Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

КОМБІНИЛ® ДУО

(KOMBINIL® DUO)

Состав

действующие вещества: сiprofloxacin hydrochloride and dexamethasone;

1 мл раствора препарата содержит ципрофлоксацину гидрохлориду в перечислении на ципрофлоксацин 3 мг, дексаметазону ˗ 1 мг;

вспомогательные вещества: динатрию едетат, бензалконию хлорид, маннит(Е 421), гидроксипропил-бета-циклодекстрин, кислота хлористоводородная, вода для инъекций.

Врачебная форма. Капли глазные/ушные.

основные физико-химические свойства: прозрачная бесцветная или бледно-желтого оттенка жидкость.

Фармакотерапевтична группа.

Комбинированные препараты, которые содержат кортикостероиды и противомикробные средства. Дексаметазон и противомикробные средства. Код АТХ S03С A01.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Ципрофлоксацин. Действующее вещество - ципрофлоксацину гидрохлорид относится к классу хинолонов. Бактерицидное действие хинолонов, что главным образом влияет на синтез ДНК бактерий, направленная на притеснение ДНК-гірази.

Ципрофлоксацин имеет высокую активность in vitro относительно большинства грамотрицательных микроорганизмов, включая Pseudomonas aeruginosa. Он также эффективный относительно аэробных грамположительных микроорганизмов, таких как стафилококки и стрептококки.

Ципрофлоксацин активный относительно:

аэробных грамположительных микроорганизмов: Staphylococcus aureus(включая штаммы, чувствительные или резистентные к метицилину), Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus spp., другие коагулазонегативни виды Staphylococcus spp., включая S. haemolyticus и S. hominis, Corynebacterium spp., Streptococcus pneumoniaе, Streptococcus группы Viridans;

аэробных грамотрицательных микроорганизмов: Acinetobacter spp., Haemophilus influenzae, Pseudomonas aeruginosa, Moraxella spp. (включая M. catarrhalis).

Ципрофлоксацин является активным относительно патогенных микроорганизмов, выделенных у пациентов с острым отитом среднего уха с применением тимпаностомичних трубок.

Благодаря специфическому способу действия не существует перекрестной резистентности между ципрофлоксацином и другими антибактериальными средствами с разными химическими структурами, такими как бета-лактамни антибиотики, аминогликозиды, тетрациклини, макролиды и пептиды, а также сульфонамид, производные триметоприму и нитрофурану. Таким образом, микроорганизмы, резистентные к этим лекарственным средствам, могут быть чувствительными к ципрофлоксацину.

Дексаметазон. Общий механизм противовоспалительного действия кортикостероидов осуществляется путем притеснения сосудистых адгезивных молекул эндотелиальных клеток, циклооксигеназы И или ІІ и выделение цитокинов. В результате этого уменьшается формирование медиаторов воспаления и подавляется адгезия лейкоцитов к сосудистому эндотелию, предотвращая таким образом их проникновение в воспаленные ткани глаза.

Фармакокинетика.

Ципрофлоксацин. После местного приложения в глаз(глаза) ципрофлоксацин хорошо всасывается. Системная абсорбция ципрофлоксацину после инстилляции в глаз низкая.

Ципрофлоксацин быстро распределяется в тканях тела с уровнями содержимого в тканях, как правило, выше уровней содержимого в плазме. Объем распределения в стабильном состоянии представляет 1,7-2,71 л/кг. Связывания с белком сыворотки крови представляет 16-43 %. Период полувыведения ципрофлоксацину из сыворотки крови представляет 3-5 часы. 15-50 % дозы выделяется с мочой в неизмененном виде и 10-15 % в виде метаболитив в течение 24 часов. Приблизительно 20=3D40 % дозы выводится с калом в неизмененном состоянии и в виде метаболитив в течение 5 дней.

Дексаметазон. После закапывания в глаз препарат хорошо проникает в эпителий роговицы и клетки конъюнктивы. После закапывания в полость конъюнктивы достигаются терапевтические концентрации в водянистой влаге глаза. Максимальный уровень дексаметазона во внутриглазной жидкости представляет приблизительно 30 нг/мл, достигался в течение 2 часов. Дальше происходило снижение концентрации с периодом полувыведения 3 часы. Дексаметазон выводится из организма путем метаболизма. Приблизительно 60 % дозы выделяется в мочу в виде 6 -β-гидрогидексаметазону. Неизмененный дексаметазон в моче не был выявлен. Период полувыведения из плазмы относительно короток - 3-4 часы. Дексаметазон приблизительно на 77-84 % связывается с альбумином сыворотки крови. Клиренс колеблется от 0,111 до 0,225 л/годину/кг и объем распределения колеблется от 0,576 до 1,15 л/кг.

Клинические характеристики

Показание

Инфекции, вызванные микроорганизмами, чувствительными к ципрофлоксацину, :

- острый отит внешнего и среднего уха;

- поверхностные инфекции глаза(глаз).

Противопоказание

- Гиперчувствительность к дексаметазону, ципрофлоксацину и к другим фторхинолонив или к любым другим компонентам препарата;

- вирусный кератит;

- герпетическая инфекция(древоподобный кератит, Herpes simplex);

- гнойные инфекции слизистой оболочки глаза и век;

- туберкулезное поражение глаз, ушей;

- оспа, ветреная оспа и другие вирусные поражения конъюнктивы и роговицы;

- вирусные поражения ушей;

- грибковые поражения глаза;

- острые нелеченые бактериальные инфекции;

- микобактериальни инфекции глаза.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Поскольку препарат применяется местно, степень выраженности взаимодействий с препаратами, которые применяются системно, маловероятный, но нельзя исключать взаимодействие:

- ципрофлоксацину с такими препаратами системного действия :

- теофиллин: при одновременном приложении с препаратом может повышаться концентрация теофиллина в сыворотке крови и продлеваться время полувыведения, что, в свою очередь, повышает риск возникновения косвенного действия теофиллина. В случае необходимости совместимого приложения следует определять уровень теофиллина в сыворотке крови и пересмотреть назначенную дозу теофиллина;

- кофеин: как и все хинолоны, ципрофлоксацин имеет способность снижать скорость метаболизма кофеина, что, в свою очередь, вызывает повышение клиренса кофеина и продлевает период полувыведения;

- препараты, которые содержат поливалентные катионы(магний, алюминий), : магний- и алюминийвмисни антацидные средства, висмуту субсалицилат, сукральфат, продукты, которые содержат кальций, железо или цинк, в значительной степени снижают свою абсорбцию и уровень их в сыворотке крови и мочи соответственно снижается;

- антагонисты Н2-рецепторів : не влияют на кинетику ципрофлоксацину;

- пирензепин: задерживает, но не снижает абсорбцию ципрофлоксацину;

- фенитоин: обычно не взаимодействует из ципрофлоксацином, но есть отдельные сообщения относительно снижения его уровня у пациентов, которые применяли ципрофлоксацин;

- сульфонилсечевина: иногда может вызывать гипогликемию при одновременном приложении;

- метотрексат: совместимое приложение может снижать скорость выведения почками метотрексату, что повышает риск усиления его токсичности;

- метоклопрамид: при совместимом приложении не взаимодействуют;

- нестероидные противовоспалительные средства: совместимое применение высоких доз нестероидных противовоспалительных средств(кроме кислоты ацетилсалициловой) с хинолонами могут провоцировать судороги.

Если одновременно необходимо применять несколько лекарственных средств для местного приложения в глаз, следует подождать по меньшей мере 5 минуты между их приложением. Глазные мази следует применять последними.

Также нельзя исключить взаимодействие:

- дексаметазону с такими препаратами системного действия :

- аминоглютетиамид: как ферментиндукуючий агент усиливает метаболизм и клиренс стероидов в печенке, таким образом усиливая их эффект;

- амфотерицин В и другие препараты, которые выводят калий, : совместимое приложение может повлечь гипокалиемию, застойные явления в сердце и сердечную недостаточность;

- антикоагулянты: совместимое приложение из варфарином кортикостероидов может снижать активность варфарину, потому необходимо контролировать антикоагулянтное действие;

- холестирамин: может повышать клиренс кортикостероидов;

- циклоспорини: взаемопосилюють активность, которая может вызывать судороги;

- гликозиды наперстянки : совместимое приложение может провоцировать усиление аритмии и судорог;

- эфедрин: при совместимом приложении с кортикостероидами возможное усиление метаболизма последних, что приводит к снижению концентрации уровня у крови и, соответственно, уровня активности кортикостероидов;

- естрогени(в том числе оральные контрацептивы) : совместимое приложение снижает уровень печеночного метаболизма кортикостероидов, и, таким образом, усиливается их действие;

- индукторы и ингибиторы печеночных ферментов : барбитураты, фенитоин, карбамазепин, рифампин и другие вещества, которые усиливают действие печеночных ферментов, снижают уровень кортикостероидов в организме; кетоконазол, макролиды(эритромицин) усиливают действие кортикостероидов; дексаметазон ослабляет активность цитохрома CYP3А4, потому совместимое применение препаратов, что метаболизуються с помощью этого цитохрома(индинавир, эритромицин) уменьшает концентрацию этих препаратов в сыворотке крови;

- нестероидные противовоспалительные средства: совместимое приложение усиливает риск возникновения гастроэнтерологических осложнений, гипопротромбинемии;

- вакцины: совместимое приложение ингибуе активность антител.

Одновременное назначение стероидов для местного приложения и нестероидных противовоспалительных средств(НПЗЗ) для местного приложения может увеличить риск возникновения осложнений при заживлении ран роговицы.

Особенности применения

При острых гнойных поражениях глаза кортикостероиды могут маскировать инфекционные процессы или усиливать их.

Особенности применения, связанные с ципрофлоксацином.

Поскольку при применении препарата определена его часть может попадать в системный кровоток, вероятное развитие тяжелых реакций гиперчувствительности(анафилактические реакции) у пациентов, которые применяли хинолоны, причем у некоторых пациентов после первой дозы.

Некоторые реакции сопровождались сердечно-сосудистым коллапсом, потерей сознания, поколюванням, отеком глотки или лица, диспноэ, крапивницей и зудом. Тяжелые анафилактические реакции нуждаются немедленного неотложного лечения с применением эпинефрина и других реанимационных мероприятий, включая кислородную терапию, внутривенные вливания, внутривенное введение антигистаминных препаратов, кортикостероидов, аминов, которые суживают сосуды, искусственную вентиляцию легких согласно клиническим показаниям.

Известно фотосенсибилизирующее и фототоксичное действие от среднего к тяжелой степени во время применения лекарственных средств класса хинолинов в виде тяжелых солнечных ожогов у пациентов, которые поддавались действию прямых солнечных лучей. Поскольку при применении препарата определена его часть может попадать в системный кровоток и вызывать аналогичные проявления, следует избегать чрезмерного влияния солнечного излучения. В случае появления фототоксичности применения препарата следует прекратить.

Длительное применение ципрофлоксацину, как и любых других антибактериальных препаратов, может привести к развитию суперинфекции.

При одновременном применении других глазных лекарственных средств необходимо выдерживать по меньшей мере 5-минутный перерыв между применениями. После инстилляции рекомендуется осторожное закрытие ввек или носослезова окклюзия с целью снижения системной абсорбции лекарств, введенных в глаз, который уменьшает риск возникновения системных побочных эффектов.

Одновременное применение препарата с алкоголем приводит к усилению проявлений побочных реакций.

Следует прекратить применение ципрофлоксацину при первых признаках сыпи на коже или любых других признаках реакции повышенной чувствительности.

Воспаление и разрыв сухожилия возможны при системной терапии фторхинолонами, включая ципрофлоксацин, особенно у пациентов пожилого возраста, а также у пациентов, которым сопутствующий осуществляется лечение с применением кортикостероидов. Таким образом, лечение с применением глазных/ушных капель следует прекратить при первых признаках воспаления сухожилия.

При применении следует принимать во внимание риск попадания препарата в носоглотку, которая может способствовать возникновению и распространению бактериальной резистентности.

При закапывании в ухо следует осуществлять частый медицинский мониторинг для возможности своевременного проведения других терапевтических мероприятий.

Особенности применения, связанные с дексаметазоном.

- Длительное лечение кортикостероидами для местного офтальмологического приложения может привести к глазной гипертензии та/або глаукоме с дальнейшим повреждением зрительного нерва, ухудшением остроты зрения, а также к образованию субкапсулярной катаракты задней камеры глаза. При длительном применении кортикостероидов в глаз пациентам следует регулярно и часто контролировать внутриглазное давление.

- Риск повышения внутриглазного давления, вызванного кортикостероидами, та/або риск образования катаракты, предопределенной применением кортикостероидов, увеличивается в склонных к этому пациентов( например, у больных сахарным диабетом).

- Кортикостероиды могут уменьшать резистентность к бактериальной, вирусной или грибковой инфекции и маскировать клинические признаки инфекции, препятствуя выявлению неэффективности со стороны антибиотиков. При стойком образовании язв роговицы следует исключить наличие грибковой инфекции у пациентов, которым осуществлялось или осуществляется лечение кортикостероидами. Лечение следует прекратить в случае возникновения грибковой инфекции.

- НПЗЗ для местного приложения замедляют или задерживают заживление ран. Одновременное назначение НПЗЗ для местного приложения и стероидов для местного приложения может увеличить риск возникновения осложнений при заживлении ран(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

- Известно, что при наличии заболеваний, которые приводят к потончал роговицы или склеры, местное применение кортикостероидов может повлечь возникновение перфораций.

- Не рекомендуется носить контактные линзы во время лечения воспалений глаза. Кроме этого, препарат содержит как консервант бензалконию хлорид, это может повлечь раздражение, обесцвечение мягких контактных линз.

У пациентов с повышенной чувствительностью может повыситься внутриглазное давление даже после применения обычных доз. Не следует превышать рекомендованную длительность лечения, за исключением случаев, когда ожидаемый терапевтический эффект преобладает над риском; следует постоянно контролировать внутриглазное давление.

Грибковые инфекции роговицы особенно активно развиваются при длительном применении стероидов.

Кортикостероиды не следует применять после неускладненого удаления постороннего тела из глаза или при наличии инфекции или травмы, ограниченной поверхностным эпителием роговицы.

Применение препарата у пациентов, которые имеют заболевание почек или печенки.

Применение препарата в офтальмологии/оториноларингологии пациентам с нарушениями функции печенки и почек не изучали, но поскольку дексаметазон имеет низкую системную абсорбцию, при применении капель глазных/ушных нет необходимости корегувати дозу.

Чтобы предупредить загрязнение края капельницы и препарата, необходимо быть осторожным и не касаться ввек, прилегающих участков или других поверхностей краем флакона-капельницы.

Применение в период беременности или кормления груддю.

В период беременности или кормления груддю не назначать. Неизвестно, или проникают ципрофлоксацин и дексаметазон в грудное молоко при местном приложении, потому в случае необходимости применения препарата кормления груддю следует прекратить.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

При применении препарата возможны кратковременные расстройства зрения(потеря четкости изображения, затуманивания), потому управление автомобилем и работа с механизмами возможна только после возобновления четкости зрения.

Способ применения и дозы

Препарат применять в виде инстилляций взрослым пациентам.

В офтальмологии: по 1-2 капли в конъюнктивный мешок одного или обоих глаз каждые 6 часы. Через 1-2 сутки применения, в случае необходимости, дозу можно увеличить до 1-2 капель каждые 2 часы. После достижения терапевтического эффекта дозу и частоту применения уменьшать. Курс лечения обычно представляет 7 сутки.

В оториноларингологии: по 4 капли в больное ухо дважды на сутки. Суточная доза - 8 капли в один ушной канал, который представляет соответственно 8 мг дексаметазона и 24 мг ципрофлоксацину. Курс лечения обычно представляет 7 сутки.

Следует тщательным образом прочистить внешний слуховой проход. Чтобы предотвратить вестибулярную стимуляцию, рекомендуется вводить раствор комнатной температуры или температуры тела.

Пациент должен находиться в положении, лежа на противоположной стороне относительно пораженного уха. Желательно находиться в таком положении в течение 5-10 минут. Также после местной очистки в слуховой проход можно вводить смоченный тампон из марли или из гигроскопичной ваты на 1-2 дни, но его необходимо смачивать для насыщения препаратом 2 разы на сутки.

Деть.

В связи с отсутствием данных о безопасности препарат не применять детям.

Передозировка

Симптомы. Усиление симптомов проявления косвенного действия(кератит, эритема, отеки ввек, слезоточивость).

Лечение. Следует прекратить применение препарата. Терапия симптоматическая: при применении препарата в глаз(глаза) - промыть большим количеством теплой воды; при применении препарата в ухо пациент должен повернуть председателя набок и подождать, пока излишек препарата вытечет из уха.

Побочные реакции

Поскольку препарат состоит из двух компонентов, то возможное возникновение побочных реакций, характерных для обоих компонентов.

Побочные реакции, вызванные ципрофлоксацином.

Инфекции и инвазия : ячмень, ринит.

Со стороны иммунной системы: повышенная чувствительность.

Со стороны нервной системы: дисгевзия, головная боль, плаксивость, головокружение.

Со стороны органов зрения : отложение на роговице, ощущение дискомфорта в глазу, гиперемия глаза, кератопатия, инфильтрат роговицы, расцветки роговицы, светобоязнь, снижение остроты зрения, отек ввек, затуманивание зрения, боль в глазу, сухость глаза, припухлость глаз, зуд глаза, ощущения постороннего тела в глазу, повышенное слезотечение, выделение из глаза, образование чешуек по краям ввек, лущение ввек, отек конъюнктивы, эритема ввек, токсичное влияние на глаз, точечный кератит, кератит, конъюнктивит, нарушение функции роговицы, дефект эпителия роговицы, диплопия, гипестезия глаза, астенопия, раздражение глаза, воспаления глаза, гиперемия конъюнктивы.

Со стороны органов слуха : боль в усе, закладеннисть уши, оторея, зуд в усе, звон в ушах.

Со стороны дыхательной системы: гиперсекреция носовых пазух.

Со стороны пищеварительного тракта: тошнота, диарея, боль в животе.

Со стороны кожи и подкожных тканей : дерматит.

Общие нарушения и реакции в месте введения : гипертермия, непереносимость препарата.

Лабораторные исследования: отклонение от норм результатов лабораторных исследований.

При местном нанесении фторхинолонив очень редко возникали такие реакции как(генерализуемый) сыпь, токсичный эпидермолиз, ексфолиативний дерматит, синдром Стівенса-Джонсона и крапивница.

В отдельных случаях при применении ципрофлоксацину в глаз наблюдались признаки остатка препарата.

О серьезных, а в некоторых случаях ˗ о летальных(анафилактические) реакциях повышенной чувствительности, иногда после первой дозы, сообщалось у пациентов, которым осуществлялась терапия системными хинолонами. Некоторые реакции сопровождались сердечно-сосудистым коллапсом, потерей сознания, поколюванням, отеком глотки или лица, диспноэ, крапивницей и зудом.

У пациентов, которые получали системные фторхинолони, сообщалось о разрывах сухожилия плеча, кисти, Ахиллового сухожилия или других сухожилий, которые нуждались хирургического возобновления или приводили к длительной недееспособности. Исследование и постмаркетинговый опыт применения системных фторхинолонив указывают на то, что риск возникновения таких разрывов может увеличиваться у пациентов, которые получают кортикостероиды, особенно у пациентов пожилого возраста, и при большой нагрузке на сухожилие, включая Ахилловое сухожилие. На данное время клинические и постмаркетинговые данные не продемонстрировали четкую связь между применением препарата и побочными реакциями со стороны скелетно-мышечной и соединенной тканей.

У пациентов с язвой роговицы при частом применении препарата наблюдался белый преципитат в глазу(остаток препарата), который исчезал после дальнейшего приложения.

Наличие преципитата не нуждается прекращения применения препарата, а также не имеет негативного влияния на клиническую картину процесса выздоровления.

Побочные реакции, вызванные дексаметазоном.

Могут возникать такие побочные эффекты, связанные с лечением, : глазная гипертензия, глаукома с повреждением зрительного нерва, нарушения остроты и сужения поля зрения, образования субкапсулярной катаракты задней камеры глаза, вторичная инфекция глаза, связанная с притеснением реакции организма на инфекцию, перфорация глазного яблока, потончал роговицы та/або ее перфорация, замедление заживления ран, местное раздражение и аллергические реакции, глазной дискомфорт(особенно при длительном приложении) (см. раздел "Особенности применения").

Самым частым побочным эффектом, который наблюдался на протяжении клинических исследований, было ощущение дискомфорта в глазах.

Со стороны нервной системы: дисгевзия, головокружение, головная боль.

Со стороны органов зрения : ощущение дискомфорта в глазах, кератит, конъюнктивит, сухой керато-кон'юнктивіт, расцветка роговицы, фотофобия, затуманивание зрения, зуд глаз, ощущения постороннего тела в глазах, повышенное слезотечение, необычное ощущение в глазах, образование чешуек по краям ввек, раздражение глаз, гиперемия глаз, повышения внутриглазного давления, снижения остроты зрения, эрозия роговицы, птоз ввек, боль в глазах, мидриаз.

Со стороны иммунной системы: повышенная чувствительность.

Срок пригодности. 3 годы.

Срок пригодности после раскрытия флакона - 45 сутки.

Условия хранения.

Хранить при температуре от 15 °С до 25 °С в защищенном от света месте.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 5 мл в полиэтиленовом флаконе-капельнице с крышкой-скарификатором; по 1 флакону-капельнице в картонной пачке.

По 5 мл в полиэтиленовом флаконе с пробкой-капельницей и крышкой; по 1 флакону в картонной пачке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель.

СЕНТIСС ФАРМА ПВТ. ЛТД., Индия/SENTISS PHARMA PVT. LTD., India.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Віллідж Кхера Ніхла, Техсіл Налагарх, Дістт. Солан, Хімачал Прадеш, 174 101/

Village Khera Nihla, Tehsil Nalagarh, Distt. Solan, Himachal Pradesh, 174 101.

Заявитель

СЕНТIСС ФАРМА ПВТ. ЛТД., Индия/SENTISS PHARMA PVT. LTD., India.

Местонахождение заявителя

212/Д- 1, Аширвад Комерціал Комплекс, Грин Парк, Нью Дели, 110016, Индия/

212/D-l, Ashirwаd Commercial Complex, Green Park,New Delhi, 110016, India.