Тецентрик®

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

Тецентрик®

(Tecentriq®)

Состав

действующее вещество: atezolizumab;

1 флакон(20 мл концентрата для раствора для инфузий) содержит 1200 мг атезолизумабу :

вспомогательные вещества: L- гистидин, кислота уксусная ледяная, сахароза, полисорбат 20, вода для инъекций.

Врачебная форма. Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: препарат являет собой жидкость от бесцветного к слегка желтому цвету.

Фармакотерапевтична группа. Антинеопластические средства. Моноклональные антитела.

Код АТХ. L01Х

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Meханізм действия

Aтезолізумаб является негликозилеваним иммуноглобулином IgG1 каппа, который имеет рассчитанную молекулярную массу 145 кДа. Aтезолізумаб является моноклональным антителом, которое связывается из PD, - L1 и блокирует его взаимодействие с рецепторами PD - 1 и B7.1. Это высвобождает PD - L1/PD - 1 опосредствованное притеснение иммунного ответа, включая активацию противоопухолевого иммунного ответа без индуктирования антитело зависимой клеточной цитотоксичности. В опухолевых моделях изогенных животных, блокирования активности PD - L1 приводило к уменьшению опухолевого роста.

PD - L1 может експресуватися на опухолевых клетках и/пухлиноинфильтруючих ли иммунных клетках и может способствовать ингибуванню противоопухолевого иммунного ответа в микросреде опухоли.

Связывание PD - L1 из PD - 1 и B7.1-рецепторами, которые выявлены на T- клетках и антигенпрезентуючих клетках, приводит к притеснению цитотоксической T- клеточной активности, T- клеточной пролиферации и выработки цитокинов.

Клиническая эффективность

Уротеліальна карцинома

Пациенты с местно распространенной или переходно-клеточной карциномой, которые раньше получали лечение

Tецентрик® изучался в многоцентровом открытом исследовании с двумя группами, в котором участвовали пациенты с местно распространенной или метастатической уротелиальной карциномой(исследование 1). В когорте 2 этого исследования 310 пациенты с местно распространенной или метастатической уротелиальной карциномой, в которых наблюдался прогресс заболевания под время или после режима химиотерапии, которая содержит препараты платины, или в которых наблюдался прогресс заболевания в течение не больше 12 месяцев после неоадъювантной или адъювантной химиотерапии, которая включает препараты платины, получали лечение препаратом Тецентрик®.

Taблиця 1.

Резюме эффективности, когорта 2, исследование 1

Пациенты с местно распространенной или переходно-клеточной карциномой, которым не показанная терапия цисплатином

Эффективность препарата Тецентрик® изучалась в многоцентровом, открытом, неконтролируемом Исследовании 4 при участии 119 пациенты с местно распространенной или переходно-клеточной карциномой, которым была противопоказанная химиотерапия на основе цисплатину, и которые раньше или не получали лечении, или имели прогресс заболевания по крайней мере через 12 месяцы после неоадъювантной или адъювантной химиотерапии. Пациенты считались такими, которые не переносят цисплатин в случае их соответствия одному из следующих критериев в начале исследования, : нарушение функции почек(клиренс креатинина > 30, но < 60 мл/хв), общее положение на уровне 2 баллы за шкалой ECOG, потеря слуха, начиная от 25 дБ на двух соседних частотах или периферическая нейропатия, начиная от 2 степени. Пациенты получали 1200 мг препарата Тецентрик® внутривенно каждые 3 недели к появлению неприемлемой токсичности или прогрессу заболевания.

Установлены ЧОВ(частота объективного ответа) приведены в таблице 2.

Таблица 2.

Результаты эффективности, исследования 4

Meтастатичний немелкоклеточный рак легких(НДРЛ)

Раньше леченый метастатический НДКРЛ

Эффективность препарата Тецентрик® изучалась в двух многоцентровых международных рандомизированных открытых исследованиях при участии пациентов с метастатическим НДКРЛ, в которых наблюдался прогресс под время или после применения режима лечения, которое содержит препараты платины. Исследование 2 - это клиническое исследование при участии 1225 пациентов с популяцией первичного анализа, которая состоит из первых 850 рандомизированные пациенты; исследование 3 - это клиническое исследование, в котором участвовали 287 пациенты.

В обоих исследованиях пациенты были стратифицированные за статусом экспрессии PD - L1 в пухлиноинфильтруючих иммунных клетках(IC), за количеством предыдущих режимов химиотерапии и за гистологией. Пациенты были рандомизированы(1: 1) для получения или препарата Тецентрик® для внутривенного введения в дозе 1200 мг каждые 3 недели к неприемлемой токсичности или рентгенологическому или клиническому прогрессу или доцетакселу внутривенно в дозе 75 мг/м2 каждые 3 недели к неприемлемой токсичности или прогрессу заболевания.

Основным показателем эффективности в исследовании 2 была общая выживаемость(ЗВ) в популяции первичного анализа(первые 850 рандомизированные пациенты). Основным показателем эффективности в исследовании 3 была ЗВ.

Taблиця 3.

Результаты эффективности в популяции первичного анализа, исследования 2

Образцы опухоли оценивались проспективно с помощью теста VENTANA PD - L1(SP142) в центральной лаборатории и результаты использовались для определения подгрупп экспрессии PD - L1 для предварительно заданного анализа.

Результаты обновленного анализа выживаемости в исследовании 3 со средним периодом наблюдения 22 месяцы представлены для всех рандомизированных пациентов.

Taблиця 4.

Результаты эффективности, исследования 3

Фармакокинетика.

Экспозиция aтезолізумабу увеличивалась пропорционально к дозе в диапазоне доз от 1 мг/кг до 20 мг/кг, включая фиксированную дозу 1200 мг, которую вводили каждые 3 недели. На основе популяционного анализа, который включал 472 пациенты, типичный популяционный клиренс представлял 0,2 л/сутки, объем распределения при равновесном состоянии равнялся 6,9 л, а терминальный период полувыведения - 27 дни. Популяционный фармакокинетичний анализ свидетельствует о том, что равновесное состояние достигается через 6 - 9 недели(от 2 дo 3 курсов) при повторном дозировании. Системная кумуляция в площади под кривой(AUC), максимальная концентрация(Cmax) и минимальная концентрация(Cmin) были 1,91, 1,46 и 2,75, раза, соответственно. По результатам ретроспективного анализа клиренс атезолизумабу уменьшался со временем со средним максимальным снижением(% коэффициента вариации [CV%]) от начального значения приблизительно 17,1%(40,6%). Однако снижение клиренса не считалось клинически значимым.

Особенные группы пациентов

Возраст(21-89 годы), масса тела, пол, выявлении антитела к препарату(ATA), уровень альбумина, опухолевая нагрузка, регион или раса, нарушение функции почек легкой или умеренной степени(расчетная скорость клубочковой фильтрации(eGFR) от 30 дo 89 мл/хв/1,73 м2), нарушения функции печенки легкой степени(уровень билирубина ≤ ВМН и AСT > ВМН или билирубину < 1 - 1,5 × ВМН и любой уровень AСT), уровень экспрессии PD - L1 или статус ECOG не имели клинически значимого влияния на системную экспозицию атезолизумабу. .

Влияние тяжелого нарушения функции почек(eGFR от 15 дo 29 мл/хв/1,73 м2) или умеренного или тяжелого нарушения функции печенки(уровень билирубина > ВМН и AСT > ВМН или билирубин ≥ 1 - 1,5 × ВМН и любой уровень АСT) на фармакокинетику aтезолізумабу является неизвестным.

Клинические характеристики

Показание

Лечение пациентов с местно распространенной или метастатической уротелиальной карциномой:

- которым нельзя назначить цисплатинвмисну химиотерапию или

- в которых имеющийся прогресс заболевания под время или после платиносодержащей химиотерапии, или в течение 12 месяцев после неоадъювантной или адъювантной химиотерапии.

Лечение пациентов с метастатическим немелкоклеточным раком легких(НДКРЛ), в которых наблюдается прогресс заболевания под время или после химиотерапии, которая включает препараты платины.

Противопоказание

Повышенная чувствительность к атезолизумабу или любого вспомогательного вещества лекарственного средства.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Потенциал относительно взаимодействия атезолизумабу с другими препаратами неизвестен.

Особенности применения

Імуноопосередкований пневмонит

Імуноопосередкований пневмонит или интерстицийне заболевания легких, которые нуждаются применения кортикостероидов, и без четкой альтернативной этиологии, возникали у пациентов, которые получали препарат Тецентрик®.

Следует наблюдать пациентов относительно возникновения симптомов с помощью рентгенологического обследования и относительно симптомов пневмонита.

Следует применять стероиды в дозе 1 - 2 мг/кг/день преднизону или еквивалента при пневмоните 2 степени или выше с дальнейшей постепенной отменой кортикостероидов. Лечение препаратом Тецентрик® следует отложить к исчезновению пневмонита 2 степени. Препарат Тецентрик® следует отменить навсегда при пневмоните 3 или 4 степени(см. раздел "Способ применения и дозы"). В клинических исследованиях у 2,6%(51/1978) пациентов розвився пневмонит. Пневмонит с летальным следствием наблюдался у двух пациентов.

Уротеліальна карцинома

Из 523 пациентов с уротелиальной карциномой, которые получали препарат Тецентрик®, пневмонит возник у шести(1,1%) пациентов. Из них у одного пациента пневмонит привел к летальному следствию, у одного был пневмонит 3 степени, в трех - 2 степени и в одного - 1 степени.

От лечения препаратом Тецентрик® воздержались во всех случаях возникновения пневмонита. От пневмонита выздоровели три пациента. Среднее время до возникновения представляло 2,6 месяца(диапазон - от 15 дней дo 4,2 месяца). Средняя длительность представляла 15 дни(диапазон - от 6 дней до 3,1+ месяца).

Імуноопосередкований пневмонит возник в 5(1,0%) пациентов.

НДКРЛ

Из 1027 пациентов из НДКРЛ, которые получали препарат Тецентрик®, пневмонит возник в 38(3,7%) пациентов. Из них у одного пациента пневмонит привел к летальному следствию, у двух пациентов пневмонит был 4 степени, у 13 - 3 степени, у 11 - 2 степени, и в 11 пациентов - 1 степени. От лечения препаратом Тецентрик® воздержались 24 пациенты, а 21 пациент получал лечение кортикостероидами. От пневмонита выздоровели 26 из 38 пациентов. Среднее время до возникновения представляло 3,3 месяца(диапазон - от 3 дней до 18,7 месяца). Средняя длительность представляла 1,4 месяца(диапазон - от 0 дней до 12,6+ месяца).

Імуноопосередкований гепатит

Імуноопосередкований гепатит, который нуждается применения кортикостероидов, и без четкой альтернативной этиологии, возникал у пациентов, которые получали лечение препаратом Тецентрик®. Отклонения функциональных тестов печенки наблюдались у пациентов, которые получали препарат Тецентрик®. Следует наблюдать по состоянию пациентов относительно возникновения симптомов гепатита. Следует мониторувати уровень AСT, AЛT и билирубину к и периодически во время лечения препаратом Тецентрик®. Следует применять кортикостероиды в дозе 1 - 2 мг/кг/день преднизону или еквивалента при повышении уровня трансаминаз до 2 степени или выше из или без сопутствующего повышения уровня общего билирубина с дальнейшей постепенной отменой кортикостероидов. Лечение препаратом Тецентрик® следует отложить при имуноопосередкованому гепатите 2 степени или отменить навсегда при имуноопосередкованому гепатите 3 или 4 степени(см. разделы "Способ применения и дозы" и "Побочные реакции"). В клинических исследованиях(n=3D1978) наблюдалось повышение AЛT(2,5%), AСT(2,3%) и общего билирубина(1,6%) до 3 или 4 степени.

Уротеліальна карцинома

У пациентов с уротелиальной карциномой(n=3D523), наблюдалось повышение АЛT(2,5%), АСT(2,5%), и общего билирубина(2,1%) до 3 или 4 степени. Імуноопосередкований гепатит возник у 1,3% пациентов(7/523). Из них один пациент умер от гепатита, 5 пациентов имели гепатит 3 степени и один пациент имел гепатит 2 степени. Среднее время до возникновения представляло 1,1 месяца(диапазон - от 0,4 дo 7,7 месяца). Лечение препаратом Тецентрик® было временно прекращено у 4 пациентов; в ни одного из них не развился рецидив гепатита после возобновления лечения препаратом Тецентрик®.

НДКРЛ

У пациентов из НДКРЛ наблюдалось повышение со стороны АЛT(1,4%), AСT(1,3%) и общего билирубина(0,6%) 3 или 4 степени. Імуноопосередкований гепатит наблюдался у 0,9%(9/1027) пациентов. Среди этих 9 пациенты у одного был имуноопосередкований гепатит 4 степени, у 4 пациентов - 3 степени, у 3 пациентов - 2 степени и у одного пациента - 1 степени. Среднее время до возникновения представляло 28 дни(диапазон - от 15 дней до 4,2 месяца). Лечение препаратом Тецентрик® было временно прекращено в 7 пациентов; в ни одного из них не развился рецидив гепатита после возобновления лечения препаратом Тецентрик®.

Імуноопосередкований колит

Імуноопосередкований колит или диарея, которые нуждались применения кортикостероидов, и без четкой альтернативной этиологии, возникали у пациентов, которые получали лечение препаратом Тецентрик®. Следует наблюдать по состоянию пациентов относительно возникновения симптомов диареи или колита.

Лечение препаратом Тецентрик® следует отложить при диарее или колите 2 степени. Если симптомы персистують дольше, чем 5 дни или рецидивируют, следует применять 1-2 мг/кг преднизолону или еквивалента на сутки. Лечение препаратом Тецентрик® следует отложить при диарее или колите 3 степени. Следует назначить лечение метилпреднизолоном внутривенно в дозе 1 - 2 мг/кг/день с переходом на пероральные стероиды после улучшения состояния пациента. При диарее или колите 2 и 3 степени и уменьшении симптомов до 0 или 1 степени стероиды следует постепенно отменить в течение ≥ 1 месяца. Лечение препаратом Тецентрик® следует возобновить при уменьшении явления до 0 или 1 степени в течение 12 недель; дозу кортикостероидов уменьшить к еквивалента ≤ 10 мг преднизону на сутки перорально. Лечение препаратом Тецентрик® следует отменить навсегда при диарее или колите 4 степени(см. разделы "Способ применения и дозы" и "Побочные реакции"). В клинических исследованиях колит или диарея возникали у 19,7%(389/1978) пациентов.

Уротеліальна карцинома

У 523 пациентов с уротелиальной карциномой, которые получали препарат Тецентрик®, колит или диарея возникали в 98(18,7%) пациентов. В 10 пациентов(1,9%) развилась диарея 3 или 4 степени. У 4 пациентов(0,8%) был имуноопосередкований колит или диарея со средним временем до возникновения 1,7 месяца(диапазон - от 1,1 дo 3,1 месяца). Імуноопосередкований колит исчез при применении кортикостероидов в трех из этих пациентов, при этом другой пациент умер без выздоровления от колита при почечной недостаточности, ассоциируемой с диареей.

НДКРЛ

Из 1027 пациентов из НДКРЛ, которые получали препарат Тецентрик®, колит или диарея возникали в 198(19,3%) пациентов. В 12 пациентов(1,2%) когорты 2 развился колит или диарея 3 степени. В 5 пациентов(0,5%) был имуноопосередкований колит или диарея со средним временем до возникновения 21 день(диапазон - от 12 дней до 3,4 месяца). Из этих пациентов один имел имуноопосередкований колит или диарею 3 степени, два - 2 степени, и два - 1 степени. Імуноопосередкований колит или диарея исчезли при применении кортикостероидов в 4 из этих пациентов, при этом пятый пациент умер в результате прогресса заболевания к выздоровлению от колита.

Імуноопосередковані эндокринопатии

Імуноопосередковані нарушения со стороны щитовидной железы, недостаточность надпочечников и сахарный диабет 1 типа, включая диабетический кетоацидоз, возникали у пациентов, которые получали препарат Тецентрик®. Следует наблюдать по состоянию пациентов относительно возникновения симптомов эндокринопатий.

Гіпофізит

Гіпофізит возникал у 0,2%(1/523) пациентов с уротелиальним раком, которые получали Тецентрик®. Следует наблюдать по состоянию пациентов относительно возникновения симптомов гипофизиту. Если клинически показано, следует применять кортикостероиды и гормональную заместительную терапию. Лечение препаратом Тецентрик® следует приостановить при гипофизити 2 или 3 степени и отменить навсегда при гипофизити 4 степени(см. разделы "Способ применения и дозы" и "Побочные реакции").

Нарушение со стороны щитовидной железы

Функция щитовидной железы оценивалась рутинно лишь в начале и в конце исследования. Следует мониторувати функцию щитовидной железы к и периодически во время лечения препаратом Тецентрик®. Пациенты без симптомов с отклонением лабораторных показателей щитовидной железы могут получать препарат Тецентрик®. При симптоматическом гипотиреозе лечения препаратом Тецентрик® следует отложить и при необходимости начать заместительную гормональную терапию щитовидной железы. Изолированный гипотиреоз следует лечить с помощью заместительной терапии и без кортикостероидов. При симптоматическом гипертиреозе лечения препаратом Тецентрик® следует отложить и при необходимости назначить антитиреоидные средства. Лечение препаратом Тецентрик® может быть возобновлено, когда симптомы гипотиреоза или гипертиреоз контролируются и функция щитовидной железы улучшается(см. разделы "Способ применения и дозы" и "Побочные реакции"). В клинических исследованиях гипотиреоз и гипертиреоз возникали в 3,9%(77/1978) и у 1%(20/1978) пациентов соответственно.

Уротеліальна карцинома

Из 523 пациентов с уротелиальной карциномой, которые получали препарат Тецентрик®, гипотиреоз возникал в 2,5%(13/523). У одного пациента был гипотиреоз 3 степени, в 12 пациентов - 1 - 2 степени. Среднее время до первого возникновения представляло 5,4 месяцы(диапазон - от 21 дня до 11,3 месяца). Уровень тиреостимулюючего гормона(ТСГ) был повышенным и выше начального уровня у пациентов у 16%(21/131) пациентов при обследованиях в период наблюдения.

Гипертиреоз возникал у 0,6%(3/523) пациентов с уротелиальной карциномой. Из трех пациентов с уротелиальной карциномой у одного пациента был гипертиреоз 2 степени и у 2 пациентов - 1 степени. Среднее время до возникновения представляло 3,2 месяца(диапазон - от 1,4 дo 5,8 месяца). Уровень ТСГ был сниженным и ниже начального уровня у пациентов у 3,8%(5/131) пациентов при обследованиях в период наблюдения.

НДКРЛ

Из 1027 пациентов из НДКРЛ, которые получали препарат Тецентрик®, гипотиреоз возникал у 4,2%(43/1027) пациентов. У трех пациентов был гипотиреоз 3 степени и в 40 пациентов - 1 - 2 степени. Среднее время до возникновения представляло 4,8 месяца(диапазон от 15 дней до 31 месяца). Уровень ТСГ был повышенным и выше начального уровня у 17%(54/315) пациентов при обследованиях в период наблюдения.

Гипертиреоз возникал у 1,1%(11/1027) пациентов из НДКРЛ . В 8 пациентов был гипертиреоз 2 степени и у 3 пациентов - 1 степени. Среднее время до возникновения представляло 4,9 месяца(диапазон - от 21 дня до 31 месяца). Уровень ТСГ был сниженным и ниже начального уровня у 7,6%(24/315) пациентов при обследованиях в период наблюдения.

Недостаточность надпочечников

Недостаточность надпочечников возникала у 0,4%(7/1978) пациентов в клинических исследованиях: у 2 пациентов - 3 степени, у 4 пациентов - 2 степени, и у одного пациента - 1 степени. От недостаточности надпочечников выздоровели 2 пациенты.

При симптоматической недостаточности надпочечников лечения препаратом Тецентрик® следует отложить и применять метилпреднизолон внутривенно по 1 - 2 мг/кг на сутки с дальнейшим применением перорального преднизону по 1 - 2 мг/кг/день или еквивалента при уменьшении симптомов. Если симптомы улучшились к ≤ степени 1, кортикостероиды следует постепенно отменить в течение ≥ 1 месяца.

Лечение препаратом Тецентрик® можно возобновить, если симптомы уменьшились до ≤ 1 степени в течение 12 недель и доза кортикостероидов было уменьшено до ≤ 10 мг преднизону перорально или еквивалента на сутки, а пациент является стабильным на фоне заместительной терапии(если необходимо) (см. разделы "Способ применения и дозы" и "Побочные реакции").

Сахарный диабет

Впервые выявлен сахарный диабет с кетоацидозом возникал у пациентов, которые получали препарат Тецентрик®. Сахарный диабет без альтернативной этиологии возник у одного(0,2%) пациента с уротелиальной карциномой и у 3(0,3%) пациентов из НДКРЛ.

При сахарном диабете 1 типа следует начать лечение инсулином. При гипергликемии ≥ 3 степени(уровень глюкозы натощак >250-500 мг/дл) терапию препаратом Тецентрик® следует отложить. Лечение препаратом Тецентрик® следует возобновить при достижении метаболического контроля на фоне заместительной инсулиновой терапии(см. разделы "Способ применения и дозы" и "Побочные реакции").

Другие имуноопосередковани побочные реакции

Другие имуноопосередковани побочные реакции, в том числе менингоэнцефалит, миастенический синдром/миастения гравис, синдром Гієна-Барре, офтальмологическая зажигательная токсичность и панкреатит, в частности повышение уровня амилазы и липазы в сыворотке крови, возникали у ≤ 1% пациентов, которые получали препарат Тецентрик®.

Meнінгіт/энцефалит

Следует наблюдать по состоянию пациентов относительно возникновения симптомов менингита или энцефалита. Препарат Тецентрик® следует отменить навсегда при возникновении менингита или энцефалита любой степени. Следует назначить лечение внутривенными стероидами(метилпреднизолон по 1 - 2 мг/кг/день или эквивалент) с переходом на пероральные стероиды(преднизон 60 мг/день или эквивалент) после улучшения состояния пациента. Если симптомы уменьшились к ≤ степени 1, стероиды следует постепенно отменить в течение ≥ 1 месяца(см. разделы "Способ применения и дозы" и "Побочные реакции").

Проворная и сенсорная нейропатия

Следует наблюдать по состоянию пациентов относительно возникновения симптомов проворной и сенсорной нейропатии. Препарат Тецентрик® следует отменить навсегда при миастеническом синдроме/миастении гравис или синдроме Гієна-Барре любой степени. Следует назначить медицинское вмешательство при необходимости. Cлід рассмотреть вопрос о назначении системных кортикостероидов(преднизону) в дозе 1-2 мг/кг/день(см. разделы "Способ применения и дозы" и "Побочные реакции").

Панкреатит

В клинических исследованиях симптоматический панкреатит без альтернативной этиологии возникал у 0,1%(2/1978) пациентов. Следует наблюдать по состоянию пациентов относительно возникновения симптомов острого панкреатита. Лечение препаратом Тецентрик® следует отложить при повышении уровня амилазы в сыворотке крови или уровня липазы ≥ 3 степени(> 2,0 ВМН) или панкреатите 2 или 3 степени. Следует начать лечение метилпреднизолоном внутривенно по 1-2 мг/кг или еквивалента на сутки. Как только симптомы уменьшатся, следует применять преднизон перорально по 1-2 мг/кг или еквивалента на сутки. Лечение препаратом Тецентрик® можно возобновить, если уровень амилазы в сыворотке крови и уровень липазы уменьшились до ≤ 1 степени в течение 12 недель или симптомы панкреатита исчезло и дозы кортикостероидов были уменьшены до ≤ 10 мг преднизону перорально или еквивалента на сутки. Лечение препаратом Тецентрик® следует окончательно прекратить при 4 степени или рецидивирующем панкреатите любой степени(см. разделы "Способ применения и дозы" и "Побочные реакции").

Iнфекція

Тяжелые инфекции, в том числе сепсис, герпетический энцефалит и микобактериальна инфекция, которые приводили к ретроперитонеальному кровотечению, возникали у пациентов которые получали препарат Тецентрик®. Следует наблюдать по состоянию пациентов относительно возникновения симптомов инфекции и назначить лечение антибиотиком при подозрении или подтверждении бактериальной инфекции. Лечение препаратом Тецентрик® следует отложить при инфекции ≥ 3 степени(см. разделы "Способ применения и дозы" и "Побочные реакции"). В клинических исследованиях инфекции возникали у 38,4%(759/1978) пациентов.

Уротеліальна карцинома

Из 523 пациентов с уротелиальной карциномой, которые получали препарат Тецентрик®, инфекция возникала в 197(37,7%) пациентов. Инфекция 3 или 4 степени возникла в 60(11,5%) пациентов, при этом 3 пациенты умерли в результате инфекций. Наиболее распространенной причиной инфекций 3 степени или выше были инфекции мочевых путей, которые возникали в 37(7,1%) пациентов.

НДКРЛ

В рандомизированном исследовании 3 при участии пациентов из НДКРЛ инфекции были более распространенными в случае лечения препаратом Тецентрик® (43%) в сравнении с применением доцетакселу(34%). Инфекции 3 или 4 степени возникали у 9,2% пациентов, которые получали лечение препаратом Тецентрик®, в сравнении из 2,2% у пациентов, которые получали лечение доцетакселом. 2 пациенты(1,4%), которые получали лечение препаратом Тецентрик®, и 3 пациенты(2,2%), которые получали лечение доцетакселом, умерли в связи с инфекцией. Пневмония была наиболее распространенной инфекцией 3 степени или выше и возникала у 7,7% пациентов, которые получали лечение препаратом Тецентрик®.

Iнфузійні реакции

Тяжелые инфузионные реакции возникали у пациентов в клинических исследованиях препарата Тецентрик®. Инфузионные реакции возникали у 1,3%(25/1978) пациентов в клинических исследованиях: у 1,7%(9/523) пациентов с уротелиальной карциномой и у 1,6%(16/1027) пациентов из НДКРЛ. Пациентам с легкими или умеренными инфузионными реакциями следует прервать инфузию или уменьшить скорость инфузии. Препарат Тецентрик® следует отменить навсегда пациентам с инфузионными реакциями 3 или 4 степени(см. разделы "Способ применения и дозы" и "Побочные реакции").

Ембріофетальна токсичность

Учитывая механизм действия, препарат Тецентрик® может вызывать вред для плода при применении беременным женщинам. Исследования на животных продемонстрировали, что притеснение PD - L1/PD - 1 сигнального пути может привести к повышению риска имуноопосередкованого отторжения плода, что развивается, и его гибели. Если этот препарат применяется во время беременности или если пациентка забеременела во время лечения этим препаратом, пациентку следует проинформировать о потенциальном риске для плода. Женщинам репродуктивного возраста следует посоветовать применять эффективную контрацепцию во время лечения препаратом Тецентрик® в течение по меньшей мере 5 месяцы по получении последней дозы.

Утилизация неиспользованного препарата и препарата с просроченным сроком пригодности.

Поступление лекарственного средства во внешнюю среду необходимо возвести к минимуму. Лекарственное средство не следует выбрасывать в сточные воды и бытовые отходы. Для утилизации необходимо использовать так называемую "систему сбора отходов" при наличии такой.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Женщины и мужчины репродуктивного возраста

Учитывая механизм действия, препарат Тецентрик® может вызывать вред для плода при применении беременным женщинам. Женщинам репродуктивного возраста следует применять эффективную контрацепцию во время лечения препаратом Тецентрик® и в течение по меньшей мере 5 месяцы по получении последней дозы.

Исходя из результатов исследований на животных, препарат Tецентрик® может нарушать фертильность у женщин репродуктивного возраста.

Беременность

Учитывая механизм действия, препарат Тецентрик® может вызывать вред для плода при применении беременным женщинам. Нет данных относительно применения препарата Тецентрик® беременным.

Исследования на животных продемонстрировали, что притеснение PD - L1/PD - 1 сигнального пути, может привести к повышению риска имуноопосередкованого отторжения плода, что развивается, и его гибели. Если этот препарат применяется во время беременности или если пациентка забеременела во время лечения этим препаратом, пациентку следует проинформировать о потенциальном риске для плода. В общей популяции в США расчетный базовый риск основных изъянов развития и непроизвольного аборта при клинически подтвержденных беременностях представляет от 2% дo 4% и от 15% дo 20% соответственно.

Репродуктивные исследования у животных не проводились для препарата Тецентрик® с целью изучения его влияния на репродукцию и развитие плода. Анализ литературных данных относительно эффекта на репродуктивную функцию продемонстрировал, что центральная функция путей, опосредствованных PD - L1/PD - 1, заключается в сохранении беременности путем поддержания иммунной толерантности матери к плода. Блокирование пути передачи сигнала, опосредствованного PD - L1, как было показано в мышиной модели беременности, нарушает толерантность к плода и в итоге приводит к повышению риска потери плода; поэтому потенциальные риски применения препарата Тецентрик® во время беременности включают повышенную частоту абортов или мертворождения. Как сообщается в публикациях, не было врожденных пороков развития, связанных с блокадой пути передачи сигнала, опосредствованного РD - L1/PD - 1, в потомства этих животных; однако имуноопосередковани нарушения возникали в PD - 1 и PD - L1 животных с "выбитым" геном. В результате механизма действия экспозиция плода атезолизумабом может повышать риск развития имуноопосередкованих расстройств или нарушения нормального иммунного ответа.

Кормление груддю

Нет информации относительно наличия атезолизумабу в грудном молоке человека, а также влиянию на младенцев, которые находятся на грудном выкармливании, или влиянию на лактацию. IgG человека екскретуеться в грудное молоко человека, вероятность всасывания и вреда для младенца является неизвестной. Учитывая вероятность серьезных побочных реакций у младенцев, которые находятся на грудном выкармливании, при применении препарата Тецентрик® следует рекомендовать женщинам, которые кормлять груддю, не кормить груддю во время лечения и в течение по меньшей мере 5 месяцы по получении последней дозы.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследования влияния на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами не проводились.

Способ применения и дозы

Рекомендованная доза препарата Тецентрик® представляет 1200 мг в виде внутривенной инфузии длительностью 60 минуты каждые 3 недели к прогрессу заболевания или возникновению неприемлемой токсичности. При переносимости первой инфузии все следующие инфузии могут быть введены в течение 30 минут. Препарат Тецентрик® не следует вводить внутривенно струмино или болюсно.

Модификация дозы

Снижение дозы препарата Тецентрик® не рекомендуется.

Отсрочить применение препарата Тецентрик® следует в случае любого из таких состояний или заболеваний :

- пневмонит 2 степени(см. раздел "Особенности применения");

- уровень аспартатаминотрансферази(AСT) или аланинаминотрансферази(AЛT) превышает верхний предел нормы(ВМН) больше чем в 3-5 разы или уровень общего билирубина превышает ВМН больше чем в 1,5-3 разы(см. раздел "Особенности применения");

- диарея или колит 2 или 3 степени(см. раздел "Особенности применения");

- симптоматический гипофизит, недостаточность надпочечников, гипотиреоз, гипертиреоз, гипергликемия 3 или 4 степени(см. раздел "Особенности применения");

- офтальмологическая зажигательная токсичность 2 степени(см. раздел "Особенности применения");

- панкреатит 2 или 3 степени или повышения уровня амилазы или липазы 3 или 4 степени(выше ВМН больше чем в 2 разы) (см. раздел "Особенности применения");

- инфекция 3 или 4 степени(см. раздел "Особенности применения");

- инфузионные реакции 2 степени(см. раздел "Особенности применения");

- высыпание 3 степени.

Лечение препаратом Тецентрик® может быть возобновлено у пациентов, в которых тяжесть побочных реакций уменьшилась до 0-1 степени.

Лечение препаратом Тецентрик® следует навсегда прекратить в случае любого из таких состояний или заболеваний :

- пневмонит 3 или 4 степени(см. раздел "Особенности применения");

- уровень AСT или AЛT превышает ВМН больше чем в 5 разы или уровень общего билирубина превышает ВМН больше чем в 3 разы(см. раздел "Особенности применения");

- диарея или колит 4 степени(см. раздел "Особенности применения");

- гипофизит 4 степени;

- миастенический синдром/миастения гравис, синдром Гієна-Барре или менингоэнцефалит(всех степеней) (см. раздел "Особенности применения");

- офтальмологическая зажигательная токсичность 3 или 4 степени(см. раздел "Особенности применения");

- панкреатит 4 степени или рецидивирующий панкреатит любой степени(см. раздел "Особенности применения");

- инфузионные реакции 3 или 4 степени(см. раздел "Особенности применения");

- высыпание 4 степени.

Приготовление раствора

Перед введением осмотрите лекарственное средство относительно наличия механических включений и изменения цвета каждый раз. Препарат Тецентрик® является жидкостью от бесцветного к слегка желтоватому цвету.

Не используйте флакон, если раствор является мутным, имеет измененный цвет или содержит видимые части. Флакон не стряхивать.

Подготовьте раствор для инфузий:

- наберите 20 мл препарата Тецентрик® из флакона;

- разведите в инфузионном пакете из поливинилхлорида(PVC), полиэтилена(PE) или полиолефина(PO) объемом 250 мл, что содержит 0,9% раствор натрия хлорида для инъекций;

- препарат следует разводить лишь 0,9% раствором натрия хлорида для инъекций;

- смешайте разведенный раствор путем осторожного переворачивания; не стряхивайте;

- утилизируйте использованные или пустые флаконы препарата Тецентрик®.

Хранение инфузионного раствора

Препарат не содержит консервантов.

Раствор после приготовления следует ввести немедленно. Если разведенный раствор препарата Тецентрик® не введен немедленно, он может храниться:

- при комнатной температуре в течение не больше 6 часов со времени его приготовления. Это включает хранение при комнатной температуре раствора для инфузий в инфузионных пакетах и время для введения инфузионного раствора;

или

- в холодильнике при температуре от 2 до 8 °С в течение не больше 24 часов.

Не замораживать. Не стряхивать.

Введение

При первой инфузии препарат следует вводить в течение 60 минут через капельницу из или без встроенного фильтра. Фильтр должен быть стерильным, апирогенным, с низким уровнем связывания с белками(размер пор 0,2-0,22 микроны). Если первая инфузия хорошо переносится, все дальнейшие инфузии можно осуществлять в течение 30 минут.

Не вводите другие препараты через ту же капельницу.

Особенные группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Из 310 пациентов с уротелиальной карциномой, которые раньше получали лечение препаратом Тецентрик®, 1,59% были в возрасте от 65 лет. Из 142 пациентов из НДКРЛ, которые получали лечение препаратом Тецентрик®, 3,39% пациентов были в возрасте от 65 лет. Никакая разница в целом в безопасности и эффективности не наблюдалась между пациентами возрастом ≥ 65 годы и пациентами младшего возраста.

Из 119 пациентов с уротелиальной карциномой, которым нельзя было назначить химиотерапию из цисплатином и которые получали лечение препаратом Тецентрик® в исследовании, 4,83% были в возрасте от 65 лет, 41% были в возрасте от 75 лет. Общий процент ответа у пациентов в возрасте от 65 лет представлял 23%(23/99), у пациентов в возрасте от 75 лет - 29%(14/49). Побочные реакции 3 и 4 степени наблюдались у 53%(52/99) пациентов, возраст которых представлял от 65 лет, и 51%(25/49) пациентов в возрасте от 75 лет. Не было выявлено общих отличий в безопасности применения или эффективности препарата между пациентами старшей возрастной группы( ≥ 75 годы ) и молодыми пациентами.

Нарушение функции почек

На основе популяционного фармакокинетичного анализа коррекция дозы препарата Тецентрик® не рекомендуется пациентам с нарушением функции почек.

Нарушение функции печенки

На основе популяционного фармакокинетичного анализа коррекция дозы препарата Тецентрик® не рекомендуется пациентам с нарушением функции печенки легкой степени. Применение препарата Тецентрик® пациентам с умеренным или тяжелым нарушением функции печенки не изучалось.

Деть.

Безопасность и эффективность применения препарата Тецентрик® детям не установлены.

Передозировка.

Информации относительно передозировки препаратом Тецентрик® нет.

Побочные реакции.

Поскольку клинические исследования проводят в различных условиях, частоту побочных реакций, которая наблюдалась в клинических исследованиях препарата, нельзя непосредственно сравнивать с частотой в клинических исследованиях другого препарата и с частотой, которая наблюдалась на практике.

Уротеліальна карцинома

Пациенты с непереносимостью цисплатину, а также с местно распространенным или метастатическим уротелиальним раком.

Безопасность применения препарата Тецентрик® оценивалась в многоцентровом открытом исследовании № 4 в одной группе с 119 пациентами с местно распространенной или метастатической уротелиальной карциномой. Данной категории нельзя было назначить цисплатинвмисну химиотерапию, но они не получали лечения или имели прогресс болезни в течение 12 месяцев после проведения неоадъювантной или адъювантной химиотерапии.

Пациенты получали 1200 мг препарата Тецентрик® внутривенно каждые 3 недели к проявлениям неприемлемой токсичности или прогрессу заболевания. Средняя длительность исследования представляла 15,0 недели(пределы 0,87 недели). Наиболее частыми побочными проявлениями(≥ 20%) были: усталость(52%), снижение аппетита(24%), диарея(24%), тошнота(22%). Наиболее распространенными побочными реакциями(≥ 2%) степени тяжести 3-4 были: усталость, инфекции мочевыводящих путей, анемия, диарея, повышение креатинина в крови, кишечная непроходимость, увеличение АЛТ, гипонатриемия, снижение аппетита, сепсис, боли в поясничный/шейном отделе, почечная недостаточность, и гипотония.

Пять пациентов(4,2%), которые лечились препаратом Тецентрик®, умерли от сепсиса, остановки сердца, инфаркта миокарда, дыхательной недостаточности или респираторного дистрес-синдрому. Причиной смерти еще одного пациента(0,8%) стал прогрессирующий герпетический менингоэнцефалит. Применение препарата Тецентрик® было прекращено у 4,2%(5/119) пациентов через чрезмерные побочные реакции, среди которых были диарея/колит(1,7%), усталость(0,8%), гиперчувствительность(0,8%) и одышка(0,8%). Побочные реакции, которые привели к временной остановке применения препарата Тецентрик®, наблюдались у 35% пациентов, наиболее распространенными среди них(≥ 1%) были кишечная непроходимость, усталость, диарея, инфекция мочевыводящих путей, реакция на инфузионную терапию, кашель, боль в животе, отеки, гипертермия, инфекции верхних дыхательных, увеличения креатинина, снижения аппетита, гипонатриемия, боль в спине, зуд и венозные тромбоэмболии. Тяжелые побочные реакции отмечались у 37% пациентов. Наиболее частыми тяжелыми побочными реакциями(≥ 2%) были диарея, кишечная непроходимость, сепсис, острое повреждение почек и почечная недостаточность.

Імунопов'язані побочные реакции, которые требовали применения системных кортикостероидов или заместительной гормональной терапии, наблюдались у 19,3%(23/119) пациентов, в том числе у 12,6%(15/119) пациентов, которые нуждались системной гормональной терапии, и 6,7%(8/119) пациентов, которые получали только заместительную гормональную терапию.

Шесть пациентов(5,0%) ежедневно получали пероральную дозу преднизону, эквивалентную ≥40 мг, для предотвращения имуноопосередкованим побочные реакции [см. Особенности применения].

В таблице 5 приведены побочные реакции, которые наблюдались у ≥ 10% пациентов; в таблице 5 подытожены лабораторные отклонения степени тяжести 3-4, что отмечались у ≥ 1% пациентов, которые получали препарат Тецентрик® в исследовании 4.

Таблица 5.

Все оценки побочных реакций у ≥ 10% пациентов с уротелиальной карциномой в проведенном исследовании 4

1 Включая усталость, астению, вялость и недомогание

2 Включая отек калиты, периферийный отек, лимфедема и отек

3 Включая диарею, околевать, частые стулья, ауто иммунный колит

4 Включая боль в животе, боли в эпигастрии, боли внизу и в боковых областях живота

5 Включая снижение аппетита и раннее насыщение

6 Включая сыпь, дерматит, угревой высыпание, пятнисто-папулезные высыпания, эритематозную сыпь, которая вызывает

зуд, макулярная и папулезная сыпь

7 Включая инфекции мочевыводящих путей бактериального генеза, бактериальный цистит и уросепсис

8 Включая кашель и производительный кашель

9 Включая одышку и экспираторную одышку

Таблица 6.

Побочные реакции 3-4 степени тяжести у пациентов с уротелиальной карциномой в исследовании 4, что наблюдались у ≥ 1% пациентов.

Пациенты с местно распространенной или метастатической уротелиальной карциномой, которые раньше проходили лечение

Безопасность применения препарата Тецентрик® оценивали в многоцентровом открытом одногрупповом исследовании l при участии 310 пациентов с местно распространенной или метастатической уротелиальной карциномой, в которых наблюдался прогресс заболевания под время или потом по меньшей мере одного режима химиотерапии, которая содержит препараты платины, или пациентов, в которых наблюдается прогресс заболевания в течение не больше 12 месяцев после неоадъювантной или адъювантной химиотерапии, которая включает препараты платины. Пациенты получали 1200 мг препарата Тецентрик® внутривенно каждые 3 недели к неприемлемой токсичности или рентгенологическому или клиническому прогрессу. Средняя длительность экспозиции представляла 12,3 недели(диапазон - 0,1 - 46 недели).

Наиболее распространенными побочными реакциями(≥ 20%) были слабость(52%), снижение аппетита(26%), тошнота(25%), инфекция мочевых путей(22%), повышения температуры(21%) и запор(21%). Наиболее распространенными побочными реакциями 3-4 степени(≥ 2%) были инфекция мочевых путей, анемия, слабость, дегидратация, непроходимость кишечнику, непроходимость мочевых путей, гематурия, одышка, острая почечная недостаточность, абдоминальная боль, венозная тромбоэмболия, сепсис и пневмония.

У трех пациентов(1,0%), которые лечились препаратом Тецентрик® развились, : сепсис, пневмония, или кишечная непроходимость, что в дальнейшем привело к их смерти.

У трех пациентов(1,0 %), которые получали лечение препаратом Тецентрик®, наблюдалась одна из таких побочных реакций, что привела к смерти: сепсис, пневмонит или непроходимость кишечнику. Лечение препаратом Тецентрик® было прекращено в связи с побочными реакциями у 3,2%(10/310) пациентов. Сепсис привел к прекращению лечения у 0,6%(2/310) пациентов. Побочные реакции, которые привели к прерыванию лечения препаратом Тецентрик®, возникли у 27% пациентов; наиболее распространенными(> 1%) побочными реакциями были повышение печеночных тестов, инфекция мочевых путей, диарея, слабость, спутывание сознания, непроходимость мочевых путей, повышения температуры, одышка, венозная тромбоэмболия и пневмонит. Серьезные побочные реакции возникали у 45% пациентов. Наиболее частыми серьезными побочными реакциями(> 2%) были инфекция мочевых путей, гематурия, острая почечная недостаточность, кишечная непроходимость, повышение температуры, венозная тромбоэмболия, непроходимость мочевых путей, пневмония, одышка, абдоминальная боль, сепсис и спутывание сознания.

Імунопов'язані побочные реакции, которые требуют применения системных кортикостероидов или заместительной гормональной терапии, наблюдались у 11,0%(34/310) пациентов, в том числе у 8,4%(26/310) пациентов, которые нуждались системной гормональной терапии, и у 2,6%(8/310) пациентов, которые нуждались только заместительной гормональной терапии.

Восемнадцать пациентов(5,8%) получали ежедневно пероральную дозу преднизону, эквивалентную ≥40 мг для предотвращения имуноопосередкованим негативные реакции.

В таблице 7 подытожены побочные реакции, которые возникали у ≥ 10% пациентов; в таблице 8 подытожены отдельные отклонения лабораторных показателей 3-4 степени, которые возникали у ≥ 1% пациентов, которые получали лечение препаратом Тецентрик®, в исследовании 1.

Taблиця 7.

Побочные реакции всех степеней, которые возникали у ≥ 10% пациентов с уротелиальной карциномой в исследовании 1

Taблиця 8.

Отклонение лабораторных показателей 3-4 степени у пациентов с уротелиальной карциномой, которые наблюдались в исследовании 1 в > 1% пациентов

Немелкоклеточный рак легких(НДКРЛ)

Безопасность препарата Тецентрик® изучалась в многоцентровом рандомизированном открытом исследовании 3 при участии пациентов с метастатическим НДКРЛ, в которых наблюдается прогресс заболевания под время или после химиотерапии, которая включает препараты платины, независимо от экспрессии PD - L1. Пациенты получали 1200 мг препарата Тецентрик® (n=3D142) внутривенно каждые 3 недели к неприемлемой токсичности или рентгенологическому или клиническому прогрессу или доцетаксел(n=3D135) внутривенно в дозе 75 мг/м2 каждые 3 недели к неприемлемой токсичности или прогрессу заболевания. Средняя длительность экспозиции представляла 3,7 месяца(диапазон: 0-19 месяцы) у пациентов, которые получали лiкування препаратом Тецентрик®, и 2,1 месяца(диапазон - 0-17 месяцы) у пациентов, которые получали доцетаксел.

Наиболее распространенными побочными реакциями(≥ 20%) у пациентов, которые получали препарат Тецентрик®, были слабость(46%), снижение аппетита(35%), одышка(32%), кашель(30%), тошнота(22%), мышечно-скелетная боль(22%) и запор(20%). Наиболее распространенными побочными реакциями 3-4 степени(≥2%) были одышка, пневмонит, повышение температуры, гипонатриемия, слабость, анемия, мышечно-скелетная боль, повышение уровня AСT, повышение уровня AЛТ, дисфагия и артралгия.

В 9 пациентов(6,3%), которые получали лечение препаратом Тецентрик®, возникли легочная эмболия(2), пневмония(2), пневмоторакс, кровотечение из язвы, кахексия в результате дисфагии, инфаркт миокарда или перфорация толстого кишечнику, которые привели к смерти. Лечение препаратом Тецентрик® было прекращено в связи с побочными реакциями у 4%(6/142) пациентов. Побочные реакции, которые привели к прерыванию терапии препаратом Тецентрик®, наблюдались у 24% пациентов; наиболее распространенными(>1%) были пневмония, отклонение функциональных тестов печенки, инфекция верхних дыхательных путей, пневмонит, острая почечная недостаточность, гипоксия, гипотиреоз, одышка, анемия, слабость.

Серьезные побочные реакции возникали у 37% пациентов. Наиболее распространенными серьезными побочными реакциями(> 2%) были пневмония, одышка, плевральное потовыделение, повышение температуры и венозная тромбоэмболия.

В таблице 9 подытожены побочные реакции, которые возникли по меньшей мере у 10% пациентов, которые получали лечение препаратом Тецентрик® и с большей частотой, чем в группе доцетакселу. В таблице 7 подытожены отдельные отклонения лабораторных показателей, которые ухудшились сравнительно с начальным уровнем у ≥10% пациентов, леченых препаратом Тецентрик®, и с большей частотой, чем в группе доцетакселу.

Taблиця 9.

Побочные реакции, которые возникли у ≥10% пациентов, которые получали лечение препаратом Тецентрик® в связи с НДКРЛ, и имели большую частоту, чем в группе доцетакселу(разница между группами ≥5% [все степени] или ≥2% [3-4 степени]) (исследование 3)

Taблиця 10.

Отдельные отклонения лабораторных показателей, которые ухудшились сравнительно с начальным уровнем у ≥10% пациентов, которые получали лечение препаратом Тецентрик® в связи с НДКРЛ и имели большую частоту, чем в группе доцетакселу(разница между группами ≥5% [все степени] или ≥2% [3-4 степени]) (исследование 3)

Iмуногенність

Как и для всех терапевтических белков, существует достоверность развития иммуногенности. Из 275 пациентов в исследовании 1 у 114 пациентов(41,5%) были выявлены после начала лечения(индуктируемые терапией или стимулируемые лечением) антитела к препарату(ATA) один раз или больше раз после введения препарата. Из 135 пациентов в исследовании 3 у 73 пациентов(54,1%) был выявлен позитивный результат на выявление анти-терапевтических антител(АТА), один раз или больше раз после введения препарата. Среди 111 пациента в исследовании 4, 53 пациента(47,7%) дали позитивный результат на АТА после введения одноразовой или многократной дозы. В исследовании 1, исследовании 3 и исследовании 4 наличие ATA не имело клинически значимого влияния на фармакокинетику, эффективность и безопасность.

Результаты обследования на иммуногенность очень зависят от нескольких факторов, в том числе чувствительности и специфичности метода, методики метода, обработки образцов, времени отбора образцов, сопутствующего лечения и основного заболевания. В связи с этим сравнение частоты выявления антител к препарату Тецентрик® с частотой выявления антител к другим препаратам может вводить в заблуждение.

Срок пригодности

3 годы

Условия хранения

Хранить при температуре от 2 до 8 °C в оригинальной упаковке с целью защиты от света. Не замораживать. Не стряхивать. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 20 мл концентрата для раствора для инфузий в флаконе. По одному флакону в картонной коробке.

Категория отпуска

За рецептом.

Производитель

Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

4303, Кайсераугст, Швейцария