Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

ВАРФАРИН ОРИОН

(WARFARIN ORION)

Состав

действующее вещество: 1 таблетка содержит варфарину натрию 3 мг или 5 мг;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, желатин, магнию стеарат, индигокармин E 132(таблетки по 3 мг) или эритрозин Е 127(таблетки по 5 мг).

Врачебная форма. Таблетки.

Основные физико-химические свойства:

таблетки по 3 мг: таблетки круглой формы с плоской поверхностью со скошенными краями и черточкой, свитло-блакитнего цвета, с возможными вкраплениями. Поверхность таблеток содержит отпечаток "ORN 17" с одной стороны;

таблетки по 5 мг: таблетки круглой формы с плоской поверхностью со скошенными краями и черточкой, розового цвета, с возможными вкраплениями. Поверхность таблеток содержит отпечаток "ORN 18" с одной стороны.

Фармакотерапевтична группа. Антитромботические средства. Антагонисты витамина К.

Код АТХ В01А А03.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Варфарин или 4-гидроксикумарин - антикоагулянт, который блокирует витамин
К-залежний синтез факторов свертывания крови. Из его изомеров S- варфарин приблизительно в 5 разы более сильный за R- варфарин. Его эффективность основана на способности варфарину блокировать действие витамина К на синтез факторов свертывания крови II, VII, IX и X. В терапевтических дозах варфарин уменьшает скорость синтезу факторов свертывания на 30-50 % и снижает также их биологическую активность. Полный эффект наступает на 2-7-й день(в течение этого времени факторы свертывания, которые уже циркулируют в крови, выводятся из организма).

Генетическая вариация гена VKORC1, который кодирует витамин К эпоксид редуктази(мишень варфарину) показала влияние необходимой дозы за счет повышения чувствительности до варфарину.
В исследованиях было поставлено в известность о разнице приблизительно в два раза между наивысшей и самой низкой средней дозой для разных групп гаплотипов. Представители европейской расы относительно равномерно распределены между группами, в то время как азиаты в основном имеют гены, которые требуют снижения дозы. Генотипування можно учитывать при лечении особенно чувствительных пациентов, для которых особенно важно избегать чрезмерного антикоагулянтного эффекта.

Фармакокинетика.

Абсорбция. После перорального приложения биодоступность варфарину выше 90 % и максимальная концентрация в плазме крови достигается через 1,2 часы. Одновременное употребление еды замедляет всасывание, но не уменьшает абсорбцию количественно, за счет наличия ентерогепатичной циркуляции.

Распределение. Варфарин практически полностью связывается с сывороточным альбумином, свободная фракция варьирует от 0,5 % до 3 %. Объем распределения представляет приблизительно 0,14 л/кг. Варфарин проникает через плаценту, но не проникает в грудное молоко.

Метаболизм и элиминация. Варфарин метаболизуеться в печенке с помощью катализа CYP2C9(S- варфарин), CYP1A2 и CYP3A(R- варфарин) он превращается в неактивные метаболити, которые выводятся с мочой. Период полувыведения S- варфарину представляет 18-35 часы, а
R- варфарину - от 20 до 70 часов.

CYP2C9 генотип: основным катализатором метаболизма для S -(варфарину) есть фермент CYP2C9. CYP2C9 представляет генетический полиморфизм. Алелі *1, *2 и *3 является наиболее распространенными у представителей европейской расы. Алель *1 обеспечивает "нормальную" активность фермента. Алелі *2 и *3 обеспечивают сниженную активность фермента и, таким образом, снижается клиренс(и увеличивается время полураспада) варфарину. Наиболее выраженное снижение клиренса достигается у больных с двумя *3 алелями. Среди представителей европейской расы этот генотип присутствующий у 0,5 % населения. Цель-анализ показал, что средняя суточная доза варфарину была на 20 % ниже у пациентов из CYP2C9*2 алелями и на 34 % ниже у пациентов из CYP2C9*3 алелями. Пациентам с двумя такими генами(гомозиготность) необходимо уменьшить дозу на 36 % (CYP2C9*2) или на 78 % (CYP2C9*3). Может понадобиться больше времени, чтобы достичь стойкого состояния и терапевтического эффекта для варфарину. Генотипування можно учитывать при лечении особенно чувствительных пациентов, для которых особенно важно избежать чрезмерного эффекта антикоагулянту.

Клинические характеристики

Показание

Лечение и профилактика тромбозов глубоких вен и эмболии легочной артерии. Вторичная профилактика инфаркта миокарда и профилактика тромбоэмболических осложнений(церебральная эмболия или системная эмболия) после инфаркта миокарда. Профилактика тромбоэмболических осложнений(церебральная эмболия или системная эмболия) у пациентов с фибрилляцией предсердия, поражениями сердечных клапанов или с протезируемыми клапанами сердца.

Противопоказание

Склонность к кровотечениям(болезнь Віллебрандта, гемофилия, тромбоцитопения и нарушение функций тромбоцитов), острое кровотечение, для избежания риска развития тяжелых кровотечений в течение 72 часов после обширных оперативных вмешательств, в течение 48 часов в послеродовом периоде, беременность, тяжелая почечная недостаточность, тяжелая печеночная недостаточность и цирроз печенки, нелеченая или неконтролируемая артериальная гипертензия, недавнее внутричерепное кровоизлияние, состояние здоровья, которое предопределяет внутричерепное кровоизлияние, например аневризма мозговых артерий, аневризма аорты, тенденция к падению, люмбальна пункция, операции центральной нервной системы или глазные операции, желудочно-кишечные или почечные кровотечения и их осложнения, дивертикулез или злокачественные опухоли, варикозное расширение вен пищевода, инфекционный эндокардит или экссудативный перикардит, деменция, психозы, алкоголизм и другие ситуации, когда комплаентнисть может быть недостаточной и терапию антикоагулянтами невозможно проводить достаточно безопасно, гиперчувствительность к варфарину или к любому из вспомогательных веществ.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

В печенке варфарин метаболизуеться катализацией CYP2C9(S- варфарин), и CYP1A2 и CYP3A4(R- варфарин).

Варфарин взаимодействует со многими другими лекарственными препаратами.

При совместимом приложении с антитромботическими или гемостатическими средствами последние могут усилить фармакологический эффект варфарину, что повышает риск возникновения кровотечений. Стрептокиназа и альтеплаза противопоказанные у пациентов, которые принимают варфарин.

При применении варфарину следует избегать приема ингибиторов тромбину, нефракционировав гепаринив и их производных, гепаринив с низкой молекулярной массой, фондапарину, ривароксабану, антагонистов рецепторов гликопротеина IIb/IIIa, простациклина, ингибиторов обратного увлечения серотонину, ерлотинибу, метилфенидату, пероральных контрацептивов. Если это невозможно, эти лекарственные средства следует назначать с осторожностью под усиленным клиническим и лабораторным контролем.

Варфарин взаимодействует со многими другими лекарственными препаратами.

Всасывание и ентерогепатична циркуляция варфарину могут изменяться под воздействием некоторых лекарственных препаратов, например холестирамину. Возможна как индукция(противоэпилептические или противотуберкулезные препараты), так и ингибування(амиодарон или метронидазол) эффекту варфарину. В некоторых случаях прекращения индукции или ингибування печеночных ферментов может также изменить баланс терапии варфарином. Некоторые лекарственные препараты могут вытеснить варфарин из соединений с белками плазмы крови, которая повышает свободную фракцию и, как следствие, метаболизм и выведение варфарину усиливаются, приводя к снижению эффекта(кроме пациентов с заболеваниями печенки). Фармакодинамічна взаимодействие наблюдается при одновременном приеме с препаратами, которые влияют на тромбоциты(ацетилсалициловая кислота, клопидогрель, тиклопидин, дипиридамол и большинство нестероидных противовоспалительных препаратов). Первичный и вторичный гемостаз может вызывать у пациента склонность к сильным кровотечениям. Пенициллины в больших дозах делают такой же эффект. Анаболические стероиды, азапропазон, эритромицин и некоторые цефалоспорини непосредственно снижают уровень витамина К-залежного синтеза факторов свертывания и усиливают эффект варфарину. Прием витамина К с едой уменьшает эффект варфарину. Уменьшение абсорбции витамина К, предопределенное, например, диареей, может потенцировать действие варфарину. Пациенты, которые получают неадекватное количество пищевых продуктов, с содержанием витамина К, зависимые от витамина К2, который продуцируется кишечной микрофлорой. У таких пациентов большинство антибиотиков могут уменьшить способность кишечной микрофлоры производить витамин К2, который приводит к усилению эффекта варфарину. При алкоголизме с сопутствующими поражениями печенки потенцируется действие варфарину. Хинин, который содержится в воде "Тоники", также может усиливать эффект варфарину. Лактулоза может потенцировать эффект варфарину при долговременном приложении.

Следует избегать одновременного приложения с соком из клюквы и другими продуктами, которые содержат клюкву, поскольку они значительно усиливают эффект варфарину.

В случае необходимости временного обезболивания пациентам, которые получают варфарин, рекомендуется назначать парацетамол или опиаты.

Варфарин может усиливать действие пероральных гипогликемических средств производных сульфонилсечевини.

Следующие лекарственные препараты, как известно, изменяют эффект варфарину

Усиление эффекта : аллопуринол, амиодарон, амоксицилин, аргатробан, ацетилсалициловая кислота, азапропазон, азитромицин, витамин А, безафибрат, декстропропоксифен, дигоксин, дисульфирам, доксициклин, эритромицин, етопозид, витамин Е, фенофибрат, фенилбутазон, фепразон, флуконазол, фторурацил, флутамид, флувастатин, флувоксамин, гатифлоксацин, гемфиброзил, грепафлоксацин, ифосфамид, противогриппозная вакцина, альфа- и бета-интерферон, изониазид, итраконазол, капецитабин, карбоксиуридин, цефамандол, цефалексин, цефметазол, цефменоксим, цефперазон, цефуроксим, кетоконазол, хинидин, хинин, кларитромицин, клиндамицин, клофибрат, хлоралгидрат, кодеин, латамоксеф, лефлуномид, лепирудин, левофлоксацин, ловастатин, метолазон, метотрексат, метронидазол, миконазол(также гель оральный), моксалатам, моксифлоксацин, налидиксова кислота, норфлоксацин, офлоксацин, оксифенбутазон, омепразол, парацетамол(эффект очевиден после 1-2-х недель постоянного приема), прогуанил, пропафенон, пропранолол, рофекоксиб, рокситромицин, целекоксиб, циметидин, симвастатин, ципрофлоксацин, сульфафеназол, сульфафуразол, сульфаметизол, сульфаметоксазол-триметоприм, сульфинпиразон, сульфофенур, сулиндак(анаболические или андрогенные) стероидные гормоны, циклофосфамид, тамоксифен, тегафур, тетрациклин, толментин, трамадол, трастузумаб, троглитазон, зафирлукаст, нестероидные противовоспалительные препараты(НПЗП) (такие как ибупрофен, кетопрофен, напроксен, диклофенак, индометацин и пироксикам),(декстро) тироксин, вальпроат.

Сообщалось о повышении уровней МНІ(Международный Нормализационный Индекс) при одновременном приложении из носпарином или глюкозамином(из или без хондроитину сульфата).

Одновременное применение мелатонину и варфарину может привести к увеличению антикоагуляции, потому рекомендуется мониторинг МНІ. Может понадобиться уменьшение дозы варфарину.

Снижение эффекта : азатиоприн,(барбитураты) витамин С, диклоксацилин, дизопирамид, фенобарбитал, гризеофульвин, карбамазепин, клоксацилин, хлорталидон, хлордиазепоксид, меркаптопурин, месалазин, митотан, нафцилин, невирапин, примидон, рифампицин, циклоспорин, спиронолактон, тразодон.

Лечение препаратами растительного происхождения также может усиливать эффект варфарину, например, экстракт гинкго(Ginkgo biloba), экстракт чеснока(Allium sativum), препараты донг квай(Angelica sinensis, содержит кумарины), экстракт папаи(Carica papaya) или даншен(Salvia miltiorrhiza), или уменьшать его, например, женьшень(Panax spp.) или экстракт зверобоя продырявленного(Hypericum perforatum). Это вызвано способностью зверобоя к индукции энзимов, которые метаболизують лекарственные препараты. Поэтому препараты растительного происхождения, которые содержат зверобоя, не рекомендуется принимать одновременно с варфарином. Эффект может продолжаться в течение 2 недель после прекращения приема препаратов растительного происхождения. Если пациент уже принимает экстракт зверобоя, необходимо измерять уровень МНІ и прекратить прием экстракта зверобоя. Поскольку МНІ может повыситься при отмене экстракта зверобоя, его следует тщательным образом контролировать. Может возникнуть необходимость откорректировать дозу варфарину.

Во время терапии варфарином уровень потребления витамина К с едой должен оставаться неизменным. Больше всего витамин К содержится в зеленых овощах и зелени, таких как: листья чая(но не заваренный чай), зелень амаранта, авокадо, ендивий, горох, чайот, качанна капуста, зеленый лук, плоды киви, кориандр, кожица огурца(но не огурец без кожицы), листовая капуста, салат-латук, репа, листья мяты, оливковое масло, броколи, петрушка, шпинат, фисташки, красные морские водоросли, лук, брюссельская капуста, масло репы, листьев горчицы, соевые бобы, соевое масло, водяной крес.

Курение может усилить выведение варфарину, потому пациентам, которые жгут, может понадобиться увеличение дозы варфарину. С другой стороны, прекращение курения может повышать эффект варфарину. Таким образом, пациенту, который после длительного курения бросает жечь, необходим тщательный мониторинг уровней МНІ.

Особенности применения

В случае необходимости быстрого антитромботического эффекта рекомендуется начинать лечение с введения гепарина. Потом введение гепарина продолжать с одновременным приемом варфарину в течение 5-7 дней, пока МНІ не будет храниться на целевом уровне на протяжении как минимум двух дней.

Во время приема оральных антикоагулянтов чаще всего приходят сообщения о такой побочной реакции как кровотечение. Варфарин необходимо назначать с осторожностью пациентам, в которых существует риск возникновения серьезных кровотечений(например, при одновременном применении НПЗП, потом недавно перенесенного ишемического инсульта, бактериального эндокардита, желудочно-кишечного кровотечения).

Самыми вероятными факторами риска возникновения кровотечений является высокий уровень антикоагуляции(МНІ > 4,0), век от 65 лет, нестабильный МНІ, недавно перенесено желудочно-кишечное кровотечение, неконтролируемая артериальная гипертензия, цереброваскулярные заболевания, серьезные болезни сердца, тенденция к падению, анемия, злокачественная опухоль, травма, почечная недостаточность, сопутствующий прием других лекарственных средств. Все пациенты, которые принимают варфарин, должны регулярно измерять МНІ. Пациенты с повышенным риском возникновения кровотечений нуждаются более частого измерения МНІ, более тщательного подбора дозы для достижения желательного МНІ и более короткой длительности терапии. Пациенты должны быть предупреждены о мероприятиях относительно минимизации риска возникновения кровотечения, а также немедленно сообщать врачу о появлении и симптомах кровотечения.

Чрезвычайно важным является измерение МНІ, консультация врача и уменьшение дозы или отмена препарата. Если МНІ высокий, следует уменьшить дозу или прекратить терапию варфарином. Иногда необходимо продолжить терапию антикоагулянтами. Следует измерять МНІ в течение 2-3 дней, чтобы удостовериться, что он уменьшился.

Другие антитромбоцитарные лекарственные средства следует применять с особенной осторожностью через повышенный риск возникновения кровотечения.

Обязательным условием терапии варфарином является строгое соблюдение назначенной дозы препарата.

Возникновение кровотечения может свидетельствовать о передозировке варфарином. Неожиданное кровотечение при приеме терапевтических доз должно быть исследовано и МНІ необходимо контролировать.

Антикоагуляция после ишемического инсульта повышает риск вторичного кровоизлияния в мозг. У пациентов с трепетанием передсердь долговременная терапия варфарином полезна, но риск ранней повторной эмболии низкий и потому перерыв в лечении после ишемического инсульта является оправданным. Лечение варфарином следует начать заново через 2-14 дни после ишемического инсульта, в зависимости от размера инфаркта и давления. У пациентов с эмболическими инсультами или неконтролируемой гипертензией лечения варфарином следует прекратить на 14 дни.

Перед хирургическими операциями, если нет риска серьезных кровотечений, операция может быть проведена при МНІ < 2,5. Перед хирургическими операциями, если существует риск серьезного кровотечения, прием варфарину необходимо прекратить за 3 дни до операции.

При необходимости продолжения антикоагулянтной терапии, например, при тромбоэмболии, которая угрожает жизни, МНІ необходимо уменьшить к < 2,5 и начать терапию гепарином.

Если операция необходима и прием варфарину не может быть прекращен за 3 дни до операции, отмену антикоагуляции следует проводить с помощью низких доз витамина К.

Возобновление терапии варфарином зависит от риска возникновения пост-операционного кровотечения.

Прием варфарину не следует прекращать перед рутинными стоматологическими операциями, такими как удаление зуба.

Лечение пациентов с пептической язвой желудка следует проводить с особенной осторожностью, принимая во внимание высокий риск возникновения кровотечения. Такие пациенты должны регулярно обследоваться и быть поинформированы о том, как распознать кровотечение, и, в случае возникновения кровотечения, которые необходимо употребить мероприятия.

Пациенты, которые страдают на алкоголизм, а также пациенты с деменцией могут быть не способными придерживаться необходимого режима приема варфарину. В случае потребления большого количества алкоголя увеличивается опасность гипотромбинемии и развитию кровотечений.

Резистентность к варфарину возникает очень редко. Таким пациентам для достижения терапевтического эффекта необходимо от 5 до 20 обычных доз варфарину. Если прием варфарину недостаточно эффективен, следует установить другие более достоверные причины: отсутствие приема препарата, взаимодействие с другими лекарственными препаратами или пищевыми продуктами, а также лабораторные ошибки.

У пациентов с наследственной недостаточностью антитромботического протеина C в начале терапии варфарином существует риск развития некроза кожи. Для таких пациентов терапию следует начинать без погрузочной дозы варфарину, даже если пациенту вводят гепарин. Пациентам с наследственной недостаточностью антитромботического протеина S также рекомендовано начинать терапию варфарином медленно.

Вероятность кровотечений и геморрагических осложнений растет, если МНІ поднимается значительно выше целевого терапевтического уровня. Если геморрагические осложнения возникают, когда МНІ на целевом терапевтическом уровне, это, как правило, является признаком любого другого состояния, и должна быть определена причина кровотечения.

Для предупреждения кумаринового некроза пациентов с врожденным дефицитом антитромбичного белка С или S сначала следует лечить гепарином. Следующая начальная насичувальна доза варфарину не должна превышать 5 мг на сутки. Применение гепарина следует продолжать 5-7 дни.

Лечение пациентов пожилого возраста следует проводить с особенной осторожностью. Необходимо удостовериться в способности пациента придерживаться суровых правил при приеме препарата. Печеночный метаболизм, равно как и синтез факторов свертывания у лиц пожилого возраста снижается. Вследствие этого легко может наступить чрезмерный эффект варфарину. Лечение следует начинать с осторожности. Необходимо принять во внимание сопутствующий прием медикаментов для избежания нежелательных взаимодействий.

Много лекарственных средств и продуктов питания взаимодействуют из варфарином и влияют на протромбиновий время. Прием любых лекарственных средств, включая ОТС-препарати, является основанием для усиления контроля за уровнем МНІ. Следует предупредить пациентов о необходимости информировать врача перед началом приема любых лекарственных средств, в т.о. растительных лекарственных средств и витаминных препаратов.

Много условий и факторов, например, лихорадка, диарея, блюет, гіпер-/гіпотиреоз, сердечная недостаточность, нарушение всасывания и очень низкое или очень высокое употребление витамина K в связи с изменением диеты может повлиять на эффективность терапии варфарином.

Не рекомендуется начинать или прекращать прием других лекарственных средств, а также изменять дозы препаратов, которые применяются, без консультации с врачом.

Гипертиреоз, лихорадка и некомпенсированная сердечная недостаточность могут усиливать эффект варфарину. При гипотиреозе эффект варфарину может быть снижен. У пациентов с умеренной печеночной недостаточностью эффект варфарину усиливается. В случае почечной недостаточности или нефротичного синдрома повышается уровень свободной фракции варфарину в плазме крови, которая в зависимости от сопутствующих заболеваний может приводить к усилению или к снижению эффекта варфарину. Во всех этих случаях следует осуществлять мониторинг клинического состояния пациента и уровня МНІ.

Влияние таких факторов как потеря массы тела, острое заболевание, прекращение курения могут усилить эффект варфарину, потому может понадобиться снижение дозы.

Увеличение массы тела, диарея и блюет, напротив, снижают эффект варфарину, потому может понадобиться увеличение дозы.

Элиминация варфарина происходит медленнее у пациентов с определенным генетическим изменением фермента CYP2C9, который метаболизуе(S) -варфарин. Такие пациенты требуют только низкой пидтримуючеи дозы и имеют риск чрезмерного кровотечения, если они получают высокую начальную дозу. Кроме того, нуждается больше времени, чтобы достичь нового терапевтического уровня после корректировки дозы. Пациенты с генетической вариацией фермента VKOR также могут нуждаться низшие дозы через повышенную чувствительность к варфарину.

Препарат содержит лактозу. При редкой наследственной непереносимости галактозы, лактазний недостаточности Лаппа или мальабсорбции глюкозы/галактозы применения препарата не показано.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Варфарин проникает через плаценту. Терапия варфарином у беременных женщин может повлечь варфаринову эмбриопатию(назальная гипоплазия и хондродисплазия), если варфарин принимать в период органогенеза(с 6 по 12 неделю), и даже после этого он может быть причиной нарушений в развитии центральной нервной системы. Варфарин может повлечь геморагии плода, особенно в конце беременности и во время родов. Варфаринова эмбриопатия, как описывается, встречается в 4 % - 6 % случаи, если варфарин применять в период беременности, и достоверность ее возникновения повышается при приеме суточной дозы свыше 5 мг. Таким образом, варфарин противопоказанный в период беременности. Опасность приема варфарину для плода следует тщательным образом оценивать относительно риска для матери в случае неприменения варфарину. Антитромботическую терапию в период беременности следует проводить индивидуально под тщательным надзором соответствующих специалистов.

Варфарин не проникает в грудное молоко, потому кормление груддю можно продолжать во время терапии варфарином.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Не влияет.

Способ применения и дозы

Целевой уровень МНІ(Международный Нормализационный Индекс) для пероральной антикоагулянтной терапии:

Профилактика тромбоэмболических осложнений у пациентов с протезируемыми клапанами сердца : МНІ 2,5-3,5.

Другие показания: МНІ 2,0-3,0.

Взрослые: пациентам с нормальной массой тела и спонтанным МНІ ниже 1,2 назначать 10 мг варфарину в течение трех последовательных дней. Потом дозу рассчитывать в соответствии с нижеприведенной таблицей, основанной на измерении МНІ на четвертый день.

При амбулаторном лечении и у пациентов с наследственной недостаточностью протеина С или S рекомендованная начальная доза представляет 5 мг варфарину в течение трех последовательных дней. Потом дозу рассчитывать в соответствии с нижеприведенной таблицей, основанной на измерении МНІ на четвертый день.

Для пациентов пожилого возраста, пациентов с небольшой массой тела, со спонтанным МНІ выше 1,2, или тех, которые имеют сопутствующие заболевания или получают любые лекарственные препараты, которые влияют на эффективность антикоагулянтной терапии, рекомендованная начальная доза представляет 5 мг варфарину в течение двух следующих дней. Потом дозу рассчитывать в соответствии с нижеприведенной таблицей, основанной на измерении МНІ на третий день.

Измерение МНІ проводить ежедневно, пока не будет достигнут стабильный целевой уровень, который обычно устанавливается на 5-6-й день лечения. Потом измерение МНІ проводить еженедельно, достигая 4-недельного интервала. В случае больших отклонений в уровне МНІ или у пациентов с заболеваниями печенки или заболеваниями, которые влияют на всасывание витамина К, интервалы измерений могут быть менее 4 недель. Назначение новых или отмена лекарственных препаратов, которые раньше принимались, требует проведения дополнительных измерений МНІ. При длительной терапии корегування проводится к недельной дозе варфарину в соответствии с вышеприведенной таблицей. Если доза требует коррекции, то следующее измерение МНІ следует проводить через 1 или 2 недели после коррекции. После этого измерения длятся к достижению 4-недельных интервалов.

Плановые операции: пре-, пере- и постоперативная антикоагулянтная терапия проводится так, как указано ниже.

Определить МНІ за неделю до назначенной операции.

Прекратить прием варфарину за 1-5 дни до операции. В случае высокого риска тромбоза пациенту для профилактики подкожно следует вводить низкомолекулярный гепарин.

Длительность паузы в приеме варфарину зависит от МНІ. Прием варфарину прекратить:

- за 5 дни до операции, если МНІ > 4,0;

- за 3 дни до операции, если МНІ =3D от 3,0 до 4,0;

- за 2 дни до операции, если МНІ =3D от 2,0 до 3,0.

Определить МНІ вечером перед операцией и ввести 0,5-1,0 мг витамина К1 перорально или внутривенно, если МНІ > 1,8.

Принять во внимание необходимость инфузии нефракционировав гепарина или профилактического введения низкомолекулярного гепарина в день операции.

Продолжить подкожное введение низкомолекулярного гепарина в течение 5-7 дней после операции с сопутствующим возобновленным прийомому варфарину.

Продолжить прием варфарину из обычной пидтримуючеи дозы в тот же день вечером после небольших операций и в день, когда пациент начинает получать энтеральное питание после больших операций.

Деть: терапию антикоагулянтами у детей проводить по назначению и под надзором педиатров. Дозы подбираются в соответствии с нижеприведенной таблицей.

Печеночная недостаточность: эффект варфарину усиливается при умеренной печеночной недостаточности. Клинический статус пациента и значение МНІ следует тщательным образом контролировать. Варфарин противопоказанный пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью.

Почечная недостаточность: уровень свободного варфарину в плазме крови может быть увеличен при почечной недостаточности и нефротичному синдроме(в зависимости от других основных условий, эти результаты приводят к повышению или снижению эффекта). Клинический статус пациента и значение МНІ следует тщательным образом контролировать.

Пациенты с генетически отклонением фермента : существенное отклонение ответа МНІ может быть связано с генетическими факторами, в частности, генетическим снижением активности фермента CYP2C9 и повышенной чувствительности к ферменту VKOR(фармакологическая мишень варфарину).

У пациентов из алелями CYP2C9*2 или CYP2C9*3 в ферменте CYP2C9 снижается метаболизм(S) -варфарину и потому может требоваться более низкие началу и пидтримуючи дозы.

Деть.

Терапия антикоагулянтами у детей проводится по назначению и под надзором педиатров.

Передозировка

В случаях постепенной передозировки обычно достаточно прекратить прием препарата.

При острой передозировке не рекомендуется освобождение желудка через опасность кровотечения. Повторно назначать активированный уголь для предотвращения всасывания и ентерогепатичний циркуляции варфарину. При назначении активированного угля витамин К, который может понадобиться позже, следует вводить парентеральный(внутривенно). В случае кровотечения действие варфарину может быть прекращено введением витамина К, концентрата фактора свертывания или свежезамороженной плазмы. Если пероральные антикоагулянты показаны в будущем, необходимо избегать больших доз витамина К, что превышают 10 мг, поскольку пациенты становятся резистентными к варфарину в течение двух недель.

При терапии передозировки принимать такие меры:

Побочные реакции

Частота возникновения побочных реакций имеет такую классификацию: очень часто(≥ 1/10);
часто(≥ 1/100, < 1/10); нечасто(≥ 1/1000, < 1/100); редко(≥ 1/10000, < 1/1000);
очень редко(< 1/10000); частота неизвестна(нельзя определить по имеющимся данным).

Нарушение со стороны системы кроветворения и лимфатической системы.

Часто: геморагия.

Нечасто: анемия.

Редко: кумариновый некроз, синдром пурпуровых пальцев, эозинофилия.

Очень редко: васкулит.

Метаболизм и нарушение питания.

Частота неизвестна: кальцифилаксия.

Нарушение со стороны сосудистой системы.

Частота неизвестна: холестероловий емболизм.

Нарушение со стороны респираторной системы, торакальни и медиастинальные расстройства.

Очень редко: кальцификация трахеи.

Нарушение со стороны пищеварительного тракта.

Часто: тошнота, блюет, диарея, боль в области живота.

Нарушение со стороны гепатобилиарной системы.

Очень редко: оборотное повышение уровня печеночных ферментов, холестатический гепатит, желтуха.

Нарушение со стороны кожи и подкожной клетчатки.

Очень редко: оборотная аллопеция, высыпание, экзема, крапивница, некроз кожи.

Нарушение со стороны репродуктивной и сечевидильной системы.

Очень редко: приапизм, нефрит, уролитиаз, тубулярний некроз.

Общие нарушения и реакции в месте введения.

Очень редко: аллергические реакции(обычно высыпание), зуд.

В постмаркетинговом периоде наблюдались следующие побочные реакции: лихорадка, субдуральная гематома, гемоторакс, носовое кровотечение, желудочно-кишечное кровотечение, кровотечение из прямой кишки, блюет кровью, панкреатит, мелена, пурпура, эритематозный отек кожи, которая приводит к экхимозу, инфаркту и некрозу кожи, гематурия, снижение гематокрита.

Чаще всего приходят сообщения(от 1 % до 10 %) о такой побочной реакции как кровотечение, которое развивается в около 8 % пациентов, которые ежегодно принимают варфарин. Умеренные кровотечения возникают ежегодно в 6 %, тяжелые кровотечения - в 1 % и летальные - в 0,25 % пациентов. Самый частый фактор риска для возникновения внутричерепного кровоизлияния - это нелеченая или неконтролируемая гипертензия. Достоверность кровотечения повышается, если МНІ значительно выше целевого уровня. Если кровотечение началось при МНІ, что находится в пределах целевого уровня, это означает существование других сопутствующих условий, которые необходимо исследовать.

Кумариновый некроз - редкое(<0,1 %) осложнение при терапии варфарином. Некроз обычно начинается с припухлости кожи нижних конечностей или ягодиц, которые потемнели, но может появляться и в других местах. Позже такие поражения становятся некротическими. 90 % таких пациентов - женщины. Поражения наблюдаются из 3-го по 10-й день приема и этиология допускает недостаточность антитромботического протеина C или S. Прирожденная недостаточность этих протеинов может быть причиной осложнений. По этой причине прием варфарину следует начинать одновременно с введением гепарина и в малых начальных дозах. Если возникает осложнение, то прием варфарину следует прекратить и продолжить введение гепарина к заживлению или рубцеванию поражений.

Синдром пурпуровых пальцев - редкое осложнение при приеме варфарину. Это характерно для пациентов-мужчин с атеросклеротическими заболеваниями. Допускают, что варфарин вызывает геморагии атероматозних бляшек, которые приводят к микроэмболии. Возникают симметричные пурпурные поражения кожи пальцев и подошв стоп, и такие поражения сопровождаются жгучей болью. Прием варфарину следует прекратить, и поражения кожи обычно постепенно исчезают.

Если пациент имеет генетическую модификацию полиморфного CYP2C9 и VKOR ферментов, что повышает чувствительность до варфарину, риск чрезмерного антикоагулянтного эффекта варфарину увеличивается. Это может увеличить риск развития геморрагических осложнений. Гемоглобин и значение МНІ следует тщательным образом контролировать.

Срок пригодности. 3 годы.

Условия хранения. Хранить при температуре не выше 25 °С. Хранить в плотно закупоренном флаконе. Держать флакон во внешней пачке. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 30 или 100 таблетки в флаконе; по 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель. Орион Корпорейшн/Orion Corporation.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Оріонінтіе 1, 02200 Еспоо, Финляндия/Orionintie 1, 02200 Espoo, Finland.

ИНСТРУКЦИЯ

по медицинскому применению лекарственного средства

ВАРФАРИН ОРИОН

(WARFARIN ORION)

Состав

действующее вещество: 1 таблетка содержит варфарина натрия 3 мг или 5 мг;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, желатин, магния стеарат, индигокармин Е 132(таблетки по 3 мг) или эритрозин Е 127(таблетки по 5 мг).

Лекарственная форма. Таблетки.

Основные физико-химические свойства:

таблетки по 3 мг: таблетки круглой формы с плоской поверхностью со скошенными краями и риской, светло-голубого цвета, с возможными вкраплениями. Поверхность таблеток содержит отпечаток "ORN 17" с одной стороны;

таблетки по 5 мг: таблетки круглой формы с плоской поверхностью со скошенными краями и риской, розового цвета, с возможными вкраплениями. Поверхность таблеток содержит отпечаток "ORN 18" с одной стороны.

Фармакотерапевтическая группа. Антитромботические средства. Антагонисты
витамина К. Код АТХ В01А А03.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Варфарин или 4-гидроксикумарин - антикоагулянт, который блокирует витамин К- зависимый синтез факторов свертывания крови. Из эго изомеров S- варфарин приблизительно в 5 раз сильнее, чем R- варфарин. Эго эффективность основана на способности варфарина блокировать действие витамина К на синтез факторов свертывания крови II, VII, IX и X. В терапевтических дозах варфарин уменьшает скорость синтеза факторов свертывания на 30-50 % и снижает также их биологическую активность. Полный эффект наступает на 2-7-й день(в течение этого времени факторы свертывания, которые уже циркулируют в крови, выводятся из организма).

Генетическая вариация гена VKORC1, кодирующего витамин К эпоксид редуктазы(мишень варфарина) показала влияние необходимой дозы за счет повышения чувствительности к варфарина. В исследованиях сообщалось о разнице примерно в два раза между самой высокой и самой низкой средней дозой для различных групп гаплотипов. Представители европейской расы относительно равномерно распределены между группами, в то время как азиаты в основном имеют гены, которые требуют снижения дозы. Генотипирование можно учитывать при лечении особенно чувствительных пациентов, для которых особенно важно избегать чрезмерного антикоагулянтного эффекта.

Фармакокинетика.

Абсорбция. После перорального применения биодоступность варфарина выше 90 % и максимальная концентрация в плазме крови достигается через 1,2 часа. Одновременное употребление еды замедляет всасывание, но не уменьшает абсорбцию количественно, за счет наличия энтерогепатической циркуляции.

Распределение. Варфарин практически полностью связывается с сывороточным альбумином, свободная фракция варьирует вот 0,5 % до 3 %. Объем распределения составляет приблизительно 0,14 л/кг. Варфарин проникает через плаценту, но не проникает в грудное молоко.

Метаболизм и элиминация. Варфарин метаболизируется в печени с помощью катализа CYP2C9(S- варфарин), CYP1A2 и CYP3A(R- варфарин) вон превращается в неактивные метаболиты, которые выводятся с мочей. Период полувыведения S- варфарина составляет
18-35 часов, а R- варфарина - вот 20 до 70 часов.

CYP2C9 генотип: основным катализатором метаболизма для S -(варфарина) является фермент CYP2C9. CYP2C9 представляет генетический полиморфизм. Аллели *1, *2 и *3 являются наиболее распространенными в представителей европейской расы. Аллель *1 обеспечивает "нормальную" активность фермента. Аллели *2 и *3 обеспечивают пониженную активность фермента и, таким образом, снижается клиренс(и увеличивается время полураспада) варфарина. Наиболее выраженное снижение клиренса достигается в больных с двумя *3 аллелями. Среди представителей европейской расы этот генотип присутствует в 0,5 % населения. Мета-анализ показал, что средняя суточная доза варфарина была на 20 % нижет в пациентов с CYP2C9*2 аллелями и на 34 % нижет в пациентов с CYP2C9*3 аллелями. Пациентам с двумя такими генами(гомозиготность) необходимо уменьшить дозу на 36 % (CYP2C9*2) или на 78 % (CYP2C9*3). Может потребоваться больше времени, чтобы достичь устойчивого состояния и терапевтического эффекта для варфарина. Генотипирование можно учитывать при лечении особенно чувствительных пациентов, для которых особенно важно избежать чрезмерного эффекта антикоагулянта.

Клинические характеристики

Показания

Лечение и профилактика тромбозов глубоких вен и эмболии легочной артерии. Вторичная профилактика инфаркта миокарда и профилактика тромбоэмболических осложнений(церебральная эмболия или системная эмболия) после инфаркта миокарда. Профилактика тромбоэмболических осложнений(церебральная эмболия или системная эмболия) в пациентов с фибрилляцией предсердий, поражениями сердечных клапанов или с протезированными клапанами сердца.

Противопоказания

Склонность к кровотечениям(болезнь Виллебрандта, гемофилия, тромбоцитопения и нарушения функций тромбоцитов), острое кровотечение, во избежание черточка развития тяжелых кровотечений на протяжении 72 часов после обширных оперативных вмешательств, в течение 48 часов в послеродовом периоде, беременность, тяжелая почечная недостаточность, тяжелая печеночная недостаточность и цирроз печени, нелеченная или неконтролируемая артериальная гипертензия, недавнее внутричерепное кровоизлияние, состояние здоровья, предрасполагающее к внутричерепному кровоизлиянию, например аневризма мозговых артерий, аневризма аорты, тенденция к падению, люмбальная пункция, операции центральной нервной системы или глазные операции, желудочно- кишечные или почечные кровотечения и их осложнения, дивертикулез или злокачественные опухоли, варикозное расширение вен пищевода, инфекционный эндокардит или экссудативный перикардит, деменция, психозы, алкоголизм и другие ситуации, когда комплаентность может быть недостаточной и терапию антикоагулянтами невозможно проводит достаточно безопасно, гиперчувствительность к варфарину или к дорогому из вспомогательных веществ.

Взаимодействие со вторыми лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

В печени варфарин метаболизируется катализацией CYP2C9(S- варфарин), и CYP1A2 и CYP3A4(R- варфарин).

Варфарин взаимодействует со многими вторыми лекарственными препаратами.

При совместном применении с антитромботическими или гемостатическими средствами последние могут усилит фармакологический эффект варфарина, что повышает риск возникновения кровотечений. Стрептокиназа и альтеплаза противопоказаны в пациентов, принимающих варфарин.

При применении варфарина следует избегать приема ингибиторов тромбина
нефракционированных гепаринов и их производных, гепаринов с низкой молекулярной массой, фондапарина, ривароксабана, антагонистов рецепторов гликопротеина IIb/IIIa, простациклина, ингибиторов обратного захвата серотонина, эрлотиниба, метилфенидата, пероральных контрацептивов. Если это невозможно, данные лекарственные средства должны назначатся с осторожностью под усиленным клиническим и лабораторным контролем.

Всасывание и энтерогепатическая циркуляция варфарина могут изменяться под воздействием некоторых лекарственных препаратов, например холестирамина. Возможна как индукция(противоэпилептические или противотуберкулезные препараты), так и ингибирование(амиодарон или метронидазол) эффекта варфарина. В некоторых случаях прекращение индукции или ингибирования печеночных ферментов может также изменить баланс терапии варфарином. Некоторые лекарственные препараты могут вытеснить варфарин из соединений с белками плазмы крови, что повышает свободную фракцию и, как следствие, метаболизм и выведение варфарина усиливаются, приводя к снижению эффекта(кроме пациентов с заболеваниями печени). Фармакодинамическое взаимодействие наблюдается при одновременном приеме с препаратами, которые влияют на тромбоциты(ацетилсалициловая кислота, клопидогрель, тиклопидин, дипиридамол и большинство нестероидных противовоспалительных препаратов). Первичный и вторичный гемостаз может вызывать в пациента склонность к сильным кровотечениям. Пенициллины в больших дозах оказывают такой же эффект. Анаболические стероиды, азапропазон, эритромицин и некоторые цефалоспорины непосредственно снижают уровень витамина К-зависимого синтеза факторов свертывания и усиливают эффект варфарина. Прием витамина К с едой уменьшает эффект варфарину. Уменьшение абсорбции витамина К, обусловленное, например, диареей, может потенцировать действие варфарина. Пациенты, которые получают неадекватное количество пищевых продуктов, содержащих витамин К, зависимы вот витамина К2, который производится кишечной микрофлорой. В таких пациентов большинство антибиотиков могут снизить способность кишечной микрофлоры производить витамин К2, что приводит к усилению эффекта варфарина. При алкоголизме с сопутствующими поражениями печени потенциируется действие варфарина. Хинин, содержащийся в воде "Тоник", также может усиливать эффект варфарина. Лактулоза может потенцировать эффект варфарина при долговременном применении.

Следует избегать одновременного применения с соком из клюквы и вторыми продуктами, которые содержат клюкву, поскольку они значительно усиливают эффект варфарина.

В случае необходимости временного обезболивания пациентам, получающим варфарин, рекомендуется назначат парацетамол или опиаты.

Варфарин может усиливать действие пероральных гипогликемических средств производных сульфонилмочевины.

Следующие лекарственные препараты, как известно, изменяют эффект варфарина

Усиление эффекта : аллопуринол, амиодарон, амоксицилин, аргатробан, ацетилсалициловая кислота, азапропазон, азитромицин, витамин А, безафибрат, декстропропоксифен, дигоксин, дисульфирам, доксициклин, эритромицин, этопозид, витамин Е, фенофибрат, фенилбутазон, фепразон, флуконазол, фторурацил, флутамид, флувастатин, флувоксамин, гатифлоксацин, гемфиброзил, грепафлоксацин, ифосфамид, противогриппозная вакцина, альфа- и бета- интерферон, изониазид, итраконазол, капецитабин, карбоксиуридин, цефамандол, цефалексин, цефметазол, цефменоксим, цефперазон, цефуроксим, кетоконазол, хинидин, хинин, кларитромицин, клиндамицин, клофибрат, хлоралгидрат, кодеин, латамоксеф, лефлуномид, лепирудин, левофлоксацин, ловастатин, метолазон, метотрексат, метронидазол, миконазол(также гель оральный), моксалатам, моксифлоксацин, налидиксовая кислота, норфлоксацин, офлоксацин, оксифенбутазон, омепразол, парацетамол(эффект очевиден после 1-2-х недель постоянного приема), прогуанил, пропафенон, пропранолол, рофекоксиб, рокситромицин, целекоксиб, циметидин, симвастатин, ципрофлоксацин, сульфафеназол, сульфафуразол, сульфаметизол, сульфаметоксазол-триметоприм, сульфинпиразон, сульфофенур, сулиндак(анаболические или андрогенные) стероидные гормоны, циклофосфамид, тамоксифен, тегафур, тетрациклин, толментин, трамадол, трастузумаб, троглитазон, зафирлукаст, нестероидные противовоспалительные препараты(НПВП) (такие как ибупрофен, кетопрофен, напроксен, диклофенак, индометацин и пироксикам),(декстро) тироксин, вальпроат.

Сообщалось о повышении уровней МНИ(Международный Нормализационный Индекс) при одновременном применении с носпарином или глюкозамином(с или без хондроитина сульфата).

Одновременное применение мелатонина и варфарина может привести к увеличению антикоагуляции, поэтому рекомендуется мониторинг МНИ. Может потребоваться уменьшение дозы варфарина.

Снижение эффекта : азатиоприн,(барбитураты) витамин С, диклоксацилин, дизопирамид, фенобарбитал, гризеофульвин, карбамазепин, клоксацилин, хлорталидон, хлордиазепоксид, меркаптопурин, месалазин, митотан, нафцилин, невирапин, примидон, рифампицин, циклоспорин, спиронолактон, тразодон.

Лечение препаратами растительного происхождения также может усиливать эффект варфарину, например, экстракт гинкго(Ginkgo biloba), экстракт чеснока(Allium sativum), препараты донг квай(Angelica sinensis, содержит кумарины), экстракт папайи(Carica papaya) или даншен(Salvia miltiorrhiza), или уменьшать эго, например, женьшень(Panax spp.) или экстракт зверобоя продырявленного(Hypericum perforatum). Это вызвано способностью зверобоя к индукции энзимов, которые метаболизируют лекарственные препараты. Поэтому препараты растительного происхождения, которые содержат зверобой, не рекомендуется принимать одновременно с варфарином. Эффект может продолжаться в течение 2 недель после прекращения приема препаратов растительного происхождения. Если пациент уже принимает экстракт зверобоя, необходимо измерять уровень МНИ и прекратить прием экстракта зверобоя. Поскольку МНИ может повыситься при отмене экстракта зверобоя, эго следует тщательным образом контролировать. Может возникнуть необходимость откорректировать дозу варфарина.

Во время терапии варфарином уровень потребления витамина К с едой должен оставаться неизменным.

Больше всего витамина К содержится в зеленых овощах и зелени, таких как: листья чая(но не заваренный чай), зелень амаранта, авокадо, эндивий, горох, чайот, кочанная капуста, зеленый лук, плоды киви, кориандр, кожура огурца(но не огурец без кожуры), листовая капуста, салат-латук, репа, листья мяты, оливковое масло, брокколи, петрушка, шпинат, фисташки, красные морские водоросли, лук, брюссельская капуста, масло репы, листья горчицы, соевые бобы, соевое масло, водяной кресс.

Курение может усилит выведение варфарина, поэтому пациентам, которые курят, могут быть применены слегка высокие дозы варфарина. С другой стороны, прекращение курения может повышать эффект варфарина. Таким образом, пациенту, который после длительного курения бросает дымится, необходим тщательный мониторинг уровня МНИ.

Особенности применения

В случае необходимости быстрого антитромботического эффекта рекомендуется начинать лечение с введения гепарина. Потом введение гепарина продолжают с одновременным приемом варфарина в течение 5-7 дней, пока МНИ не будет сохраняться на целевом уровне в течение как минимум двух дней.

Во время приема оральных антикоагулянтов чаще всего поступают сообщения о такой побочной реакции как кровотечение. Варфарин следует назначат с осторожностью пациентам, в которых существует риск возникновения серьезных кровотечений(например, при одновременном применении НПВС, после недавно перенесенного ишемического инсульта, бактериального эндокардита, желудочно-кишечного кровотечения).

Наибольшими факторами черточка возникновения кровотечений являются высокий уровень антикоагуляции(МНИ > 4,0), возраст вот 65 течение, нестабильный МНИ, недавно перенесенное желудочно-кишечное кровотечение, неконтролируемая артериальная гипертензия, цереброваскулярные заболевания, серьезные болезни сердца, тенденция к падению, анемия, злокачественная опухоль, травма, почечная недостаточность, сопутствующий прием вторых лекарственных средств. Все пациенты, принимающие варфарин, должны регулярно измерять МНИ. Пациенты с повышенным риском возникновения кровотечений нуждаются в более частом измерении МНИ, более тщательном подборе дозы для достижения желаемого МНИ и более короткой длительности терапии. Пациенты должны быть передупреждены о мэрах минимизации черточка возникновения кровотечения, а также немедленно сообщать врачу о возникновении и симптомах кровотечения.

Черезвычайно важным является измерение МНИ, консультация врача и уменьшение дозы или отмена препарата. При высоком МНИ следует снизить дозу либо прекратить терапию варфарином. Иногда необходимо продолжить терапию антикоагулянтами. Следует измерять МНИ в течение 2-3 дней, чтобы удостовериться, что вон снизился.

Другие антитромбоцитарные лекарственные средства следует применять с особенной осторожностью из-за повышенного черточка возникновения кровотечения.

Обязательным условием терапии варфарином является строгое соблюдение назначенной дозы препарата.

Возникновение кровотечения может свидетельствовать о передозировке варфарином. Неожиданное кровотечение при приеме терапевтических доз должно быть исследовано и МНИ необходимо контролировать.

Антикоагуляция после ишемического инсульта повышает риск вторичного кровоизлияния в мозг. В пациентов с мерцанием предсердий длительная терапия варфарином полезна, но риск ранней повторной эмболии низкий и поэтому перерыв в лечении после ишемического инсульта оправдан. Лечение варфарином следует возобновлять через 2-14 дней после ишемического инсульта, в зависимости вот размера инфаркта и давления. В пациентов с эмболическими инсультами или неконтролированной гипертензией лечение варфарином следует прекратить на 14 дней.

Перед хирургическими операциями, если нет черточка развития серьезных кровотечений, операция может проводится при МНИ < 2,5. Перед хирургическими операциями, если есть риск серьезного кровотечения, прием варфарина следует прекратить при 3 дне до операции.

При необходимости продолжения антикоагулянтной терапии, например, при тромбоэмболии, которая угрожает жизни, МНИ необходимо снизить к < 2,5 и начать терапию гепарином.

Если операция необходима и и прием варфарина не может быть прекращен при 3 дне до операции, отмену антикоагуляции следует проводит с помощью низких доз витамина К.

Возобновление терапии варфарином зависит вот черточка возникновения пост-оперативного кровотечения.

Прием варфарина не следует прекращать перед рутинными стоматологическими операциями, такими как удаление зуба.

Лечение пациентов с пептической язвой желудка следует проводит с особенной осторожностью, учитывая высокий риск возникновения кровотечения. Такие пациенты должны регулярно обследоваться и быть проинформированы о том, как распознать кровотечение, и, в случае возникновения кровотечения, какие необходимо предпринять меры.

Пациенты, страдающие алкоголизмом, а также пациенты с деменцией могут быть не способны придерживаться необходимого режима приема варфарина. В случае употребления большого количества алкоголя повышается опасность гипотромбинемии и развития кровотечений.

Резистентность к варфарину возникает очень редко. Таким пациентам для достижения терапевтического эффекта необходимо вот 5 до 20 обычных доз варфарина. Если прием варфарина недостаточно эффективен, следует установит другие более достоверные причины: отсутствие приема препарата, взаимодействие со вторыми лекарственными препаратами или пищевыми продуктами, а также лабораторные ошибки.

В пациентов с наследственной недостаточностью антитромботического протеина C в начале терапии варфарином существует риск развития некроза кожи. Для таких пациентов терапию следует начинать без дозы насыщения варфарина, даже если пациенту вводят гепарин. Пациентам с наследственной недостаточностью антитромботического протеина S также рекомендовано начинать терапию варфарином медленно.

Вероятность кровотечений и геморрагических осложнений возрастает, если МНИ поднимается значительно выше целевого терапевтического уровня. Если геморрагические осложнения возникают, когда МНИ на целевом терапевтическом уровне, это, как правило, является признаком дорогого второго состояния, и должно быть определено причину кровотечения.

Для предупреждения кумаринового некроза пациентов с врожденным дефицитом антитромбичного белка С или S сначала следует лечить гепарином. Следующая начальная насыщающая доза варфарина не должна превышать 5 мг в сутки. Применение гепарина следует продолжать 5-7 дней.

Лечение пациентов пожилого возраста следует проводит с особенной осторожностью. Необходимо удостовериться в способности пациента придерживаться строгих правил при приеме препарата. Печеночный метаболизм, равно как и синтез факторов свертывания в лиц пожилого возраста снижается. Вследствие этого легко может наступит чрезмерный эффект варфарина. Лечение следует начинать с осторожностью. Необходимо принять к сведению сопутствующий прием медикаментов во избежание нежелательных взаимодействий.

Многие лекарственные средства и продукты питания взаимодействуют с варфарином и влияют на протромбиновое время. Прием любых лекарственных средств, включая ОТС- препараты, являются основанием для усиления контроля за уровнем МНИ. Следует предупредить пациентов о необходимости информировать лечащего врача перед началом приема любых лекарственных средств, в т.ч. растительных лекарственных средств и витаминных препаратов.

Много условий и факторов, например, лихорадка, диарея, рвота, гипер-/гипотиреоз, сердечная недостаточность, нарушение всасывания и очень низкое или очень высокое употребление витамина K в связи с изменением диеты может повлиять на эффективность терапии варфарином.

Не рекомендуется начинать или прекращать прием вторых лекарственных средств, а также изменять дозы применяемых препаратов без консультации с врачем.

Гипертиреоз, лихорадка и некомпенсированная сердечная недостаточность могут усиливать эффект варфарину. В случае гипотиреоза эффект варфарина может быть снижен. В пациентов с умеренной печеночной недостаточностью эффект варфарина усиливается. В случае почечной недостаточности или нефротического синдрома повышается уровень свободной фракции варфарина в плазме крови, которая в зависимости вот сопутствующих заболеваний может приводит к усилению или к снижению эффекта варфарина. Во всех этих случаях следует осуществлять мониторинг клинического состояния пациента и уровня МНИ.

Влияние таких факторов как снижение массы тела, острое заболевание и прекращение курения могут усилит эффект варфарина, поэтому может понадобиться снижение дозы.

Увеличение массы тела, диарея и рвота, наоборот, снижают эффект варфарина, поэтому нможет понадобиться увеличение дозы.

Элиминация варфарина происходит медленнее в пациентов с определенным генетическим изменением фермента CYP2C9, который метаболизирует(S) -варфарин. Таким пациентам требуется только низкая поддерживающая доза и имеют риск чрезмерного кровотечения, если они получают высокую начальную дозу. Кроме того, это займет больше времени, чтобы достичь нового терапевтического уровня после коррекции дозы. Пациенты с генетическим изменением фермента VKOR также могут потребовать более низкие дозы из-за повышенной чувствительности к варфарину.

Препарат содержит лактозу. При редкой наследственной непереносимости галактозы, лактазной недостаточности Лаппа или мальабсорбции глюкозы/галактозы применение препарата не показано.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Варфарин проникает через плаценту. Терапия варфарином в беременных женщин может вызывать варфариновую эмбриопатию(назальная гипоплазия и хондродисплазия), если варфарин принимать в период органогенеза(с 6 по 12 неделю), и даже после этого вон может быть причиной нарушений в развитии центральной нервной системы. Варфарин может вызывать геморрагии плода, особенно в конце беременности и во время родов. Варфариновая эмбриопатия, как описывается, встречается в 4 % - 6 % случаев, если варфарин применять в период беременности, и вероятность ее возникновения повышается при приеме суточной дозы более 5 мг. Таким образом, варфарин противопоказан в период беременности. Опасность приема варфарина для плода следует тщательным образом оценивать относительно черточка для матери в случае неприменения варфарина. Антитромботическую терапию в период беременности необходимо проводит индивидуально под тщательным наблюдением соответствующих специалистов.

Варфарин не проникает в грудное молоко, потому кормление грудью можно продолжать во время терапии варфарином.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или вторыми механизмами.

Не влияет.

Способ применения и дозы

Целевой уровень МНИ(Международный Нормализационный Индекс) для пероральной антикоагулянтной терапии:

Профилактика тромбоэмболических осложнений в пациентов с протезированными клапанами сердца : МНИ 2,5-3,5.

Другие показания : МНИ 2,0-3,0.

Взрослые: пациентам с нормальной массой тела и спонтанным МНИ нижет 1,2 назначат 10 мг варфарина в течение трех последовательных дней. Потом дозу рассчитывать в соответствии с нижеприведенной таблицей, основанной на измерении МНИ на четвертый день.

При амбулаторном лечении и в пациентов с наследственной недостаточностью протеина С или S рекомендованная начальная доза составляет 5 мг варфарина в течение трех последовательных дней. Затем дозу рассчитывать в соответствии с приведенной нижет таблицей, основанной на измерении МНИ на четвертый день.

Для пациентов пожилого возраста, пациентов с небольшой массой тела, со спонтанным МНИ выше 1,2, или имеющих сопутствующие заболевания или получающих какие-либо лекарственные препараты, влияющие на эффективность антикоагулянтной терапии, рекомендованная начальная доза составляет 5 мг варфарина в течение двух последовательных дней. Затем дозу рассчитывать в соответствии с приведенной нижет таблицей, основанной на измерении МНИ на третий день.

Измерение МНИ проводит ежедневно к тех пор, пока не будет достигнут стабильный целевой уровень, который обычно устанавливается на 5-6-й день лечения. Затем измерения МНИ проводит еженедельно, достигая 4-недельного интервала. В случае больших отклонений в уровне МНИ или в пациентов с заболеваниями печени или заболеваниями, влияющими на всасывание витамина К, интервалы измерений могут быть менее 4 недель. Назначение новых или отмена ранее принимаемых лекарственных препаратов требует проведения дополнительных измерений МНИ. При длительной терапии корректировка проводится к недельной дозы варфарина в соответствии с приведенной выше таблицей. Если доза требует корректировки, то следующее измерение МНИ следует проводит через 1 или
2 недели после корректировки. После этого измерения продолжаются к достижения
4 - недельных интервалов.

Плановые операции : пре-, пери- и постоперативная антикоагулянтная терапия проводится, как указано нижет.

Определить МНИ за неделю к назначенной операции.

Прекратить прием варфарина за 1-5 дней к операции. В случае высокого черточка тромбоза пациенту для профилактики подкожно следует вводит низкомолекулярный гепарин.

Длительность паузы в приеме варфарина зависит вот МНИ. Прием варфарина прекратить:

- за 5 дней к операции, если МНИ > 4,0;

- при 3 дне до операции, если МНИ =3D вот 3,0 до 4,0;

- при 2 дне до операции, если МНИ =3D вот 2,0 до 3,0.

Определить МНІ вечером перед операцией и ввести 0,5-1,0 мг витамина К1 перорально или внутривенно, если МНИ > 1,8.

Принять во внимание необходимость инфузии нефракционированного гепарина или профилактического введения низкомолекулярного гепарина в день операции.

Продолжить подкожное введение низкомолекулярного гепарина в течение 5-7 дней после операции с сопутствующим возобновленным приемом варфарина.

Продолжить прием варфарина из обычной поддерживающей дозы в тот же день вечером после небольших операций и в день, когда пациент начинает получать энтеральное питание после крупных операций.

Дети: терапию антикоагулянтами в детей проводит по назначению и под наблюдением педиатров. Дозы подбираются в соответствии с приведенной нижет таблицей.

Печеночная недостаточность : эффект варфарина усиливается при умеренной печеночной недостаточности. Клинический статус пациента и значение МНИ следует тщательно контролировать. Варфарин противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью.

Почечная недостаточность : уровень свободного варфарина в плазме крови может быть увеличена при почечной недостаточности и нефротическом синдроме(в зависимости вот вторых основных условий, эти результаты приводят к повышению или снижению эффекта). Клинический статус пациента и значение МНИ следует тщательно контролировать.

Пациенты с генетическим отклонением фермента: существенное отклонение ответа МНИ может быть связано с генетическими факторами, в частности, генетическим снижением активности фермента CYP2C9 и повышенной чувствительностью к фермента VKOR(фармакологическая мишень варфарина).

В пациентов с аллелями CYP2C9*2 или CYP2C9*3 в ферменте CYP2C9 снижается метаболизм(S) -варфарина и поэтому может требовать более низких начальных и поддерживающих доз.

Дети.

Терапия антикоагулянтами в детей проводится по назначению и под наблюдением педиатров.

Передозировка

В случаях постепенной передозировки обычно достаточно прекратить прием препарата. При острой передозировке не рекомендуется опорожнение желудка из-за опасности кровотечения. Повторно назначат активированный уголь для предотвращения всасывания и энтерогепатической циркуляции варфарина. При назначении активированного угля витамин К, который может понадобиться позже, следует вводит парентеральный(внутривенно). В случае кровотечения действие варфарина может быть прекращено введением витамина К, концентрата фактора свертывания или свежезамороженной плазмы. Если пероральные антикоагулянты показаны в будущем, необходимо избегать больших доз витамина К, превышающих 10 мг, поскольку пациенты становятся резистентными к варфарину в течение двух недель.

При терапии передозировки принимать такие меры:

Побочные реакции

Частота возникновения побочных реакций имеет следующую классификацию: очень часто
( ≥ 1/10); часто(≥ 1/100, <1/10); нечасто(≥ 1/1000, < 1/100); редко(≥ 1/10000, < 1/1000);
очень редко(< 1/10000); частота неизвестна(нельзя определить по имеющимся данным).

Нарушения со стороны системы кровеобразования и лимфатической системы.

Часто: геморрагия.

Нечасто: анемия.

Редко: кумариновый некроз, синдром пурпурных пальцев, эозинофилия.

Очень редко : васкулит.

Метаболизм и нарушения питания.

Частота неизвестна : кальцифилаксия.

Нарушения со стороны сосудистой системы.

Частота неизвестна : холестероловый эмболизм.

Нарушения со стороны респираторной системы, торакальные и медиастинальные расстройства.

Очень редко : кальцификация трахеи.

Нарушения со стороны пищеварительного тракта.

Часто: тошнота, рвота, диарея, боль у области живота.

Нарушения со стороны гепатобилиарной системы.

Очень редко : оборатимое повышение уровня печеночных ферментов, холестатический гепатит, желтуха.

Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки.

Очень редко : оборатимая аллопеция, сыпь, экзема, крапивница, некроз кожи.

Нарушения со стороны репродуктивной и мочевыделительной системы.

Очень редко : приапизм, нефрит, уролитиаз, тубулярный некроз.

Общие нарушения и реакции в месте введения.

Очень редко : аллергические реакции(обычно сыпь), зуд.

В постмаркетинговом периоде наблюдались следующие побочные реакции: лихорадка, субдуральная гематома, гемоторакс, носовое кровотечение, желудочно-кишечное кровотечение, кровотечение из прямой кишки, рвота кровью, панкреатит, мелена, пурпура, эритематозный отек кожи, приводящий к экхимозу, инфаркту и некроза кожи, гематурия, снижение гематокрита.

Чаще всего поступают сообщения(вот 1 % до 10 %) о такой побочные реакции как кровотечение, которое развивается в около 8 % пациентов, которые ежегодно принимают варфарин. Умеренные кровотечения возникают ежегодно в 6 %, тяжелые кровотечения - в 1 % и летальные - в 0,25 % пациентов. Самый частый фактор черточка для возникновения внутричерепного кровоизлияния - это нелеченная или неконтролируемая гипертензия. Вероятность кровотечения повышается, если МНИ значительно выше целевого уровня. Если кровотечение началось при МНИ, находящемся в пределах целевого уровня, это означает существование вторых сопутствующих условий, которые необходимо исследовать.

Кумариновый некроз - редкое(<0,1 %) осложнение при терапии варфарином. Некроз обычно начинается с припухлости кожи нижних конечностей или ягодиц, которые потемнели, но может появятся и во вторых местах. Позже такие поражения становятся некротическими.
90 % таких пациентов - женщины. Поражения наблюдаются с 3-го по 10-й день приема и этиология допускает недостаточность антитромботического протеина C или S. Прирожденная недостаточность этих протеинов может быть причиной осложнений. По этой причине прием варфарина следует начинать одновременно с введением гепарина и в малых начальных дозах. Если возникает осложнение, то прием варфарина следует прекратить и продолжить введение гепарина к заживления или рубцевания поражен.

Синдром пурпурных пальцев - очень редкое осложнение при приеме варфарина. Это характерно для пациентов-мужчин с атеросклеротическими заболеваниями. Допускают, что варфарин вызывает геморагии атероматозних бляшек, приводящие к микроэмболии. Возникают симметричные пурпурные поражения кожи пальцев и подошвы стоп, и такие поражения сопровождаются жгучей болью. Прием варфарина следует прекратить, и поражения кожи обычно постепенно исчезают.

Если пациент имеет генетическую модификацию полиморфного CYP2C9 и VKOR ферментов, повышает чувствительность к варфарина, риск чрезмерного антикоагулянтного эффекта варфарина увеличивается. Это может увеличить риск развития геморрагических осложнений. Гемоглобин и значение МНИ следует тщательно контролировать.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения. Хранить при температуре не выше 25 °С. Хранить в плотно закупоренном флаконе. Хранить флакон во внешней пачке. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 30 или 100 таблетки в флаконе; по 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. Орион Корпорейшн/Orion Corporation.

Местонахождение производителя и эго адресов места осуществления деятельности.

Орионинтие 1, 02200 Эспоо, Финляндия/Orionintie 1, 02200 Espoo, Finland.