Інструкція по застосуванню

для медичного застосування лікарського засобу

КОНФУНДУС® ТРІО

(CONFUNDUS® ТRІО)

Склад

діючі речовини: 1 таблетка містить 50 мг леводопи, 12,5 мг карбідопи, 200 мг ентакапону

або 100 мг леводопи, 25 мг карбідопи, 200 мг ентакапону

або 150 мг леводопи, 37,5 мг карбідопи, 200 мг ентакапону

або 200 мг леводопи, 50 мг карбідопи, 200 мг ентакапону;

допоміжні речовини: крохмаль кукурудзяний, маніт (Е 421), натрію кроскармелоза, повідон, магнію стеарат, гіпромелоза, цукроза, титану діоксид (Е 171), заліза оксид жовтий (Е 172), заліза оксид червоний (Е 172), полісорбат 80, гліцерин 85 %.

Лікарська форма. Таблетки, вкриті оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:

таблетки, вкриті оболонкою, по 50/12,5/200 мг: коричнево-червоного, сірувато-червоного кольору, круглі, двоопуклі, з позначкою LCE 50 з одного боку;

таблетки, вкриті оболонкою, по 100/25/200 мг: коричнево-червоного, сірувато-червоного кольору, овальні, з позначкою LCE 100 з одного боку;

таблетки, вкриті оболонкою, по 150/37,5/200 мг: коричнево-червоного, сірувато-червоного кольору, продовгуватий еліпс, з позначкою LCE 150 з одного боку;

таблетки, вкриті оболонкою, по 200/50/200 мг: темного коричнево-червоного кольору, овальні, з позначкою LCE 200 з одного боку.

Фармакотерапевтична група.

Допамінергічні засоби. ДОФА та його похідні. Код АТХ N04B A03.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Згідно з сучасними даними, симптоми хвороби Паркінсона пов'язані зі зниженням кількості допаміну в полосатому тілі. Допамін не проходить крізь гематоенцефалічний бар'єр. Леводопа, попередник допаміну, проходить через гематоенцефалічний бар'єр та пом'якшує симптоми хвороби. Якщо леводопу приймати без інгібіторів метаболічних ферментів, вона більшою мірою метаболізується на периферії, і лише невелика частина прийнятої дози досягає центральної нервової системи.

Карбідопа та бенсеразид, інгібітори ДДК, зменшують периферичний метаболізм леводопи до допаміну, тому більша кількість леводопи досягає мозку. Коли пригнічення декарбоксилування леводопи знижується при одночасному застосуванні інгібіторів ДДК, можна застосовувати меншу дозу леводопи, що знижує розвиток таких побічних реакцій як нудота.

У випадку пригнічення декарбоксилази інгібітором ДДК катехол-О-метилтрансфераза (КОМТ) стає основним периферичним метаболічним шляхом, що прискорює перетворення леводопи у 3-О-метилдопу (3-ОМД), яка є потенційно шкідливим метаболітом леводопи. Ентакапон є зворотним специфічним інгібітором КОМТ, який головним чином діє периферично та який був розроблений для прийому разом з леводопою. Ентакапон уповільнює кліренс леводопи з кровообігу, що призводить до збільшення площі під кривою «концентрація-час» (AUC) у фармакокінетичному профілі леводопи. Отже, клінічна відповідь на кожну дозу леводопи посилюється та стає тривалішою.

Дія препарату підтверджується результатами клінічних досліджень, які грунтуються на подвійному сліпому методі.

Фармакокінетика.

а) Загальні характеристики активних компонентів.

Абсорбція/розподіл. Існують істотні міжгрупові та внутрішньогрупові відмінності всмоктування леводопи, карбідопи та ентакапону. Леводопа та ентакапон швидко всмоктуються та виводяться. Порівняно з леводопою карбідопа всмоктується та виводиться дещо повільніше. Біодоступність леводопи становила 15-33 % у разі прийому окремо від двох інших активних компонентів, біодоступність карбідопи становила 40-70 %, а ентакапону - 35 % після прийому дози 200 мг перорально. Їжа, багата на чисельні нейтральні амінокислоти, може призводити до затримки та зниження абсорбції леводопи. На всмоктування ентакапону їжа значно не впливає. Об'єм розподілу леводопи (0,36-1,6 л/кг) та ентакапону (0,27 л/кг) незначний, дані про об'єм розподілу карбідопи відсутні.

Леводопа зв'язується з білками плазми лише незначною мірою, приблизно на 10-30 %, а карбідопа - приблизно на 36 %, тоді як ентакапон значно зв'язується з білками плазми (приблизно 98 %), головним чином з альбуміном сироватки крові. У терапевтичних концентраціях ентакапон не заміщує інші ліки, які зв'язуються екстенсивно (наприклад, варфарин, саліцилова кислота, бутадіон або діазепам), і не заміщується значною мірою ніяким із цих препаратів у терапевтичних або більш високих концентраціях.

Метаболізм та виведення: леводопа екстенсивно метаболізується з утворенням різних метаболітів, найважливіші шляхи - це декарбоксилювання ДОФА-декарбоксилазою (ДДК) та О-метилювання катехол-О-метилтрансферазою (КОМТ).

Карбідопа метаболізується до двох основних метаболітів, які виводяться із сечею у вигляді глюкуронідів та незв'язаних сполук. Незмінена карбідопа становить 30 % загального виведення з сечею.

Ентакапон майже повністю метаболізується перед виведенням із сечею (10-20 %) та жовчю/фекаліями (80-90 %). Основний метаболітичний шлях - глюкуронізація ентакапону, а його активний метаболіт - цис-ізомер - становить приблизно 5 % від загальної кількості у плазмі крові.

Загальний кліренс леводопи перебуває у межах 0,55-1,38 л/кг/год, а ентакапону - у межах 0,70 л/кг/год. Період напіввиведення (t1/2el) леводопи становить 0,6-1,3 години, карбідопи - від 2 до 3 годин та ентакапону - від 0,4 до 0,7 години для кожного інгредієнта окремо.

Завдяки короткому періоду напіввиведення при повторному прийомі стабільного накопичення леводопи або ентакапону не відбувається.

Дані досліджень in vitro з використанням мікросомних препаратів печінки людини показують, що ентакапон інгібує цитохром Р450 2С9 (ІС50~4µМ). Ентакапон незначно або взагалі не інгібує інші типи ізоферментів цитохрому Р450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2D6, CYP2Е1, CYP3A та CYP2С19).

Фармакокінетика в особливих груп пацієнтів.

Пацієнти літнього віку: якщо леводопу приймати без карбідопи та ентакапону, її всмоктування у пацієнтів літнього віку інтенсивніше, а виведення - повільніше, ніж у молодих суб'єктів. Однак при комбінації карбідопи з леводопою всмоктування леводопи у молодих суб'єктів та людей літнього віку є подібним, хоча AUC у суб'єктів літнього віку у 1,5 раза вище завдяки зниженій активності інгібітора ДДК та більш низькому кліренсу, на що впливає вік. Фармакокінетика ентакапону не залежить від віку.

Не існує значної різниці між AUC леводопи, карбідопи або ентакапону між молодшими пацієнтами (45-60 років) та суб'єктами літнього віку (60-75 років).

Стать: біодоступність леводопи значно вища у жінок, ніж у чоловіків, через різницю у масі тіла. На біодоступність карбідопи та ентакапону стать не впливає.

Порушення функцій печінки: метаболізм ентакапону повільніший у пацієнтів з порушенням функцій печінки легкого та середнього ступенів тяжкості (Чайлд П'ю клас А та Б), що призводить до підвищених концентрацій ентакапону у плазмі крові у фазах всмоктування та виведення. Не повідомлялося про особливі дослідження фармакокінетики карбідопи та леводопи у пацієнтів з печінковою недостатністю, але попереджається, що пацієнтам з непрохідністю жовчних шляхів або тяжкою печінковою патологією слід приймати Конфундус® Тріо з обережністю.

Порушення функцій нирок: порушення функції нирок не впливає на фармакокінетику ентакапону. Не повідомлялося про спеціальні дослідження фармакокінетики леводопи та карбідопи у пацієнтів з порушенням функції нирок. Однак для пацієнтів, які знаходяться на діалізі, можна застосовувати довші інтервали дозування Конфундус® Тріо.

Клінічні характеристики

Показання

Хвороба Паркінсона. Рухові порушення (нестійкість), спричинені неефективністю дозування, при лікуванні леводопою/інгібіторами допа-декарбоксилази.

Протипоказання

Підвищена чутливість до леводопи, карбідопи, ентакапону або до будь-якого компонента препарату.

Тяжка печінкова недостатність.

Вузькокутова глаукома.

Феохромоцитома.

Супутній прийом препарату Конфундус® Тріо разом з неселективними інгібіторами моноамінооксидази (МАО-А та МАО-В) (наприклад, фенелзіном, транилципроміном).

Супутній прийом селективних інгібіторів МАО-А та МАО-В зі Конфундус® Тріо.

Злоякісний нейролептичний синдром (ЗНС) та/або нетравматичний рабдоміоліз в анамнезі.

Недіагностовані шкірні захворювання або меланома в анамнезі.

Тяжка серцева недостатність. Тяжка серцева аритмія.

Тяжкі психози.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Інші протипаркінсонічні препарати

Інформації про взаємодію протипаркінсонічних препаратів та Конфундус® Тріо не існує. Високі дози ентакапону можуть вплинути на всмоктування карбідопи. Однак при рекомендованому дозуванні взаємодії з карбідопою не спостерігалося (200 мг ентакапону до 10 разів на добу). Під час вивчення взаємодії між ентакапоном та селегіліном у пацієнтів із хворобою Паркінсона, які приймали леводопу/інгібітор ДДК, не спостерігалося жодної взаємодії. При застосуванні Конфундус® Тріо добова доза селігініну не має перевищувати 10 мг.

Необхідно дотримуватись обережності при одночасному застосуванні Конфундус® Тріо та наступних лікарських препаратів.

Антигіпертензивні препарати: при сумісному застосуванні леводопи з антигіпертензивними препаратами може розвинутися симптоматична ортостатична гіпотензія та знадобитись коригування дози антигіпертензивного засобу.

Антидепресанти: рідко при супутньому прийомі трициклічних антидепресантів та леводопи/карбідопи виникали такі побічні реакції як артеріальна гіпертензія та дискінезія. Не спостерігалося жодних взаємодій між ентакапоном та іміпраміном та між ентакапоном та моклобемідом. При лікуванні поєднаннями леводопи, карбідопи та ентакапону з трициклічними антидепресантами, інгібіторами зворотного захоплення норадреналіну, такими як дезипрамін, мапротилін та венлафаксин та лікарськими засобами, що метаболізуються за допомогою КОМТ (наприклад, катехол-структуровані сполуки, пароксетин) фармакодинамічних взаємодій не спостерігалося, але слід бути обережними при їх одночасному застосуванні разом зі Конфундус® Тріо.

Інші препарати: антагоністи допамінових рецепторів (деякі антипсихотичні та протиблювальні препарати), фенітоїн та папаверин можуть послаблювати терапевтичний ефект леводопи, тому необхідно стежити, щоб у пацієнтів, які приймають ці препарати разом зі Конфундус® Тріо, не було втрати терапевтичного ефекту.

Конфундус® Тріо потенційно може впливати на препарати, метаболізм яких залежить від ізоферменту цитохрому Р450 2С9, наприклад, S-варфарин. Тому при одночасному застосуванні Конфундус® Тріо з варфарином рекомендується контроль часу зсідання крові.

Супутнє застосування анестетиків може викликати аритмію.

Можливе одночасне застосування препарату та засобів, що містять піридоксину гідрохлорид.

Сумісна терапія із селегіліном може призвести до тяжкої ортостатичної гіпотензії.

Антихолінергічні засоби можуть діяти синергічно разом з леводопою для зниження тремору, і ця особливість часто використовується для підвищення терапевтичного ефекту; однак вони можуть загострити неконтрольовані рухи. У великих дозах вони також можуть знизити позитивний ефект леводопи внаслідок уповільнення її абсорбції, таким чином збільшуючи шлунковий метаболізм препарату.

Симпатоміметики можуть потенціювати серцево-судинні побічні ефекти леводопи.

Інші форми взаємодії: оскільки леводопа має здатність конкурувати з деякими амінокислотами, у пацієнтів, які перебувають на високобілковій дієті, можуть виникнути порушення всмоктування Конфундус® Тріо.

У шлунково-кишковому тракті леводопа та ентакапон можуть утворювати хелатні сполуки з залізом. Тож різниця у часі між прийомом Конфундус® Тріо та препаратів заліза має становити щонайменше 2-3 години.

In vitro: Ентакапон зв'язується з людським альбуміном у II позиції, в якій також зв'язуються кілька інших лікарських засобів, включаючи діазепам та ібупрофен. Відповідно до досліджень in vitro, при терапевтичних концентраціях препаратів істотне заміщення не очікується. Жодних ознак таких взаємодій не виявлено.

Особливості застосування

Конфундус® Тріо не рекомендується для лікування медикаментозних екстрапірамідних реакцій, а також для лікування хореї Гентінгтона.

Терапію препаратом потрібно призначати з обережністю пацієнтам з ішемічною хворобою серця, тяжкими захворюваннями серцево-судинної або дихальної систем, з бронхіальною астмою, хворобами нирок або залоз внутрішньої секреції, виразковою хворобою шлунка чи судомами в анамнезі.

Пацієнтам з інфарктом міокарда з ушкодженим атріальним вузлом або пацієнтам з шлуночковою аритмією в анамнезі необхідний моніторинг серцевої діяльності, особливо на початку терапії чи при збільшенні дози.

У всіх пацієнтів, які застосовують Конфундус® Тріо, необхідно контролювати розвиток психічних змін, депресій із суїцидальними тенденціями та іншими формами антисоціальної поведінки. Необхідно з обережністю лікувати хворих, у яких був психоз або наявний нині.

Необхідно вживати заходи безпеки при супутньому застосуванні антипсихотичних засобів з властивостями блокування допамінових рецепторів, зокрема особливу увагу слід приділяти антагоністам D2-рецепторів та спостерігати за пацієнтом на випадок втрати протипаркінсонічного ефекту чи погіршення паркінсонічних симптомів.

При посиленні психотичної симптоматики препарат необхідно відмінити.

Потрібно обережно застосовувати Конфундус® Тріо для лікування хворих із хронічною глаукомою з широким кутом, внутрішньоочний тиск має бути добре контрольованим, а за пацієнтом необхідно спостерігати для виявлення змін внутрішньоочного тиску.

Конфундус® Тріо може спричинити ортостатичну гіпотензію. Тож необхідно з обережністю призначати Конфундус® Тріо пацієнтам, які приймають інші лікарські препарати, що можуть спричинити ортостатичну гіпотензію.

Препарат слід призначати з обережністю пацієнтам із синдромом Кушинга, пацієнтам, які мали в анамнезі випадки ортостатичної гіпотензії.

Ентакапон разом з леводопою може спричинити сонливість та епізоди раптового засинання у пацієнтів з хворобою Паркінсона, тому слід бути обережним при керуванні автотранспортом або роботі, що вимагає швидкості реакції.

У клінічних дослідженнях було відзначено, що небажані допамінергічні ефекти, наприклад, дискінезія, зустрічалися частіше у пацієнтів, які отримували ентакапон і агоністи допаміну (такі як бромокриптин), селегілін або амантадин порівняно з пацієнтами, які отримували одночасно з ентакапоном плацебо. Може виникнути необхідність корегування доз інших протипаркінсонічних препаратів при призначенні Конфундус® Тріо пацієнтам, які в даний момент не приймають ентакапон.

У пацієнтів, яких попередньо лікували лише леводопою, можлива дискінезія, оскільки карбідопа дає змогу більшій кількості леводопи досягти мозку і, таким чином, сформуватися більшій кількості допаміну. Поява дискінезії вимагає зменшення дози.

Рідко можливе виникнення вторинного рабдоміолізу при тяжких дискінезіях чи злоякісному нейролептичному синдромі (ЗНС). Тому необхідно проводити ретельний моніторинг при раптовій відміні або зниженні дози леводопи, особливо у пацієнтів, які застосовують нейролептики. ЗНС, включаючи рабдоміоліз та гіпертермію, характеризується моторними симптомами (ригідність, міоклонус, тремор), змінами психічного стану (наприклад, збудливість, сплутаність свідомості, кома), гіпертермією, автономною дисфункцією (тахікардія, нестійкий артеріальний тиск) та підвищеним рівнем креатин-фосфокінази в сироватці крові. В індивідуальних випадках зустрічаються лише деякі з наведених симптомів. Ранній діагноз важливий для належної терапії ЗНС. Після різкого припинення прийому протипаркінсонічних засобів повідомлялося про синдром, подібний до нейролептичного злоякісного синдрому, включаючи м'язову ригідність, підвищену температуру тіла, психічні зміни та підвищення рівня креатин-фосфокінази в сироватці крові.

У пацієнтів з хворобою Паркінсона інколи спостерігався рабдоміоліз, вторинний щодо тяжкої дискінезії або ЗНС. Таким чином, необхідно спостерігати за будь-яким різким зменшенням дози або припиненням прийому леводопи, особливо у тих пацієнтів, які також приймають нейролептики.

Повідомлялося, що при наявності хвороби Паркінсона пацієнти мають підвищений ризик розвитку меланоми. Невідомо, пов'язаний цей ризик з хворобою Паркінсона чи з іншими факторами, такими як застосування препаратів для лікування хвороби Паркінсона. Тому рекомендується постійно спостерігати за станом шкіри для виявлення можливої меланоми і періодично проходити обстеження шкіри у кваліфікованого спеціаліста.

У випадку необхідності заміна Конфундус® Тріо на леводопу та інгібітор ДДК має відбуватися повільно, може знадобитися збільшення дози леводопи.

У випадку необхідності загальної анестезії лікування Конфундус® Тріо може тривати доти, доки хворому дозволено перорально приймати рідину та ліки. Якщо необхідно на деякий час призупинити лікування, прийом Конфундус® Тріо можна поновити у тій самій добовій дозі одразу після того, як хворий зможе приймати ліки всередину.

Протягом застосування Конфундус® Тріо рекомендується періодичне оцінювання стану функції печінки, гематопоетичної, серцево-судинної та сечовидільної систем.

Пацієнтам з діареєю в анамнезі необхідний моніторинг маси тіла для уникнення надмірної втрати маси тіла. Тривала або постійна діарея, що виникає при використанні ентакапону, може бути ознакою коліту. У цьому разі вживання препарату необхідно припинити та призначити відповідну медикаментозну терапію.

Патологічний потяг до азартних ігор, підвищене лібідо та гіперсексуальність можуть спостерігатися протягом терапії агоністами допаміну чи іншими допамінергічними препаратами, наприклад, Конфундус® Тріо.

Пацієнтів та їх оточення слід попередити про можливі зміни в поведінці, які свідчать про порушення імпульсного управління, включаючи також імпульсивне бажання здійснити покупку, переїдання, імпульсивне вживання їжі. У цьому випадку слід зменшити дозу препарату або припинити прийом препарату.

Пацієнтам з анорексією, астенією та зниженням маси тіла за короткий проміжок часу необхідне медичне обстеження та моніторинг функції печінки.

Леводопа/карбідопа можуть бути причиною хибно-позитивного результату експрес-тесту кетонів у сечі, під час кип'ятіння зразка сечі ця реакція не змінюється. Використання методики оксидази глюкози може дати хибно-негативні результати щодо глюкозурії.

Конфундус® Тріо містить цукрозу, тому пацієнтам з рідкісною спадковою непереносимістю фруктози, глюкозо-галактозною мальабсорбцією або цукразо-ізомальтазною недостатністю не рекомендовано застосовувати цей лікарський засіб.

Спостерігається зниження гемоглобіну, гематокриту, збільшення глюкози в сироватці крові та збільшення білих кров'яних тілець, збільшення кількості бактерій та крові в сечі. Відмічаються позитивні тести на антитіла еритроцитів, але гемолітична анемія практично не зустрічається.

Лабораторні дослідження: транзиторні зміни включають збільшення вмісту сечовини, креатиніну в крові, аланін амінотрансферази, аспартатамінотрансферази, лактатдегідрогенази, білірубіну, алкалаїнфосфатази, протеїно-зв'язаного йоду.

До складу препарату Конфундус® Тріо як допоміжна речовина входить маніт, який може чинити послаблюючу дію.

Препарат містить гліцерин, який може спричинити головний біль, подразнення слизової оболонки шлунка і діарею.

Застосування у період вагітності або годування груддю

Леводопа, і її комбінації з карбідопою спричиняли вади розвитку внутрішніх органів та скелета в експерименті на тваринах.

Препарат протипоказаний під час вагітності та годування груддю. Усі жінки репродуктивного віку, які отримують препарат, повинні застосовувати ефективні методи контрацепції.

Інформації щодо ефективності та безпеки застосування препарату вагітним жінкам недостатньо, тому препарат не рекомендується до застосування у період вагітності.

Препарат може бути призначений у період вагітності, тільки якщо очікувана користь для матері вища, ніж потенційні ризики для плода. Леводопа екскретується в грудне молоко. Імовірно, що протягом терапії леводопою виникає пригнічення здатності до годування груддю. Дані щодо екскреції карбідопи та ентакапону в грудне молоко відсутні. Інформації про безпеку леводопи, карбідопи та ентакапону для дитини не існує, тому слід утримуватися від годування груддю під час застосування Конфундус® Тріо. При доклінічних дослідженнях ентакапону, карбідопи або леводопи не спостерігалося ніяких негативних реакцій щодо фертильності.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Прийом ентакапону разом з леводопою і карбідопою може призвести до запаморочення та симптоматичного ортостатизму. Прийом препарату пов'язують із сонливістю та випадками несподіваного засинання, тому потрібно бути обережними при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози

Таблетки слід приймати перорально незалежно від прийому їжі.

В одній таблетці міститься одна лікувальна доза, тому необхідно приймати цілу таблетку.

Оптимальна добова доза Конфундус® Тріо для кожного пацієнта має бути ретельно підібрана. Добову дозу Конфундус® Тріо необхідно оптимізувати шляхом застосування однієї з таких концентрацій Конфундус® Тріо: 50/12,5/200 мг, 100/25/200 мг, 150/37,5/200 мг або 200/50/200 мг леводопи/карбідопи/ентакапону.

Пацієнтів слід попередити про прийом тільки однієї таблетки Конфундус® Тріо з підібраною дозою. У пацієнтів, які отримують менше 70-100 мг карбідопи на добу, можуть виникати нудота та блювання. Оскільки досвід застосування загальної добової дози більш ніж 200 мг карбідопи обмежений, а максимальна рекомендована добова доза ентакапону становить 2000 мг, максимальна добова доза Конфундус® Тріо становить 10 таблеток для дозувань 50/12,5/200 мг, 100/25/200 мг, 150/37,5/200 мг та 7 таблеток для дозування 200/50/200 мг.

Зазвичай Конфундус® Тріо застосовують пацієнтам, які у даний момент приймають відповідні дози леводопи або інгібіторів допа-декарбоксилази зі стандартним вивільненням та ентакапону.

Режим переведення пацієнтів, які приймають препарати з леводопою/ДДК інгібітором (карбідопа або бенсеразид) та таблетки з ентакапоном, на Конфундус® Тріо.

а. Пацієнти, які у даний момент приймають ентакапон та леводопу/карбідопу зі стандартним вивільненням у дозах, еквівалентних концентраціям таблеток Конфундус® Тріо, можуть бути прямо переведені на відповідні таблетки Конфундус® Тріо. Наприклад, пацієнт, який приймає одну таблетку 50/12,5 мг леводопи/карбідопи та одну таблетку ентакапону 200 мг 4 рази на добу, може приймати одну 50/12,5/200 мг таблетку Конфундус® Тріо 4 рази на добу замість своїх звичайних доз леводопи/карбідопи та ентакапону.

б. Розпочинаючи лікування пацієнтів, які на даний момент приймають дози ентакапону та леводопи/карбідопи, нееквівалентні таблеткам Конфундус® Тріо 50/12,5/200 мг (або 100/25/200 мг, або 150/37,5/200 мг, або 200/50/200 мг), доза Конфундус® Тріо має бути ретельно підібрана для отримання оптимальної клінічної відповіді. Спочатку необхідно відкоригувати дозу Конфундус® Тріо так, щоб вона якнайбільше відповідала загальній добовій дозі леводопи, яку приймають.

в. Розпочинаючи лікування пацієнтів, які нині приймають ентакапон та леводопу/бенсеразид у лікарських формах зі стандартним вивільненням, прийом леводопи/бенсеразиду необхідно припинити напередодні увечері та розпочати прийом Конфундус® Тріо наступного ранку. Слід розпочати з дози Конфундус® Тріо, яка містить таку саму кількість леводопи або трохи більшу
(5-10 %).

Режим переведення на Конфундус® Тріо пацієнтів, які зараз не лікуються ентакапоном.

Розпочинати терапію Конфундус® Тріо можна з доз, що відповідають лікуванню, яке його зараз приймають пацієнти з хворобою Паркінсона та порушеннями рухів, пов'язаними з закінченням ефекту дози та стан яких не стабілізується поточним лікуванням із застосуванням інгібіторів леводопи/ДДК зі стандартним вивільненням, особливо у пацієнтів без раніше існуючої дискінезії та з дозами леводопи менше 800 мг на добу. Таким пацієнтам рекомендовано запроваджувати лікування ентакапоном окремо та при необхідності підвищувати дозу леводопи перед переведенням на Конфундус® Тріо.

Ентакапон підсилює дію леводопи. Пацієнтам із дискінезією може потребуватися зниження дози леводопи на 10-30 % на початку застосування препарату Конфундус® Тріо. Добова доза леводопи може бути знижена розширенням інтервалів між застосуванням препарату та/або зниженням дози леводопи залежно від клінічного стану пацієнта.

Коригування дози протягом курсу лікування.

Якщо потрібна більша доза леводопи, потрібно розглянути збільшення частоти прийому доз та/або застосування альтернативної концентрації Конфундус® Тріо у межах рекомендацій з дозування.

Якщо потрібна менша доза леводопи, загальну добову дозу Конфундус® Тріо необхідно знизити шляхом зменшення частоти прийому, збільшуючи час між прийомами дози або шляхом зменшення концентрації Конфундус® Тріо.

Якщо разом з таблетками Конфундус® Тріо приймати інші препарати леводопи, слід дотримуватись рекомендацій стосовно максимального дозування.

Припинення терапії препаратом Конфундус® Тріо.

Якщо лікування Конфундус® Тріо (леводопа/карбідопа/ентакапон) потрібно припинити і пацієнта перевести на терапію леводопа/ДДК інгібіторами без ентакапону, для адекватного контролю за паркінсонічними симптомами необхідно збільшити дозу інших протипаркінсонічних препаратів, особливо леводопи.

Застосування для лікування дітей.

Безпека та ефективність застосування Конфундус® Тріо для лікування пацієнтів, які не досягли

18 років, не встановлені. Таким чином, не рекомендується застосування цього медичного препарату дітям.

Застосування для лікування пацієнтів літнього віку.

Пацієнти літнього віку не потребують спеціального підбору дози Конфундус® Тріо.

Застосування для лікування пацієнтів з порушенням функцій печінки.

Хворим з порушенням функцій печінки легкого та помірного ступеня тяжкості препарат потрібно призначати з обережністю. Може виникнути необхідність зниження дози.

Застосування для лікування пацієнтів з порушенням функцій нирок.

Порушення функцій нирок не впливає на фармакокінетику ентакапону. Хворим з порушенням функції нирок тяжкого ступеня, або які перебувають на діалізі, терапію Конфундус® Тріо потрібно призначати з обережністю.

Діти.

Застосування препарату даній категорії пацієнтів не показане.

Передозування.

Симптоми: ранні ознаки - сіпання м'язів, блефароспазм, артеріальна гіпертензія, збільшення частоти серцевих скорочень, погіршення апетиту, сплутаність свідомості, тривожне збудження, безсоння, занепокоєння.

Існують повідомлення про застосування добової дози леводопи та ентакапону 10000 мг та 40000 мг відповідно. Гострі симптоми в таких випадках включають ажитацію, психоз, кому, брадикардію, вентрикулярну тахіаритмію, дихання за типом Чейн-Стока, зміну кольору шкіри, язика, кон'юнктиви, хроматурію.

Терапія при гострому передозуванні препаратом Конфундус® Тріо подібна до терапії при гострому передозуванні леводопою. Однак піридоксин неефективний для припинення дії Конфундус® Тріо. Рекомендується госпіталізація, і потрібно вжити загальних підтримуючих заходів з негайним промиванням шлунка та прийняти активоване вугілля. Це може прискорити виведення ентакапону, зокрема знижуючи його всмоктування/повторне всмоктування зі шлунково-кишкового тракту.

Необхідний ретельний контроль стану дихальної, серцево-судинної та сечовидільної систем, мають бути вжиті відповідні підтримуючі заходи. Необхідно розпочати ЕКГ-моніторинг, уважно спостерігати за можливим розвитком аритмій. У разі необхідності застосувати необхідну протиаритмічну терапію. Слід взяти до уваги, що крім Конфундус® Тріо хворий, можливо, приймав інші препарати. Значення діалізу при лікуванні передозувань невідоме.

Побічні реакції.

Висновки щодо профілю безпеки препарату.

Найчастіше виникають такі небажані реакції як дискінезія (19 % пацієнтів); розлади шлунково-кишкового тракту, включаючи нудоту та діарею (15 % та 12 % відповідно); біль у м'язах, опорно-рухового апарату та сполучної тканини (12 %); зміна кольору сечі до червоно-коричневого кольору (10 %). При клінічних випробуваннях препарату Конфундус® Тріо або ентакапону у поєднанні з леводопою/інгібітором ДДК були виявлені випадки шлунково-кишкової кровотечі та набряку Квінке. Випадки гепатиту з ознаками холестазу, рабдоміоліз і злоякісний нейролептичний синдром може виникати при прийомі Конфундус® Тріо, хоча жодного випадку під час клінічних випробувань виявлено не було.

Зведені дані побічних реакцій.

З боку крові та лімфатичної системи.

Часто: анемія.

Нечасто: тромбоцитопенія.

Лейкопенія, гемолітична та не гемолітична анемія, агранулоцитоз.

З боку метаболізму.

Часто: втрата маси тіла*, втрата апетиту*.

З боку психіки.

Часто: депресія, галюцинації, сплутаність свідомості*, нічні кошмари*, тривожність, безсоння.

Нечасто: психоз, збудження*.

Частота невідома: суїцидальна поведінка.

Манії, виснаження, ейфорія, деменція, зміна психічного статусу (включаючи параноїдальні думки і транзиторний психоз), марення, занепокоєння, ажитація, страх, порушення мислення, дезорієнтація, заціпеніння, раптові напади сонливості.

З боку нервової системи.

Дуже часто: дискінезія*

Часто: загострення паркінсонізму (наприклад, брадикінезія)*, тремор, феномен «включення-виключення» (on-off), запаморочення, дистонія, психічні порушення, включаючи деменцію та погіршення пам'яті, сонливість, запаморочення*, головний біль.

Частота невідома: злоякісний нейролептичний синдром*.

Атаксія, брадикінезія, хорея, підвищений тремор рук, посмикування м'язів, м'язові спазми, тризм, парестезії, судоми, схильність до непритомності, втрата свідомості, активація прихованого синдрому Бернара-Горнера.

Блефароспазм, активація латентного синдрому Горнера.

З боку органів зору.

Часто: розпливчастий зір.

Диплопія, мідріаз, окуломоторний криз, судома погляду.

З боку серцево-судинної системи.

Часто: ішемічна хвороба серця, крім інфаркту міокарда (наприклад, стенокардія)**, порушення серцевого ритму, ортостатична гіпотензія, гіпертензія.

Нечасто: інфаркт міокарда**, шлунково-кишкові кровотечі.

Пальпітація.

З боку органів дихання.

Часто: диспное.

Порушення дихання, захриплість голосу.

З боку кишково-шлункового тракту.

Дуже часто: діарея*, нудота*.

Часто: запор*, блювання*, диспепсія, біль у животі*, сухість у роті*.

Нечасто: коліти*, дисфагія.

Гіркий присмак у роті, гіперсалівація, бруксизм, гикавка, метеоризм, глосалгія, темне забарвлення слини, відчуття печіння на язиці, виразка дванадцятипалої кишки, збільшення маси тіла, набряки. Дискомфорт у животі.

З боку печінки.

Нечасто: зміна показників печінкової функції*.

Частота невідома: гепатит з ознаками холестазу*.

З боку шкіри та підшкірної клітковини.

Часто: висипання*, підвищене потовиділення.

Нечасто: зміна кольору шкіри, нігтів, волосся та поту*.

Рідко: ангіоневротичний набряк.

Частота невідома: кропив'янка*.

Випадіння волосся.

З боку скелетно-м'язової системи і сполучної тканини.

Дуже часто: біль у м'язах, опорно-рухового апарату та сполучної тканини*.

Часто: м'язовий спазм, біль у суглобах.

Частота невідома: рабдоміоліз*.

З боку нирок та сечовивідних шляхів.

Дуже часто: хроматурія*.

Часто: інфекції сечовивідних шляхів.

Нечасто: затримка сечовиділення.

Нетримання сечі.

З боку імунної системи.

Реакції гіперчутливості, пурпура Шенляйна-Геноха.

Лабораторні показники.

Підвищення АлАТ, АсАТ,лактатдегідрогенази, білірубіну, азоту сечовини крові, креатині ну, сечової кислоти, позитивний тест Кумбса. Зниження гемоглобіну та гемокриту, підвищення рівня глюкози у сироватці, лейкоцитоз, бактеріурія, гематурія.

Інші побічні реакції.

Загальна слабкість, раптове загострення супутніх захворювань, припливи крові до обличчя, злоякісна меланома.Імпульсивне бажання здійснити покупку, потяг до витрат, переїдання, імпульсивне вживання їжі. Пріапізм.

Загальні порушення.

Часто: біль у грудях, периферичні набряки, падіння, порушення ходи, астенія, підвищена стомлюваність.

Нечасто: загальне нездужання.

*Побічні реакції, частіше асоційовані з ентакапоном, ніж з леводопою/інгібітором ДДК
(у клінічних випробуваннях різниця в частоті не менше 1 %).

**Показники інфаркту міокарда та інших ішемічних хвороб серця (0,43 % і 1,54 % відповідно) були отримані на підставі аналізів 13 подвійних сліпих досліджень з участю 2082 пацієнтів з end-of-dose руховими флуктуаціями, які отримували ентакапон.

Опис окремих побічних реакцій.

Найчастіші небажані реакції, спричинені ентакапоном, пов'язані з підвищенням допамінергічної активності та у більшості випадків виникають на початку лікування. Зменшення дози леводопи призводить до зниження тяжкості та частоти реакцій.

Декілька побічних реакцій, такі як діарея та зміна кольору сечі до червоно-коричневого кольору безпосередньо пов'язані з активною речовиною ентакапон. Ентакапон також може змінювати колір шкіри, нігтів, волосся, поту.

Під час лікування леводопою/карбідопою рідко трапляються судоми, але казуальний зв'язок їх виникнення не встановлений.

У пацієнтів, які застосовують агоністи допаміну чи інші допамінергічні засоби, наприклад, Конфундус® Тріо, особливо у великих дозах, відзначалися патологічний потяг до азартних ігор, підвищене лібідо та гіперсексуальність, які зазвичай оборотні після зниження дози чи відміни препарату.

Ентакапон, асоційований із ліводопою, може призвести до підвищеної денної сонливості та до епізодів раптового засинання.

Термін придатності. 3 роки.

Умови зберігання. Зберігати при температурі не вище 25 °С. Зберігати в недоступному для дітей місці.

Упаковка. По 30 або по 100 таблеток у флаконі; по 1 флакону у картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник. Оріон Корпорейшн/Orion Corporation.

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.
Оріонінтіе 1, 02200 Еспоо, Фінляндія/Orionintie 1, 02200 Espoo, Finland.

Виробник. Товариство з обмеженою відповідальністю «КУСУМ ФАРМ»/ Limited liability company «KUSUM PHARM».

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.

Україна, 40020, Сумська область, м. Суми, вул. Скрябіна, 54/ Ukraine, 40020, Symy region, Sumy, 54, Skryabina str.

ИНСТРУКЦИЯ

по медицинскому применению лекарственного средства

КОНФУНДУС® ТРИО

(CONFUNDUS® ТRІО)

Состав

действующие вещества: 1 таблетка, покрытая оболочкой, содержит 50 мг леводопы, 12,5 мг карбидопы, 200 мг энтакапона

или 100 мг леводопы, 25 мг карбидопы, 200 мг энтакапона

или 150 мг леводопы, 37,5 мг карбидопы, 200 мг энтакапона

или 200 мг леводопы, 50 мг карбидопы, 200 мг энтакапона;

вспомогательные вещества: крахмал кукурузный, маннит (Е 421), натрия кроскармелоза, повидон, магния стеарат, гипромелоза, сахароза, титана диоксид (Е 171), железа оксид желтый (Е 172), железа оксид красный (Е 172), полисорбат 80, глицерин 85 %.

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки, покрытые оболочкой, по 50/12,5/200 мг: коричнево-красного, серовато-красного цвета, круглые, двояковыпуклые, с пометкой LCE 50 с одной стороны;

таблетки, покрытые оболочкой, по 100/25/200 мг: коричнево-красного, серовато-красного цвета, овальные, с пометкой LCE 100 с одной стороны;

таблетки, покрытые оболочкой, по 150/37,5/200 мг: коричнево-красного, серовато-красного цвета, продолговатый эллипс, с пометкой LCE 150 с одной стороны;

таблетки, покрытые оболочкой, по 200/50/200 мг: тёмного коричнево-красного цвета, овальные, с пометкой LCE 200 с одной стороны.

Фармакотерапевтическая группа.

Допаминергические средства. ДОФА и его производные. Код АТХ N04B A03.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

В соответствии с современными представлениями, симптомы болезни Паркинсона связаны с замещением допамина в полосатом теле. Допамин не проходит через гематоэнцефалический барьер. Леводопа, предшественник допамина, проходит через гематоэнцефалический барьер и смягчает симптомы болезни. Если леводопу принимать без ингибиторов метаболических ферментов, она в большей мере метаболизируется на периферии, и лишь небольшая часть принятой дозы достигает центральной нервной системы.

Карбидопа и бенсеразид, ингибиторы ДДК, уменьшают периферический метаболизм леводопы к допамину, поэтому, большее количество леводопы достигает мозга.

Когда угнетение декарбоксилирования леводопы снижается при одновременном применении ингибиторов ДДК, можно применять меньшую дозу леводопы, что снижает развитие таких побочных реакций как тошнота.

В случае угнетения декарбоксилазы ингибитором ДДК катехол-о-метилтрансфераза (КОМТ) становится основным периферическим метаболическим путем, что ускоряет преобразование леводопы в 3-О-метилдопу (3-ОМД), которая является потенциально вредным метаболитом леводопы.

Энтакапон является обратным специфическим ингибитором КОМТ, который главным образом действует периферически и который был разработан для приема вместе с леводопой. Энтакапон замедляет клиренс леводопы из кровообращения, которое приводит к увеличению площади под кривой «концентрация-время» (AUC) в фармакокинетическом профиле леводопы. Таким образом, клинический ответ на каждую дозу леводопы усиливается и становится продолжительней.

Действие препарата подтверждается результатами клинических исследований, которые основаны на двойном слепом методе.

Фармакокинетика.

а) Общие характеристики активных компонентов.

Абсорбция/распределение. Есть существенные междугрупповые и внутригрупповые отличия всасывания леводопы, карбидопы и энтакапона. Леводопа и энтакапон быстро всасываются и выводятся. Сравнительно с леводопой карбидопа всасывается и выводится медленнее. Биодоступность леводопы составляла 15-33 % в случае приема отдельно от двух других активных компонентов, биодоступность карбидопы составляла 40-70 %, а энтакапона - 35 % после приема дозы 200 мг перорально. Пища, богатая на многочисленные нейтральные аминокислоты, может приводить к задержке и снижению абсорбции леводопы. На всасывание энтакапона пища значительно не влияет. Объем распределения леводопы (0,36-1,6 л/кг) и энтакапона (0,27 л/кг) незначительный, данные об объеме распределения карбидопы отсутствуют.

Леводопа связывается с белками плазмы лишь незначительно, приблизительно на 10-30 %, а карбидопа - приблизительно на 36 %, тогда как энтакапон значительно связывается с белками плазмы (приблизительно 98 %), главным образом с альбумином сыворотки крови. В терапевтических концентрациях энтакапон не замещает другие лекарства, которые связываются экстенсивно (например, варфарин, салициловая кислота, бутадион или диазепам), и не замещается в значительной мере никаким из этих препаратов в терапевтических или более высоких концентрациях.

Метаболизм и выведение: леводопа экстенсивно метаболизируется с образованием разных метаболитов, важнейшие пути - это декарбоксилирование ДОФА-декарбоксилазой (ДДК) и О-метилирование катехол-О-метилтрансферазой (КОМТ).

Карбидопа метаболизируется до двух основных метаболитов, которые выводятся с мочой в виде глюкуронидов и несвязанных соединений. Неизменяемая карбидопа составляет 30 % общего вывода с мочой.

Энтакапон почти полностью метаболизируется перед выведением с мочой (10-20%) и желчью/фекалиями (80-90 %). Основной метаболический путь - глюкуронизация энтакапона, а его активный метаболит - цис-изомер - составляет приблизительно 5 % от общего количества в плазме крови.

Общий клиренс леводопы находится в пределах 0,55-1,38 л/кг/ч, а энтакапона - в пределах 0,70 л/кг/ч. Период полувыведения (t1/2el) леводопы составляет 0,6-1,3 часа, карбидопы - от
2 до 3 часов и энтакапона - от 0,4 до 0,7 часа для каждого ингредиента в отдельности.

Благодаря короткому периоду полувыведения при повторном приеме стабильного накопления леводопы или энтакапона не происходит.

Данные исследований in vitro с использованием микросомных препаратов печени человека показывают, что энтакапон ингибирует цитохром Р450 2С9 (IC 50 ~ 4μМ). Энтакапон незначительно или вообще не ингибирует другие типы изоферментов цитохрома Р450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2D6, CYP2Е1, CYP3A и CYP2C19).

Фармакокинетика у особых групп пациентов.

Пациенты пожилого возраста: если леводопу принимаеть без карбидопы и энтакапона, ее всасывание у пациентов преклонного возраста интенсивнее, а вывод - медленнее, чем у молодых субъектов. Однако при комбинации карбидопы с леводопой всасывание леводопы у молодых субъектов и людей преклонного возраста является подобным, хотя AUC у субъектов преклонного возраста в 1,5 раза выше благодаря сниженной активности ингибитора ДДК и более низкому клиренсу, на что влияет возраст. Фармакокинетика энтакапона не зависит от возраста.

Не существует значительного различия между AUC леводопы, карбидопы или энтакапона между более молодыми пациентами (45-60 лет) и субъектами преклонного возраста
(60-75 лет).

Пол: биодоступность леводопы значительно выше у женщин, чем у мужчин, из-за разницы в массе тела. На биодоступность карбидопы и энтакапона пол не влияет.

Нарушение функций печени: метаболизм энтакапона медленнее у пациентов с нарушением функцій печени легкой и средней степеней тяжести (Чайлд-Пью класс А и Б), что приводит к повышенным концентрациям энтакапона в плазме крови в фазах всасывания и выведения. Не сообщалось об особых исследованиях фармакокинетики карбидопы и леводопы у пациентов с печеночной недостаточностью, но предупреждается, что пациентам с непроходимостью желчных путей или тяжелой печеночной патологией следует принимать Конфундус® Трио с осторожностью.

Нарушение функций почек: нарушение функций почек не влияет на фармакокинетику энтакапона. Не сообщалось о специальных исследованиях фармакокинетики леводопы и карбидопы у пациентов с нарушением функций почек. Однако для пациентов, которые находятся на диализе, можно применять более длинные интервалы дозирования Конфундус® Трио.

Клинические характеристики

Показания

Болезнь Паркинсона. Двигательные нарушения (нестойкость), вызванные недостаточностью дозирования, не стабилизированные при лечении леводопой/ингибиторами допа-декарбоксилазы.

Противопоказания

Гиперчувствительность к леводопе, карбидопе, энтакапону или к какому-либо другому компоненту препарата.

Тяжелая печеночная недостаточность.

Глаукома с узким углом.

Феохромоцитома.

Сопутствующий прием препарата Конфундус® Трио вместе с неселективными ингибиторами моноаминооксидазы (МАО-А и МАО-В) (например, фенелзином, транилципромином).

Сопутствующий прием селективных ингибиторов МАО-А и МАО-В со Конфундус® Трио.

Злокачественный нейролептический синдром (ЗНС) и/или нетравматический рабдомиолиз в анамнезе.

Недиагностированные кожные заболевания или меланома в анамнезе.

Тяжелая сердечная недостаточность. Тяжелая сердечная аритмия.

Тяжелые психозы.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Другие противопаркинсонические препараты

Информации о взаимодействии протипаркинсоничних препаратов и Конфундус® Трио не существует. Высокие дозы энтакапона могут влиять на всасывание карбидопы. Однако при рекомендованном дозировании взаимодействия с карбидопой не наблюдалось (200 мг энтакапона до 10 раз в сутки). Во время изучения взаимодействия между энтакапоном и селегилином у пациентов с болезнью Паркинсона, которые принимали леводопу/ингибитор ДДК, не наблюдалось ни одного взаимодействия. При применении Конфундус® Трио суточная доза селигинина не должна превышать 10 мг.

Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении Конфундус® Трио и следующих лекарственных препаратов.

Антигипертензивные препараты: при совместном применении леводопы с антигипертензивными препаратами может развиться симптоматическая ортостатическая гипотензия и понадобиться коррекция дозы антигипертензивного средства.

Антидепрессанты: редко при сопутствующем приеме трициклических антидепрессантов и леводопы/карбидопы возникали такие побочные реакции как артериальная гипертензия и дискинезия. Не наблюдалось взаимодействий между энтакапоном и имипрамином и между энтакапоном и моклобемидом. При лечении соединениями леводопы, карбидопы и энтакапона с трициклическими антидепрессантами, ингибиторами обратного захвата норадреналина, такими как дезипрамин, мапротилин и венлафаксин и лекарственными средствами, которые метаболизируются с помощью КОМТ (например, катехол-структурованые соединения, пароксетин) фармакологических взаимодействий не наблюдалось, но следует быть осторожными при их одновременном применении вместе со Конфундус® Трио.

Другие препараты: антагонисты допаминовых рецепторов (некоторые антипсихотические средства и противорвотные препараты), фенитоин и папаверин могут ослаблять терапевтический эффект леводопы, поэтому необходимо следить, чтобы у пациентов, которые принимают эти препараты вместе с Конфундус® Трио, не было потери терапевтического эффекта.

Конфундус® Трио потенциально может влиять на препараты, метаболизм которых зависит от изофермента цитохрома Р450 2С9, например, S-варфарин. Поэтому при одновременном применении Конфундус® Трио с варфарином рекомендуется контроль времени свертывания крови.

Одновременное применение анестетиков может вызвать аритмию.

Возможно одновременное применение препарата и средств, содержащих пиридоксина гидрохлорид.

Совместная терапия с селегилином может привести к тяжелой ортостатической гипотензии.

Антихолинергические средства могут действовать синергически вместе с леводопой для снижения тремора, и эта особенность часто используется для повышения терапевтического эффекта; однако они могут обострить неконтролируемые движения. В больших дозах они также могут снизить положительный эффект леводопы вследствие замедления ее абсорбции, таким образом увеличивая желудочный метаболизм препарата.

Симпатомиметики могут потенцировать сердечно-сосудистые побочные эффекты леводопы.

Другие формы взаимодействия: поскольку леводопа имеет способность конкурировать с некоторыми аминокислотами, у пациентов, которые находятся на высокобелковой диете, могут возникнуть нарушения всасывания Конфундус® Трио.

В желудочно-кишечном тракте леводопа и энтакапон могут образовывать хелатные соединения с железом. Временное различие между приемом Конфундус® Трио и препаратов железа должна составлять по меньшей мере 2-3 часа.

In vitro: Энтакапон связывается с человеческим альбумином во II позиции, в которой также связываются несколько других лекарственных средств, в том числе диазепам и ибупрофен. Согласно исследований in vitro, при терапевтических концентрациях лекарственных средств значительное замещение не ожидается. Никаких признаков таких взаимодействий не обнаружено.

Особенности применения

Конфундус® Трио не рекомендуется для лечения медикаментозных экстрапирамидных реакций, а также для лечения хореи Гентингтона.

Терапию препаратом нужно назначать с осторожностью пациентам с ишемической болезнью сердца, тяжелыми заболеваниями сердечно-сосудистой или дыхательной систем, бронхиальной астмой, заболеваниями почек или желез внутренней секреции, язвенной болезнью желудка или судорогами в анамнезе.

Пациентам с инфарктом миокарда с поврежденным атриальним узлом или пациентам с желудочковой аритмией в анамнезе необходим мониторинг сердечной деятельности, особенно в начеле терапии или при увеличении дозы.

У всех пациентов, которые применяют Конфундус® Трио, необходимо контролировать развитие психических изменений, депрессий с суицидальными тенденциями и другими формами антисоциального поведения. Необходимо с осторожностью лечить больных, у которых был психоз или имеется сейчас.

Необходимо принимать меры безопасности при сопутствующем приеме антипсихотических средств со свойствами блокирования допаминовых рецепторов, в частности, внимание следует приделять антагонистам D2-рецепторов и наблюдать за пациентом на случай потери противопаркинсонического эффекта.

При усилении психотической симптоматики препарат необходимо отменить.

Нужно осторожно применять Конфундус® Трио больным с хронической глаукомой с широким углом, внутриглазное давление должно быть хорошо контролируемым, а за пациентом необходимо наблюдать для выявления изменений внутриглазного давления.

Конфундус® Трио может вызывать ортостатическую гипотензию. Поэтому необходимо с осторожностью назначать Конфундус® Трио пациентам, которые принимают другие лекарственные препараты, что могут вызывать ортостатическую гипотензию.

Препарат следует назначать с осторожностью пациентам с синдромом Кушинга, пациентам, которые имели в анамнезе случаи ортостатической гипотензии.

Энтакапон вместе с леводопой может вызывать сонливость и эпизоды внезапного засыпания у пациентов с болезнью Паркинсона, потому следует соблюдать осторожность при управлении автотранспортом или работе, которая требует скорости реакции.

В клинических исследованиях было отмечено, что нежелательные допаминергические эффекты, например, дискинезия, встречались чаще у пациентов, получавших энтакапон и агонисты допамина (бромокриптин), селегилин или амантадин по сравнению с пациентами, получавшими одновременно с энтакапоном плацебо.

Может возникнуть необходимость коррекции доз других протипаркинсонических препаратов при назначении Конфундус® Трио пациентам, которые в данный момент не принимают энтакапон.

У пациентов, которых предварительно лечили только леводопой, возможна дискинезия, поскольку карбидопа позволяет большему количеству леводопы достичь мозга и, таким образом, сформироваться большему количеству допамина. Появление дискинезии требует уменьшения дозы.

Редко возможно возникновение вторичного рабдомиолиза при тяжелых дискинезиях или злокачественном нейролептическом синдроме (ЗНС). Поэтому необходимо проводить тщательный мониторинг при внезапной отмене или снижении дозы леводопы, особенно у пациентов, которые применяют нейролептики. ЗНС, включая рабдомиолиз и гипертермию, характеризуется моторными симптомами (ригидность, миоклонус, тремор), изменениями психического состояния (например, возбудимость, спутанность сознания, кома), гипертермией, автономной дисфункцией (тахикардия, неустойчивое артериальное давление) и повышенным уровнем креатин-фосфокиназы в сыворотке крови. В индивидуальных случаях встречаются лишь некоторые из приведенных симптомов. Ранний диагноз важен для надлежащей терапии ЗНС. После резкого прекращения приема противопаркинсонических средств сообщалось о синдроме, подобном нейролептическому злокачественному синдрому, включая мышечную ригидность, повышенную температуру тела, психические изменения и повышения уровня креатин-фосфокиназы в сыворотке крови.

У пациентов с болезнью Паркинсона иногда наблюдался рабдомиолиз, вторичный относительно тяжелой дискинезии или ЗНС. Таким образом, необходимо наблюдать за любым резким уменьшением дозы или прекращением приема леводопы, особенно у тех пациентов, которые также принимают нейролептики.

Сообщалось, что при наличии болезни Паркинсона пациенты имеют повышенный риск развития меланомы. Неизвестно, связан ли этот риск с болезнью Паркинсона или с другими факторами, такими как применение препаратов для лечения болезни Паркинсона. Поэтому рекомендуется постоянно наблюдать за состоянием кожи для выявления возможной меланомы и периодически проходить обследование кожи у квалифицированного специалиста.

В случае необходимости замена Конфундус® Трио на леводопу и ингибитор ДДК должна происходить медленно, может понадобиться увеличение дозы леводопы.

В случае необходимости общей анестезии лечение Конфундус® Трио может длиться, пока больному разрешено перорально принимать жидкость и лекарства. Если необходимо на некоторое время приостановить лечение, прием Конфундус® Трио можно обновить в той же суточной дозе сразу после того, как больной сможет принимать лекарства внутрь.

В течение применения Конфундус® Трио рекомендуется периодическое оценивание состояния функции печени, гематопоэтической, сердечно-сосудистой и мочевыделительной систем.

Пациентам с диареей в анамнезе необходим мониторинг массы тела для избежания избыточной потери массы тела. Длительная или постоянная диарея, возникающая при использовании энтакапона может быть признаком колита. В этом случае применение препарата необходимо прекратить и назначить соответствующую медикаментозную терапию.

Патологические влечение к азартным играм, повышенное либидо и гиперсексуальность могут наблюдаться в течение терапии агонистами допамина или другими допаминергическими препаратами, например, Конфундус® Трио.

Пациентов и их окружение следует предупредить о возможных изменениях в поведении, которые свидетельствуют о нарушении импульсного управления, включая также импульсивное желание совершить покупку, переедание, импульсивное употребление пищи. В этом случае следует уменьшить дозу препарата или прекратить прием препарата.

Пациентам с анорексией, астенией и снижением массы тела за короткий промежуток времени необходимо медицинское обследование и мониторинг функции печени.

Леводопа/карбидопа могут быть причиной ложно- позитивного результата экспресс-теста кетонов в моче, при кипячении образца мочи эта реакция не меняется. Использование методики оксидазы глюкозы может дать ложно-негативные результаты по глюкозурии.

Конфундус® Трио содержит сахарозу, потому пациентам с редкой наследственной непереносимостью фруктозы, глюкозо-галактозной мальабсорбцией или сахарозо-изомальтазной недостаточностью не рекомендовано применять это лекарственное средство.

Наблюдается снижение гемоглобина, гематокрита, увеличение глюкозы в сыворотке крови и увеличение белых кровяных телец, увеличение количества бактерий и крови в моче. Отмечаются положительные тесты на антитела эритроцитов, но гемолитическая анемия практически не встречается.

Лабораторные исследования: транзиторные изменения включают увеличение содержания мочевины, креатинина в крови, аланин аминотрансферазы, АсАТ, ЛДГ, билирубина, алкалаинфосфатазы, протеинсвязанного йода.

В состав препарата Конфундус® Трио как вспомогательное вещество входит маннит, который может оказывать слабительное действие.

Препарат содержит глицерин, который может вызвать головную боль, раздражение слизистой желудка и диарею.

Применение в период беременности или кормления грудью

Леводопа, и ее комбинации с карбидопой вызывали пороки развития внутренних органов и скелета в эксперименте на животных.

Препарат противопоказан при беременности и кормления грудью. Все женщины репродуктивного возраста, получающие препарат, должны применять эффективные методы контрацепции.

Информации относительно эффективности и безопасности применения препарата беременным женщинам недостаточно, потому препарат не рекомендуется к применению в период беременности. Препарат может быть назначен в период беременности, только если ожидаемая польза для матери выше, чем потенциальные риски для плода. Леводопа экскретируется в грудное молоко. Вероятно, что в течение терапии леводопой возникает угнетение способности к кормлению грудью. Данные относительно экскреции карбидопы и энтакапона в грудное молоко отсутствуют. Информации о безопасности леводопы, карбидопы и энтакапона для ребенка не существует, потому следует воздерживаться от кормления грудью во время применения препарата Конфундус® Трио. При доклинических исследованиях энтакапона, карбидопы или леводопы не наблюдалось никаких негативных реакций по фертильности.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Прием энтакапона вместе с леводопой и карбидопой может привести к головокружению и симптоматическому ортостатизму. Прием препарата связывают с сонливостью и случаями неожиданного засыпания, поэтому нужно быть осторожными при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

Способ применения и дозы

Таблетки следует принимать перорально независимо от приема пищи. В одной таблетке содержится одна лекарственная доза, необходимо принимать целую таблетку.

Оптимальная суточная доза Конфундус® Трио для каждого пациента должна быть тщательно подобрана. Суточную дозу Конфундус® Трио необходимо оптимизировать путем применения одной из следующих концентраций Конфундус® Трио − 50/12,5/200 мг, 100/25/200 мг, 150/37,5/200 мг, или 200/50/200 мг леводопы/карбидопы/энтакапона.

Пациентов следует предупредить о приеме только одной таблетки Конфундус® Трио с подобранной дозой. У пациентов, которые применяют менее 70-100 мг карбидопы в сутки, могут возникать тошнота и рвота. Поскольку опыт применения общей суточной дозы более чем 200 мг карбидопы ограничен, а максимальная рекомендованная суточная доза ентакапона составляет 2000 мг, максимальная суточная доза Конфундус® Трио составляет 10 таблеток для доз 50/12,5/200 мг, 100/25/200 мг и 150/37,5/200 мг и 7 таблеток для дозы 200/50/200 мг.

Обычно Конфундус® Трио следует применять пациентам, которые в данный момент принимают соответствующие дозы леводопы или ингибиторов допа-декарбоксилазы со стандартным высвобождением и энтакапона.

Режим перевода пациентов, которые принимают препараты с леводопой/ДДК ингибитором (карбидопа или бенсеразид) и таблетки с энтакапоном, на Конфундус® Трио.

а. Пациенты, которые в настоящее время принимают энтакапон и леводопа/карбидопа со стандартным высвобождением в дозах, эквивалентных концентрациям таблеток Конфундус® Трио, могут быть прямо переведены на соответствующие таблетки Конфундус® Трио. Например, пациент, который принимает одну таблетку 50/12,5 мг леводопы/карбидопы и одну таблетку энтакапона 200 мг четыре раза в сутки, может принимать одну 50/12,5/200 мг таблетку Конфундус® Трио 4 раза в сутки вместо своих обычных доз леводопы/карбидопы и энтакапона.

б. Начиная лечение пациентов, которые на данный момент принимают дозы энтакапона и леводопы/карбидопы, неэквивалентные таблеткам Конфундус® Трио 50/12,5/200 мг (или 100/25/200 мг, или 150/37,5/200 мг, или 200/50/200 мг), доза Конфундус® Трио должна быть тщательно подобрана для получения оптимального клинического ответа. Сначала необходимо откорректировать дозу Конфундус® Трио так, чтобы она как можно ближе отвечала общей суточной дозе леводопы, которую принимают.

в. Начиная лечение пациентов, которые сейчас принимают энтакапон и леводопу/бенсеразид во врачебных формах со стандартным высвобождением, прием леводопы/бенсеразида необходимо прекратить накануне вечером и начать прием Конфундус® Трио следующим утром. Следует начинать с дозы Конфундус® Трио, которая содержит такое же количество леводопы или немного больше (5-10 %).

Режим перевода на Конфундус® Трио пациентов, которые сейчас не лечатся энтакапоном.

Начинать терапию Конфундус® Трио можно с доз, соответствующих лечению, которые сейчас принимают пациенты с болезнью Паркинсона и нарушениями движений, связанными с окончанием эффекта дозы и состояние которых не стабилизируется текущим лечением с применением ингибиторов леводопы/ДДК со стандартным высвобождением, в особенности у пациентов без ранее существующей дискинезии и с дозами леводопы, менее
800 мг в сутки. Таким пациентам рекомендовано начинать лечение энтакапоном отдельно и при необходимости повышать дозу леводопы перед переводом на Конфундус® Трио.

Энтакапон усиливает действие леводопы. Пациентам с дискинезией может понадобиться снижение дозы леводопы на 10-30 % в начале применения препарата Конфундус® Трио. Суточная доза леводопы может быть снижена расширением интервалов между применением препарата и/или снижением дозы леводопы в зависимости от клинического состояния пациента.

Корректирование дозы на протяжении курса лечения.

Если необходима большая доза леводопы, нужно рассмотреть увеличение частоты приема доз и/или использования альтернативной концентрации Конфундус® Трио в пределах рекомендаций по дозированию.

Если необходима меньшая доза леводопы, общую суточную дозу Конфундус® Трио необходимо снизить путем уменьшения частоты приема, увеличивая время между приемами дозы, или путем уменьшения концентрации Конфундус® Трио.

Если вместе с таблетками Конфундус® Трио принимаються другие препараты леводопы, следует придерживаться рекомендаций относительно максимального дозирования.

Прекращение терапии препаратом Конфундус® Трио.

Если лечение Конфундус® Трио (леводопа/карбидопа/энтакапон) необходимо прекратить, и пациента перевести на терапию леводопа/ДДК ингибиторами без энтакапона, для адекватного контроля за паркинсоническими симптомами необходимо увеличить дозу других противопаркинсонических препаратов, в особенности леводопы.

Применение для лечения детей.

Безопасность и эффективность применения Конфундус® Трио для лечения пациентов, которые не достигли 18 лет, не установлена. Таким образом, не рекомендуется использование этого медицинского препарата для лечения детям.

Применение для лечения пациентов пожилого возраста.

Пациентам преклонного возраста не требуется специального подбора дозы Конфундус® Трио.

Применение для лечения пациентов с нарушением функций печени.

Больным с нарушением функций печени легкой и умеренной степени тяжести препарат нужно назначать с осторожностью. Может возникнуть необходимость в снижении дозы.

Применение для лечения пациентов с нарушением функции почек. Нарушение функций почек легкой и средней степени тяжести не влияет на фармакокинетику энтакапона. Больным с нарушением функций почек тяжелой степени/ или которые находяться на диализе, терапию Конфундус® Трио нужно назначать с осторожностью.

Дети.

Применение препарата данной категории пациентов не показано.

Передозировка

Симптомы: ранние признаки - подергивание мышц, блефароспазм, артериальная гипертензия, увеличение частоты сердечных сокращений, ухудшение аппетита, спутанность сознания, тревожное возбуждение, бессонница, беспокойство.

Существуют сообщения о применении суточной дозы леводопы и энтакапона 10000 мг и 40000 мг соответственно. Острые симптомы в таких случаях включают ажитацию, психоз, кому, брадикардию, вентрикулярную тахиаритмию, дыхание по типу Чейн-Стока, изменение цвета кожи, языка, конъюнктивы, хроматурию.

Терапия при острой передозировке препаратом Конфундус® Трио подобна терапии острой передозировки леводопой. Однако пиридоксин неэффективен для прекращения действия Конфундус® Трио. Рекомендуется госпитализация, и необходимо предпринять общие поддерживающие мероприятия с немедленным промыванием желудка и принять активированный уголь. Это может ускорить вывод энтакапона, в частности, снижая его всасывание/повторное всасывание из желудочно-кишечного тракта.

Необходим тщательный контроль состояния дыхательной, сердечно-сосудистой и мочевыводящей систем, должны быть предприняты соответствующие поддерживающие мероприятия. Необходимо начать ЭКГ-мониторинг, внимательно наблюдать за возможным развитием аритмий. В случае необходимости применить необходимую противоаритмическую терапию. Следует принять во внимание, что кроме Конфундус® Трио больной, возможно, принимал другие препараты. Значение диализа при лечении передозировки неизвестно.

Побочные реакции

Выводы относительно профиля безопасности препарата.

Наиболее часто возникают такие нежелательные реакции как дискинезия (19 % пациентов); расстройство желудочно-кишечного тракта, включая тошноту и диарею (15 % и 12 % соответственно); боль в мышцах, опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани (12 %); изменение цвета мочи до красно-коричневого цвета (10 %). При клинических испытаниях препарата Конфундус® Трио или энтакапона в сочетании с леводопой/ингибитором ДДК были выявлены случаи желудочно-кишечного кровотечения и отека Квинке. Случаи гепатита с признаками холестаза, рабдомиолиз и злокачественный нейролептический синдром может возникать при приеме Конфундус® Трио, хотя ни одного случая во время клинических испытаний обнаружено не было.

Сводные данные побочных реакций.

Со стороны крови и лимфатической системы.

Часто: анемия.

Нечасто: тромбоцитопения.

Лейкопения, гемолитическая и негемолитическая анемия, агранулоцитоз.

Со стороны метаболизма.

Часто: потеря массы тела*, потеря аппетита*.

Со стороны психики.

Часто: депрессия, галлюцинации, спутанность сознания*, ночные кошмары*, тревожность, бессонница.

Нечасто: психоз, возбуждение*.

Частота неизвестна: суицидальное поведение.

Мании, истощения, эйфория, деменция, изменение психического статуса (включая параноидальные мысли и транзиторный психоз), бред, беспокойство, ажитация, страх, нарушения мышления, дезориентация, оцепенение, внезапные приступы сонливости.

Со стороны нервной системы.

Очень часто: дискинезия*.

Часто: обострение паркинсонизма (например, брадикинезия)*, тремор, феномен «включения-выключения» (on-off), головокружение, дистония, психические нарушения, включая деменцию и ухудшение памяти, сонливость, головокружение*, головная боль.

Частота неизвестна: злокачественный нейролептический синдром.

Атаксия, брадикинезия, хорея, повышенный тремор рук, подергивание мышц, мышечные спазмы, тризм, парестезии, судороги, склонность к обморокам, потеря сознания, активация скрытого синдрома Бернара-Горнера.

Блефароспазм, активация латентного синдрома Горнера.

Со стороны органов зрения.

Часто: расплывчатое зрение.

Диплопия, мидриаз, окуломоторный криз, судорога взора.

Со стороны сердечно-сосудистой системы.

Часто: ишемическая болезнь сердца, кроме инфаркта миокарда (например, стенокардия)**, нарушения сердечного ритма, ортостатическая гипотензия, гипертензия.

Нечасто: инфаркт миокарда**, желудочно-кишечные кровотечения.

Пальпитация.

Со стороны органов дыхания.

Часто: диспноэ.

Нарушения дыхания, охриплость голоса.

Со стороны желудочно-кишечного тракта.

Очень часто: диарея*, тошнота*.

Часто: запор*, рвота*, диспепсия, боль в животе*, сухость во рту*.

Нечасто: колиты*, дисфагия.

Горький привкус во рту, гиперсаливация, бруксизм, икота, метеоризм, глоссалгия, темная окраска слюны, ощущение жжения на языке, язва двенадцатиперстной кишки, увеличение массы тела, отеки. Дискомфорт в животе.

Со стороны печени.

Нечасто: изменение показателей функции печени*.

Частота неизвестна: гепатит с признаками холестаза*.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки.

Часто: сыпь*, повышенное потоотделение.

Нечасто: изменение цвета кожи, ногтей, волос и пота*.

Редко: ангионевротический отек.

Частота неизвестна: крапивница*.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани.

Очень часто: боль в мышцах, опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани*.

Часто: мышечный спазм, боль в суставах.

Частота неизвестна: рабдомиолиз*.

Со стороны почек и мочевыделительной системы.

Очень часто: хроматурия*.

Часто: инфекции мочевыводящих путей.

Нечасто: задержка мочеиспускания.

Недержание мочи.

Со стороны иммунной системы.

Реакции гиперчувствительности, пурпура Шенляйна-Геноха.

Лабораторные показатели.

Повышение АлАТ, АсАТ, лактатдегидрогеназы, билирубина, азота мочевины крови, креатинина, мочевой кислоты, положительный тест Кумбса. Снижение гемоглобина и гемокрита, повышение уровня глюкозы в сыворотке, лейкоцитоз, бактериурия, гематурия.

Другие побочные реакции.

Общая слабость, внезапное обострение сопутствующих заболеваний, приливы крови к лицу, злокачественная меланома. Импульсивное желание совершить покупку, тяга к расходам, переедание, импульсивное употребление пищи. Приапизм.

Общие нарушения.

Часто: боль в груди, периферические отеки, падение, нарушение походки, астения, повышенная утомляемость.

Нечасто: общее недомогание.

*Побочные реакции, чаще ассоциированные с энтакапоном, чем с леводпой/ингибитором ДДК (в клинических испытаниях разница в частоте не менее 1 %).

**Показатели инфаркта миокарда и других ишемических болезней сердца (0,43 % и 1,54 % соответственно) были получены на основании анализов 13 двойных слепых исследований с участием 2082 пациентов с end-of-dose двигательными флуктуациями, получавших энтакапон.

Описание отдельных побочных реакций.

Наиболее частые побочные реакции, вызванные энтакапоном, связанные с повышением допаминергической активности и в большинстве случаев возникают в начале лечения. Уменьшение дозы леводопы приводит к снижению тяжести и частоты реакций.

Несколько побочных реакций, такие как диарея и изменение цвета мочи до красно- коричневого цвета непосредственно связаны с активным веществом энтакапон. Энтакапон также может менять цвет кожи, ногтей, волос, пота.

Во время лечения леводопой/карбидопой редко случаются судороги, но казуальная их связь не установлена.

У пациентов, которые применяют агонисты допамина или иные допаминергические средства, например, Конфундус® Трио, особенно в больших дозах, отмечались патологическое влечение к азартным играм, повышенное либидо и гиперсексуальность, которые обычно являются обратимыми после снижения дозы или отмены препарата.

Энтакапон, ассоциированный с леводопой, может привести к повышенной дневной сонливости и к случаям внезапного засыпания.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения. Хранить при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 30 или по 100 таблеток во флаконе; по 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. Орион Корпорейшн/Orion Corporation.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.
Орионинтие 1, 02200 Эспоо, Финляндия/Orionintie 1, 02200 Espoo, Finland.

Производитель. Общество с ограниченной ответственностью «КУСУМ ФАРМ»/ Limited liability company «KUSUM PHARM»

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Украина, 40020, Сумская область, г. Сумы, ул. Скрябина, 54/ Ukraine, 40020, Symy region, Sumy, 54, Skryabina str.