Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

КОНФУНДУС® ТРИО

(

CONFUNDUS® ТRІО)

Состав

действующие вещества: 1 таблетка содержит 50 мг леводопи, 12,5 мг карбидопи, 200 мг ентакапону

или 100 мг леводопи, 25 мг карбидопи, 200 мг ентакапону

или 150 мг леводопи, 37,5 мг карбидопи, 200 мг ентакапону

или 200 мг леводопи, 50 мг карбидопи, 200 мг ентакапону;

вспомогательные вещества: крахмал кукурузный, маннит(Е 421), натрию кроскармелоза, повидон, магнию стеарат, гипромелоза, цукроза, титану диоксид(Е 171), железа оксид желт(Е 172), железа оксид красен(Е 172), полисорбат 80, глицерин 85 %.

Врачебная форма. Таблетки, покрытые оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки, покрытые оболочкой, по 50/12,5/200 мг: коричнево-красного, серовато-красного цвета, круглые, двояковыпуклые, с отметкой LCE 50 с одной стороны;

таблетки, покрытые оболочкой, по 100/25/200 мг: коричнево-красного, серовато-красного цвета, овальные, с отметкой LCE 100 с одной стороны;

таблетки, покрытые оболочкой, по 150/37,5/200 мг: коричнево-красного, серовато-красного цвета, продовгуватий эллипс, с отметкой LCE 150 с одной стороны;

таблетки, покрытые оболочкой, по 200/50/200 мг: темного коричнево-красного цвета, овальные, с отметкой LCE 200 с одной стороны.

Фармакотерапевтична группа.

Допамінергічні средства. ДОФА и его производные. Код АТХ N04B A03.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Согласно современным данным, симптомы болезни Паркинсона связанные со снижением количества допамина в полосатому теле. Допамин не проходит сквозь гематоэнцефалический барьер. Леводопа, предшественник допамина, проходит через гематоэнцефалический барьер и смягчает симптомы болезни. Если леводопу принимать без ингибиторов метаболических ферментов, она в большей степени метаболизуеться на периферии, и только небольшая часть принятой дозы достигает центральной нервной системы.

Карбідопа и бенсеразид, ингибиторы ДДК, уменьшают периферический метаболизм леводопи к допамину, потому большее количество леводопи достигает мозга. Когда притеснение декарбоксилування леводопи снижается при одновременном применении ингибиторов ДДК, можно применять меньшую дозу леводопи, что снижает развитие таких побочных реакций как тошнота.

В случае притеснения декарбоксилазы ингибитором ДДК катехол-О-метилтрансфераза(КОМТ) становится основным периферическим метаболическим путем, который убыстряет превращение леводопи в 3-О-метилдопу(3-ОМД), которая есть потенциально вредным метаболитом леводопи. Ентакапон является обратным специфическим ингибитором КОМТ, который главным образом действует периферически и который был разработан для приема вместе с леводопой. Ентакапон замедляет клиренс леводопи из кровообращения, которое приводит к увеличению площади под кривой "концентрация-время"(AUC) в фармакокинетичному профиле леводопи. Следовательно, клинический ответ на каждую дозу леводопи усиливается и становится более длительной.

Действие препарата подтверждается результатами клинических исследований, которые основываются на двойном слепом методе.

Фармакокинетика.

а) Общие характеристики активных компонентов.

Абсорбция/распределение. Существуют существенные межгрупповые и внутригрупповые отличия всасывания леводопи, карбидопи и ентакапону. Леводопа и ентакапон быстро всасываются и выводятся. Сравнительно с леводопой карбидопа всасывается и выводится несколько медленнее. Биодоступность леводопи представляла 15-33 % в случае приема отдельно от двух других активных компонентов, биодоступность карбидопи представляла 40-70 %, а ентакапону - 35 % после приема дозы 200 мг перорально. Еда, богатая на численные нейтральные аминокислоты, может приводить к задержке и снижению абсорбции леводопи. На всасывание ентакапону еда значительно не влияет. Объем распределения леводопи(0,36-1,6 л/кг) и ентакапону(0,27 л/кг) незначителен, данные об объеме распределения карбидопи отсутствуют.

Леводопа связывается с белками плазмы лишь незначительной мерой, приблизительно на 10-30 %, а карбидопа - приблизительно на 36 %, тогда как ентакапон значительно связывается с белками плазмы(приблизительно 98 %), главным образом с альбумином сыворотки крови. В терапевтических концентрациях ентакапон не замищуе другие лекарства, которые связываются экстенсивно(например, варфарин, салициловая кислота, бутадион или диазепам), и не замищуеться в значительной степени никаким из этих препаратов в терапевтических или более высоких концентрациях.

Метаболизм и выведение : леводопа экстенсивно метаболизуеться с образованием разных метаболитив, важнейшие пути - это декарбоксилирование ДОФА-декарбоксилазою(ДДК) и О-метилювання катехол-О-метилтрансферазой(КОМТ).

Карбідопа метаболизуеться до двух основных метаболитив, которые выводятся с мочой в виде глюкуронидив и несвязанных соединений. Неизменена карбидопа представляет 30 % общего выведения с мочой.

Ентакапон почти полностью метаболизуеться перед выведением с мочой(10-20 %) и желчью/фекалиями(80-90 %). Основной метаболитичний путь - глюкуронизация ентакапону, а его активный метаболит - цис-ізомер - представляет приблизительно 5 % от общего количества в плазме крови.

Общий клиренс леводопи находится в пределах 0,55-1,38 л/кг/год, а ентакапону - в пределах 0,70 л/кг/год. Период полувыведения(t1/2el) леводопи представляет 0,6-1,3 часы, карбидопи - от 2 до 3 часов и ентакапону - от 0,4 до 0,7 часа для каждого ингредиента отдельно.

Благодаря короткому периоду полувыведения при повторном приеме стабильного накопления леводопи или ентакапону не происходит.

Данные исследований in vitro с использованием микросомних препаратов печенки человека показывают, что ентакапон ингибуе цитохром Р450 2С9(ІС50~4µМ). Ентакапон незначительно или вообще не ингибуе другие типы изоферментов цитохрома Р450(CYP1A2, CYP2A6, CYP2D6, CYP2Е1, CYP3A и CYP2С19).

Фармакокинетика у особенных групп пациентов.

Пациенты пожилого возраста : если леводопу принимать без карбидопи и ентакапону, ее всасывание у пациентов пожилого возраста интенсивнее, а выведение - медленнее, чем у молодых субъектов. Однако при комбинации карбидопи из леводопой всасывания леводопи у молодых субъектов и людей пожилого возраста является подобным, хотя AUC у субъектов пожилого возраста в 1,5 раза выше благодаря сниженной активности ингибитора ДДК и низшему клиренсу, на что влияет возраст. Фармакокинетика ентакапону не зависит от возраста.

Не существует значительной разницы между AUC леводопи, карбидопи или ентакапону между младшими пациентами(45-60 годы) и субъектами пожилого возраста(60-75 годы).

Пол: биодоступность леводопи значительно более высока у женщин, чем у мужчин, из-за разницы в массе тела. На биодоступность карбидопи и ентакапону пол не влияет.

Нарушение функций печенки : метаболизм ентакапону более медленен у пациентов с нарушением функций печенки легкой и средней степеней тяжести(Чайлд Пью класс А и Б), которая приводит к повышенным концентрациям ентакапону в плазме крови в фазах всасывания и выведения. Не сообщалось об особенных исследованиях фармакокинетики карбидопи и леводопи у пациентов с печеночной недостаточностью, но предупреждается, что пациентам с непроходимостью желчных путей или тяжелой печеночной патологией следует принимать Конфундус® Трио с осторожностью.

Нарушение функций почек : нарушение функции почек не влияет на фармакокинетику ентакапону. Не сообщалось о специальных исследованиях фармакокинетики леводопи и карбидопи у пациентов с нарушением функции почек. Однако для пациентов, которые находятся на диализе, можно применять более длинные интервалы дозирования Конфундус® Трио.

Клинические характеристики

Показание

Болезнь Паркинсона. Двигательные нарушения(неустойчивость), вызванные неэффективностью дозирования, при лечении леводопой/ингибиторами допа-декарбоксилази.

Противопоказание

Повышенная чувствительность к леводопи, карбидопи, ентакапону или к любому компоненту препарата.

Тяжелая печеночная недостаточность.

Вузькокутова глаукома.

Феохромоцитома.

Сопутствующий прием препарата Конфундус® Трио вместе с неселективными ингибиторами моноаминооксидази(МАО-А и МАО-В) (например, фенелзином, транилципромином).

Сопутствующий прием селективных ингибиторов МАО-А и МАО-В из Конфундус® Трио.

Злокачественный нейролептический синдром(ЗНС) та/або нетравматический рабдомиолиз в анамнезе.

Недиагностированные кожные заболевания или меланома в анамнезе.

Тяжелая сердечная недостаточность. Тяжелая сердечная аритмия.

Тяжелые психозы.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Другие протипаркинсонични препараты

Информации о взаимодействии протипаркинсоничних препаратов и Конфундус® Трио не существует. Высокие дозы ентакапону могут повлиять на всасывание карбидопи. Однако при рекомендованном дозировании взаимодействия из карбидопой не наблюдалось(200 мг ентакапону до 10 раз на сутки). Во время изучения взаимодействия между ентакапоном и селегилином у пациентов с болезнью Паркинсона, которые принимали леводопу/ингибитор ДДК, не наблюдалось ни одного взаимодействия. При применении Конфундус® Трио суточная доза селигинину не должна превышать 10 мг.

Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении Конфундус® Трио и следующих лекарственных препаратов.

Антигипертензивные препараты: при совместимом применении леводопи с антигипертензивными препаратами может развиться симптоматическая ортостатическая гипотензия и понадобиться корректировка дозы антигипертензивного средства.

Антидепрессанты: редко при сопутствующем приеме трицикличних антидепрессантов и леводопи/карбидопи возникали такие побочные реакции как артериальная гипертензия и дискинезия. Не наблюдалось никаких взаимодействий между ентакапоном и имипрамином и между ентакапоном и моклобемидом. При лечении сочетаниями леводопи, карбидопи и ентакапону с трицикличними антидепрессантами, ингибиторами обратного увлечения норадреналина, такими как дезипрамин, мапротилин и венлафаксин и лекарственными средствами, что метаболизуються с помощью КОМТ(например, катехол-структуровани соединения, пароксетин) фармакодинамичних взаимодействий не наблюдалось, но следует быть осторожными при их одновременном приложении вместе с Конфундус® Трио.

Другие препараты: антагонисты допаминових рецепторов(некоторые антипсихотические и протиблювальни препараты), фенитоин и папаверин могут ослаблять терапевтический эффект леводопи, потому необходимо следить, чтобы у пациентов, которые принимают эти препараты вместе с Конфундус® Трио, не было потери терапевтического эффекта.

Конфундус® Трио потенциально может влиять на препараты, метаболизм которых зависит от изоферменту цитохрома Р450 2С9, например, S- варфарин. Поэтому при одновременном применении Конфундус® Трио из варфарином рекомендуется контроль времени сворачивания крови.

Сопутствующее применение анестетикив может вызывать аритмию.

Возможное одновременное применение препарата и средств, которые содержат пиридоксину гидрохлорид.

Совместимая терапия из селегилином может привести к тяжелой ортостатической гипотензии.

Антихолінергічні средства могут действовать синергично вместе с леводопой для снижения тремору, и эта особенность часто используется для повышения терапевтического эффекта; однако они могут заострить неконтролируемые движения. В больших дозах они также могут снизить позитивный эффект леводопи в результате замедления ее абсорбции, таким образом увеличивая желудочный метаболизм препарата.

Симпатомиметики могут потенцировать сердечно-сосудистые побочные эффекты леводопи.

Другие формы взаимодействия : поскольку леводопа имеет способность конкурировать с некоторыми аминокислотами, у пациентов, которые находятся на высокобелковой диете, могут возникнуть нарушения всасывания Конфундус® Трио.

В желудочно-кишечном тракте леводопа и ентакапон могут образовывать хелатные соединения с железом. Поэтому разница во времени между приемом Конфундус® Трио и препаратов железа должна представлять по меньшей мере 2-3 часы.

In vitro : Ентакапон связывается с человеческим альбумином в II позиции, в которой также связываются несколько других лекарственных средств, включая диазепам и ибупрофен. В соответствии с исследованиями in vitro, при терапевтических концентрациях препаратов существенное замещение не ожидается. Никаких признаков таких взаимодействий не выявлено.

Особенности применения

Конфундус® Трио не рекомендуется для лечения медикаментозных экстрапирамидных реакций, а также для лечения хореи Гентінгтона.

Терапию препаратом нужно назначать с осторожностью пациентам с ишемической болезнью сердца, тяжелыми заболеваниями сердечно-сосудистой или дыхательной систем, с бронхиальной астмой, болезнями почек или желез внутренней секреции, язвенной болезнью желудка или судорогами в анамнезе.

Пациентам с инфарктом миокарда с поврежденным атриальним узлом или пациентам с желудочковой аритмией в анамнезе необходимый мониторинг сердечной деятельности, особенно в начале терапии или при увеличении дозы.

У всех пациентов, которые применяют Конфундус® Трио, необходимо контролировать развитие психических изменений, депрессий с суицидальними тенденциями и другими формами антисоциального поведения. Необходимо с осторожностью лечить больных, у которых был психоз или имеется в настоящее время.

Необходимо принимать меры безопасности при сопутствующем применении антипсихотических средств со свойствами блокирования допаминових рецепторов, в частности особенное внимание следует уделять антагонистам D2- рецепторов и наблюдать за пациентом на случай потери протипаркинсоничного эффекта или ухудшения паркинсоничних симптомов.

При усилении психотической симптоматики препарат необходимо отменить.

Нужно осторожно применять Конфундус® Трио для лечения больных с хронической глаукомой с широким углом, внутриглазное давление должен быть хорошо контролируемым, а за пациентом необходимо наблюдать для выявления изменений внутриглазного давления.

Конфундус® Трио может повлечь ортостатическую гипотензию. Поэтому необходимо с осторожностью назначать Конфундус® Трио пациентам, которые принимают другие лекарственные препараты, которые могут повлечь ортостатическую гипотензию.

Препарат следует назначать с осторожностью пациентам с синдромом Кушинга, пациентам, которые имели в анамнезе случаи ортостатической гипотензии.

Ентакапон вместе с леводопой может повлечь сонливость и эпизоды внезапного засинання у пациентов с болезнью Паркинсона, потому следует быть осторожным при управлении автотранспортом или работе, которая требует скорости реакции.

В клинических исследованиях было отмечено, что нежелательные допаминергични эффекты, например, дискинезия, встречались чаще у пациентов, которые получали ентакапон и агонисты допамина(такие как бромокриптин), селегилин или амантадин сравнительно с пациентами, которые получали одновременно с ентакапоном плацебо. Может возникнуть необходимость корегування доз других протипаркинсоничних препаратов при назначении Конфундус® Трио пациентам, которые в данный момент не принимают ентакапон.

У пациентов, которых предварительно лечили лишь леводопой, возможная дискинезия, поскольку карбидопа дает возможность большему количеству леводопи достичь мозга и, таким образом, сформироваться большему количеству допамина. Появление дискинезии требует уменьшения дозы.

Редко возможное возникновение вторичного рабдомиолизу при тяжелых дискинезиях или злокачественном нейролептическом синдроме(ЗНС). Поэтому необходимо проводить тщательный мониторинг при внезапной отмене или снижении дозы леводопи, особенно у пациентов, которые применяют нейролептики. ЗНС, включая рабдомиолиз и гипертермию, характеризуется проворными симптомами(ригидность, миоклонус, тремор), изменениями психического состояния(например, возбудимость, спутывание сознания, запятая), гипертермией, автономной дисфункцией(тахикардия, неустойчивое артериальное давление) и повышенным уровнем креатин-фосфокинази в сыворотке крови. В индивидуальных случаях встречаются лишь некоторые из приведенных симптомов. Ранний диагноз важен для надлежащей терапии ЗНС. После резкого прекращения приема протипаркинсоничних средств сообщалось о синдроме, подобном нейролептическому злокачественному синдрому, включая мышечную ригидность, повышенную температуру тела, психические изменения и повышения уровня креатин-фосфокинази в сыворотке крови.

У пациентов с болезнью Паркинсона иногда наблюдался рабдомиолиз, вторичный относительно тяжелой дискинезии или ЗНС. Таким образом, необходимо наблюдать за любым резким уменьшением дозы или прекращением приема леводопи, особенно у тех пациентов, которые также принимают нейролептики.

Сообщалось, что при наличии болезни Паркинсона пациенты имеют повышенный риск развития меланомы. Неизвестно, связан этот риск с болезнью Паркинсона или с другими факторами, такими как применение препаратов для лечения болезни Паркинсона. Поэтому рекомендуется постоянно наблюдать по состоянию кожи для выявления возможной меланомы и периодически проходить обследование кожи у квалифицированного специалиста.

В случае необходимости замена Конфундус® Трио на леводопу и ингибитор ДДК должен происходить медленно, может понадобиться увеличение дозы леводопи.

В случае необходимости общей анестезии лечения Конфундус® Трио может длиться до тех пор, пока больному разрешено перорально принимать жидкость и лекарства. Если необходимо на некоторое время приостановить лечение, прием Конфундус® Трио можно обновить в той же суточной дозе сразу после того, как больной сможет принимать лекарства внутрь.

В течение применения Конфундус® Трио рекомендуется периодическое оценивание состояния функции печенки, гематопоэтической, сердечно-сосудистой и сечевидильной систем.

Пациентам с диареей в анамнезе необходимый мониторинг массы тела для избежания чрезмерной потери массы тела. Длительная или постоянная диарея, которая возникает при использовании ентакапону, может быть признаком колита. В этом случае употребление препарата необходимо прекратить и назначить соответствующую медикаментозную терапию.

Патологический поезд к азартным играм, повышенное либидо и гиперсексуальность могут наблюдаться в течение терапии агонистами допамина или другими допаминергичними препаратами, например, Конфундус® Трио.

Пациентов и их окружение следует предупредить о возможных изменениях в поведении, которые свидетельствуют о нарушении импульсного управления, включая также импульсивное желание осуществить покупку, переедание, импульсивное употребление еды. В этом случае следует уменьшить дозу препарата или прекратить прием препарата.

Пациентам с анорексией, астенией и снижением массы тела за короткий промежуток времени необходимо медицинское обследование и мониторинг функции печенки.

Леводопа/карбидопа могут быть причиной ошибочно-позитивного результата экспресс-теста кетонив в моче, во время кипячения образца мочи эта реакция не изменяется. Использование методики оксидазы глюкозы может дать ошибочно-негативные результаты относительно глюкозурии.

Конфундус® Трио содержит цукрозу, потому пациентам с редкой наследственной непереносимостью фруктозы, глюкозо-галактозной мальабсорбцией или цукразо-изомальтазной недостаточностью не рекомендовано применять это лекарственное средство.

Наблюдается снижение гемоглобина, гематокрита, увеличения глюкозы в сыворотке крови и увеличения белых кровяных телец, увеличения количества бактерий и крови в моче. Отмечаются позитивные тесты на антитела эритроцитов, но гемолитическая анемия практически не встречается.

Лабораторные исследования: транзиторные изменения включают увеличение содержимого мочевины, креатинина в крови, аланин аминотрансферази, аспартатаминотрансферази, лактатдегидрогенази, билирубину, алкалаинфосфатази, протеїно-зв'язаного йода.

В состав препарата Конфундус® Трио как вспомогательное вещество входит маннит, который может делать слабительное действие.

Препарат содержит глицерин, который может повлечь головную боль, раздражение слизистой оболочки желудка и диарею.

Применение в период беременности или кормления груддю

Леводопа, и ее комбинации из карбидопой вызывали изъяны развития внутренних органов и скелета в эксперименте на животных.

Препарат противопоказан во время беременности и кормления груддю. Все женщины репродуктивного возраста, которые получают препарат, должны применять эффективные методы контрацепции.

Информации относительно эффективности и безопасности применения препарата беременным женщинам недостаточно, потому препарат не рекомендуется к применению в период беременности.

Препарат может быть назначен в период беременности, только если ожидаемая польза для матери более высока, чем потенциальные риски для плода. Леводопа екскретуеться в грудное молоко. Вероятно, что в течение терапии леводопой возникает притеснение способности к кормлению груддю. Даны относительно экскреции карбидопи и ентакапону в грудное молоко отсутствуют. Информации о безопасности леводопи, карбидопи и ентакапону для ребенка не существует, потому следует воздерживаться от кормления груддю во время применения Конфундус® Трио. При доклинических исследованиях ентакапону, карбидопи или леводопи не наблюдалось никаких негативных реакций относительно фертильности.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Прием ентакапону вместе с леводопой и карбидопой может привести к головокружению и симптоматического ортостатизму. Прием препарата связывают с сонливостью и случаями неожиданного засинання, потому нужно быть осторожными при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

Способ применения и дозы

Таблетки следует принимать перорально независимо от приема еды.

В одной таблетке содержится одна лечебная доза, потому необходимо принимать целую таблетку.

Оптимальная суточная доза Конфундус® Трио для каждого пациента должна быть тщательным образом подобрана. Суточную дозу Конфундус® Трио необходимо оптимизировать путем применения одной из таких концентраций Конфундус® Трио : 50/12,5/200 мг, 100/25/200 мг, 150/37,5/200 мг или 200/50/200 мг леводопи/карбідопи/ентакапону.

Пациентов следует предупредить о приеме только одной таблетки Конфундус® Трио с подобранной дозой. У пациентов, которые получают менее 70-100 мг карбидопи на сутки, могут возникать тошнота и блюет. Поскольку опыт применения общей суточной дозы больше чем 200 мг карбидопи ограничен, а максимальная рекомендованная суточная доза ентакапону представляет 2000 мг, максимальная суточная доза Конфундус® Трио представляет 10 таблетки для дозирований 50/12,5/200 мг, 100/25/200 мг, 150/37,5/200 мг и 7 таблетки для дозирования 200/50/200 мг.

Обычно Конфундус® Трио применяют пациентам, которые в данный момент принимают соответствующие дозы леводопи или ингибиторов допа-декарбоксилази со стандартным высвобождением и ентакапону.

Режим переводы пациентов, которые принимают препараты из леводопой/ДДК ингибитором(карбидопа или бенсеразид) и таблетки из ентакапоном, на Конфундус® Трио.

а. Пациенты, которые в данный момент принимают ентакапон и леводопу/карбидопу со стандартным высвобождением в дозах, эквивалентных концентрациям таблеток Конфундус® Трио, могут быть прямо переведены на соответствующие таблетки Конфундус® Трио. Например, пациент, который принимает одну таблетку 50/12,5 мг леводопи/карбидопи и одну таблетку ентакапону 200 мг 4 разы на сутки, может принимать одну 50/12,5/200 мг таблетку Конфундус® Трио 4 разы на сутки вместо своих обычных доз леводопи/карбидопи и ентакапону.

б. Начиная лечения пациентов, которые на данный момент принимают дозы ентакапону и леводопи/карбидопи, неэквивалентные таблеткам Конфундус® Трио 50/12,5/200 мг(или 100/25/200 мг, или 150/37,5/200 мг, или 200/50/200 мг), доза Конфундус® Трио должна быть тщательным образом подобрана для получения оптимального клинического ответа. Сначала необходимо откорректировать дозу Конфундус® Трио так, чтобы она больше всего отвечала общей суточной дозе леводопи, которую принимают.

в. Начиная лечения пациентов, которые в настоящее время принимают ентакапон и леводопу/бенсеразид во врачебных формах со стандартным высвобождением, прием леводопи/бенсеразиду необходимо прекратить накануне вечером и начать прием Конфундус® Трио следующего утра. Следует начать с дозы Конфундус® Трио, которая содержит такое же количество леводопи или немного больше
(5-10 %).

Режим перевода на Конфундус® Трио пациентов, которые сейчас не лечатся ентакапоном.

Начинать терапию Конфундус® Трио можно из доз, которые отвечают лечению, которое его сейчас принимают пациенты с болезнью Паркинсона и нарушениями движений, связанными с окончанием эффекта дозы и состояние которых не стабилизируется текущим лечением с применением ингибиторов леводопи/ДДК со стандартным высвобождением, особенно у пациентов без ранее существующей дискинезии и с дозами леводопи менее 800 мг на сутки. Таким пациентам рекомендовано вводить лечение ентакапоном отдельно и при необходимости повышать дозу леводопи перед переводом на Конфундус® Трио.

Ентакапон усиливает действие леводопи. Пациентам с дискинезией может нуждаться снижение дозы леводопи на 10-30 % в начале применения препарата Конфундус® Трио. Суточная доза леводопи может быть снижена расширением интервалов между применением препарата та/або снижением дозы леводопи в зависимости от клинического состояния пациента.

Корректировка дозы в течение курса лечения.

Если нужна большая доза леводопи, нужно рассмотреть увеличение частоты приема доз та/або применения альтернативной концентрации Конфундус® Трио в пределах рекомендаций из дозирования.

Если нужна меньшая доза леводопи, общую суточную дозу Конфундус® Трио необходимо снизить путем уменьшения частоты приема, увеличивая время между приемами дозы или путем уменьшения концентрации Конфундус® Трио.

Если вместе с таблетками Конфундус® Трио принимать другие препараты леводопи, следует придерживаться рекомендаций относительно максимального дозирования.

Прекращение терапии препаратом Конфундус® Трио.

Если лечение Конфундус® Трио(леводопа/карбідопа/ентакапон) нужно прекратить и пациента перевести на терапию леводопа/ДДК ингибиторами без ентакапону, для адекватного контроля за паркинсоничними симптомами необходимо увеличить дозу других протипаркинсоничних препаратов, особенно леводопи.

Применение для лечения детей.

Безопасность и эффективность применения Конфундус® Трио для лечения пациентов, которые не достигли

18 годы, не установленные. Таким образом, не рекомендуется применение этого медицинского препарата детям.

Применение для лечения пациентов пожилого возраста.

Пациенты пожилого возраста не нуждаются специального подбора дозы Конфундус® Трио.

Применение для лечения пациентов с нарушением функций печенки.

Больным с нарушением функций печенки легкой и умеренной степени тяжести препарат нужно назначать с осторожностью. Может возникнуть необходимость снижения дозы.

Применение для лечения пациентов с нарушением функций почек.

Нарушение функций почек не влияет на фармакокинетику ентакапону. Больным с нарушением функции почек тяжелой степени, или которые находятся на диализе, терапию Конфундус® Трио нужно назначать с осторожностью.

Деть.

Применение препарата данной категории пациентов не показано.

Передозировка.

Симптомы: ранние признаки - подергивание мышц, блефароспазм, артериальная гипертензия, увеличение частоты сердечных сокращений, ухудшения аппетита, спутывание сознания, тревожное возбуждение, бессонница, обеспокоенность.

Существуют сообщения о применении суточной дозы леводопи и ентакапону 10000 мг и 40000 мг соответственно. Острые симптомы в таких случаях включают ажитацию, психоз, кому, брадикардию, вентрикулярную тахиаритмию, дыхание по типу Чейн-Стока, изменение цвета кожи, языка, конъюнктивы, хроматурию.

Терапия при острой передозировке препаратом Конфундус® Трио подобная терапии при острой передозировке леводопой. Однако пиридоксин неэффективен для прекращения действия Конфундус® Трио. Рекомендуется госпитализация, и нужно принять общие пидтримуючих меры с немедленным промыванием желудка и принять активированный уголь. Это может ускорить выведение ентакапону, в частности снижая его всасывание/повторное всасывание из желудочно-кишечного тракта.

Необходимый тщательный контроль состояния дыхательной, сердечно-сосудистой и сечевидильной систем, должны быть приняты соответствующие пидтримуючи меры. Необходимо начать Экг-мониторинг, внимательно наблюдать за возможным развитием аритмий. В случае необходимости применить необходимую противоаритмичную терапию. Следует принять во внимание, что кроме Конфундус® Трио больной, возможно, принимал другие препараты. Значение диализа при лечении передозировок неизвестно.

Побочные реакции.

Выводы относительно профиля безопасности препарата.

Чаще всего возникают такие нежелательные реакции как дискинезия(19 % пациенты); расстройства желудочно-кишечного тракта, включая тошноту и диарею(15 % и 12 % соответственно); боль в мышцах, опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани(12 %); изменение цвета мочи к красно-коричневому цвету(10 %). При клинических испытаниях препарата Конфундус® Трио или ентакапону в сочетании с леводопой/ингибитором ДДК были выявленные случаи желудочно-кишечного кровотечения и отека Квінке. Случаи гепатита с признаками холестаза, рабдомиолиз и злокачественный нейролептический синдром может возникать при приеме Конфундус® Трио, хотя ни одного случая во время клинических испытаний выявлено не было.

Возведены данные побочных реакций.

Со стороны крови и лимфатической системы.

Часто: анемия.

Нечасто: тромбоцитопения.

Лейкопения, гемолитическая и не гемолитическая анемия, агранулоцитоз.

Со стороны метаболизма.

Часто: потеря массы тела*, потеря апетиту*.

Со стороны психики.

Часто: депрессия, галлюцинации, спутывание сознания*, ночные кошмары*, тревожность, бессонница.

Нечасто: психоз, збудження*.

Частота неизвестна: суицидальна поведение.

Мании, истощения, эйфория, деменция, изменение психического статуса(включая параноидальные мысли и транзиторный психоз), бреда, обеспокоенности, ажитация, страх, нарушение мышления, дезориентация, оцепенение, внезапные нападения сонливости.

Со стороны нервной системы.

Очень часто: дискинезия*

Часто: обострение паркинсонизма(например, брадикинезия) *, тремор, феномен "включения-исключения"(on - off), головокружения, дистония, психические нарушения, включая деменцию и ухудшение памяти, сонливость, головокружение*, головная боль.

Частота неизвестна: злокачественный нейролептический синдром*.

Атаксия, брадикинезия, хорея, повышенный тремор рук, посмикування мышц, мышечные спазмы, тризм, парестезии, судороги, склонность к обмороку, потеря сознания, активация скрытого синдрома Бернара-Горнера.

Блефароспазм, активация латентного синдрома Горнера.

Со стороны органов зрения.

Часто: расплывчатое зрение.

Диплопия, мидриаз, окуломоторний криз, судорога взгляда.

Со стороны сердечно-сосудистой системы.

Часто: ишемическая болезнь сердца, кроме инфаркта миокарда(например, стенокардия) **, нарушения сердечного ритма, ортостатическая гипотензия, гипертензия.

Нечасто: инфаркт миокарда**, желудочно-кишечные кровотечения.

Пальпітація.

Со стороны органов дыхания.

Часто: диспноэ.

Нарушение дыхания, охрипшее голоса.

Со стороны кишечно-желудочного тракта.

Очень часто: диарея*, нудота*.

Часто: запор*, блюющего*, диспепсия, боль в животе*, сухость в роті*.

Нечасто: околевать*, дисфагия.

Горький привкус в рту, гиперсаливация, бруксизм, икота, метеоризм, глоссалгия, темная расцветка слюны, ощущения печиння на языке, язва двенадцатиперстной кишки, увеличения массы тела, отеки. Дискомфорт в животе.

Со стороны печенки.

Нечасто: изменение показателей печеночной функції*.

Частота неизвестна: гепатит с признаками холестазу*.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки.

Часто: высыпание*, повышенное потовыделение.

Нечасто: изменение цвета кожи, ногтей, волос и поту*.

Редко: ангионевротический отек.

Частота неизвестна: кропив'янка*.

Выпадение волос.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани.

Очень часто: боль в мышцах, опорно-двигательного аппарата и соединительной тканини*.

Часто: мышечный спазм, боль в суставах.

Частота неизвестна: рабдоміоліз*.

Со стороны почек и мочевыводящих путей.

Очень часто: хроматурія*.

Часто: инфекции мочевыводящих путей.

Нечасто: задержка мочеотделения.

Недержание мочи.

Со стороны иммунной системы.

Реакции гиперчувствительности, пурпура Шенляйна-Геноха.

Лабораторные показатели.

Повышение АлАТ, АсАТ, лактатдегидрогенази, билирубину, азоту мочевины крови, креатине ну, мочевой кислоты, позитивный тест Кумбса. Снижение гемоглобина и гемокриту, повышение уровня глюкозы в сыворотке, лейкоцитоз, бактериурия, гематурия.

Другие побочные реакции.

Общая слабость, внезапное обострение сопутствующих заболеваний, приливы крови к лицу, злокачественная меланома.Импульсивное желание осуществить покупку, поезд к расходам, переедание, импульсивное употребление еды. Приапизм.

Общие нарушения.

Часто: боль в груди, периферические отеки, падения, нарушения поступи, астения, повышенная утомляемость.

Нечасто: общее недомогание.

* Побочные реакции, чаще ассоциируемые из ентакапоном, чем с леводопой/ингибитором ДДК
( в клинических испытаниях разница в частоте не менее 1 %).

** Показатели инфаркта миокарда и других ишемических болезней сердца(0,43 % и 1,54 % соответственно) были получены на основании анализов 13 двойных слепых исследований с участием 2082 пациентов из end - of - dose двигательными флуктуациями, которые получали ентакапон.

Описание отдельных побочных реакций.

Самые частые нежелательные реакции, вызванные ентакапоном, связаны с повышением допаминергичной активности и в большинстве случаев возникают в начале лечения. Уменьшение дозы леводопи приводит к снижению тяжести и частоты реакций.

Несколько побочных реакций, такие как диарея и изменение цвета мочи к красно-коричневому цвету непосредственно связаны с активным веществом ентакапон. Ентакапон также может изменять цвет кожи, ногтей, волос, пота.

Во время лечения леводопой/карбидопой редко случаются судороги, но казуальная связь их возникновения не установлена.

У пациентов, которые применяют агонисты допамина или другие допаминергични средства, например, Конфундус® Трио, особенно в больших дозах, отмечались патологический поезд к азартным играм, повышенное либидо и гиперсексуальность, которые обычно оборотные после снижения дозы или отмены препарата.

Ентакапон, ассоциируемый из ливодопой, может привести к повышенной дневной сонливости и к эпизодам внезапного засинання.

Срок пригодности. 3 годы.

Условия хранения. Хранить при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 30 или по 100 таблетки в флаконе; по 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель. Орион Корпорейшн/Orion Corporation.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.
Оріонінтіе 1, 02200 Еспоо, Финляндия/Orionintie 1, 02200 Espoo, Finland.

Производитель. Общество с ограниченной ответственностью "КУСУМ ФАРМ"/ Limited liability company "KUSUM PHARM".

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Украина, 40020, Сумская область, г. Сумы, ул. Скрябіна, 54/ Ukraine, 40020, Symy region, Sumy, 54, Skryabina str.

ИНСТРУКЦИЯ

по медицинскому применению лекарственного средства

КОНФУНДУС® ТРИО

( CONFUNDUS® ТRІО)

Состав

действующие вещества: 1 таблетка, покрытая оболочкой, содержит 50 мг леводопы, 12,5 мг карбидопы, 200 мг энтакапона

или 100 мг леводопы, 25 мг карбидопы, 200 мг энтакапона

или 150 мг леводопы, 37,5 мг карбидопы, 200 мг энтакапона

или 200 мг леводопы, 50 мг карбидопы, 200 мг энтакапона;

вспомогательные вещества: крахмал кукурузный, маннит(Е 421), натрия кроскармелоза, повидон, магния стеарат, гипромелоза, сахароза, титана диоксид(Е 171), железа оксид желтый(Е 172), железа оксид красный(Е 172), полисорбат 80, глицерин 85 %.

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки, покрытые оболочкой, по 50/12,5/200 мг: коричнево-красного, серовато-красного цвета, круглые, двояковыпуклые, с пометкой LCE 50 с одной стороны;

таблетки, покрытые оболочкой, по 100/25/200 мг: коричнево-красного, серовато-красного цвета, овальные, с пометкой LCE 100 с одной стороны;

таблетки, покрытые оболочкой, по 150/37,5/200 мг: коричнево-красного, серовато-красного цвета, продолговатый эллипс, с пометкой LCE 150 с одной стороны;

таблетки, покрытые оболочкой, по 200/50/200 мг: темного коричнево-красного цвета, овальные, с пометкой LCE 200 с одной стороны.

Фармакотерапевтическая группа.

Допаминергические средства. ДОФА и эго производные. Код АТХ N04B A03.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

В соответствии с современными представлениями, симптомы болезни Паркинсона связаны с замещением допамина в полосатом теле. Допамин не проходит через гематоэнцефалический барьер. Леводопа, предшественник допамина, проходит через гематоэнцефалический барьер и смягчает симптомы болезни. Если леводопу принимать без ингибиторов метаболических ферментов, оная в большей мере метаболизируется на периферии, и лишь небольшая часть принятой дозы достигает центральной нервной системы.

Карбидопа и бенсеразид, ингибиторы ДДК, уменьшают периферический метаболизм леводопы к допамину, поэтому, большее количество леводопы достигает мозга.

Когда угнетение декарбоксилирования леводопы снижается при одновременном применении ингибиторов ДДК, можно применять меньшую дозу леводопы, что снижает развитие таких побочных реакций как тошнота.

В случае угнетения декарбоксилазы ингибитором ДДК катехол-о-метилтрансфераза(КОМТ) становится основным периферическим метаболическим путем, что ускоряет преобразование леводопы в 3-О-метилдопу(3-ОМД), которая является потенциально вредным метаболитом леводопы.

Энтакапон является обратным специфическим ингибитором КОМТ, который главным образом действует периферически и который был разработан для приема вместе с леводопой. Энтакапон замедляет клиренс леводопы из кровообращения, которое приводит к увеличению площади под кривой "концентрация-время"(AUC) в фармакокинетическом профиле леводопы. Таким образом, клинический ответ на каждую дозу леводопы усиливается и становится продолжительней.

Действие препарата подтверждается результатами клинических исследований, которые основаны на двойном слепом методе.

Фармакокинетика.

а) Общие характеристики активных компонентов.

Абсорбция/распределение. Есть существенные междугрупповые и внутригрупповые отличия всасывания леводопы, карбидопы и энтакапона. Леводопа и энтакапон быстро всасываются и выводятся. Сравнительно с леводопой карбидопа всасывается и выводится медленнее. Биодоступность леводопы составляла 15-33 % в случае приема отдельно вот двух вторых активных компонентов, биодоступность карбидопы составляла 40-70 %, а энтакапона - 35 % после приема дозы 200 мг перорально. Пища, богатая на многочисленные нейтральные аминокислоты, может приводит к задержке и снижению абсорбции леводопы. На всасывание энтакапона пища значительно не влияет. Объем распределения леводопы(0,36-1,6 л/кг) и энтакапона(0,27 л/кг) незначительный, данные об объеме распределения карбидопы отсутствуют.

Леводопа связывается с белками плазмы лишь незначительно, приблизительно на 10-30 %, а карбидопа - приблизительно на 36 %, тогда как энтакапон значительно связывается с белками плазмы(приблизительно 98 %), главным образом с альбумином сыворотки крови. В терапевтических концентрациях энтакапон не замещает другие лекарства, которые связываются экстенсивно(например, варфарин, салициловая кислота, бутадион или диазепам), и не замещается в значительной мере никаким из этих препаратов в терапевтических или более высоких концентрациях.

Метаболизм и выведение: леводопа экстенсивно метаболизируется с образованием разных метаболитов, важнейшие пути - это декарбоксилирование ДОФА-декарбоксилазой(ДДК) и О-метилирование катехол-О-метилтрансферазой(КОМТ).

Карбидопа метаболизируется к двух основных метаболитов, которые выводятся с мочей в виде глюкуронидов и несвязанных соединений. Неизменяемая карбидопа составляет 30 % общего вывода с мочей.

Энтакапон свиты полностью метаболизируется перед выведением с мочей(10-20%) и желчью/фекалиями(80-90 %). Основной метаболический путь - глюкуронизация энтакапона, а эго активный метаболит - цис-изомер - составляет приблизительно 5 % вот общего количества в плазме крови.

Общий клиренс леводопы находится в пределах 0,55-1,38 л/кг/ч, а энтакапона - в пределах 0,70 л/кг/ч. Период полувыведения(t1/2el) леводопы составляет 0,6-1,3 часа, карбидопы - вот
2 до 3 часов и энтакапона - вот 0,4 до 0,7 часа для каждого ингредиента в отдельности.

Благодаря короткому периоду полувыведения при повторном приеме стабильного накопления леводопы или энтакапона не происходит.

Данные исследований in vitro с использованием микросомных препаратов печени человека показывают, что энтакапон ингибирует цитохром Р450 2С9(IC 50 ~ 4μМ). Энтакапон незначительно или вообще не ингибирует другие типы изоферментов цитохрома Р450(CYP1A2, CYP2A6, CYP2D6, CYP2Е1, CYP3A и CYP2C19).

Фармакокинетика в особых групп пациентов.

Пациенты пожилого возраста: если леводопу принимаеть без карбидопы и энтакапона, ее всасывание в пациентов преклонного возраста интенсивнее, а вывод - медленнее, чем в молодых субъектов. Однако при комбинации карбидопы с леводопой всасывание леводопы в молодых субъектов и людей преклонного возраста является подобным, хотя AUC в субъектов преклонного возраста в 1,5 раза выше благодаря сниженной активности ингибитора ДДК и более низкому клиренсу, на что влияет возраст. Фармакокинетика энтакапона не зависит вот возраста.

Не существует значительного различия между AUC леводопы, карбидопы или энтакапона между более молодыми пациентами(45-60 течение) и субъектами преклонного возраста
( 60-75 течение).

Пол: биодоступность леводопы значительно выше в женщин, чем у мужчин, из-за разницы в массе тела. На биодоступность карбидопы и энтакапона пол не влияет.

Нарушение функций печени: метаболизм энтакапона медленнее в пациентов с нарушением функций печени легкой и средней степеней тяжести(Чайлд-Пью класс А и Б), что приводит к повышенным концентрациям энтакапона в плазме крови в фазах всасывания и выведения. Не сообщалось об особых исследованиях фармакокинетики карбидопы и леводопы в пациентов с печеночной недостаточностью, но предупреждается, что пациентам с непроходимостью желчных путей или тяжелой печеночной патологией следует принимать Конфундус® Трио с осторожностью.

Нарушение функций почек: нарушение функций почек не влияет на фармакокинетику энтакапона. Не сообщалось о специальных исследованиях фармакокинетики леводопы и карбидопы в пациентов с нарушением функций почек. Однако для пациентов, которые находятся на диализе, можно применять более длинные интервалы дозирования Конфундус® Трио.

Клинические характеристики

Показания

Болезнь Паркинсона. Двигательные нарушения(нестойкость), вызванные недостаточностью дозирования, не стабилизированные при лечении леводопой/ингибиторами допа- декарбоксилазы.

Противопоказания

Гиперчувствительность к леводопе, карбидопе, энтакапону или к какому-либо второму компоненту препарата.

Тяжелая печеночная недостаточность.

Глаукома с узким углом.

Феохромоцитома.

Сопутствующий прием препарата Конфундус® Трио вместе с неселективными ингибиторами моноаминооксидазы(МАО-А и МАО-В) (например, фенелзином, транилципромином).

Сопутствующий прием селективных ингибиторов МАО-А и МАО-В со Конфундус® Трио.

Злокачественный нейролептический синдром(ЗНС) и/или нетравматический рабдомиолиз в анамнезе.

Недиагностированные кожные заболевания или меланома в анамнезе.

Тяжелая сердечная недостаточность. Тяжелая сердечная аритмия.

Тяжелые психозы.

Взаимодействие со вторыми лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Другие противопаркинсонические препараты

Информации о взаимодействии протипаркинсоничних препаратов и Конфундус® Трио не существует. Высокие дозы энтакапона могут влиять на всасывание карбидопы. Однако при рекомендованном дозировании взаимодействия с карбидопой не наблюдалось(200 мг энтакапона до 10 раз в сутки). Во время изучения взаимодействия между энтакапоном и селегилином в пациентов с болезнью Паркинсона, которые принимали леводопу/ингибитор ДДК, не наблюдалось ни одного взаимодействия. При применении Конфундус® Трио суточная доза селигинина не должна превышать 10 мг.

Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении Конфундус® Трио и следующих лекарственных препаратов.

Антигипертензивные препараты : при совместном применении леводопы с антигипертензивными препаратами может развиться симптоматическая ортостатическая гипотензия и понадобиться коррекция дозы антигипертензивного средства.

Антидепрессанты: редко при сопутствующем приеме трициклических антидепрессантов и леводопы/карбидопы возникали такие побочные реакции как артериальная гипертензия и дискинезия. Не наблюдалось взаимодействий между энтакапоном и имипрамином и между энтакапоном и моклобемидом. При лечении соединениями леводопы, карбидопы и энтакапона с трициклическими антидепрессантами, ингибиторами обратного захвата норадреналина, такими как дезипрамин, мапротилин и венлафаксин и лекарственными средствами, которые метаболизируются с помощью КОМТ(например, катехол- структурованые соединения, пароксетин) фармакологических взаимодействий не наблюдалось, но следует быть осторожными при их одновременном применении вместе со Конфундус® Трио.

Другие препараты : антагонисты допаминовых рецепторов(некоторые антипсихотические средства и противорвотные препараты), фенитоин и папаверин могут ослабят терапевтический эффект леводопы, поэтому необходимо следить, чтобы в пациентов, которые принимают эти препараты вместе с Конфундус® Трио, не было потери терапевтического эффекта.

Конфундус® Трио потенциально может влиять на препараты, метаболизм которых зависит вот изофермента цитохрома Р450 2С9, например, S- варфарин. Поэтому при одновременном применении Конфундус® Трио с варфарином рекомендуется контроль времени свертывания крови.

Одновременное применение анестетиков может вызвать аритмию.

Возможно одновременное применение препарата и средств, содержащих пиридоксина гидрохлорид.

Совместная терапия с селегилином может привести к тяжелой ортостатической гипотензии.

Антихолинергические средства могут действовать синергически вместе с леводопой для снижения тремора, и эта особенность часто используется для повышения терапевтического эффекта; однако они могут обострить неконтролируемые движения. В больших дозах они также могут снизить положительный эффект леводопы вследствие замедления ее абсорбции, таким образом увеличивая желудочный метаболизм препарата.

Симпатомиметики могут потенцировать сердечно- сосудистые побочные эффекты леводопы.

Другие формы взаимодействия: поскольку леводопа имеет способность конкурировать с некоторыми аминокислотами, в пациентов, которые находятся на высокобелковой диете, могут возникнуть нарушения всасывания Конфундус® Трио.

В желудочно-кишечном тракте леводопа и энтакапон могут образовывать хелатные соединения с железом. Временное различие между приемом Конфундус® Трио и препаратов железа должна составлять по меньшей мере 2-3 часа.

In vitro : Энтакапон связывается с человеческим альбумином во II позиции, в которой также связываются несколько вторых лекарственных средств, в том числе диазепам и ибупрофен. Согласно исследований in vitro, при терапевтических концентрациях лекарственных средств значительное замещение не ожидается. Никаких признаков таких взаимодействий не обнаружено.

Особенности применения

Конфундус® Трио не рекомендуется для лечения медикаментозных экстрапирамидных реакций, а также для лечения хореи Гентингтона.

Терапию препаратом нужно назначат с осторожностью пациентам с ишемической болезнью сердца, тяжелыми заболеваниями сердечно-сосудистой или дыхательной систем, бронхиальной астмой, заболеваниями почек или желез внутренней секреции, язвенной болезнью желудка или судорогами в анамнезе.

Пациентам с инфарктом миокарда с поврежденным атриальним узлом или пациентам с желудочковой аритмией в анамнезе необходим мониторинг сердечной деятельности, особенно в начеле терапии или при увеличении дозы.

Во всех пациентов, которые применяют Конфундус® Трио, необходимо контролировать развитие психических изменений, депрессий с суицидальными тенденциями и вторыми формами антисоциального поведения. Необходимо с осторожностью лечить больных, в которых был психоз или имеется сейчас.

Необходимо принимать меры безопасности при сопутствующем приеме антипсихотических средств со свойствами блокирования допаминовых рецепторов, в частности, внимание следует приделять антагонистам D2- рецепторов и наблюдать за пациентом на случай потери противопаркинсонического эффекта.

При усилении психотической симптоматики препарат необходимо отменить.

Нужно осторожно применять Конфундус® Трио больным с хронической глаукомой с широким углом, внутриглазное давление должно быть хороший контролируемым, а за пациентом необходимо наблюдать для выявления изменений внутриглазного давления.

Конфундус® Трио может вызывать ортостатическую гипотензию. Поэтому необходимо с осторожностью назначат Конфундус® Трио пациентам, которые принимают другие лекарственные препараты, что могут вызывать ортостатическую гипотензию.

Препарат следует назначат с осторожностью пациентам с синдромом Кушинга, пациентам, которые имели в анамнезе случаи ортостатической гипотензии.

Энтакапон вместе с леводопой может вызывать сонливость и эпизоды внезапного засыпания в пациентов с болезнью Паркинсона, потому следует соблюдать осторожность при управлении автотранспортом или работе, которая требует скорости реакции.

В клинических исследованиях было отмечено, что нежелательные допаминергические эффекты, например, дискинезия, встречались чаще в пациентов, получавших энтакапон и агонисты допамина(бромокриптин), селегилин или амантадин по сравнению с пациентами, получавшими одновременно с энтакапоном плацебо.

Может возникнуть необходимость коррекции доз вторых протипаркинсонических препаратов при назначении Конфундус® Трио пациентам, которые в данный момент не принимают энтакапон.

В пациентов, которых предварительно лечили только леводопой, возможна дискинезия, поскольку карбидопа позволяет большему количеству леводопы достичь мозга и, таким образом, сформироваться большему количеству допамина. Появление дискинезии требует уменьшения дозы.

Редко возможно возникновение вторичного рабдомиолиза при тяжелых дискинезиях или злокачественном нейролептическом синдроме(ЗНС). Поэтому необходимо проводит тщательный мониторинг при внезапной отмене или снижении дозы леводопы, особенно в пациентов, которые применяют нейролептики. ЗНС, включая рабдомиолиз и гипертермию, характеризуется моторными симптомами(ригидность, миоклонус, тремор), изменениями психического состояния(например, возбудимость, спутанность сознания, запятая), гипертермией, автономной дисфункцией(тахикардия, неустойчивое артериальное давление) и повышенным уровнем креатин- фосфокиназы в сыворотке крови. В индивидуальных случаях встречаются лишь некоторые из приведенных симптомов. Ранний диагноз важен для надлежащей терапии ЗНС. После резкого прекращения приема противопаркинсонических средств сообщалось о синдроме, подобном нейролептическому злокачественному синдрома, включая мышечную ригидность, повышенную температуру тела, психические изменения и повышения уровня креатин- фосфокиназы в сыворотке крови.

В пациентов с болезнью Паркинсона иногда наблюдался рабдомиолиз, вторичный относительно тяжелой дискинезии или ЗНС. Таким образом, необходимо наблюдать за любым резким уменьшением дозы или прекращением приема леводопы, особенно в тех пациентов, которые также принимают нейролептики.

Сообщалось, что при наличии болезни Паркинсона пациенты имеют повышенный риск развития меланомы. Неизвестно, связан этот ли риск с болезнью Паркинсона или со вторыми факторами, такими как применение препаратов для лечения болезни Паркинсона. Поэтому рекомендуется постоянно наблюдать за состоянием кожи для выявления возможной меланомы и периодически проходит обследование кожи в квалифицированного специалиста.

В случае необходимости замена Конфундус® Трио на леводопу и ингибитор ДДК должна происходить медленно, может понадобиться увеличение дозы леводопы.

В случае необходимости общей анестезии лечение Конфундус® Трио может длиться, пока больному разрешено перорально принимать жидкость и лекарства. Если необходимо на некоторое время приостановить лечение, прием Конфундус® Трио можно обновит в тот же суточной дозе сразу после того, как больной сможет принимать лекарства внутрь.

В течение применения Конфундус® Трио рекомендуется периодическое оценивание состояния функции печени, гематопоэтической, сердечно-сосудистой и мочевыделительной систем.

Пациентам с диареей в анамнезе необходим мониторинг массы тела для избежания избыточной потери массы тела. Длительная или постоянная диарея, возникающая при использовании энтакапона может быть признаком колита. В этом случае применение препарата необходимо прекратить и назначит соответствующую медикаментозную терапию.

Патологические влечение к азартным играм, повышенное либидо и гиперсексуальность могут наблюдаться в течение терапии агонистами допамина или вторыми допаминергическими препаратами, например, Конфундус® Трио.

Пациентов и их окружение следует предупредить о возможных изменениях в поведении, которые свидетельствуют о нарушении импульсного управления, включая также импульсивное желание совершить покупку, переедание, импульсивное употребление пищи. В этом случае следует уменьшить дозу препарата или прекратить прием препарата.

Пациентам с анорексией, астенией и снижением массы тела за короткий промежуток времени необходимо медицинское обследование и мониторинг функции печени.

Леводопа/карбидопа могут быть причиной ложно- позитивного результата экспресс- теста кетонов в моче, при кипячении образца мочи эта реакция не меняется. Использование методики оксидазы глюкозы может дать ложно- негативные результаты по глюкозурии.

Конфундус® Трио содержит сахарозу, потому пациентам с редкой наследственной непереносимостью фруктозы, глюкозо-галактозной мальабсорбцией или сахарозо-изомальтазной недостаточностью не рекомендовано применять это лекарственное средство.

Наблюдается снижение гемоглобина, гематокрита, увеличение глюкозы в сыворотке крови и увеличение белых кровяных телец, увеличение количества бактерий и крови в моче. Отмечаются положительные тесты на антитела эритроцитов, но гемолитическая анемия практически не встречается.

Лабораторные исследования : транзиторные изменения включают увеличение содержания мочевины, креатинина в крови, аланин аминотрансферазы, АсАТ, ЛДГ, билирубина, алкалаинфосфатазы, протеинсвязанного йода.

В состав препарата Конфундус® Трио как вспомогательное вещество входит маннит, который может оказывать слабительное действие.

Препарат содержит глицерин, который может вызвать головную боль, раздражение слизистой желудка и диарею.

Применение в период беременности или кормления грудью

Леводопа, и ее комбинации с карбидопой вызывали пороки развития внутренних органов и скелета в эксперименте на животных.

Препарат противопоказан при беременности и кормления грудью. Все женщины репродуктивного возраста, получающие препарат, должны применять эффективные методы контрацепции.

Информации относительно эффективности и безопасности применения препарата беременным женщинам недостаточно, потому препарат не рекомендуется к применению в период беременности. Препарат может быть назначен в период беременности, только если ожидаемая польза для матери выше, чем потенциальные черточки для плода. Леводопа экскретируется в грудное молоко. Вероятно, что в течение терапии леводопой возникает угнетение способности к кормлению грудью. Данные относительно экскреции карбидопы и энтакапона в грудное молоко отсутствуют. Информации о безопасности леводопы, карбидопы и энтакапона для ребенко не существует, потому следует воздерживаться вот кормления грудью во время применения препарата Конфундус® Трио. При доклинических исследованиях энтакапона, карбидопы или леводопы не наблюдалось никаких негативных реакций по фертильности.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или вторыми механизмами.

Прием энтакапона вместе с леводопой и карбидопой может привести к головокружению и симптоматическому ортостатизму. Прием препарата связывают с сонливостью и случаями неожиданного засыпания, поэтому нужно быть осторожными при управлении автотранспортом или работе со вторыми механизмами.

Способ применения и дозы

Таблетки следует принимать перорально независимо вот приема пищи. В одной таблетке содержится одна лекарственная доза, необходимо принимать целую таблетку.

Оптимальная суточная доза Конфундус® Трио для каждого пациента должна быть тщательно подобрана. Суточную дозу Конфундус® Трио необходимо оптимизировать путем применения одной из следующих концентраций Конфундус® Трио − 50/12,5/200 мг, 100/25/200 мг, 150/37,5/200 мг, или 200/50/200 мг леводопы/карбидопы/энтакапона.

Пациентов следует предупредить о приеме только одной таблетки Конфундус® Трио с подобранной дозой. В пациентов, которые применяют менее 70-100 мг карбидопы в сутки, могут возникать тошнота и рвота. Поскольку опыт применения общей суточной дозы более чем 200 мг карбидопы ограничен, а максимальная рекомендованная суточная доза ентакапона составляет 2000 мг, максимальная суточная доза Конфундус® Трио составляет 10 таблетки для доз 50/12,5/200 мг, 100/25/200 мг и 150/37,5/200 мг и 7 таблетки для дозы 200/50/200 мг.

Обычно Конфундус® Трио следует применять пациентам, которые в данный момент принимают соответствующие дозы леводопы или ингибиторов допа- декарбоксилазы со стандартным высвобождением и энтакапона.

Режим перевода пациентов, которые принимают препараты с леводопой/ДДК ингибитором(карбидопа или бенсеразид) и таблетки с энтакапоном, на Конфундус® Трио.

а. Пациенты, которые в настоящее время принимают энтакапон и леводопа/карбидопа со стандартным высвобождением в дозах, эквивалентных концентрациям таблеток Конфундус® Трио, могут быть прямо переведены на соответствующие таблетки Конфундус® Трио. Например, пациент, который принимает одну таблетку 50/12,5 мг леводопы/карбидопы и одну таблетку энтакапона 200 мг четыре раза в сутки, может принимать одну 50/12,5/200 мг таблетку Конфундус® Трио 4 раза в сутки вместо своих обычных доз леводопы/карбидопы и энтакапона.

б. Начиная лечение пациентов, которые на данный момент принимают дозы энтакапона и леводопы/карбидопы, неэквивалентные таблеткам Конфундус® Трио 50/12,5/200 мг(или 100/25/200 мг, или 150/37,5/200 мг, или 200/50/200 мг), доза Конфундус® Трио должна быть тщательно подобрана для получения оптимального клинического ответа. Сначала необходимо откорректировать дозу Конфундус® Трио так, чтобы оная как можно ближе отвечала общей суточной дозе леводопы, которую принимают.

в. Начиная лечение пациентов, которые сейчас принимают энтакапон и леводопу/бенсеразид во врачебных формах со стандартным высвобождением, прием леводопы/бенсеразида необходимо прекратить накануне вечером и начать прием Конфундус® Трио следующим утром. Следует начинать с дозы Конфундус® Трио, которая содержит такое же количество леводопы или немного больше(5-10 %).

Режим перевода на Конфундус® Трио пациентов, которые сейчас не лечатся энтакапоном.

Начинать терапию Конфундус® Трио можно с доз, соответствующих лечению, которые сейчас принимают пациенты с болезнью Паркинсона и нарушениями движений, связанными с окончанием эффекта дозы и состояние которых не стабилизируется текущим лечением с применением ингибиторов леводопы/ДДК со стандартным высвобождением, в особенности в пациентов без ранее существующей дискинезии и с дозами леводопы, менее
800 мг в сутки. Таким пациентам рекомендовано начинать лечение энтакапоном отдельно и при необходимости повышать дозу леводопы перед переводом на Конфундус® Трио.

Энтакапон усиливает действие леводопы. Пациентам с дискинезией может понадобиться снижение дозы леводопы на 10-30 % в начале применения препарата Конфундус® Трио. Суточная доза леводопы может быть снижена расширением интервалов между применением препарата и/или снижением дозы леводопы в зависимости вот клинического состояния пациента.

Корректирование дозы на протяжении курса лечения.

Если необходима большая доза леводопы, нужно рассмотреть увеличение частоты приема доз и/или использования альтернативной концентрации Конфундус® Трио в пределах рекомендаций по дозированию.

Если необходима меньшая доза леводопы, общую суточную дозу Конфундус® Трио необходимо снизить путем уменьшения частоты приема, увеличивая время между приемами дозы, или путем уменьшения концентрации Конфундус® Трио.

Если вместе с таблетками Конфундус® Трио принимаються другие препараты леводопы, следует придерживаться рекомендаций относительно максимального дозирования.

Прекращение терапии препаратом Конфундус® Трио.

Если лечение Конфундус® Трио(леводопа/карбидопа/энтакапон) необходимо прекратить, и пациента перевести на терапию леводопа/ДДК ингибиторами без энтакапона, для адекватного контроля за паркинсоническими симптомами необходимо увеличить дозу вторых противопаркинсонических препаратов, в особенности леводопы.

Применение для лечения детей.

Безопасность и эффективность применения Конфундус® Трио для лечения пациентов, которые не созрели 18 течение, не установленная. Таким образом, не рекомендуется использование этого медицинского препарата для лечения детям.

Применение для лечения пациентов пожилого возраста.

Пациентам преклонного возраста не требуется специального подбора дозы Конфундус® Трио.

Применение для лечения пациентов с нарушением функций печени.

Больным с нарушением функций печени легкой и умеренной степени тяжести препарат нужно назначат с осторожностью. Может возникнуть необходимость в снижении дозы.

Применение для лечения пациентов с нарушением функции почек. Нарушение функций почек легкой и средней степени тяжести не влияет на фармакокинетику энтакапона. Больным с нарушением функций почек тяжелой степени/ или которые находятся на диализе, терапию Конфундус® Трио нужно назначат с осторожностью.

Дети.

Применение препарата данной категории пациентов не показано.

Передозировка

Симптомы: ранние признаки - подергивание мышц, блефароспазм, артериальная гипертензия, увеличение частоты сердечных сокращений, ухудшение аппетита, спутанность сознания, тревожное возбуждение, бессонница, беспокойство.

Существуют сообщения о применении суточной дозы леводопы и энтакапона 10000 мг и 40000 мг соответственно. Острые симптомы в таких случаях включают ажитацию, психоз, кому, брадикардию, вентрикулярную тахиаритмию, дыхание по типу Чейн-Стока, изменение цвета кожи, языка, конъюнктивы, хроматурию.

Терапия при острой передозировке препаратом Конфундус® Трио подобна терапии острой передозировки леводопой. Однако пиридоксин неэффективен для прекращения действия Конфундус® Трио. Рекомендуется госпитализация, и необходимо предпринять общие поддерживающие мероприятия с немедленным промыванием желудка и принять активированный уголь. Это может ускорить вывод энтакапона, в частности, снижая эго всасывание/повторное всасывание из желудочно-кишечного тракта.

Необходим тщательный контроль состояния дыхательной, сердечно-сосудистой и мочевыводящей систем, должны быть предприняты соответствующие поддерживающие мероприятия. Необходимо начать ЭКГ- мониторинг, внимательно наблюдать за возможным развитием аритмий. В случае необходимости применить необходимую противоаритмическую терапию. Следует принять во внимание, что кроме Конфундус® Трио больной, возможно, принимал другие препараты. Значение диализа при лечении передозировки неизвестно.

Побочные реакции

Выводы относительно профиля безопасности препарата.

Наиболее часто возникают такие нежелательные реакции как дискинезия(19 % пациентов); расстройство желудочно-кишечного тракта, включая тошноту и диарею(15 % и 12 % соответственно); боль в мышцах, опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани(12 %); изменение цвета мочи к краснее-коричневому цвета(10 %). При клинических испытаниях препарата Конфундус® Трио или энтакапона в сочетании с леводопой/ингибитором ДДК были выявлены случаи желудочно-кишечного кровотечения и отека Квинке. Случаи гепатита с признаками холестаза, рабдомиолиз и злокачественный нейролептический синдром может возникать при приеме Конфундус® Трио, хотя ни одного случая во время клинических испытаний обнаружено не было.

Сводные данные побочных реакций.

Со стороны крови и лимфатической системы.

Часто: анемия.

Нечасто: тромбоцитопения.

Лейкопения, гемолитическая и негемолитическая анемия, агранулоцитоз.

Со стороны метаболизма.

Часто: потеря массы тела*, потеря аппетита*.

Со стороны психики.

Часто: депрессия, галлюцинации, спутанность сознания*, ночные кошмары*, тревожность, бессонница.

Нечасто: психоз, возбуждение*.

Частота неизвестна : суицидальное поведение.

Мании, истощения, эйфория, деменция, изменение психического статуса(включая параноидальные мысли и транзиторный психоз), бред, беспокойство, ажитация, страх, нарушения мышления, дезориентация, оцепенение, внезапные приступы сонливости.

Со стороны нервной системы.

Очень часто: дискинезия*.

Часто: обострение паркинсонизма(например, брадикинезия) *, тремор, феномен "включения-выключения"(on - off), головокружение, дистония, психические нарушения, включая деменцию и ухудшение памяти, сонливость, головокружение*, головная боль.

Частота неизвестна : злокачественный нейролептический синдром.

Атаксия, брадикинезия, хорея, повышенный тремор рук, подергивание мышц, мышечные спазмы, тризм, парестезии, судороги, склонность к обморокам, потеря сознания, активация скрытого синдрома Бернара-Горнера.

Блефароспазм, активация латентного синдрома Горнера.

Со стороны органов зрения.

Часто: расплывчатое зрение.

Диплопия, мидриаз, окуломоторный криз, судорога взора.

Со стороны сердечно-сосудистой системы.

Часто: ишемическая болезнь сердца, кроме инфаркта миокарда(например, стенокардия) **, нарушения сердечного ритма, ортостатическая гипотензия, гипертензия.

Нечасто: инфаркт миокарда**, желудочно- кишечные кровотечения.

Пальпитация.

Со стороны органов дыхания.

Часто: диспноэ.

Нарушения дыхания, охриплость голоса.

Со стороны желудочно-кишечного тракта.

Очень часто: диарея*, тошнота*.

Часто: запор*, рвота*, диспепсия, боль в животе*, сухость во рту*.

Нечасто: колиты*, дисфагия.

Горький привкус во рту, гиперсаливация, бруксизм, икота, метеоризм, глоссалгия, темная украшение слюны, ощущение жжения на языке, язва двенадцатиперстной кишки, увеличение массы тела, отеки. Дискомфорт в животе.

Со стороны печени.

Нечасто: изменение показателей функции печени*.

Частота неизвестна : гепатит с признаками холестаза*.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки.

Часто: сыпь*, повышенное потоотделение.

Нечасто: изменение цвета кожи, ногтей, волос и пота*.

Редко: ангионевротический отек.

Частота неизвестна : крапивница*.

Со стороны костно- мышечной системы и соединительной ткани.

Очень часто: боль в мышцах, опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани*.

Часто: мышечный спазм, боль в суставах.

Частота неизвестна : рабдомиолиз*.

Со стороны почек и мочевыделительной системы.

Очень часто: хроматурия*.

Часто: инфекции мочевыводящих путей.

Нечасто: задержание мочеиспускания.

Недержание мочи.

Со стороны иммунной системы.

Реакции гиперчувствительности, пурпура Шенляйна-Геноха.

Лабораторные показатели.

Повышение АлАТ, АсАТ, лактатдегидрогеназы, билирубина, азота мочевины крови, креатинина, мочевой кислоты, положительный тест Кумбса. Снижение гемоглобина и гемокрита, повышение уровня глюкозы в сыворотке, лейкоцитоз, бактериурия, гематурия.

Другие побочные реакции.

Общая слабость, внезапное обострение сопутствующих заболеваний, приливы крови к лицу, злокачественная меланома. Импульсивное желание совершить покупку, тяга к расходам, переедание, импульсивное употребление пищи. Приапизм.

Общие нарушения.

Часто: боль в грудь, периферические отеки, падение, нарушение походки, астения, повышенная утомляемость.

Нечасто: общее недомогание.

* Побочные реакции, чаще ассоциированные с энтакапоном, чем с леводпой/ингибитором ДДК(в клинических испытаниях разница в частоте не менее 1 %).

** Показатели инфаркта миокарда и вторых ишемических болезней сердца(0,43 % и 1,54 % соответственно) были получены на основании анализов 13 двойных слепых исследований с участием 2082 пациентов с end - of - dose двигательными флуктуациями, получавших энтакапон.

Описание отдельных побочных реакций.

Наиболее частые побочные реакции, вызванные энтакапоном, связанные с повышением допаминергической активности и в большинстве случаев возникают в начале лечения. Уменьшение дозы леводопы приводит к снижению тяжести и частоты реакций.

Несколько побочных реакций, такие как диарея и изменение цвета мочи к красно- коричневого цвета непосредственно связаны с активным веществом энтакапон. Энтакапон также может менять цвет кожи, ногтей, волос, пота.

Во время лечения леводопой/карбидопой редко случаются судороги, но казуальная их связь не установлена.

В пациентов, которые применяют агонисты допамина или иные допаминергические средства, например, Конфундус® Трио, особенно в больших дозах, отмечались патологическое влечение к азартным играм, повышенное либидо и гиперсексуальность, которые обычно являются обратимыми после снижения дозы или отмены препарата.

Энтакапон, ассоциированный с леводопой, может привести к повышенной дневной сонливости и к случаям внезапного засыпания.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения. Хранить при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 30 или по 100 таблетки во флаконе; по 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. Орион Корпорейшн/Orion Corporation.

Местонахождение производителя и эго адресов места осуществления деятельности.
Орионинтие 1, 02200 Эспоо, Финляндия/Orionintie 1, 02200 Espoo, Finland.

Производитель. Общество с ограниченной ответственностью "КУСУМ ФАРМ"/ Limited liability company "KUSUM PHARM"

Местонахождение производителя и эго адресов места осуществления деятельности.

Украина, 40020, Сумская область, г. Сумы, ул. Скрябина, 54/ Ukraine, 40020, Symy region, Sumy, 54, Skryabina str.