Конвулекс

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

КОНВУЛЕКС

(CONVULEX)

Состав

действующее вещество: valproic acid;

1 ампула(5 мл) содержит натрию вальпроату 500 мг(эквивалентно вальпроевой кислоты 433,9 мг); 1 мл раствора содержит натрию вальпроату 100 мг;

вспомогательные вещества: натрию гидрофосфат, додекагидрат; натрию гидроксид; вода для инъекций.

Врачебная форма. Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: прозрачный, бесцветный раствор.

Фармакотерапевтична группа.

Противоэпилептические средства. Кислота вальпроева. Код АТX N03А G01.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Фармакологические эффекты вальпроату направлены преимущественно на центральную нервную систему. Препарат делает противосудорожное действие при разных типах эпилепсии у человека.

Данные экспериментальных и клинических исследований вальпроату указывают на существование двух механизмов противосудорожного действия препарата.

Первый механизм - это прямой фармакологический эффект, связанный с концентрацией вальпроату в плазме крови и головном мозге.

Второй механизм, очевидно, является непрямым. Он, вероятнее всего, связанный с метаболитами вальпроату, которые остаются в мозге, или с модификациями нейромедиаторов, или с прямым действием на мембрану. Самой вероятной является гипотеза о том, что после введения вальпроату повышается уровень гамма-аминомасляной кислоты(ГАМК).

Вальпроат снижает длительность промежуточной фазы сна и одновременно увеличивает фазу медленно-волнового сна.

Фармакокинетика.

Биодоступность вальпроату в крови при пероральном или внутривенном приложении приближается до 100 %.

Во время разных фармакокинетичних исследований вальпроату было доказано, что вальпроат в основном распределяется в крови и внеклеточной жидкости, которая быстро обновляется. Вальпроат проникает в цереброспинальную жидкость и головной мозг. Концентрация вальпроату в цереброспинальной жидкости близка к концентрации его свободной фракции в плазме крови.

Период полувыведения представляет от 15 до 17 часов.

Минимальная концентрация препарата в плазме крови, необходимая для достижения терапевтического эффекта, представляет 40-50 мг/л. Эта концентрация может колебаться от 40 до 100 мг/л. Если необходимо достичь высших концентраций препарата в плазме крови, то необходимо взвесить ожидаемую пользу и риск появления нежелательных явлений, в частности дозозависимых. Однако, если концентрации в плазме остаются выше 150 мг/л, необходимо уменьшить дозу.

Равновесная концентрация в плазме достигается через несколько минут.

Связывание вальпроату с белками плазмы крови является достаточно значительным, дозозависимым и насыщаемым.

Препарат выводится преимущественно с мочой после его метаболизма путем связывания с глюкуроновой кислотой и бета-окисает.

Молекулу вальпроату можно диализировать, однако во время гемодиализа выводится только свободная фракция вальпроату(приблизительно 10 %).

Вальпроат не вызывает индукцию ферментов, которые входят в состав метаболической системы цитохрома Р 450. В отличие от других противоэпилептических препаратов, вальпроат не убыстряет ни собственной биотрансформации, ни биотрансформации других веществ, таких как естропрогестагени и пероральные антикоагулянты.

Если вальпроева кислота комбинируется с другими препаратами(примидон, фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин), период полувыведения снижается до 4-9 часов, в зависимости от степени индукции ферментов. Период полувыведения в новорожденных и младенцев в возрасте до

18 месяцы складывает от 10 до 67 часов. Самый длинный период полувыведения наблюдали у двухмесячного новорожденного ребенка, приблизительно как у взрослых.

Период полувыведения увеличивается у пациентов с заболеваниями печенки. В случае передозировки период полувыведения представлял 30 часы.

В течение ІІІ триместру беременности время распределения препарата увеличивается, печеночный и почечный клиренс также увеличивается. Концентрация в плазме крови может уменьшиться, даже если доза оставалась неизменной.

Клинические характеристики

Показание

Для временного лечения эпилепсии у взрослых и детей как замена пероральной формы в случае временной невозможности принимать лекарственное средство перорально.

Противопоказание

Повышенная чувствительность к вальпроату, дивальпроату, вальпромиду или к любому из компонентов лекарственного средства в анамнезе.

Острый гепатит.

Хронический гепатит.

Случаи тяжелого гепатита в индивидуальном или семейном анамнезе пациента, особенно вызванные лекарственными препаратами.

Печеночная порфирия.

Комбинация из мефлохином и препаратами зверобоя(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Вальпроат противопоказан пациентам с известными митохондриальными расстройствами, вызванными мутациями в ядерном гене, который кодирует митохондриальный фермент полимеразу гамма, например с синдромом Альперса - Гуттенлохера, детям в возрасте до 2 лет, в которых подозревается наличие расстройства, связанного с полимеразой гамма, а также пациентам с нарушением орнитинового цикла в анамнезе(см. раздел "Особенности применения").

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Противопоказанные комбинации(см. раздел "Противопоказания")

Из мефлохином: риск возникновения эпилептических нападений у больных эпилепсией через усиление метаболизма вальпроевой кислоты и судорожный эффект мефлохину.

С препаратами зверобоя : риск снижения концентрации противосудорожного препарата в плазме крови и уменьшения его эффективности.

Комбинации, которые не рекомендуются

Из ламотриджином: повышенный риск усиления токсичности ламотриджину, особенно возникновение серьезных реакций со стороны кожи(синдром токсичного эпидермального некролиза). Кроме того, возможное повышение концентрации ламотриджину в плазме(его метаболизм в печенке замедляется под действием вальпроату натрия).

Если такая комбинация необходима, нужно тщательным образом наблюдать по состоянию пациента.

С препаратами группы карбапенемив : сообщалось о снижении уровня вальпроевой кислоты в крови при одновременном приложении с препаратами группы карбапенемив(паніпенем/меропенем/іміпенем и т.п.), что приводят до 60-100 % снижения уровней вальпроевой кислоты в течение двух дней, иногда связанного с судорогами. В связи с быстрым снижением уровня вальпроевой кислоты следует избегать одновременного применения препаратов группы карбапенемив пациентам, которые применяют вальпроеву кислоту(см. "Побочные реакции"). Если лечения этими антибиотиками нельзя избежать, следует проводить тщательный мониторинг уровня вальпроевой кислоты в крови.

Комбинации, которые требуют мер предосторожностей при применении

Из азтреонамом: риск возникновения судорог через снижение концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови. Необходимое клиническое наблюдение по состоянию больного, определение концентраций препаратов в плазме крови и, возможно, коррекция дозы противосудорожного препарата во время лечения антибактериальным препаратом и после его отмены.

Из карбамазепином: увеличение концентрации активного метаболиту карбамазепину в плазме, появление признаков его передозировки. Кроме этого, снижение концентрации вальпроевой кислоты в плазме через усиление ее метаболизма в печенке под действием карбамазепину. При применении обоих противосудорожных препаратов рекомендуется клиническое наблюдение по состоянию пациента, определение концентраций вальпроевой кислоты и карбамазепину в плазме крови и коррекция их дозирования.

Из фелбаматом: увеличение концентрации вальпроевой кислоты в плазме в результате уменьшения на 22-50 % клиренсу вальпроевой кислоты и риск передозировки.

Рекомендуется клинический контроль и контроль результатов лабораторных анализов и, возможно, коррекция дозы вальпроату во время лечения фелбаматом и после его отмены. Кроме того, вальпроева кислота может уменьшать средний клиренс фелбамату на величину до 16 %.

С фенобарбиталом и как экстраполяция − из примидоном: увеличение концентрации фенобарбитала или примидону в плазме с признаками передозировки в результате ингибування печеночного метаболизма, которое наиболее часто возникает у детей. Кроме того, снижение концентрации вальпроевой кислоты в плазме через увеличение ее метаболизма в печенке под действием фенобарбитала.

Рекомендуется клиническое наблюдение по состоянию пациента в течение первых 15 дни комбинированного лечения и немедленное уменьшение дозы фенобарбиталу при появлении любых признаков седативного эффекта. Особенно тщательным образом следует контролировать концентрации обоих противосудорожных средств в плазме крови.

Из фенитоином и как экстраполяция − из фосфентоином: изменение концентрации фенитоину в плазме крови. Кроме того, существует риск снижения концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови через усиление ее метаболизма в печенке под действием фенитоину.

Рекомендуется клиническое наблюдение по состоянию больного, определение концентраций обоих противоэпилептических препаратов в плазме крови и, возможно, коррекция их дозирования.

С холестирамином: может снижать абсорбцию препарата Конвулекс.

Из рифампицином: риск возникновения судорог в результате усиления печеночного метаболизма вальпроату под действием рифампицину.

Рекомендуется клиническое наблюдение по состоянию больного, проведение лабораторных исследований и, возможно, коррекция дозы противосудорожного средства во время лечения рифампицином и после его отмены.

Из топираматом: риск возникновения гиперамониемии или энцефалопатии, которые обычно объясняются действием вальпроевой кислоты, при одновременном приложении из топираматом.

Рекомендованный усилен клинический и лабораторный контроль в начале лечения и в случае появления любых симптомов, которые могут указывать на возникновение этих явлений.

Из зидовудином: риск усиления побочных реакций зидовудину, особенно со стороны крови, в результате уменьшения его метаболизму под действием вальпроевой кислоты.

Рекомендуется регулярное клиническое наблюдение и контроль результатов лабораторных анализов. В течение первых двух месяцев одновременного приложения следует выполнять анализ крови для выявления анемии.

Комбинации, которые следует принимать во внимание

Из нимодипином(перорально и как экстраполяция - парентеральный) : риск усиления гипотензивного эффекта нимодипину через повышение его концентрации в плазме крови(снижение его метаболизма под действием вальпроевой кислоты).

Другие виды взаимодействия

Пероральные контрацептивы. Вальпроат не вызывает индукцию ферментов, потому он не снижает эффективность естроген-прогестагенив у женщин, которые применяют гормональные средства контрацепции.

Нейролептики, ингибиторы моноаминоксидази(ІМАО), антидепрессанты и бензодиазепини. Конвулекс может потенцировать эффекты других нейропсихотропных средств, таких как нейролептики, ІМАО, антидепрессанты и бензодиазепини. В связи с этим необходимо клиническое наблюдение и, возможно, корректировка терапии.

Литий. Вальпроат не влияет на уровне лития в сыворотке.

Данные клинического исследования показали, что добавление оланзапину к терапии вальпроатом или литием может значительно повысить риск возникновения побочных реакций связанных с оланзапином, а именно нейтропению, тремор, сухость в рту, повышение аппетита, повышения массы тела, расстройства вещания и сонливость.

Одновременное приложение из циметидином или эритромицином с высокой вероятностью будет приводить к увеличению сывороточных концентраций вальпроевой кислоты(через снижение печеночного метаболизма вальпроевой кислоты).

Применение препарата Конвулекс одновременно с лекарственными средствами, которые имеют высокую степень связывания с белками плазмы крови(такими как ацетилсалициловая кислота), может приводить к повышению концентрации свободной фракции вальпроевой кислоты в плазме крови.

Конвулекс может увеличивать концентрацию свободной фракции варфарину через конкурирование за места связывания с альбумином. Поэтому у пациентов, которые получают антагонисты витамина К, следует более тщательным образом контролировать протромбиновий время.

Темозоломід. Одновременное применение темозоломиду и вальпроату может повлечь небольшое снижение клиренса темозоломиду, но нет данных относительно клинического значения этого взаимодействия.

Кветіапін. Одновременное применение вальпроату и кветиапину повышает риск развития нейтропении/лейкопении.

Оланзапін. Вальпроєва кислота может снижать концентрации оланзапину в плазме крови.

Руфанамід. Вальпроєва кислота может предопределять повышение концентраций руфанамиду в плазме крови. Это повышение езалежним от концентраций вальпроевой кислоты. Необходимо соблюдать осторожность, особенно в случае применения детям, поскольку этот эффект более выражен в этой популяции пациентов.

Одновременное приложение с ингибиторами протеаз, такими как лопинавир и ритонавир, увеличивает концентрации вальпроату в плазме крови.

Особенности применения.

Начало применения противоэпилептического препарата иногда может сопровождаться возобновлением эпилептических нападений или возникновением более тяжелых нападений или развитием у больного новых типов нападений, независимо от спонтанных флуктуаций, которые наблюдаются при некоторых эпилептических состояниях. В случае применения вальпроату это, в первую очередь, касается внесения изменений к схеме комбинированной терапии противоэпилептическими препаратами или фармакокинетичной взаимодействия(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"), токсичности(заболеваний печенки или энцефалопатии - см. раздел "Побочные реакции") или передозировки.

В организме человека действующее вещество препарата превращается в вальпроеву кислоту, потому не следует применять одновременно другие препараты, которые поддаются такой же трансформации(например дивальпроат, вальпромид), во избежание передозировки вальпроевой кислоты.

Деть женского пола / подростки женского пола / женщины репродуктивного возраста / беременные женщины. Через высокий тератогенный потенциал и риск нарушений развития у младенцев, которые поддавались внутриутробному влиянию вальпроату, препарат Конвулекс не следует применять детям женского пола, подросткам женского пола, женщинам репродуктивного возраста и беременным женщинам, за исключением случаев, когда альтернативные методы лечения являются неэффективными или не переносятся пациентами. Польза и риск применения этого препарата должны тщательным образом пересматриваться при регулярном оценивании лечения, при половом дозревании и в немедленном порядке, когда женщина репродуктивного возраста, которая принимает препарат Конвулекс, планирует беременность или забеременела.

Женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективные средства контрацепции во время лечения этим лекарственным средством и должны быть поставлены в известность о рисках, связанных с применением препарата Конвулекс во время беременности(см. раздел "Применения в период беременности или кормления груддю").

Врач, который назначает препарат, должен убедиться, что пациентка обеспечена исчерпывающей информацией относительно рисков в виде соответствующих материалов, таких как буклет с информацией для пациентов, для лучшего понимания ею рисков применения данного препарата.

В частности, врач, который назначает препарат, должен удостовериться, что пациентка понимает:

- суть и важность рисков, связанных с влиянием препарата во время беременности, в частности тератогенных рисков и рисков нарушений развития;

- необходимость использования эффективных средств контрацепции;

- необходимость регулярного оценивания лечения;

- необходимость немедленного обращения к врачу в случае планирования или вероятного наступления беременности.

По возможности нужно принять все меры относительно замены препарата женщинам, которые планируют забеременеть, соответствующим альтернативным методом лечения перед оплодотворением(см. раздел "Применения в период беременности или кормления груддю").

Лечение вальпроатом можно продолжать только после переоценки врачом, который имеет опыт лечения эпилепсии, пользы и рисков такой терапии для пациентки.

Начало применения противоэпилептического препарата иногда может сопровождаться возобновлением эпилептических нападений или возникновением более тяжелых нападений или развитием у больного новых типов нападений, независимо от спонтанных флуктуаций, которые наблюдаются при некоторых эпилептических состояниях. В случае применения вальпроату это в первую очередь касается внесения изменений к схеме комбинированной терапии противоэпилептическими препаратами или фармакокинетичной взаимодействия(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"), токсичности(заболеваний печенки или энцефалопатии - см. раздел "Побочные реакции") или передозировки. Препарат следует вводить исключительно внутривенным путем. Внутримышечные инъекции этого лекарственного средства делать нельзя поскольку существует риск развития локального некроза тканей.

Нарушение функции печенки. Существуют одиночные сообщения о тяжелых, а иногда и летальные случаи поражения печенки.

Группу повышенного риска представляют младенцы и дети в возрасте до 3 лет с тяжелой эпилепсией, особенно эпилепсией, связанной с повреждением головного мозга, задержкой психического развития та/або врожденным метаболическим или дегенеративным заболеванием нервной системы. У детей в возрасте от 3 лет частота таких осложнений значительно уменьшается и постепенно снижается с возрастом.

В подавляющем большинстве случаев такое повреждение печенки наблюдалось в течение первых 6 месяцы лечение, обычно в течение 2 − 12 недели, и чаще всего − при комплексной противоэпилептической терапии.

Ранняя диагностика основывается преимущественно на клинических симптомах. В первую очередь, следует принимать во внимание два типа симптомов, которые могут предшествовать появлению желтухи, особенно у пациентов группы риска :

· общие неспецифические симптомы, такие как общая слабость, отсутствие аппетита, утомляемость, сонливость, которые обычно возникают внезапно и иногда сопровождаются многократным блюет и болью в животе;

· рецидив эпилептических нападений, невзирая на надлежащее соблюдение курса лечения.

Рекомендуется поинформировать пациента(а если это ребенок, то ее родителей) о том, что при появлении таких клинических симптомов следует немедленно обратиться к врачу. Кроме клинического обследования, необходимо безотлагательно провести функциональные печеночные пробы.

В течение первых 6 месяцы лечение необходимо периодически проверять функцию печенки. Среди традиционных анализов важнейшими являются тесты, что отображают белково-синтетическую функцию печенки, особенно протромбиновий время. При выявлении слишком низкого значения протромбинового времени, особенно если это сопровождается изменениями других лабораторных показателей(значительное снижение уровня фибриногена и факторов сворачивания крови, повышения уровня билирубина и уровней трансаминаз − см. раздел "Особенности применения"), лечения вальпроатом следует прекратить. Следует прекратить применение производных салицилатов, если эти препараты назначены одновременно, поскольку они используют те же пути метаболизма.

Панкреатит. Крайне редко наблюдались случаи панкреатита, которые иногда заканчивались летально. Эти случаи не зависели от возраста больного и длительности лечения. Группу особенного риска представляют дети младшего возраста. Панкреатит, который сопровождается негативными последствиями, чаще всего наблюдается у детей младшего возраста или у пациентов с тяжелой эпилепсией, повреждением головного мозга или у пациентов, которые принимают комплексную противоэпилептическую терапию.

Если панкреатит сопровождается печеночной недостаточностью, риск летального следствия значительно растет. В случае возникновения острой боли в животе или симптомов со стороны желудочно-кишечного тракта, таких как тошнота, блюет та/або отсутствие аппетита, следует рассмотреть диагноз панкреатита(включая измерение уровня амилазы крови). Пациентам с повышенным уровнем ферментов поджелудочной железы следует прекратить терапию и принять необходимые альтернативные терапевтические меры.

Женщины репродуктивного возраста. Не следует применять это лекарственное средство женщинам репродуктивного возраста, за исключением случаев, когда это является абсолютно необходимым, например, в случае неэффективности или непереносимости других лекарственных средств. Это следует выяснить перед назначением препарата Конвулекс впервые или если женщина репродуктивного возраста, которая получает терапию препаратом Конвулекс, планирует беременность. Во время лечения этим препаратом женщины репродуктивного возраста должны применять эффективные методы контрацепции.

Риск суицида. Приходили сообщения о возникновении суицидальних мыслей и поведения у пациентов, которые получали противоэпилептические средства за некоторыми показаниями. Метаанализ данных, полученных в ходе рандомизированных плацебо-контролируемых исследований из изучения противоэпилептических средств, также показал небольшое повышение риску возникновения суицидальних мыслей и поведения. Причины этого повышения риска не выяснены, и доступные данные не дают оснований исключать повышение этого риска и при лечении вальпроатом. В связи с этим нужно тщательным образом контролировать состояние пациента с целью выявления любых признаков суицидальних мыслей и поведения, а также назначить соответствующее лечение. Пациентов(но лиц, которые за ними присматривают) следует предупреждать, что при появлении суицидальних мыслей или поведения следует обратиться за медицинской помощью.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами. Не рекомендуется одновременное применение этого лекарственного средства из ламотриджином и пенемами(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Не следует применять препарат вместе с салицилатами у детей до 16 лет(см. справочную информацию аспирина/салицилатов относительно синдрома Рея).

Меры предосторожностей при применении. Лабораторное исследование функции печенки следует проводить перед началом лечения(см. раздел "Противопоказания") и периодически в течение первых 6 месяцы лечение, особенно у пациентов, которые принадлежат к группе риска(см. раздел "Особенности применения").

При лечении этим препаратом, особенно в начале, как и при лечении другими противоэпилептическими средствами, может наблюдаться изолированное и временное умеренное повышение уровней трансаминаз без любых клинических проявлений. В таком случае рекомендуется провести полное лабораторное обследование(в частности определить протромбиновий время) и, возможно, пересмотреть дозирование препарата и провести повторные анализы в зависимости от изменений показателей.

Перед началом терапии, перед проведением любого хирургического вмешательства, а также в случае появления гематом или спонтанных кровотечений рекомендуется выполнить анализы крови(общий анализ крови, в том числе с определением содержимого тромбоцитов, оценка времени кровотечения и показателей сворачивания крови) (см. раздел "Побочные реакции").

Для пациентов с почечной недостаточностью следует учитывать возможность повышения концентрации свободной формы вальпроевой кислоты в плазме крови и соответственно уменьшить дозу препарата. Поскольку иногда очень сложно интерпретировать данные относительно концентрации препарата в плазме крови, дозу необходимо корректировать в зависимости от полученного клинического эффекта.

Это лекарственное средство не рекомендуется применять пациентам с недостаточностью ферментов цикла мочевины. У таких больных были описанные случаи гиперамониемии, которые сопровождались ступором или запятой.

Хотя при лечении вальпроатом нарушения функции иммунной системы наблюдалось крайне редко, следует тщательным образом взвесить потенциальную пользу от применения вальпроату и потенциальный риск при назначении препарата больным системной красной волчанкой.

Перед началом лечения пациентов следует предупредить о риске увеличение массы тела, а также принять соответствующие меры, преимущественно диетический характер, чтобы возвести это явление к минимуму.

Пациентов с сопутствующим дефицитом карнитин-пальмитоилтрансферази(КПТ) ІІ типа следует предупредить о повышенном риске развития рабдомиолизу при приеме вальпроату.

Влияние на лабораторные и диагностические тесты. Поскольку вальпроат выводится в основном почками, частично в форме кетоновых тел, анализ мочи на кетоновые тела может дать хибно- позитивный результат у пациентов с сахарным диабетом.

В период терапии препаратом Конвулекса рекомендуется избегать употребление алкоголя.

Вальпроат натрия может стимулировать репликацию ВИЧ в разных инфицированных клеточных линиях in vitro. Хотя клиническое значение этих данных пока что не установлено, следует проявлять особенную осторожность, назначая этот препарат пациентам, больным СПИДОМ.

Пациенты с известным или подозреваемым митохондриальным заболеванием. Вальпроат может провоцировать или ухудшать клинические признаки существующих митохондриальных заболеваний, вызванных мутациями митохондриальной ДНК, а также ядерного гену, который кодирует митохондриальный фермент полимеразу γ (POLG).

В частности, у пациентов с наследственными нейрометаболическими синдромами, вызванными мутациями в гене POLG(например с синдромом Альперса-Гуттенлохера), сообщалось о случаях вызванной вальпроатом острой печеночной недостаточности и случаях смерти через нарушение функции печенки. Связанные с POLG нарушения следует подозревать у пациентов, которые имеют случаи связанных с POLG нарушений в семейном анамнезе или у которых есть симптомы, которые указывают на существование такого нарушения, в том числе энцефалопатию незъясованого происхождения, рефрактерную эпилепсию(вогнищева, миоклонична), эпилептический статус, отставание в развитии, регрессию психомоторных функций, аксональну сенсомоторну нейропатиюя, миопатию, мозочкову атаксию, офтальмоплегию или усложненную мигрень с затылочной аурой. Исследование на наличие мутации POLG следует выполнять в соответствии с текущей клинической практикой диагностической оценки таких нарушений;

Применение в период беременности или кормления груддю.

Конвулекс не следует применять детям женского пола, подросткам женского пола, женщинам репродуктивного возраста и беременным женщинам, за исключением случаев, когда другие методы лечения являются неэффективными или не переносятся пациентами. Женщины репродуктивного возраста во время лечения этим препаратом должны использовать эффективные средства контрацепции. По возможности нужно принять все меры относительно замены препарата женщинам, которые планируют забеременеть, соответствующим альтернативным методом лечения перед оплодотворением.

Риск, связанный с влиянием вальпроату во время беременности.

Как монотерапия вальпроатом, так и политерапия, что содержит вальпроат, ассоциируемые с негативными последствиями беременности. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что противоэпилептическая политерапия, одним из препаратов которой есть вальпроат, ассоциируется с высшим риском врожденных пороков развития, чем монотерапия вальпроатом.

Врожденные пороки развития.

Даны, полученные при метаанализе, в который были включены исследования-реестры и когортни исследования, показали, что в 10,73 % детей, рожденных женщинами с эпилепсией, которые получали монотерапию вальпроатом во время беременности, были врожденные пороки развития(95 % ДІ: 8,16-13,29). Такой риск наиболее частых изъянов развития является выше, чем в общей популяции, где риск представляет приблизительно 2 − 3 %. Этот риск является дозозависимым, однако установить предельное значение дозы, ниже которого риск отсутствует, не удается.

Имеющиеся данные свидетельствуют об увеличенной частоте редких и частых изъянов развития. Наиболее частые изъяны развития включают дефекты развития нервной трубки, лицевой дизморфизм, несращение верхней губы и небо, краниостеноз, дефекты развития сердца, почек и мочеполовой системы(особенно гипоспадия), дефекты конечностей(в том числе билатеральную аплазию лучевой кости) и множественные аномалии разных систем организма.

Нарушение развития.

Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что внутриутробная экспозиция вальпроату может повлечь нежелательные эффекты относительно умственного и физического развития детей, которые поддавались его влиянию. Этот риск, вероятно, является дозозависимым, однако установить на основании имеющихся данных предельное значение дозы, ниже которого риск отсутствует, не удается. Точный период беременности, во время которого существует риск данных эффектов, не определенный, и возможность риска на протяжении всего периода беременности не может быть исключена.

Исследования с участием детей дошкольного возраста, которые при внутриутробном развитии поддавались влиянию вальпроату, показали, что приблизительно в 30 − 40 % случаи отмечались задержки их развития, такие как задержка развития вещания и ходьбы, снижение интеллектуальных функций, недостаточные языковые навыки(разговорный язык и понимание языка) и нарушения памяти.

Коэффициент интеллекта(IQ), который определялся у детей школьного возраста(возрастом 6 годы), которые при внутриутробном развитии поддавались влиянию вальпроату, был в среднем на 7 − 10 баллы ниже, чем у детей, которые поддавались влиянию других противоэпилептических средств. Хотя роль других факторов не может быть исключена, есть доказательные данные о том, что риск снижения интеллектуальных функций у детей, которые поддавались влиянию вальпроату, может не зависеть от материнского уровня IQ.

Даны относительно долгосрочных последствий является ограниченными.

Имеющиеся данные свидетельствуют, что у детей, которые при внутриутробном развитии поддавались влиянию вальпроату, существует повышенный риск расстройств аутистичного спектра(приблизительно в 3 разы) и детского аутизма(приблизительно в 5 разы) в сравнении с общей исследуемой популяцией.

Ограниченные данные свидетельствуют, что у детей, которые при внутриутробном развитии поддавались влиянию вальпроату, с большей вероятностью могут развиться симптомы синдрома нарушения внимания с гиперактивностью.

Деть женского пола, подростки женского пола и женщины репродуктивного возраста(см. информацию выше и раздел "Особенности применения").

Если женщина планирует беременность. Тоніко-клонічні судороги у матери и епелептичний состояние с гипоксией во время беременности могут нести риск смерти для матери и нерожденного ребенка; необходимо провести повторный анализ терапии, если женщина планирует забеременеть или беременная; если женщина планирует беременность, необходимо приложить максимальные усилия для перехода на альтернативные методы лечения к оплодотворению, если это возможно.

Лечения вальпроатом женщин, которые планируют забеременеть или которые являются беременными, необходимо переоценить.

По возможности нужно принять все меры относительно замены препарата женщинам, которые планируют забеременеть, соответствующим альтернативным методом лечения перед оплодотворением.

Лечения вальпроатом не следует прекращать без переоценки врачом, который имеет опыт лечения эпилепсии, пользы и рисков такой терапии для пациентки. Если на основании тщательной оценки рисков и пользы решено продолжать лечение вальпроатом во время беременности, рекомендуется нижеозначенное.

Следует применять самую низкую эффективную дозу и разделить суточную дозу вальпроату на несколько доз для приема на протяжении дня. Применение врачебной формы с пролонгированным высвобождением может быть приемлемее в сравнении с другими врачебными формами для избежания высоких пиковых концентраций в плазме крови.

Применения добавок, которые содержат фолаты, перед беременностью может снизить риск дефектов развития нервной трубки плода, что является характерным для любой беременности. Однако имеющиеся доказательные данные не подтверждают, что это предотвращает родильные дефекты или изъяны развития через экспозицию вальпроату.

Необходимо проводить специализированный пренатальный мониторинг с целью выявления возможных дефектов развития нервной трубки плода или других изъянов развития.

Риск в неонатальный период.

Очень редко сообщалось о случаях геморрагического синдрома в новорожденных, чьи матери принимали вальпроат во время беременности. Данный геморрагический синдром связан с тромбоцитопенией, гипофибриногенемиею та/або снижением уровня других факторов свертывания крови. Также сообщалось об афибриногенемию, что может привести к летальному следствию. Однако нужно отличать этот синдром от снижения уровня витамина К, вызванного фенобарбиталом и индукторами ферментов. В связи с этим в новорожденных нужно определить количество тромбоцитов, уровень фибриногена в плазме крови, провести коагуляционные пробы и определить факторы свертывания крови.

Сообщалось о случаях гипогликемии в новорожденных, чьи матери принимали вальпроат во время третьего триместру беременности.

Сообщалось о случаях гипотиреоза в новорожденных, чьи матери принимали вальпроат во время беременности.

В новорожденных, чьи матери принимали вальпроат во время последнего триместру беременности, может развиться синдром отмены(в частности, в виде нервного возбуждения, раздраженности, повышенной возбудимости, повышенной нервно-рефлекторной возбудимости, гиперкинезии, тонических расстройств, тремору, судорог и расстройств сосания).

Кормление груддю.

Вальпроат екскретуеться в грудное молоко человека в концентрации, которая представляет от 1 до 10 % его уровня в плазме крови матери. У новорожденных/младенцев, чьи матери получали лечение этим препаратом, наблюдались расстройства со стороны крови(см. раздел "Побочные реакции").

Решение относительно того, прекратить кормление груддю или прекратить/воздержаться от приема препарата Конвулекс, следует принимать учитывая пользу грудного выкармливания для ребенка и пользу лечения для женщины.

Фертильность.

Были сообщения о случаях аменореи, поликистоза яичников и повышения уровней тестостерону у женщин, которые принимали вальпроат(см. раздел "Побочные реакции"). Применение вальпроату может также привести к нарушению фертильной функции у мужчин(см. раздел "Побочные реакции"). В случаях, о которых было поставлено в известность, отмечается, что фертильная дисфункция является оборотной и исчезает после прекращения лечения препаратом.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Пациентов, которые руководят транспортными средствами и работают с механизмами, следует предупредить об опасности возникновение сонливости, особенно в случае комплексной противосудорожной терапии или одновременного применения других медицинских препаратов, которые могут усиливать сонливость.

Способ применения и дозы

В случае невозможности приема препарата перорально через 4 − 6 часы после последнего приема таблетированной формы препарата рекомендованное внутривенное введение натрия вальпроату, разведенного 0,9 % раствором натрия хлорида для инъекций:

- или в виде непрерывной инфузии суточной дозы препарата в течение 24 часов;

- или разделить суточную дозу на 4 инфузии длительностью 1 час каждая(доза обычно представляет 20 − 30 мг/кг/сутки).

При необходимости быстрого достижения и поддержания эффективной концентрации в плазме:

внутривенная инъекция в течение 5 хв в дозе 15 мг/кг болюсно; потом - постоянная инфузия со скоростью 1 мг/кг/год с постепенной корректировкой скорости введения для обеспечения уровня вальпроату в крови приблизительно 75 мг/л. После чего скорость введения изменяют в зависимости от клинического хода.

После окончания инфузии возобновления лечения пероральной формой компенсирует количество выведенного средства. При этом или используется назначенное ранее дозирования, или сначала вводится откорректированная доза.

Ввести препарат необходимо в течение 24 часа после приготовления раствора.

Следует использовать такие растворы для приготовления инфузионного раствора Конвулекса : изотонический раствор натрия хлорида; раствор глюкозы 5 %; раствор Рінгера лактатный.

Деть женского пола, подростки женского пола, женщины репродуктивного возраста и беременные женщины. Лечение препаратом нужно начинать и проводить под надзором специалиста, который имеет опыт лечения эпилепсии. Лечение этим препаратом следует назначать только в том случае, когда другие виды терапии являются неэффективными или не переносятся пациентами(см. разделы "Особенности применения" и "Применения в период беременности или кормления груддю"); пользу и риск применения этого препарата необходимо тщательным образом пересматривать при регулярном оценивании лечения. Как правило, препарат Конвулекс назначают как монотерапию в самой низкой дозе, при которой наблюдается эффект лечения, и, если возможно, в виде врачебной формы с пролонгированным высвобождением для избежания высоких пиковых концентраций в плазме крови. Суточную дозу нужно разделять по крайней мере на два приема.

Деть.

Детям в возрасте до 3 лет рекомендуется применять вальпроат исключительно в виде монотерапии, предварительно тщательным образом взвесив терапевтическую пользу от лечения и риск повреждения печенки и возникновения панкреатита у пациентов, которые принадлежат к этой возрастной группе.

Перед началом терапии или хирургического вмешательства, а также в случае появления спонтанных гематом или кровотечений рекомендуется провести анализ крови(определить формулу крови, включая количество тромбоцитов, время кровотечения и коагуляционные тесты) (см. раздел "Побочные реакции").

Следует избегать одновременного назначения производных салицилатов детям в возрасте до 16 лет, поскольку при этом растет риск возникновения гепатотоксических явлений и кровотечения.

У детей с незъясованими симптомами со стороны печенки и желудочно-кишечного тракта(отсутствие аппетита, блюет, случаи цитолиза), эпизодами летаргии или запятой в анамнезе, с задержкой умственного развития, в случае смерти младенца или ребенка в семейном анамнезе к началу лечения вальпроатом необходимо провести исследование метаболизма, особенно тест на амониемию натощак и после приема еды.

Передозировка

Клиническим проявлением острой массивной передозировки является запятая, более или менее глубокая, которая сопровождается гипотонией мышц, снижением рефлексов, миозом, притеснением активности дыхательных центров и явлениями метаболического ацидоза, артериальной гипотензии и сосудистого коллапса/шока.

Описаны также несколько случаев повышения внутричерепного давления, связанные с отеком головного мозга.

Неотложная помощь в условиях стационара должна включать поддержание эффективного диуреза, тщательное наблюдение по состоянию сердечно-сосудистой и дыхательной системы. В очень серьезных случаях проводят диализ.

Прогноз при передозировке обычно благоприятен. Однако описано несколько случаев передозировки, которые закончились смертью больного.

Наличие содержимого натрия в составе вальпроату может привести к гипернатриемии при передозировке.

Стационарные медицинские мероприятия должны быть следующими: промывание желудка может быть полезным в течение периода до 10-12 часов после приема препарата; необходимый контроль сердечной деятельности и дыхательной функции.

В нескольких отдельных случаях успешно применялся налоксон. В случае массивной передозировки успешно применялись гемодиализ и гемоперфузия.

При плазменных концентрациях, более высоких в 5-6 разы от терапевтического максимума, возможное возникновение тошноты, блюет и головокружения.

Побочные реакции

Врожденные, семейные и генетические расстройства(см. раздел "Особенности применения" и "Применения в период беременности или кормления груддю").

Тератогенный риск(см. раздел "Особенности применения).

Расстройства со стороны крови и лимфатической системы.

Сообщалось о случаях дозозависимой тромбоцитопении, которые, как правило, оказывались систематически, но не имели никаких клинических последствий.

Пациентам с бессимптомной тромбоцитопенией, если это возможно, учитывая данные об уровне тромбоцитов в крови и контроле заболевания, уменьшают дозу этого лекарственного средства, после чего тромбоцитопения обычно исчезает.

Сообщалось об отдельных случаях снижения уровня фибриногена или увеличения времени сворачивания крови, особенно при применении высоких доз, но, как правило, без клинических последствий. Вальпроат подавляет вторую фазу агрегации тромбоцитов. Реже наблюдались случаи анемии, макроцитоза, макроцитарной анемии, лейкопении и в исключительных случаях - панцитопении.

Аплазия костного мозга или истинная эритроцитарная аплазия.

Агранулоцитоз.

Снижение уровня факторов коагуляции(по меньшей мере одного), патологические результаты тестов на коагуляцию(например удлинение протромбинового времени, удлинения активированного частичного тромбопластинового времени, удлинения тромбинового времени, повышения показателя международного нормализованного соотношения(МЧС)) (см. раздел "Особенности применения" и "Применения в период беременности или кормления груддю"), дефицит биотину/дефицит биотинидази.

Расстройства со стороны нервной системы.

Сообщалось о транзиторных та/або дозозависимых нежелательных эффектах: дрибноамплитудний постуральный тремор и сонливость.

Нечасто возникают случаи атаксии и парестезии.

Иногда возникали необоротные экстрапирамидные расстройства, среди которых, однако, возможные случаи оборотного синдрома Паркинсона.

Очень редко наблюдалось появление когнитивных расстройств с постепенным началом и прогрессирующим ходом(какие могли прогрессировать к полной деменции), которые исчезали через несколько недель или месяцев потом отмены препарата.

Спутывание сознания или судороги : при лечении вальпроатом было несколько случаев возникновения ступору или летаргии, которые иногда приводили к транзиторной запятой(энцефалопатии). Эти случаи были изолированными или сопровождались парадоксальным увеличением частоты эпилептических нападений; их частота уменьшалась при приостановке лечения или уменьшении дозы препарату. Такие случаи чаще всего наблюдались при политерапии(особенно в комбинации с фенобарбиталом или топираматом) или после резкого увеличения доз вальпроату.

Также сообщалось о возникновении головной боли, ухудшения памяти, нистагма, головокружения, которое может наблюдаться через несколько минут после внутривенной инъекции; спонтанно исчезает в течение нескольких минут.

Может возникать повышение настороженности; вообще это является полезным эффектом, но сообщалось о случаях внезапной агрессии, гиперактивности и ухудшения поведения.

Шум/звон в ушах.

Расстройства со стороны психики.

Нарушение интеллектуального развития.

Состояние спутывания сознания, галлюцинации, агрессия*, возбуждения*, нарушения внимания*, анормальное поведение*, психомоторная гиперактивность*, трудности из навчанням*.

* Эти побочные реакции, главным образом, наблюдаются у детей.

Расстройства со стороны органов слуха и равновесия.

В исключительных случаях наблюдалась потеря слуха, как оборотная, так и необоротная.

Расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта.

У некоторых пациентов в начале лечения могут возникать желудочно-кишечные расстройства(тошнота, блюет, заболевание десен(в основном гиперплазия десен), стоматит, боль в желудке, диарея), которые обычно проходят через несколько дней без отмены терапии препаратом.

Сообщалось об очень редких случаях панкреатита, которые требовали отмены препарата на ранних этапах лечения и иногда заканчивались летально(см. раздел "Особенности применения").

Расстройства со стороны почек и мочевыводящих путей.

Сообщалось об исключительных случаях нарушения функции почек.

Описаны очень редкие случаи энуреза и недержания мочи.

Оборотный синдром Фанконі, но механизм действия неясен.

Тубулоінтерстиціальний нефрит.

Сообщалось о случаях почечной недостаточности.

Расстройства со стороны кожи и подкожной клетчатки.

Поражение ногтей и ногтевого ложа.

Гиперчувствительность, сыпь, ангионевротический отек.

Сообщалось о транзиторном та/або дозозависимом выпадении волос.

Наблюдались кожные реакции, такие как экзантематозные высыпания. В исключительных случаях также отмечался токсичный эпидермальный некролиз, синдром Стівенса−Джонсона и полиморфная эритема.

Синдром медикаментозного высыпания с эозинофилией и системными проявлениями(Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS) или синдром гиперчувствительности к препарату.

Метаболические и алиментарные расстройства.

Очень редкие случаи гипонатриемии.

Часто наблюдается изолированная и умеренная гиперамониемия без изменений со стороны показателей функции печенки, особенно при политерапии. Отменять препарат в этом случае не нужно.

Однако описаны также случаи гиперамониемии с неврологическими симптомами(даже с возможным прогрессом к запятой). В таком случае необходимо провести дополнительные обследования(см. раздел "Особенности применения").

Общие расстройства и реакции в месте введения.

Наблюдались случаи увеличения массы тела. Поскольку увеличение массы тела является фактором риска развития поликистозного синдрома яичников, следует тщательным образом контролировать массу тела пациентов(см. раздел "Особенности применения").

Сообщалось об очень редких случаях возникновения нетяжелых периферических отеков.

Через несколько минут после инъекции может возникать ощущение тошноты или головокружения, которое проходит самостоятельно через несколько минут.

Риск местного некроза тканей в случае многократных инъекций.

Сообщалось о случаях гипотермии.

Сосудистые нарушения.

Кровотечение(см. раздел "Особенности применения" и "Применения в период беременности или кормления груддю").

Васкулит.

Нарушение со стороны печенки и желчевыводящих путей.

Часто:ураження печенки(см. раздел "Особенности применения").

Сообщалось о случаях тяжелого поражения печенки, включая печеночную недостаточность, иногда летальную.

Часто наблюдается повышение уровня печеночных ферментов, особенно на начальных сроках лечения, которые обычно проходят.

Расстройства со стороны репродуктивной системы и молочных желез.

Аменорея и нарушение менструального цикла.

Возможное негативное влияние на сперматогенез(в частности снижение подвижной сперматозоидов) (см. раздел "Применения в период беременности или кормления груддю").

Мужское бесплодие, поликистоз яичников.

Очень редко сообщалось о возникновении гинекомастии.

Расстройства со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани.

Сообщалось, что у пациентов, которые получали длительную терапию препаратом Конвулекс, наблюдалось уменьшение минеральной плотности костной ткани, остеопения, остеопороз и переломы. Механизм влияния препарата Конвулекс на обмен веществ в костной ткани неизвестен.

Системная красная волчанка(см. раздел "Особенности применения").

Рабдоміоліз(см. раздел "Особенности применения")

Нарушение со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения.

Плевральное потовыделение.

Эндокринные нарушения.

Синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона.

Гипотиреоз(см. раздел "Применения в период беременности или кормления груддю").

Гіперандрогенія(гирсутизм, вирилизм, акнет, облысение у мужчин та/або увеличения уровня андрогена).

Доброкачественные, злокачественные и неопределенные новообразования(в том числе кисты и полипы).

Мієлодисплатичний синдром.

Срок пригодности. 5 годы.

Условия хранения. Хранить в сухом, защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте

Несовместимость.

Конвулекс не следует смешивать с другими лекарственными средствами в одном инфузионном флаконе или в одном шприце.

Для приготовления и разведения инфузионного раствора Конвулекса следует использовать такие растворы: изотонический раствор натрия хлорида; раствор глюкозы 5 %; раствор Рінгера лактатный.

Упаковка. По 5 мл в ампуле, по 5 ампулы в контурной ячейковой упаковке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель.

Г.Л. Фарма ГмбХ.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

Шлоссплац 1, 8502 Ланах, Австрия.