Конвулекс 500 Мг Ретард

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

КОНВУЛЕКС 500 мг РЕТАРД

(CONVULEX 500 mg RETARD)

Состав

действующее вещество: 1 таблетка содержит 500 мг натрия вальпроату;

вспомогательные вещества: кислота лимонная моногидрат, этилцеллюлоза, амонийно-метакрилатний сополимер тип В(Eudragit RS30D), тальк, кремнию диоксид коллоидный водный, магнию стеарат;

покрытие: амонийно-метакрилатний сополимер тип А, амонийно-метакрилатний сополимер тип В(Eudragit RS30D), триетилцитрат, натрию кармелоза, титану диоксид(Е 171), тальк, ванилин.

Врачебная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, пролонгированного действия.

Основные физико-химические свойства: таблетка белого цвета, покрытая пленочной оболочкой, овальной формы, с линией разлома с одной стороны, с надписью СС5 с другой стороны.

Фармакотерапевтична группа. Противоэпилептические средства. Кислота вальпроева.

Код АТХ N03А G01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Фармакологические эффекты вальпроату направлены преимущественно на центральную нервную систему. Препарат имеет противосудорожное действие при разных видах судорог и разных типах эпилепсии у человека.

Данные экспериментальных и клинических исследований вальпроату указывают на существование двух механизмов противосудорожного действия препарата.

Первый механизм - это прямой фармакологический эффект, связанный с концентрацией вальпроату в плазме крови и головном мозге.

Второй механизм является непрямым. Он связан с метаболитами вальпроату, которые остаются в мозге, или с модификациями нейромедиаторов, или с прямым действием на мембрану. После применения вальпроату повышается уровень гамааминомасляной кислоты(ГАМК).

Вальпроат снижает длительность промежуточной фазы сна и одновременно увеличивает фазу повильно- волнового сна.

Фармакокинетика.

Во время разных фармакокинетичних исследований вальпроату было доказано, что:

- биодоступность вальпроату в крови при пероральном приложении приблизительно 100 %. Вещество в основном распределяется в крови и внеклеточной жидкости, которая быстро обновляется.

Вальпроат проникает в спинномозговую жидкость и головной мозг. Концентрация вальпроату в спинномозговой жидкости близка к концентрации его свободной фракции в плазме крови.

- Период полувыведения представляет от 15 до 17 часов.

Минимальная концентрация препарата в плазме крови, необходимая для достижения терапевтического эффекта, представляет 40-50 мг/л. Эта концентрация может колебаться от 40 до 100 мг/л. Если необходимо достичь высших концентраций препарата в плазме крови, то необходимо взвесить ожидаемую пользу и риск появления нежелательных явлений, в частности дозозависимых. Однако если концентрации в плазме крови остаются выше 150 мг/л, необходимо уменьшить дозу.

- Равновесная концентрация в плазме крови достигается через 3-4 дни.

- Связывание вальпроату с белками плазмы крови является достаточно значительным, дозозависимым и насыщаемым.

- Препарат выводится преимущественно с мочой после его метаболизма путем связывания с глюкуроновой кислотой и бета-окисает.

- Молекулу вальпроату можно диализировать, однако во время гемодиализа выводится только свободная фракция вальпроату(приблизительно 10 %).

Вальпроат не вызывает индукцию ферментов, которые входят в состав метаболической системы цитохрома Р450. В отличие от других противоэпилептических препаратов, вальпроат не убыстряет ни собственной биотрансформации, ни биотрансформации других веществ, таких как естропрогестагени и пероральные антикоагулянты.

Сравнительно с формой вальпроату, покрытой кишечнорастворимой оболочкой, форма с замедленным высвобождением в эквивалентных дозах имеет такие характеристики:

- отсутствие времени задержки всасывания после приема;

- продленная абсорбция;

- идентичная биодоступность;

- ниже пик общей и свободной концентрации в плазме крови(Смах) (снижение в Смах представляет около 25 %, но из относительно стабильной фазой плато, которая достигается через 4-14 часы после приема); в итоге после применения 2 разы на время одинаковой дозы колебания концентраций в плазме крови уменьшается наполовину; более линейная корреляция между дозами и концентрацией в плазме крови(общего и свободного вещества);

- более линейная корреляция между дозой и концентрацией в плазме крови(общего и свободного вещества).

Клинические характеристики.

Показание

Основным показанием к применению препарата КОНВУЛЕКС 500 мг РЕТАРД, желательно в качестве монотерапии, есть первичная генерализуемая эпилепсия: малые эпилептические нападения/абсансна эпилепсия, массивные билатеральные миоклонични судороги, большие нападения эпилепсии из миоклониею или без нее, фотосенситивные формы эпилепсии.

Также препарат КОНВУЛЕКС 500 мг РЕТАРД в качестве монотерапии или в комбинации с другими противоэпилептическими средствами является эффективным при следующих заболеваниях:

- вторичная генерализуемая эпилепсия, особенно синдром Веста(судороги у детей раннего возраста) и синдром Леннокса-Гасто;

- парциальная эпилепсия из простоя или комплексной симптоматикой(психосенсорные формы, психомоторные формы);

- смешанные формы эпилепсии(генерализованы и парциальные).

Лечение эпизодов мании, ассоциируемых с биполярными аффективными расстройствами. Профилактика рецидивов дистимичних эпизодов у взрослых пациентов с биполярными расстройствами, в которых при лечении эпизодов мании есть терапевтический ответ на терапию вальпроатом.

Противопоказание

• Повышенная чувствительность к вальпроату, дивальпроату, вальпромиду или к любому из компонентов лекарственного средства в анамнезе.
• Острый гепатит.
• Хронический гепатит.
• Случаи тяжелого гепатита в индивидуальном или семейном анамнезе пациента, особенно вызванные лекарственными препаратами.
• Печеночная порфирия.
• Комбинация из мефлохином и экстрактом зверобоя(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").
• Вальпроат противопоказан пациентам с известными митохондриальными расстройствами, вызванными мутациями в ядерном гене, который кодирует митохондриальный фермент полимеразу гамма, например с синдромом Альперса-Гуттенлохера, детям в возрасте до двух лет, в которых подозревается наличие расстройства, связанного с полимеразой гамма, а также пациентам с нарушением орнитинового цикла в анамнезе(см. раздел "Особенности применения").

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Влияние вальпроату на другие лекарственные средства. Вальпроєва кислота является ингибитором изоферментов CYP2C9 и CYP3A системы цитохрома P450. Ожидаемые метаболические эффекты могут быть выведены на основе соответствующих схем лечения.

Особенно важны следующие виды взаимодействий.

Нейролептики, ингибиторы моноаминоксидази(ІМАО), антидепрессанты и бензодиазепини. КОНВУЛЕКС 500 мг РЕТАРД может потенцировать эффекты других нейропсихотропных средств, таких как нейролептики, ІМАО, антидепрессанты и бензодиазепини. В связи с этим необходимо клиническое наблюдение и, возможно, корректировка терапии. Данные клинического исследования показали, что добавление оланзапину к терапии вальпроатом или литием может значительно повысить риск возникновения побочных реакций, связанных с оланзапином, а именно - нейтропению, тремор, сухость в рту, повышение аппетита, повышения массы тела, расстройства вещания и сонливость.

Фенобарбитал. КОНВУЛЕКС 500 мг РЕТАРД увеличивает плазменные концентрации фенобарбитала через ингибування печеночного метаболизма, в результате чего возникает сонливость, особенно у детей. Поэтому необходимо клиническое наблюдение по состоянию пациентов в течение первых 15 дни комбинированной терапии. При возникновении сонливости дозу фенобарбитала следует немедленно уменьшить и, если необходимо, выполнить определение его плазменной концентрации.

Примідон. КОНВУЛЕКС 500 мг РЕТАРД увеличивает плазменные концентрации примидону, при этом ассоциируемые с ним нежелательные эффекты(такие как сонливость) усиливаются. Этот вид взаимодействия исчезает при длительной терапии. Рекомендуется выполнять клиническое наблюдение, особенно в начале применения комбинированной терапии, с корректировкой дозы примидону в случае необходимости.

Фенитоин. КОНВУЛЕКС 500 мг РЕТАРД уменьшает общие плазменные концентрации фенитоину. В частности, он увеличивает концентрацию свободной фракции фенитоину с возможным появлением признаков передозировки(вальпроева кислота вытесняет фенитоин из его мест связывания с белками плазмы крови и уменьшает его печеночный катаболизм). В связи с этим рекомендуется клиническое наблюдение. При проведении анализа на определение плазменных концентраций фенитоину следует измерять именно уровень его свободной фракции.

Карбамазепин. Сообщалось о случаях возникновения клинической токсичности у пациентов, которые получали вальпроат натрию/вальпроеву кислоту одновременно с карбамазепином. Это предопределено тем, что вальпроат натрию/вальпроева кислота может потенцировать токсичные эффекты карбамазепину. В связи с этим рекомендуется выполнять клиническое наблюдение, особенно в начале применения комбинированной терапии, с корректировкой дозы в случае необходимости.

Ламотриджин. При одновременном применении ламотриджину и вальпроевой кислоты может повышаться риск возникновения высыпаний, когда на фоне терапии вальпроевой кислотой, которая уже длится некоторое время, начинают применения ламотриджину. В результате применения вальпроату натрия метаболизм ламотриджину может уменьшаться, а его средний период полувыведения - увеличиваться. Если возможно, дозу ламотриджину в таких случаях следует уменьшить.

Зидовудин. Применение вальпроату натрия/вальпроевой кислоты может приводить к выраженному увеличению плазменной концентрации зидовудину, при этом повышается риск токсичного влияния зидовудину.

Литий. Вальпроат не влияет на уровне лития в сыворотке крови.

Фелбамат. Вальпроат может снижать средний клиренс фелбамату на 16 %.

Темозоломід. Одновременное применение темозоломиду и препарату КОНВУЛЕКС 500 мг РЕТАРД может привести к незначительному снижению клиренса темозоламиду, которого с клинической точки зрения нет значущимим.

Влияние других лекарственных средств на вальпроеву кислоту. Противоэпилептические средства с фермент-индукуючими эффектами(особенно фенитоин, фенобарбитал, примидон и карбамазепин) снижают сывороточные концентрации вальпроевой кислоты. При применении комбинированной терапии этими лекарственными средствами следует откорректировать дозы в соответствии с клиническим ответом и их уровнями в крови.

Комбинация фелбамату и вальпроату снижает клиренс вальпроевой кислоты на 22-50 %, и, соответственно, повышается концентрация вальпроевой кислоты в плазме крови. Необходимо контролировать ее концентрацию в плазме крови.

Мефлохін усиливает метаболизм вальпроевой кислоты. Кроме того, он может вызывать судороги, которая приводит к риску возникновения эпилептического нападения, если эти два лекарственных средства применять одновременно. Поэтому может возникнуть необходимость коррекции дозы препарата КОНВУЛЕКС 500 мг РЕТАРД. Применение препарата КОНВУЛЕКС 500 мг РЕТАРД одновременно с лекарственными средствами, которые имеют высокую степень связывания с белками плазмы крови(например, ацетилсалициловая кислота), может приводить к повышению концентрации свободной фракции вальпроевой кислоты в плазме крови.

Одновременное приложение из циметидином или эритромицином с высокой вероятностью будет приводить к увеличению сывороточных концентраций вальпроевой кислоты(через снижение печеночного метаболизма вальпроевой кислоты).

Карбапенеми. Сообщалось о снижении уровня вальпроевой кислоты в крови при одновременном приложении с препаратами группы карбапенемив(панипенем, меропенем, имипенем), что приводят до 60-100 % снижения уровня вальпроевой кислоты в течение двух дней, иногда связанного с судорогами. В связи с быстрым развитием и степенью снижения уровня вальпроевой кислоты следует избегать одновременного применения препаратов группы карбапенемив пациентам, стабилизированным на вальпроевий кислоте(см. раздел "Побочные реакции"). Если лечения этими антибиотиками нельзя избежать, следует проводить тщательный контроль уровня вальпроевой кислоты в крови.

Холестирамин может снижать абсорбцию препарата КОНВУЛЕКС 500 мг РЕТАРД.

Рифампіцин может уменьшать уровень вальпроату в крови, которая приводит к снижению его терапевтического эффекта. При применении вальпроату одновременно с рифампицином может понадобиться коррекция дозы вальпроату.

Комбинации, которые требуют особенных предостережений при применении.

Из азтреонамом: риск возникновения судорог через снижение концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови. Необходимое клиническое наблюдение по состоянию больного, определение концентраций препаратов в плазме крови и, возможно, коррекция дозы противосудорожного препарата во время лечения антибактериальным препаратом и после его отмены.

Комбинации, которые следует принимать во внимание.

Из нимодипином(перорально, и, как экстраполяция, парентеральный) : усиление гипотензивного эффекта нимодипину через повышение его концентрации в плазме крови(снижение его метаболизма под действием вальпроату).

Другие взаимодействия. Вальпроєва кислота обычно не предопределяет фермент-индукуючего влияния, потому она не уменьшает общую плазменную концентрацию эстрогену и прогестерону у женщин, которые применяют гормональные контрацептивы. По этой же причине она не уменьшает общую плазменную концентрацию антагонистов витамина К.

В отличие от этого, препарат КОНВУЛЕКС 500 мг РЕТАРД может увеличивать концентрацию свободной фракции варфарину через конкурирование за места связывания с альбумином. Поэтому у пациентов, которые получают антагонисты витамина К, следует более тщательным образом контролировать протромбиновий время.

Одновременное применение вальпроату и топирамату ассоциировало с энцефалопатией та/або гиперамониемиею. Необходимо тщательным образом контролировать состояние пациентов, которые получают эту комбинацию лекарственных средств, для своевременного выявления признаков и симптомов гиперамониемичной энцефалопатии.

Кветіапін. Одновременное применение вальпроату и кветиапину может повысить риск развития нейтропении/лейкопении.

Особенности применения

Деть женского пола / подростки женского пола / женщины репродуктивного возраста / беременные женщины. Через высокий тератогенный потенциал и риск нарушений развития у младенцев, которые поддавались внутриутробному влиянию вальпроату, препарат КОНВУЛЕКС 500 мг РЕТАРД не следует применять детям женского пола, подросткам женского пола, женщинам репродуктивного возраста и беременным женщинам, за исключением случаев, когда альтернативные методы лечения являются неэффективными или не переносятся пациентами. Польза и риск применения этого препарата должны тщательным образом пересматриваться при регулярном оценивании лечения, при половом дозревании и в немедленном порядке, когда женщина репродуктивного возраста, которая принимает препарат КОНВУЛЕКС 500 мг РЕТАРД, планирует беременность или забеременела.

Женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективные средства контрацепции во время лечения этим лекарственным средством и должны быть поставлены в известность о рисках, связанных с применением препарата КОНВУЛЕКС 500 мг РЕТАРД во время беременности(см. раздел "Применения в период беременности или кормления груддю").

Врач, который назначает препарат, должен убедиться, что пациентка обеспечена исчерпывающей информацией относительно рисков в виде соответствующих материалов, таких как буклет с информацией для пациентов, для лучшего понимания ею рисков применения данного препарата.

В частности, врач, который назначает препарат, должен удостовериться, что пациентка понимает:

- суть и важность рисков, связанных с влиянием препарата во время беременности, в частности тератогенных рисков и рисков нарушений развития;

- необходимость использования эффективных средств контрацепции;

- необходимость регулярного оценивания лечения;

- необходимость немедленного обращения к врачу в случае планирования или вероятного наступления беременности.

По возможности нужно принять все меры относительно замены препарата женщинам, которые планируют забеременеть, соответствующим альтернативным методом лечения перед оплодотворением(см. раздел "Применения в период беременности или кормления груддю").

Лечение вальпроатом можно продолжать только после переоценки врачом, который имеет опыт лечения эпилепсии, пользы и рисков такой терапии для пациентки.

Хотя вальпроат натрию лишь в редких случаях вызывает иммунологические проявления, следует взвешивать соотношение "польза/риски", прежде чем применять его пациентам из дисеминованим красной волчанкой.

Тяжелое поражение печенки.

Условия возникновения. Отмеченные случаи тяжелого поражения печенки, которое иногда может приводить к летальному следствию. Опыт показывает, что наивысший риск, особенно в случае одновременного приема других противоэпилептических препаратов, наблюдается у младенцев и детей в возрасте до 3 лет с тяжелой эпилепсией, в частности это касается детей с поражением головного мозга, умственной отсталостью та/або генетически предопределенными метаболическими или дегенеративными заболеваниями.

У детей в возрасте от 3 лет риск значительно снижается и постепенно снижается с возрастом.

В большинстве случаев такое поражение печенки отмечалось в течение первых 6 месяцы лечение, обычно в течение 2-12 недель, и чаще всего - при комплексной противоэпилептической терапии.

Признаки, на которые надо обратить внимание. Ранний диагноз базируется на клинической картине. В частности, следует учитывать такие симптомы, которые могут предшествовать желтухе, особенно у пациентов в группе риска(см. выше "Условия возникновения") :

- неспецифические симптомы, которые появляются внезапно, например, астения, анорексия, летаргия, сонливость, какие иногда связанные с повторными случаями блюют и боли в животе.

- у пациентов с эпилепсией, рецидив эпилептических нападений.

Пациента(или его семью для детей) надо поинформировать относительно необходимости немедленно обратиться за медицинской помощью при появлении таких симптомов. Необходимо немедленно обследовать пациента, включая клинические обследования лабораторные исследования функции печенки.

Выявление. Исследование функции печенки следует провести к началу терапии, а потом регулярно в течение первых 6 месяцы лечение. Необходимо отметить, что часто наблюдается изолированное и транзиторное повышение уровней трансаминаз без клинических признаков, особенно в начале терапии. Кроме обычных исследований, наиболее информативными являются исследования, что отображают синтез белка, особенно уровни протромбина. В случае подтверждения патологически низкого уровня протромбина, особенно в связи с другими биологическими патологическими показателями(значительное снижение уровней фибриногена и факторов коагуляции, повышения уровня билирубина и печеночных ферментов) необходимо немедленно прекратить терапию препаратом КОНВУЛЕКС 500 мг РЕТАРД. Как предостерегающее мероприятие и при одновременном приложении следует также прекратить терапию салицилатами, поскольку они имеют одинаковый метаболический путь. Следует повторно выполнить лабораторные анализы в зависимости от выявленных изменений показателей.

Панкреатит. Очень редко наблюдались случаи тяжелого панкреатита, иногда с летальным следствием. Особенно высок этот риск у детей раннего возраста. С возрастом риск этого осложнения уменьшается. Факторами риска могут быть тяжелые эпилептические судороги, неврологический дефицит и противосудорожная политерапия. Риск летального следствия растет при наличии у пациента нарушения функции печенки на фоне панкреатита.

Если у пациента острая боль в животе, необходимо как можно быстрее выполнить медицинское обследование. У пациентов с панкреатитом применения вальпроату натрия следует прекратить.

У детей в возрасте до 3 лет препарат КОНВУЛЕКС 500 мг РЕТАРД следует применять лишь в качестве монотерапии. У пациентов этой возрастной группы терапию следует начинать лишь после взвешивания клинических преимуществ и риска поражения печенки или панкреатита. Вместе с этим не следует применять салицилаты детям в возрасте до 16 лет(см. справочную информацию аспирина/салицилатов относительно синдрома Рея).

В порядке меры пресечения, учитывая риск гепатотоксичности, не следует применять одновременно с этим препаратом производные салициловой кислоты.

У пациентов с нарушением функции почек могут быть повышенными концентрации свободной фракции вальпроевой кислоты в сыворотке крови, в связи с чем дозу для таких пациентов следует уменьшать.

К началу терапии необходимо выполнить анализ крови(общий клинический анализ крови, с определением количества тромбоцитов, времени кровотечения и времени свертывания крови), если у пациента планируется хирургическая операция или в случае возникновения гематом или спонтанного кровотечения(см. раздел "Побочные реакции").

При подозрении на дефицит ферментов, который влияет на цикл образования мочевины в печенке, к началу лечения следует проверить метаболическую функцию, поскольку существует риск развития гиперамониемии под действием вальпроату.

Необходимо предупреждать пациента о риске увеличения массы тела в начале лечения и принимать надлежащие меры для уменьшения этого эффекта(см. раздел "Побочные реакции").

Женщины репродуктивного возраста. Решение о применении препарата КОНВУЛЕКС 500 мг РЕТАРД у женщин детородного возраста следует принимать лишь потом очень тщательной оценки, если преимущества от его приложения преобладают риск возникновения врожденных пороков развития ребенка в утробе матери. Такую оценку следует выполнять как перед первым назначением препарата КОНВУЛЕКС 500 мг РЕТАРД, так и у женщин, которые уже получают терапию этим препаратом и планируют беременность.

Суїцидальні мысли и поведение. Приходили сообщения о возникновении суицидальних мыслей и поведения у пациентов, которые получали противоэпилептические средства за несколькими показаниями. Метаанализ данных, полученных в ходе рандомизированных плацебо-контролируемых исследований из изучения противоэпилептических средств, также показал незначительное повышение риску возникновения суицидальних мыслей и поведения. Механизм этого эффекта не известен.

В связи с этим следует наблюдать за пациентами для своевременного выявления суицидальних мыслей и поведения и назначать надлежащую терапию. Пациентов(но лиц, которые за ними присматривают) следует предупреждать, что при появлении признаков суицидальних мыслей или поведения следует немедленно обратиться за медицинской помощью.

Пациентов с сопутствующим дефицитом карнитин-пальмитоилтрансферази(КПТ) тип ІІ следует предупредить о повышенном риске развития рабдомиолизу при приеме вальпроату.

Не рекомендуется употреблять алкогольные напитки во время лечения вальпроатом.

Пациенты с известным или подозреваемым митохондриальным заболеванием. Вальпроат может провоцировать или ухудшать клинические признаки существующих митохондриальных заболеваний, вызванных мутациями митохондриальной ДНК, а также ядерного гену, который кодирует митохондриальный фермент полимеразу γ (POLG).

В частности, у пациентов с наследственными нейрометаболическими синдромами, вызванными мутациями в гене POLG(например с синдромом Альперса-Гуттенлохера), сообщалось о случаях вызванной вальпроатом острой печеночной недостаточности и случаях смерти через нарушение функции печенки. Связанные с POLG нарушения следует подозревать у пациентов, которые имеют случаи связанных с POLG нарушений в семейном анамнезе или у которых есть симптомы, которые указывают на существование такого нарушения, в том числе энцефалопатию незъясованого происхождения, рефрактерную эпилепсию(вогнищева, миоклонична), эпилептический статус, отставание в развитии, регрессию психомоторных функций, аксональну сенсомоторну нейропатиюя, миопатию, мозочкову атаксию, офтальмоплегию или усложненную мигрень с затылочной аурой. Исследование на наличие мутации POLG следует выполнять в соответствии с текущей клинической практикой диагностической оценки таких нарушений(см. раздел "Противопоказания").

Алкоголь. Во время лечения вальпроатом не следует употреблять алкогольные напитки.

Влияние на лабораторные и диагностические тесты. Поскольку вальпроат выводится в основном через почки, частично в форме кетоновых тел, анализ мочи на кетоновые тела может дать хибнопозитивний результат у пациентов с сахарным диабетом.

Применение в период беременности или кормления груддю

КОНВУЛЕКС 500 мг РЕТАРД не следует применять детям женского пола, подросткам женского пола, женщинам репродуктивного возраста и беременным женщинам, за исключением случаев, когда другие методы лечения являются неэффективными или не переносятся пациентами. Женщины репродуктивного возраста во время лечения этим препаратом должны использовать эффективные средства контрацепции. По возможности нужно принять все меры относительно замены препарата женщинам, которые планируют забеременеть, соответствующим альтернативным методом лечения перед оплодотворением.

Риск, связанный с влиянием вальпроату во время беременности.

Как монотерапия вальпроатом, так и политерапия, что содержит вальпроат, ассоциируемые с негативными последствиями беременности. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что противоэпилептическая политерапия, одним из препаратов которой есть вальпроат, ассоциируется с высшим риском врожденных пороков развития, чем монотерапия вальпроатом.

Врожденные пороки развития.

Даны, полученные при метаанализе, в который были включены исследования-реестры и когортни исследования, показали, что в 10,73 % детей, рожденных женщинами с эпилепсией, которые получали монотерапию вальпроатом во время беременности, были врожденные пороки развития(95 % ДІ: 8,16 - 13,29). Такой риск наиболее частых изъянов развития является выше, чем в общей популяции, где риск представляет приблизительно 2-3 %. Этот риск является дозозависимым, однако установить предельное значение дозы, ниже которого риск отсутствует, не удается.

Имеющиеся данные свидетельствуют об увеличенной частоте редких и частых изъянов развития. Наиболее частые изъяны развития включают дефекты развития нервной трубки, лицевой дизморфизм, несращение верхней губы и небо, краниостеноз, дефекты развития сердца, почек и мочеполовой системы(особенно гипоспадия), дефекты конечностей(в том числе билатеральную аплазию лучевой кости) и множественные аномалии разных систем организма.

Нарушение развития.

Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что внутриутробная экспозиция вальпроату может повлечь нежелательные эффекты относительно умственного и физического развития детей, которые поддавались его влиянию. Этот риск, вероятно, является дозозависимым, однако установить на основании имеющихся данных предельное значение дозы, ниже которого риск отсутствует, не удается. Точный период беременности, во время которого существует риск данных эффектов, не определенный, и возможность риска на протяжении всего периода беременности не может быть исключена.

Исследования с участием детей дошкольного возраста, которые при внутриутробном развитии поддавались влиянию вальпроату, показали, что приблизительно в 30-40 % случаи отмечались задержки их развития, такие как задержка развития вещания и ходьбы, снижение интеллектуальных функций, недостаточные языковые навыки(разговорный язык и понимание языка) и нарушения памяти.

Коэффициент интеллекта(IQ), который определялся у детей школьного возраста(возрастом 6 годы), которые при внутриутробном развитии поддавались влиянию вальпроату, был в среднем на 7-10 баллы ниже, чем у детей, которые поддавались влиянию других противоэпилептических средств. Хотя роль других факторов не может быть исключена, есть доказательные данные о том, что риск снижения интеллектуальных функций у детей, которые поддавались влиянию вальпроату, может не зависеть от материнского уровня IQ.

Даны относительно долгосрочных последствий является ограниченными.

Имеющиеся данные свидетельствуют, что у детей, которые при внутриутробном развитии поддавались влиянию вальпроату, существует повышенный риск расстройств аутистичного спектра(приблизительно в 3 разы) и детского аутизма(приблизительно в 5 разы) в сравнении с общей исследуемой популяцией.

Ограниченные данные свидетельствуют, что у детей, которые при внутриутробном развитии поддавались влиянию вальпроату, с большей вероятностью могут развиться симптомы синдрома нарушения внимания с гиперактивностью.

Деть женского пола, подростки женского пола и женщины репродуктивного возраста(см. информацию выше и раздел "Особенности применения").

Если женщина планирует беременность.

Лечения вальпроатом женщин, которые планируют забеременеть или которые являются беременными, необходимо переоценить.

Тоніко-клонічні судороги у матери и эпилептическое состояние с гипоксией во время беременности могут нести риск смерти для матери и нерожденного ребенка; необходимо провести повторный анализ терапии, если женщина планирует забеременеть или беременная; если женщина планирует беременность, необходимо приложить максимальные усилия для перехода на альтернативные методы лечения к оплодотворению, если это возможно.

По возможности нужно принять все меры относительно замены препарата женщинам, которые планируют забеременеть, соответствующим альтернативным методом лечения перед оплодотворением.

Лечения вальпроатом не следует прекращать без переоценки врачом, который имеет опыт лечения эпилепсии, пользы и рисков такой терапии для пациентки. Если на основании тщательной оценки рисков и пользы решено продолжать лечение вальпроатом во время беременности, рекомендуется нижеозначенное.

Следует применять самую низкую эффективную дозу и разделить суточную дозу вальпроату на несколько доз для приема на протяжении дня. Применение врачебной формы с пролонгированным высвобождением может быть приемлемее в сравнении с другими врачебными формами для избежания высоких пиковых концентраций в плазме крови.

Применения добавок, которые содержат фолаты, перед беременностью может снизить риск дефектов развития нервной трубки плода, что является характерным для любой беременности. Однако имеющиеся доказательные данные не подтверждают, что это предотвращает родильные дефекты или изъяны развития через экспозицию вальпроату.

Необходимо проводить специализированный пренатальный мониторинг с целью выявления возможных дефектов развития нервной трубки плода или других изъянов развития.

Риск в неонатальном периоде.

Очень редко сообщалось о случаях геморрагического синдрома в новорожденных, чьи матери принимали вальпроат во время беременности. Данный геморрагический синдром связан с тромбоцитопенией, гипофибриногенемиею та/або снижением уровня других факторов свертывания крови. Также сообщалось об афибриногенемию, что может привести к летальному следствию. Однако нужно отличать этот синдром от снижения уровня витамина К, вызванного фенобарбиталом и индукторами ферментов. В связи с этим в новорожденных нужно определить количество тромбоцитов, уровень фибриногена в плазме крови, провести коагуляционные пробы и определить факторы свертывания крови.

Сообщалось о случаях гипогликемии в новорожденных, чьи матери принимали вальпроат во время третьего триместру беременности.

Сообщалось о случаях гипотиреоза в новорожденных, чьи матери принимали вальпроат во время беременности.

В новорожденных, чьи матери принимали вальпроат во время последнего триместру беременности, может развиться синдром отмены(в частности, в виде нервного возбуждения, раздраженности, повышенной возбудимости, повышенной нервно-рефлекторной возбудимости, гиперкинезии, тонических расстройств, тремору, судорог и расстройств сосания).

Кормление груддю.

Вальпроат екскретуеться в грудное молоко человека в концентрации, которая представляет от 1 до 10 % его уровня в плазме крови матери. У новорожденных/младенцев, чьи матери получали лечение этим препаратом, наблюдались расстройства со стороны крови(см. раздел "Побочные реакции").

Решение относительно того, прекратить кормление груддю или прекратить/воздержаться от приема препарата КОНВУЛЕКС 500 мг РЕТАРД, следует принимать учитывая пользу грудного выкармливания для ребенка и пользу лечения для женщины.

Фертильность.

Были сообщения о случаях аменореи, поликистоза яичников и повышения уровней тестостерону у женщин, которые принимали вальпроат(см. раздел "Побочные реакции"). Применение вальпроату может также привести к нарушению фертильной функции у мужчин(см. раздел "Побочные реакции"). В случаях, о которых было поставлено в известность, отмечается, что фертильная дисфункция является оборотной и исчезает после прекращения лечения препаратом.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работы с другими механизмами

Через возможные нежелательные эффекты препарат КОНВУЛЕКС 500 мг РЕТАРД может негативно влиять на способность руководить транспортными средствами и работать с механизмами.

Также пациентов следует предупреждать о риске возникновения сонливости, особенно если они получают комплексную противосудорожную терапию или одновременную терапию бензодиазепинами(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Способ применения и дозы

Эпилепсия.

Обычная доза. Суточную дозу определяют в соответствии с возрастом и массой тела пациента. Однако следует иметь в виду, что диапазон индивидуальной чувствительности к вальпроату достаточно широкий. Оптимальную дозу определяют в соответствии с полученным клиническим ответом. При неудовлетворительном контроле судорог или при подозрении на возможность развития побочных реакций может понадобиться, кроме клинического наблюдения, определения концентраций лекарственного средства в плазме крови.

Как монотерапия первой линии.

Благодаря врачебной форме КОНВУЛЕКС 500 мг РЕТАРД(замедленное высвобождение) суточную дозу препарата можно применять за один прием. В идеале препарат следует принимать в начале приема еды. Чаще всего следует применять такие суточные дозы:

- 25 мг/кг для детей;

- 20-25 мг/кг для подростков;

- 20 мг/кг для взрослых;

- 15-20 мг/кг для лиц пожилого возраста.

Если возможно, терапию препаратом КОНВУЛЕКС 500 мг РЕТАРД следует начинать постепенно. Начальная суточная доза представляет 10-15 мг/кг, потом ее следует повышать с интервалом 2-3 дни, достигая рекомендованной суточной дозы приблизительно через неделю. После достижения необходимой дозы лекарственного средства, примененного в качестве монотерапии, например, 15 мг/кг/сутки у лиц пожилого возраста; 20 мг/кг/сутки для взрослых или подростков; 25 мг/кг/сутки для детей, может быть необходимым наблюдения в течение определенного периода времени. Если клиническая эффективность на этом этапе является удовлетворительной, следует и в дальнейшем придерживаться этой дозы.

В редких случаях, особенно при монотерапии, бывает необходимым применения суточных доз, более высоких за 25 мг/кг для лиц пожилого возраста, 30 мг/кг для взрослых или подростков или 25 мг/кг для детей.

Если эти дозы все еще не позволяют достичь контроля судорог, можно продолжать повышать дозы. Если суточная доза превышает 50 мг/кг, рекомендуется разделять ее на 3 приемы, при этом необходимые дополнительны клиническое наблюдение и контроль показателей биохимического анализа крови(см. раздел "Особенности применения").

Применение препарата КОНВУЛЕКС 500 мг РЕТАРД в комбинации с другими противоэпилептическими средствами. Начинать применение вальпроату натрия следует таким же образом, как и при монотерапии первой линии. Средняя суточная доза обычно идентична дозе, рекомендованной для монотерапии. Однако в некоторых случаях эта доза может быть увеличена на 5-10 мг/кг.

Также следует учитывать влияние препарата КОНВУЛЕКС 500 мг РЕТАРД на другие противоэпилептические средства(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Замена другого противоэпилептического средства на препарат КОНВУЛЕКС 500 мг РЕТАРД. Если планируется постепенно и полностью заменить предыдущее лекарственное средство на препарат КОНВУЛЕКС 500 мг РЕТАРД, то его следует применять согласно рекомендациям для монотерапии первой линии. Дозу определенных предыдущих лекарственных средств, особенно барбитуратов, сразу следует уменьшить, после чего постепенно снижать их дозу к полной отмене. Отмена должна длиться 2-8 недели.

Эпизоды мании у пациентов с биполярными расстройствами. Рекомендованная начальная доза представляет 20 мг/кг/сутки. Эту дозу необходимо как можно быстрее увеличивать, пока не будет достигнута минимальная терапевтическая доза, которая позволяет достичь желательного клинического эффекта.

Как правило, желательный клинический эффект достигается при концентрации вальпроату в плазме крови от 45 до 125 мкг/мл.

Рекомендованная пидтримуюча доза при лечении биполярного расстройства представляет 1000-2000 мг/сутки. Редко доза может быть увеличена до максимального уровня - 3000 мг/сутки. Следует корректировать дозу в соответствии с индивидуальным клиническим ответом.

Дети и подростки : эффективность и беспечность препарата КОНВУЛЕКС 500 мг РЕТАРД для лечения эпизодов мании, ассоциируемых с биполярными расстройствами, не исследовались.

Профилактика рецидивов эпизодов мании, которыми сопровождаются биполярные расстройства. Доза для профилактики рецидивов отвечает наименьшей эффективной дозе, которая позволяет должным образом контролировать симптомы острой мании у данного пациента. Не следует превышать максимальную суточную дозу 3000 мг.

Специальные инструкции относительно дозирования. Таблетки КОНВУЛЕКС 500 мг РЕТАРД следует принимать, запивая половиной стакана воды, молока или другого безалкогольного напитка.

Деть женского пола, подростки женского пола, женщины репродуктивного возраста и беременные женщины. Лечение препаратом нужно начинать и проводить под надзором специалиста, который имеет опыт лечения эпилепсии. Лечение этим препаратом следует назначать только в том случае, когда другие виды терапии являются неэффективными или не переносятся пациентами(см. разделы "Особенности применения" и "Применения в период беременности или кормления груддю"); пользу и риск применения этого препарата необходимо тщательным образом пересматривать при регулярном оценивании лечения. Как правило, препарат КОНВУЛЕКС 500 мг РЕТАРД назначают как монотерапию в самой низкой дозе, при которой наблюдается эффект лечения, и, если возможно, в виде врачебной формы с пролонгированным высвобождением для избежания высоких пиковых концентраций в плазме крови. Суточную дозу нужно разделять по крайней мере на два приема.

Деть.

Препарат назначают детям с массой тела свыше 17 кг. Эту врачебную форму не рекомендуется применять детям в возрасте до 6 лет(существует риск попадания в дыхательные пути при глотании).

Детям в возрасте до 3 лет рекомендуется применение вальпроату в качестве монотерапии, но к началу терапии следует тщательным образом оценить терапевтическую пользу вальпроату относительно риска поражения печенки или развития панкреатита(см. "Особенности применения").

Необходимо избегать одновременного применения салицилатов для лечения детей в возрасте до 3 лет через риск развития гепатотоксичности.

Передозировка

Признаки острой массивной передозировки обычно включают следующее: поверхностная или глубокая запятая, мышечная гипотония, гипорефлексия, миоз, расстройства дыхательной функции, метаболический ацидоз, артериальная гипотензия, циркуляторный коллапс/шок.

Попадались случаи, когда массивная передозировка заканчивалась летальным следствием. Тем не менее прогноз при передозировке обычно благоприятен.

Однако симптомы могут варьироваться, и при наличии очень высоких уровней действующего вещества в плазме крови возможное возникновение судорог.

Сообщалось о случаях внутричерепной артериальной гипертензии, вызванной отеком головного мозга.

Наличие содержимого натрия в составе вальпроату может привести к гипернатриемии при передозировке.

При плазменных концентрациях, более высоких в 5-6 разы от терапевтического максимума, возможное возникновение тошноты, блюет и головокружения.

Стационарные медицинские мероприятия должны быть следующими: промывание желудка может быть полезным в течение периода до 10-12 часов после приема препарата; необходимый контроль сердечной деятельности и дыхательной функции.

В нескольких отдельных случаях успешно применяли налоксон. В случае массивной передозировки успешно применяли гемодиализ и гемоперфузию.

Побочные реакции

Побочные реакции распределены по системе органов, частота их возникновения определена таким образом: очень часто ≥ 10 %; часто ≥ 1 и < 10 %, нечасто ≥ 0,1 % и < 1 %; редко ≥ 0,01 % и < 0,1 %; очень редко < 0,01 %, неизвестно(нельзя определить на основе имеющихся данных).

Врожденные, семейные и генетические расстройства(см. раздел "Особенности применения" и "Применения в период беременности или кормления груддю").

Расстройства со стороны крови и лимфатической системы. Сообщалось о следующих гематологических побочных реакциях: часто - анемия, тромбоцитопения(см. раздел "Особенности применения"); нечасто - панцитопения, лейкопения; редко - поражение костного мозга, включая истинную эритроцитарную аплазию, агранулоцитоз; макроцитарна анемия, макроцитоз.

Сообщалось о случаях уменьшения уровней фибриногену или увеличения длительности времени кровотечения(особенно при применении высоких доз препарата) - как правило, без клинических последствий. Вальпроат ингибуе вторую фазу агрегации тромбоцитов.

Аплазия красного костного мозга или истинная эритроцитарная аплазия.

Существуют сообщения о расстройствах со стороны сворачивания крови, которые отвечали болезни Віллебранда I типа. Необходимо выполнять анализ крови(общий клинический анализ крови с подсчетом количества тромбоцитов, времени кровотечения и проведением тестов на сворачивание крови, включая определение уровня фактора VIII) перед началом терапии, а также если у пациента планируется хирургическое вмешательство или в случае возникновения гематомы или спонтанного кровотечения.

Результаты обследований. В результате применения препарата КОНВУЛЕКС 500 мг РЕТАРД количество тромбоцитов в крови может уменьшаться до 10 000-30 000/мм3. Часто этот эффект является дозозависимым и временным. Рекомендуется выполнять подсчет количества тромбоцитов перед началом лечения и через 3-6 месяцы после его начала, а также перед любым хирургическим вмешательством, особенно если применять дозы выше 30 мг/кг/сутки.

Редко - снижение уровня факторов коагуляции(по меньшей мере одного), патологические результаты тестов на коагуляцию(например, удлинение протромбинового времени, удлинения активированного частичного тромбопластинового времени, удлинения тромбинового времени, повышения показателя международного нормализованного соотношения(МЧС)) (см. разделы "Особенности применения" и "Применения в период беременности или кормления груддю"), дефицит биотину/ дефицит биотинидази.

Метаболические и алиментарные расстройства: часто - повышение аппетита, увеличения массы тела(следует тщательным образом наблюдать по возрастанию массы тела, поскольку оно является причиной риска развития поликистозного синдрома яичников(см. раздел "Особенности применения")); гипонатриемия; редко - гиперамониемия, сообщалось об одиночных случаях гиперамониемии без значимых поражений печенки, что подтверждалось по результатам стандартных печеночных проб. Если клинические проявления отсутствуют, то нет необходимости отменять терапию. Однако если гиперамониемия сопровождается неврологическими симптомами, следует провести дополнительные обследования(см. также раздел "Особенности применения").

Расстройства со стороны психики: часто - состояние спутывания сознания, галлюцинации, агрессия*, возбуждения*, нарушения внимания*; редко - анормальное поведение*, психомоторная гиперактивность*, трудности из навчанням*.

* Эти побочные реакции главным образом наблюдаются у детей.

Расстройства со стороны нервной системы: очень часто - тремор; часто - экстрапирамидные расстройства, ступор*, сонливость, судороги*, ухудшения памяти, головная боль, нистагм, головокружение может наблюдаться через несколько минут после внутривенной инъекции; спонтанно исчезает в течение нескольких минут; нечасто - запятая*, энцефалопатия*, летаргия* (см. ниже), оборотный паркинсонизм, атаксия, парестезия, дрибноамплитудний постуральный тремор(в первую очередь верхних конечностей, он может быть лишь временным. Может понадобиться уменьшение дозы); редко - оборотная деменция, связанная с оборотной мозговой атрофией, когнитивное расстройство.

* Ступор и летаргия, что могут привести к транзиторной запятой/энцефалопатии, они могут быть изолированными или связанными с увеличением частоты нападений энцефалопатии во время терапии, их проявления уменьшаются после прекращения приема или при уменьшении дозы препарату. Чаще всего такие эффекты возникают при комплексном лечении(особенно с фенобарбиталом или топираматом) или после резкого повышения дозы вальпроату.

Сообщалось о случаях седации(особенно при приеме с другими противосудорожными препаратами).

Сообщалось о случаях преходящего синдрома Паркинсона, которые наблюдались редко.

Расстройства со стороны органов слуха : часто - глухота.

Сосудистые нарушения: часто - кровотечение(см. разделы "Особенности применения" и "Применения в период беременности или кормления груддю"); нечасто - васкулит.

Расстройства со стороны пищеварительного тракта: очень часто - тошнота; часто - блюет, заболевание десен(в основном гиперплазия десен), стоматит, боль в верхней части живота, диарея, которые часто наблюдаются у некоторых пациентов в начале лечения, но они обычно исчезают через несколько дней без отмены лечения. Частоту возникновения этих расстройств можно значительно уменьшить, если увеличивать дозы препарата КОНВУЛЕКС 500 мг РЕТАРД очень медленно, применять таблетки, покрытые оболочкой, замедленного высвобождения(РЕТАРД) и принимать препарат в начале приема еды. В этих случаях может быть назначена симптоматическая терапия; нечасто - панкреатит, иногда летальный(см. раздел "Особенности применения"). У всех пациентов, которые жалуются на острую боль в животе на фоне приема вальпроату натрия/вальпроевой кислоты, необходимо немедленно проводить медицинское обследование(анализ ферментов поджелудочной железы, другие надлежащие лабораторные исследования).

Нарушение со стороны печенки и желчевыводящих путей : часто:ураження печенки.возникновение тяжелого поражения печенки, включая печеночную недостаточность, иногда летальную. Повышение уровня печеночных ферментов, особенно в начале терапии, которое обычно является транзиторным.

Расстройства со стороны кожи и подкожной клетчатки : часто - гиперчувствительность, транзиторная та/або дозозависимая аллопеция; нечасто - ангионевротический отек, высыпание, проблемы с волосами(например, патологическая текстура волос, изменение цвета волос, патологический рост волос); редко - токсичный эпидермальный некролиз, синдром Стівенса-Джонсона, мультиформна эритема, синдром врачебной гиперчувствительности с эозинофилией и системными симптомами(DRESS). Наблюдались такие кожные реакции как экзантематозные высыпания.

Расстройства со стороны почек и мочевыводящих путей : нечасто - почечная недостаточность, поражение почек; редко - энурез, недержание мочи, тубулоинтерстициальний нефрит, оборотный синдром Фанконі, но механизм действия пока еще не ясен.

Расстройства со стороны репродуктивной системы: часто - дисменорея; нечасто - аменорея; редко - мужское бесплодие, поликистоз яичников; очень редко - гинекомастия.

Нарушение со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения : нечасто - плевральное потовыделение.

Нарушение со стороны печенки и желчевыводящих путей : часто:ураження печенки.

Эндокринные нарушения: нечасто - Синдром неадекватной секреции АДГ(СНС АДГ), гиперандрогения(гирсутизм, вирилизм, акнет, облысение у мужчин та/або увеличения андрогену); редко - гипотиреоз(см. раздел "Применения в период беременности или кормления груддю").

Доброкачественные, злокачественные и неопределенные новообразования(в том числе кисты и полипы) : редко - миелодиспластичний синдром.

Нарушение со стороны костно-мышечной системы: нечасто - уменьшение минеральной плотности костной ткани, остеопения, остеопороз и переломы у пациентов на долгосрочной терапии с применением вальпроату. Механизм, с помощью какого вальпроат влияет на метаболизм костной ткани, не определенный; редко - системная красная волчанка(см. раздел "Особенности применения"), рамбдомиолиз(см. раздел "Особенности применения").

Общие расстройства. Сообщалось о случаях гипотермии. Очень редко сообщалось о случаях возникновения нетяжелых периферических отеков.

Расстройства со стороны психики: дезориентация.

Срок пригодности. 5 годы.

Условия хранения.

Хранить в сухом, защищенном от света и недоступном для детей месте при температуре не выше 25 °С.

Упаковка

По 50 таблетки в контейнере из полиэтилена, по 1 контейнеру в картонной упаковке.

Категория отпуска

За рецептом.

Производитель

Г.Л. Фарма ГмбХ/G.L. Pharma GmbH.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Шлоссплац 1, 8502 Ланах, Австрия/Schlossplatz 1, 8502 Lannach, Austria.