

Спосіб застосування та дози

Лікування препаратом Ксалкорі має ініціюватись та проводитися під наглядом лікаря, який має досвід застосування протипухлинних лікарських засобів.

Тестування гена ALK та ROS1

Для відбору пацієнтів, яким буде призначено лікування препаратом Ксалкорі, необхідно проводити виявлення генів ALK або ROS1 з використанням точного та валідованого методу (див. розділ «Фармакодинаміка» для отримання інформації про тести, що використовувались у дослідженнях).

ALK- або ROS1-позитивний статус НДКРЛ слід встановити до початку терапії кризотинібом. Аналіз повинні проводити лабораторії, які довели свою кваліфікацію у проведенні досліджень за релевантною застосованою методикою (див. розділ «Особливості застосування»).

Дози

Рекомендована доза препарату Ксалкорі - 250 мг 2 рази на день (500 мг на день) безперервно.

Якщо прийом дози препарату був пропущений, потрібно прийняти цю дозу якомога швидше, за винятком випадків, коли до часу прийому наступної дози залишилось менше 6 годин. В такому випадку пацієнту не слід приймати пропущену дозу. Не слід приймати подвійну дозу за раз щоб компенсувати пропущену дозу.

Корекція дози

З огляду на індивідуальні показники безпеки та переносимості, може виникнути необхідність у призупиненні застосування та/або зниження дози препарату. У 1722 пацієнтів, які отримували кризотиніб, з ALK-позитивним або ROS1-позитивним НДКРЛ в клінічних дослідженнях найбільш поширеними побічними реакціями (≥3%), пов'язаними з призупиненням прийому препарату, були нейтропенія, підвищення рівня трансаміназ, блювання і нудота. Найбільш поширеними побічними реакціями (≥3%), пов'язаними зі зниженням дози препарату були збільшення рівнів трансаміназ і нейтропенія. Якщо існує потреба у зниженні дози, слід зменшити дозу Ксалкорі до 200 мг 2 рази на день. Якщо існує потреба у подальшому зниженні дози, то, з огляду на індивідуальні показники безпеки та переносимості, слід зменшити дозу до 250 мг 1 раз на день. Рекомендації щодо зниження дози у випадку виникнення гематологічної та негематологічної токсичності наведені у таблицях 5 та 6.

Таблиця 5. Зміни дозування Ксалкорі - гематологічна токсичністьа,б

а За винятком лімфопенії (якщо вона не супроводжується клінічними явищами, наприклад опортуністичними інфекціями).

б Щодо пацієнтів, у яких розвивається нейтропенія та лейкопенія, див. також розділи «Особливості застосування» і «Побічні реакції».

в Загальні критерії термінології для класифікації побічних реакцій (CTCAE) Національного інституту раку США.

г У випадку рецидивів призупинити лікування до полегшення стану до ≤2 ступеня, після чого відновити лікування у дозі 250 мг 1 раз на день. У випадку подальших рецидивів 4 ступеня препарат Ксалкорі слід остаточно відмінити.

Таблиця 6. Зміни дозування Ксалкорі - негематологічна токсичність

а Загальні критерії термінології для класифікації побічних реакцій (Національного інституту раку США)

б У випадку подальших рецидивів ≥3 ступеня Ксалкорі слід остаточно відмінити. Див. розділи «Особливості застосування» і «Побічні реакції».

в Див. розділи «Особливості застосування» і «Побічні реакції».

г ЧСС менше 60 уд./хв.

д Остаточна відміна лікування через можливий рецидив.

Порушення функції печінки

Застосування кризотинібу пацієнтам з порушенням функції печінки не досліджували. До участі у клінічних дослідженнях не допускали пацієнтів з рівнями АСТ або АЛТ, які перевищували верхню межу норми більш ніж у 2,5 рази або більш ніж у 5 разів, якщо таке підвищення обумовлене онкологічним захворюванням, або рівнем загального білірубіну, який перевищував верхню межу норми більш ніж у 1,5 рази. Слід з обережністю застосовувати кризотиніб для лікування пацієнтів з порушенням функції печінки легкого та помірного ступеня. Не слід застосовувати кризотиніб пацієнтам з тяжким порушенням функції печінки (див. розділи «Протипоказання», «Особливості застосування» і «Побічні реакції»).

Порушення функції нирок

Пацієнти з легким порушенням функції нирок (кліренс креатиніну [CLcr] 60 - 90 мл/хв) та помірним (кліренс креатиніну 30 - 60 мл/хв) не потребують зниження початкової дози препарату, оскільки не спостерігалось клінічно значущих змін концентрації кризотинібу у рівноважному стані у таких груп пацієнтів. У пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (CLcr <30 мл/хв) концентрація кризотинібу в плазмі крові може зростати. Дозу кризотинібу слід скоригувати до 250 мг перорально 1 раз на добу у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю, стан яких не вимагає проведення перитонеального діалізу або гемодіалізу. Після прийому препарату як мінімум протягом 4 тижнів, дозу можна підвищити з урахуванням індивідуальної переносимості та безпеки до 200 мг 2 рази на добу (див. розділи «Особливості застосування» і «Фармакокінетика).

Пацієнти літнього віку

Пацієнтам літнього віку не потрібно коригувати початкову дозу (див. розділи «Фармакодинаміка» і «Фармакокінетика»).

Спосіб застосування

Капсули слід ковтати цілими, бажано запиваючи водою, незалежно від прийому їжі. Їх не слід роздавлювати, розчиняти або відкривати. Не слід вживати грейпфрути або грейпфрутовий сік, які можуть підвищувати концентрацію кризотинібу в плазмі крові; слід уникати прийому препаратів звіробою, оскільки він може зменшувати концентрацію кризотинібу у плазмі крові (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодії»).

Діти

Безпека і ефективність застосування кризотинібу у дітей не встановлені. Дані відсутні.

Передозування

Лікування передозування препаратом Ксалкорі повинно включати загальні підтримувальні заходи. Відомого антидоту до Ксалкорі не існує.

Побічні реакції

Короткий огляд профілю безпеки

Описані нижче дані відображають реакції на застосування препарату Ксалкорі у 1669 пацієнтів з поширеним ALK-позитивним НДКРЛ, що брали участь в 2-х рандомізованих дослідженнях 3 фази (Дослідження 1007 і 1014) і в 2-х непорівняльних дослідженнях (Дослідження 1001 і 1005), та у 53 пацієнтів з ROS1-позитивним поширеним НДКРЛ, які брали участь в непорівняльному дослідженні 1001; загалом у 1722 пацієнтів (див. розділ «Фармакодинаміка»). Ці пацієнти отримували безперервний курс лікування кризотинібом у дозі 250 мг перорально 2 рази на день. У дослідженні 1014 медіана тривалості терапії складала 47 тижнів для пацієнтів в групі кризотинібу (N =3D 171); для пацієнтів, які перейшли з групи хіміотерапії для отримання лікування кризотинібом (N =3D 109) медіана тривалості лікування склала 23 тижні. У дослідженні 1007 медіана тривалості досліджуваного лікування складала 48 тижнів для пацієнтів в групі кризотинібу (N =3D 172). Для пацієнтів з ALK-позитивним НДКРЛ в дослідженнях 1001 (N =3D 154) і 1005 (N =3D 1063) медіана тривалості лікування складала 57 і 45 тижнів, відповідно. Для пацієнтів з ROS1-позитивним НДКРЛ в дослідженні 1001 (N =3D 53) медіана тривалості лікування складала 101 тиждень.

Найбільш тяжкими побічними реакціями у 1722 пацієнтів з ALK-позитивним або ROS1-позитивним поширеним НДКРЛ були гепатотоксичність, ІЗЛ/пневмоніт, нейтропенія і подовження інтервалу QT (див. розділ «Особливості застосування»). Найбільш частими побічними реакціями (≥25%) у пацієнтів з ALK-позитивним або ROS1-позитивним НДКРЛ були порушення зору, нудота, діарея, блювання, набряки, запор, підвищення трансаміназ, стомлюваність, зниження апетиту, запаморочення і нейропатія.

Огляд побічних реакцій у табличному вигляді

У таблиці 7 наведені побічні реакції у 1722 пацієнтів з ALK-позитивним або ROS1-позитивним поширеним НДКРЛ, які отримували лікування кризотинібом в 2 рандомізованих дослідженнях 3 фази (1007 і 1014) і 2 н епорівняльних клінічних дослідженнях (1001 та 1005) (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Найбільш частими побічними реакціями (≥3%, частота виникнення реакції з будь-якої причини), пов'язаними з призупиненням застосування препарату, були нейтропенія (11%), збільшення рівня трансаміназ (7%), блювання (5%) і нудота (4%). Найбільш частими побічними реакціями (≥3%, частота виникнення з будь-якої причини), пов'язаними зі зниженням дози препарату, були збільшення рівня трансаміназ (4%) і нейтропенія (3%). Побічні реакції з будь-якої причини, пов'язані з остаточним припиненням лікування, виникали у 302 (18%) пацієнтів, з яких найбільш частими (≥1%) були інтерстиціальне захворювання легень (1%) і підвищення рівня трансаміназ (1%).

Побічні реакції, зазначені в Таблиці 7, класифіковані за класом систем органів і частотою виникнення: дуже часто (≥1/10); часто (≥1/100 - < 1/10); нечасто (≥1/1000 - < 1/100); рідко (≥10 000 - < 1/1 000); дуже рідко (< 1/10 000), невідомо (неможливо розрахувати частоту за наявними даними). У межах кожної групи побічні ефекти представлені в порядку зменшення ступеня їх тяжкості.

Таблиця 7. Побічні реакції, зареєстровані в клінічних дослідженнях кризотинібу (N=3D1722)

Назви явищ, що відносяться до однакового медичного поняття або захворювання, були згруповані разом, і відображені у вигляді однієї побічної реакції в таблиці 3. Нижче в дужках вказані терміни фактично зареєстровані в дослідженні до дати припинення збору даних, які були віднесені до відповідної побічної реакції.

a Нейтропенія (фебрильна нейтропенія, нейтропенія, зниження числа нейтрофілів).

b Анемія (анемія, зниження рівня гемоглобіну, гіпохромна анемія).

c Лейкопенія (лейкопенія, знижена кількість лейкоцитів).

d Нейропатія (відчуття печіння, дизестезія, перестезія шкіри, порушення ходи, гіперестезія, гіпостезія, гіпотонія, моторна дисфункція, атрофія м'язів, м'язова слабкість, невралгія, неврит, периферична нейропатія, нейротоксичність, парестезія, периферична моторна нейропатія, периферична сенсомоторна нейропатія, периферична сенсорна нейропатія, параліч малогомілкового нерва, полінейропатія, сенсорні порушення, відчуття печіння шкіри).

e Порушення зору (диплопія, зорові райдужні кільця, світлобоязнь, фотопсія, нечіткий зір, знижена гострота зору, зорова яскравість, порушення зору, зорова персеверація, помутніння скловидного тіла).

f Запаморочення (порушення рівноваги, запаморочення, постуральне запаморочення, переднепритомний стан).

g Брадикардія (брадикардія, зниження ЧСС, синусова брадикардія).

h Серцева недостатність (серцева недостатність, застійна серцева недостатність, знижена фракція викиду, лівошлуночкова недостатність, набряк легень). У ході клінічних досліджень (n =3D 1722) у 19 (1,1%) пацієнтів, які отримували лікування кризотинібом, була зареєстрована серцева недостатність будь-якого ступеня, у 8 (0,5%) пацієнтів - серцева недостатність 3 або 4 ступеня і у 3 (0,2%) пацієнтів - летальний випадок.

i Інтерстиціальне захворювання легень (гострий респіраторний дистрес-синдром, альвеоліт, інтерстиціальне захворювання легень, пневмоніт).

j Біль в животі (дискомфорт в животі, біль в животі, біль в нижній частині живота, біль у верхній частині живота, чутливість в ділянці живота).

k Езофагіт (езофагіт, виразка стравоходу).

l Перфорація ШКТ (перфорація шлунково-кишкового тракту, перфорація кишечнику, перфорація товстої кишки).

m Підвищення рівню трансаміназ (підвищення рівню аланін амінотрансферази, підвищення рівню аспартат амінотрансферази, підвищення рівню гамма-глутамілтрансферази, підвищення рівню печінкових ферментів, патологічний рівень печінкових ферментів, відхилення в показниках печінкових проб, підвищення рівню трансаміназ).

n Ниркова кіста (нирковий абсцес, ниркова кіста, кровотеча з ниркових кіст, інфекція ниркових кіст).

o Підвищення рівню креатиніну (підвищення рівню креатиніну у крові, знижений нирковий кліренс креатиніну).

p Набряк (набряк обличчя, генералізований набряк, локалізоване опухання, локалізований набряк, набряки, периферичний набряк, периорбітальний набряк).

q Зниження рівню тестостерону в крові (зниження рівню тестостерону в крові, гіпогонадизм, вторинний гіпогонадизм).

Опис окремих побічних реакцій

Гепатоксичність

В дослідженнях кризотинібу серед 1722 пацієнтів мали місце випадки гепатотоксичності, обумовленої застосуванням препарату, з летальним наслідком у 0,1%. У менш ніж 1% пацієнтів, які отримували кризотиніб, спостерігали одночасне підвищення АЛТ та/або АСТ до значень ≥ 3 × ВМН та білірубіну до рівнів ≥ 2 × ВМН. Рівні лужної фосфатази при цьому значно не підвищувались (≤2 × ВМН).

Підвищення АЛТ або АСТ до 3 або 4 ступеня спостерігались у 187 (11%) і 95 (6%) пацієнтів, відповідно. У сімнадцяти (1%) пацієнтів виникала потреба в остаточному припиненні лікування, пов'язаному з підвищенням рівня трансаміназ, припускаючи, що ці реакції, як правило, коригувались зміною дози, як визначено в таблиці 6 (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). У рандомізованому дослідженні 3 фази 1014 спостерігалося підвищення АЛТ або АСТ до 3 або 4 ступеня у 15% і 8% пацієнтів, які отримували кризотиніб, проти 2% і 1% пацієнтів, які отримували хіміотерапію. У рандомізованому дослідженні 3 фази 1007 спостерігалося збільшення підвищень АЛТ або АСТ до ступеня 3 або 4 у 18% і 9% пацієнтів, які отримували кризотиніб, і у 5% і <1% пацієнтів, які отримували хіміотерапію.

Підвищення рівнів трансаміназ зазвичай мало місце протягом перших 2 місяців лікування. В дослідженнях кризотинібу у пацієнтів з ALK-позитивним або ROS1-позитивним НДКРЛ, медіана часу до початку підвищення рівня трансаміназ 1 або 2 ступеня складала 23 дні. Медіана часу до початку підвищення рівня трансаміназ 3 або 4 ступеня складала 43 дні.

Підвищення рівнів трансаміназ 3 і 4 ступеня, як правило, було оборотним після призупинення лікування. В дослідженнях кризотинібу у пацієнтів з ALK-позитивним або ROS1-позитивним НДКРЛ (N=3D1722) зниження дози, пов'язане з підвищенням рівня трансаміназ, мало місце у 76 (4%) хворих. У сімнадцяти (1%) пацієнтів виникала потреба в остаточному припиненні лікування.

Не слід застосовувати кризотиніб у пацієнтів з тяжкими порушеннями функції печінки (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Протипоказання» і «Особливості застосування»).

Необхідно контролювати стан пацієнтів на наявність гепатотоксичності і лікувати при її виникненні відповідно до рекомендацій в розділах «Спосіб застосування та дози» і «Особливості застосування».

Вплив на шлунково-кишковий тракт

Нудота (57%), діарея (54%), блювання (51%), запор (43%) з будь-якої причини були найбільш поширеними зареєстрованими побічними реакціями з боку шлунково-кишкового тракту. Більшість побічних явищ були слабкого або помірного ступеня тяжкості. Медіана часу до появи нудоти і блювання складала 3 дні, при цьому частота цих явищ знижувалась після 3-х тижнів лікування. Підтримуючий догляд повинен включати в себе використання протиблювотних лікарських засобів. Медіана часу до появи діареї та запору складала 13 та 17 днів, відповідно. Підтримуюча терапія діареї та запору повинна включати використання стандартних протидіарейних і проносних лікарських засобів, відповідно.

У клінічних дослідженнях кризотинібу повідомлялось про випадки перфорації шлунково-кишкового тракту. Під час постмаркетингового застосування кризотинібу повідомлялось про летальні випадки перфорації шлунково-кишкового тракту (див. розділ «Особливості застосування»).

Подовження інтервалу QT

У дослідження у пацієнтів з ALK-позитивним або ROS1-позитивним поширеним НДКРЛ QTcF (інтервал QT, скоригований за методом Фредеріка) ≥500 мс був зафіксований у 34 (2,1%) з 1619 пацієнтів з щонайменше одним дослідженням ЕКГ після початкового, при цьому максимальне збільшення QTcF ≥60 мс в порівнянні з початковим рівнем спостерігалося у 79 (5,0%) серед 1585 пацієнтів з початковим та щонайменше одним додатковим дослідженням ЕКГ. Подовження інтервалу QT на електрокардіограмі 3 або 4 ступеня з будь-якої причини було зареєстровано у 27 (1,6%) з 1722 пацієнтів (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодії» і «Фармакодинаміка»).

У непорівняльному субдослідженні ЕКГ (див. розділ «Фармакодинаміка») з використанням сліпого неавтоматизованого методу зчитування ЕКГ у 11 (21%) пацієнтів спостерігалися збільшення QTcF від ≥30 до <60 мс в порівнянні з початковим значенням, і у 1 (2%) пацієнта зареєстровано збільшення QTcF ≥60 мс в порівнянні з початковим значенням. У жодного пацієнта не зафіксовано максимальне значення QTcF ≥480 мс. Аналіз центральної тенденції показав, що найбільша середня зміна QTcF від початкового рівня склала 12,3 мс (95% ДІ 5,1-19,5 мс, середнє значення розраховане методом найменших середніх квадратів [LS], отримане шляхом дисперсійного аналізу [ANOVA]), і мала місце через 6 годин після застосування дози в 1 день 2 циклу. Усі верхні межі 90% ДІ для межі середнього LS зміни QTcF в порівнянні з початковим рівнем в усі тимчасові точки у 1 день 2 циклу були <20 мс.

Подовження QT може викликати аритмію і є фактором ризику раптової смерті. Подовження QT може клінічно проявлятись у вигляді брадикардії, запаморочення та непритомності. Порушення електролітного балансу, зневоднення та брадикардія можуть додатково збільшувати ризик подовження інтервалу QTc, і тому рекомендується періодичний контроль ЕКГ і рівня електролітів у пацієнтів з проявами ШК токсичності (див. розділ «Особливості застосування»).

Брадикардія

У дослідженнях кризотинібу у пацієнтів з ALK-позитивним або ROS1-позитивним поширеним НДКРЛ повідомлялося про виникнення брадикардії з будь-якої причини у 219 (13%) з 1722 пацієнтів, які отримували кризотиніб. Більшість побічних явищ були середньої важкості. В цілому у 259 (16%) серед 1666 хворих з щонайменше однією оцінкою основних показників життєдіяльності після початкової оцінки частота пульсу складала <50 уд./хв.

Тому слід ретельно оцінювати можливість одночасного застосування лікарських засобів, асоційованих з брадикардією. Рекомендації щодо лікування пацієнтів, у яких розвивається симптоматична брадикардія, наведені у розділах «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування» і «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодії».

Інтерстиціальне захворювання легень/пневмоніт

У пацієнтів під час лікування кризотинібом можуть виникати тяжкі, небезпечні для життя або летальні випадки інтерстиціального захворювання легень або пневмоніту. У дослідженнях кризотинібу у пацієнтів з ALK-позитивним або ROS1-позитивним НДКРЛ (N=3D1722) повідомлялося про виникнення ІЗЛ з будь-якої причини будь-якого ступеня у 50 (3%) пацієнтів, які отримували кризотиніб, в тому числі у 18 (1%) пацієнтів з захворюванням 3 або 4 ступеня і у 8 (<1%) пацієнтів з летальними наслідками. На підставі оцінки незалежного наглядового комітету (IRC) у пацієнтів з ALK-позитивним НДКРЛ (N=3D1669) у 20 (1,2%) виник ІЗЛ/пневмоніт, в тому числі у10 (<1%) пацієнтів з летальними наслідками. Ці випадки мали місце зазвичай протягом 3 місяців після початку лікування. Слід контролювати стан пацієнтів з метою виявлення симптомів, що свідчать про розвиток ІЗЛ/пневмоніту. Слід виключити інші причини виникнення ІЗЛ/пневмоніту (див. розділи «Спосіб застосування та дози» і «Особливості застосування»).

Вплив на зір

У клінічних дослідженнях кризотинібу у пацієнтів з поширеним НДКРЛ, позитивним до ALK або ROS1 (N=3D1722), повідомлялися про дефект поля зору 4 ступеня з втратою зору у 4 (0,2%) пацієнтів. Атрофія зорового нерва і захворювання зорового нерва зазначалися як вірогідні причини втрати зору (див. розділ «Особливості застосування»).

Розлади зору будь-якого ступеня з будь-якої причини, частіше порушення зору, фотопсію, нечіткість зору, помутніння склистого тіла спостерігалися у 1084 (63%) з 1722 пацієнтів, які отримували кризотиніб. Серед 1084 пацієнтів з розладами зору, у 95% такі порушення були середнього ступеня тяжкості. У 7 (0,4%) пацієнтів лікування було тимчасово призупинено, і у 2 (0,1%) пацієнтів відбулося зниження дози, пов'язане з розладами зору. Лікування кризотинібом не було повністю відмінено у жодного пацієнта у зв'язку з розладами зору серед 1722 пацієнтів, які отримували кризотиніб.

За результатами використання Анкети для оцінки зорових симптомів в дослідженнях інгібіторів кінази анапластичної лімфоми (VSAQ-ALK) пацієнти, які отримували лікування кризотинібом в дослідженні 1007 і дослідженні 1014, повідомляли про підвищення рівню зорових розладів у порівнянні з пацієнтами, що отримували хіміотерапію. Розлади зору зазвичай починаються протягом першого тижня прийому препарату. У більшості пацієнтів в групі кризотинібу в рандомізованих дослідженнях 3 фази 1007 і 1014 (> 50%) повідомлялося про порушення зору, які виникали з частотою 4-7 днів кожного тижня і тривали до 1 хвилини, та мали слабкий вплив або зовсім не мали впливу (від 0 до 3 балів з 10 максимально можливих) на повсякденну діяльність, як зазначалося в анкетах VSAQ-ALK.

Офтальмологічне піддослідження з використанням специфічних офтальмологічних оцінок у визначені моменти часу було проведене у 54 пацієнтів з НДКРЛ, які отримували кризотиніб 250 мг 2 рази на день. У 38 (70,4%) з 54 пацієнтів спостерігалися побічні реакції класу «з боку органів зору» з усіх причин у зв'язку з лікуванням; з них 30 пацієнтів пройшли офтальмологічне обстеження. Серед 30 пацієнтів офтальмологічні порушення будь-якого типу були зареєстровані у 14 (36,8%) пацієнтів, і у 16 (42,1%) пацієнтів не спостерігалося офтальмологічних порушень. Найчастіше відхилення виявляли при біомікроскопії з використанням щілинної лампи (21,1%), обстеженні очного дна (15,8%) і визначенні гостроти зору (13,2%). Попередньо наявні порушення з боку органів зору і супутні захворювання, які могли викликати офтальмологічні розлади, були відмічені у багатьох пацієнтів, що не дозволило встановити причинно-наслідкового зв'язку із застосуванням кризотинібу. Відхилень щодо кількості клітин у водянистій волозі та при дослідженні водянистої вологи в передній камері ока не виявлено. Також не було виявлено асоційованих з застосування кризотинібу порушень зору, пов'язаних зі змінами у коригованій гостроті зору, склистому тілі, сітківці або зоровому нерві.

У пацієнтів з новим епізодом втрати зору 4 ступеня лікування кризотинібом слід припинити і провести офтальмологічне обстеження. Також рекомендується офтальмологічне обстеження при збереженні або посиленні порушень зору (див. розділи «Спосіб застосування та дози» і «Особливості застосування»).

Вплив на нервову систему

Нейропатія (як зазначено у таблиці 7) з будь-якої причини спостерігалася у 435 (25%) з 1722 пацієнтів, які отримували лікування кризотинібом. Крім того, в цих дослідженнях також дуже часто повідомлялося про дисгевзію, переважно 1 ступеня тяжкості.

Кіста нирок

Кісти нирок з будь-якої причини спостерігалася у 52 (3%) з 1722 пацієнтів, які отримували кризотиніб. У деяких пацієнтів спостерігалася місцева інвазія кіст за межі нирки. Слід розглянути необхідність періодичного контролю, включаючи інструментальне обстеження і аналіз сечі у пацієнтів у яких розвинулися ниркові кісти.

Нейтропенія і лейкопенія

У дослідженнях кризотинібу у пацієнтів з ALK-позитивним або ROS1-позитивним поширеним НДКРЛ (N=3D1722) повідомлялося про виникнення нейтропенії 3 або 4 ступеня у 212 (12%) пацієнтів, які отримували кризотиніб. Медіана часу до виникнення нейтропенії будь-якого ступеня складала 89 днів. Нейтропенія була пов'язана зі зменшенням дози або остаточним припиненням лікування у 3% та <1% пацієнтів, відповідно. У менше ніж 0,5% пацієнтів в клінічних дослідженнях кризотинібу спостерігалася фебрильна нейтропенія.

У дослідженнях кризотинібу у пацієнтів з ALK-позитивним або ROS1-позитивним поширеним НДКРЛ (N=3D1722) повідомлялося про виникнення лейкопенії 3 або 4 ступеня у 48 (3%) пацієнтів, які отримували кризотиніб. Медіана часу до виникнення лейкопенії будь-якого ступеня складала 85 днів.

Лейкопенія була пов'язана зі зменшенням дози у <0,5% пацієнтів, і жоден пацієнт не припинив остаточно лікування кризотинібом у зв'язку із розвитком лейкопенії.

У дослідженнях кризотинібу у пацієнтів з ALK-позитивним або ROS1-позитивним поширеним НДКРЛ спостерігалися зниження рівнів лейкоцитів та нейтрофілів до 3 або 4 ступеня з частотою виникнення 4% та 13%, відповідно.

За наявності клінічних показань слід проводити загальний клінічний аналіз крові (включаючи розгорнуту лейкоцитарну формулу). У разі виникнення відхилень 3 або 4 ступенів або розвитку гарячки чи інфекції повторні аналізи необхідно проводити частіше. Інформацію щодо пацієнтів з патологічними гематологічними параметрами лабораторних аналізів див. у розділі «Спосіб застосування та дози».

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Після реєстрації лікарського засобу дуже важливо повідомляти про підозрювані побічні реакції. Це дає змогу проводити безперервний моніторинг співвідношення між користю і ризиками, пов'язаними із застосуванням цього лікарського засобу. Лікарям слід звітувати про будь-які підозрювані побічні реакції відповідно до вимог законодавства.

Термін придатності. 3 роки.

Умови зберігання. Зберігати в оригінальній упаковці при температурі 15 - 30 °С у недоступному для дітей місці.

Упаковка.

По 60 капсул у флаконі, по 1 флакону без вторинної упаковки;

по 10 капсул у блістері, по 1 блістеру у картонній коробці;

по 10 капсул у блістері, по 6 блістерів у картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник.

Пфайзер Менюфекчуринг Дойчленд ГмбХ/Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH.

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності

Бетрібштетте Фрайбург, Мусвальдаль 1, 79090 Фрайбург, Німеччина/

Betriebsstatte Freiburg, Mooswaldallee 1, 79090 Freiburg, Germany.