Клофранил

Инструкция по применению

КЛОФРАНІЛ

(CLOFRANIL)

Состав

действующее вещество: clomipramine;

1 таблетка содержит кломипрамину гидрохлориду 25 мг;

вспомогательные вещества: лактоза, моногидрат; крахмал кукурузный; целлюлоза микрокристаллическая; тальк; магнию стеарат; кремнию диоксид коллоидный безводен; натрию крохмальгликолят; гипромелоза; титану диоксид(Е 117); полиетиленгликоль 6000; бриллиантовый синей(Е 133).

Врачебная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: круглые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, синего цвета с линией разлома с одной стороны и гладкие из другого.

Фармакотерапевтична группа.

Антидепрессанты. Неселективные ингибиторы обратного нейронального увлечения моноаминов.

Код АТХ N06A A04.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Лечебное действие кломипрамину осуществляется за счет его способности ингибувати обратное нейрональне увлечение норадреналина(НА) и серотонину(5-НТ), причем важнейшим является притеснение обратного увлечения серотонину.

Кломіпраміну, кроме того, свойственный широкий спектр других фармакологических действий : альфа1-адренолітична, антихолинергична, антигистаминная и антисеротонинергична(блокада 5-НТ-рецепторів).

Кломіпрамін влияет на депрессивный синдром в целом, в том числе по большей части на такие его типе проявления, как психомоторная заторможенность, подавленное настроение и тревожность. Клинический эффект отмечается обычно через 2-3 недели лечения.

Кломіпрамін имеет также специфическое влияние при обсесивно-компульсивних расстройствах, которое отличается от его антидепрессивного эффекта.

Действие кломипрамину при хронических болевых синдромах, предопределенных или не предопределенных соматическими заболеваниями, связанная с облегчением передачи нервного импульса, опосредствованной серотонином и норадреналином.

Фармакокинетика.

Всасывание. Кломіпрамін полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта. Системная биодоступность неизмененного препарата представляет приблизительно 50 %, это связано с выраженным метаболизмом при первом прохождении через печенку, которая приводит к образованию активного метаболиту, N- десметилкломипрамину.

После приема постоянной дозы препарата внутренне равновесные концентрации кломипрамину в плазме крови у отдельных пациентов в значительной степени варьируют. При ежедневном применении препарата в дозе 75 мг/сутки равновесная концентрация препарата в плазме крови устанавливается в диапазоне 20-175 нг/мл.

Значения равновесной концентрации активного метаболиту N- десметилкломипрамину находятся в аналогичном диапазоне. Однако при приеме кломипрамину по 75 мг на сутки эти значения на 40-85 % более высоки, чем концентрация кломипрамину.

Распределение. Связывание кломипрамину с белками плазмы крови достигает 97,6 %. Мнимый объем распределения представляет приблизительно 12-17 л/кг массы тела. Концентрации препарата в спинномозговой жидкости представляют приблизительно 2 % от уровня его в плазме крови. Кломіпрамін проникает в грудное молоко, где оказывается в концентрациях, близких к концентрациям в плазме крови.

Метаболизм. Основной путь метаболизма кломипрамину - деметилювання с образованием активного метаболиту, N- десметилкломипрамину. N- десметилкломипраминможе быть сформирован несколькими ферментами P450, в основном CYP3A4, CYP2C19 и CYP1A2. Кломіпрамін и

N- десметилкломипрамин гидроксилирующиеся с образованием 8-гидроксикломипрамину или 8-гидрокси- N- десметилкломипрамину. Активность 8-гидроксиметаболитив не определена in vivo. Кломіпрамін также гидроксилирующийся по 2 позиции и N- десметилкломипраминможе в дальнейшем деметилюватися с образованием дидесметилкломипрамину. 2 - и 8-гидроксиметаболити выделяются как глюкорониди с мочой. Выведение активных компонентов кломипрамину и N- десметилкломипрамину, образовывая 2 - и

8-гидроксикломипрамин, катализирует CYP2D6.

Выведение. После приема препарата внутренне период полувыведения из плазмы крови кломипрамину представляет, в среднем, 21 час(диапазон колебаний - от 12 до 36 часов), а десметилкломипрамину - в среднем 36 часы.

Приблизительно 2/3 от одноразовой дозы кломипрамину выводится в виде водорастворимых конъюгатив с мочой и приблизительно 1/3 дозы - с калом. В неизмененном состоянии с мочой выводится приблизительно 2 % от принятой дозы кломипрамину и приблизительно 0,5 % - десметилкломипрамину.

Фармакокинетика в отдельных группах больных. У пациентов пожилого возраста, независимо от принятой дозы кломипрамину, в результате снижения интенсивности метаболизма кломипрамину концентрации его в плазме крови выше, чем у пациентов младшего возраста. Влияние нарушений функции печенки и почек на фармакокинетику кломипрамину доныне не изучено.

Клинические характеристики

Показание

Взрослые.

Депрессивные состояния разной этиологии, которые перебегают с разной симптоматикой, :

- эндогенные, реактивные, невротические, органические, замаскированные, инволюционные формы депрессии;

- депрессия у больных шизофренией и психопатиями;

- депрессивные синдромы, которые возникают у лиц пожилого возраста; депрессивные состояния, предопределенные хроническим болевым синдромом или хроническими соматическими заболеваниями;

- депрессивные нарушения настроения реактивной, невротической или психопатичной природы.

· Фобии и панические расстройства(нападения).

· Обсесивно-компульсивні расстройства.

· Катаплексия, которая сопровождает нарколепсию.

· Хронический болевой синдром(специфический болевой синдром при заболевании на рак, нейропатичний и идиопатический болевые синдромы).

Доныне еще нет достаточных доказательств безопасности и эффективности Клофранілу при лечении детей с депрессивными состояниями разной этиологии, фобиями, паническими расстройствами, катаплексией, которая сопровождает нарколепсию, и с хроническим болевым синдромом. Поэтому Клофраніл не следует применять при этих показаниях детям и подросткам в возрасте до 18 лет.

Противопоказание

· Повышенная чувствительность к кломипрамину или к любым другим ингредиентам препарата, перекрестная повышенная чувствительность к трицикличних антидепрессантам группы дибензазепину.

· Антиаритмичные препараты, например хинидин и пропафенон, которые являются мощными ингибиторами CYP2D6, не следует назначать в комбинации с трицикличними антидепрессантами.

· Одновременное применение ингибиторов МАО, а также период менее 14 дней к и потом их приложение. Противопоказано также одновременное применение селективных обратных ингибиторов МАО-А(таких как моклобемид) или неселективных обратных ингибиторов МАО(таких как линезолид).

- Недавно перенесенный инфаркт миокарда.

- Урожденный синдром продленного интервала QT.

- Острая интоксикация депрессантами ЦНС(такими как снотворные, аналгетики или психотропные средства) или алкоголем.

- Острая задержка мочи.

- Острый делирий;

- Нелеченая закритокутова глаукома.

- Гипертрофия простаты с окончательной задержкой мочи.

- Пилоростеноз.

- Паралитическая кишечная непроходимость.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Фармакодинамічна взаимодействие

Ингибиторы МАО. Не следует назначать Клофраніл в течение по меньшей мере 2 недель потом отмены ингибиторов МАО(существует риск развития таких тяжелых симптомов и состояний как гипертонический криз, гиперпирексия, миоклонус, ажитация, генерализуемые судороги, делирий и запятая). Такому же правилу следует следовать, если ингибитор МАО назначается после предыдущего лечения Клофранілом. В любом из этих случаев начальные дозы Клофранілу или ингибиторов МАО должны быть небольшими, их следует повышать постепенно, под постоянным контролем эффектов препарата.

Имеющийся риск свидетельствует, что Клофраніл можно применять не раньше чем через 24 часы потом отмены ингибиторов МАО-А обратного действия, таких как моклобемид. Но, если подобный препарат назначать потом отмены Клофранілу, длительность перерыва должна представлять минимум 2 недели.

Поскольку антибиотик линезолид является неселективным обратным ингибитором МАО, его не следует назначать пациентам, которые получают кломипрамин.

Селективные ингибиторы обратного увлечения серотонину. Применение Клофранілу в сочетании с этими средствами может привести к усилению действия на серотонинову систему.

Серотонергічні средства. Серотоніновий синдром может наблюдаться, когда кломипрамин применять с серотонергичними препаратами, такими как селективные ингибиторы обратного увлечения серотонину(SSRIs) и ингибиторы обратного увлечения серотонину и норадреналину(SNaRIs), трицикличними антидепрессантами или солями лития. К и потом лечения флуоксетином рекомендуется не применять кломипрамин в течение 2-3 недель.

Антиадренергические препараты, которые влияют на нейрональну передачу возбуждения. Клофраніл может снижать или полностью устранять антигипертензивное действие гуанетидину, бетанидину, резерпину, клонидину и альфа-метилдопи. Тому в случаях, когда одновременно с приемом Клофранілу необходимое лечение артериальной гипертензии, следует применять лекарственные средства другого типа(например, вазодилататори или бета-адреноблокатори).

Симпатомиметические средства. Клофраніл может усиливать действие на сердечно-сосудистую систему адреналина, норадреналина, изопреналину, эфедрину и Фенилефрину(в том числе и тогда, когда эти вещества входят в состав местных анестетикив).

Средства, которые подавляют ЦНС. Трициклічні антидепрессанты могут усиливать действие алкоголя и других средств, которые делают пригничувальну действую на ЦНС(например опиатов, барбитуратов, бензодиазепинив или общих анестетикив).

Антихолінергічні средства. Трициклічні антидепрессанты могут усиливать антихолинергичну действие ряда лекарственных средств(например фенотиазинив, антипаркинсоничних, антигистаминных препаратов, атропина, биперидену) на орган зрения, ЦНС, кишечник и мочевой пузырь. Существует риск развития гипертермии.

Диуретические средства. Совместимое применение Клофранілу с диуретиками может привести к гипокалиемии, которая, в свою очередь, увеличивает риск удлинения интервала QTс и двоспрямованой желудочковой тахикардии. Гипокалиемию нужно пролечить перед назначением Клофранілу.

Фармакокінетична взаимодействие

Клофраніл(кломипрамин) выводится преимущественно путем метаболизма. Основной
путь метаболизма - деметилювання с формированием активного метаболиту
N- десметилкломипрамину с дальнейшим гидроксилированием и дальнейшей конъюгацией
N- десметилкломипрамину и начального лекарственного вещества. Несколько цитохромов Р450 привлечены в деметилювання, преимущественно CYP3A4, CYP2C19 и CYP1A2. Выведение обоих активных компонентов происходит путем гидроксилирования, и это катализирует CYP2D6.

Сопутствующее применение ингибиторов CYP2D6 может привести вплоть до приблизительно трехкратного повышения концентрации обоих активных веществ у пациентов с фенотипом ускоренного метаболизма дебризохину/спартеина, который превращает их фенотип в фенотип медленного метаболизма. Совместимое назначение ингибиторов CYP1A2, CYP2C19 и CYP3A4 приводит к повышению концентрации кломипрамину и уменьшению концентрации N‑десметилкломипрамину, потому такое назначение не обязательно влияет на общую фармакологию.

• Ингибиторы MAO, которые также являются мощными ингибиторами CYP2D6 in vivo, таковы
  как моклобемид, противопоказанные для совместимого назначения из кломипрамином.
• Антиаритмичные препараты(такие как хинидин и пропафенон), которые являются мощными ингибиторами CYP2D6, не нужно применять в комбинации с трицикличними антидепрессантами.
• Селективные ингибиторы обратного увлечения серотонину, которые являются ингибиторами CYP2D6, такие как флуоксетин, пароксетин, сертралин, и флувоксамин, какой ингибуе другие CYP, включая CYP1F2 и CYP2C19, также увеличивают концентрацию кломипрамину
  в плазме крови с соответствующими неблагоприятными эффектами. Стойкий уровень кломипрамину в сыворотке крови увеличивается приблизительно в 4 разы при одновременном приложении из флувоксамином(уровень N‑десметилкломипрамину уменьшается приблизительно в 2 разы).

Совместимое лечение нейролептиками(например фенотиазинами) может привести к увеличению трицикличних антидепрессантов в плазме крови, снижения судорожного порога и нападений. Комбинация из тиоридазином может приводить к тяжелым сердечным аритмиям.

• Совместимое приложение с тербинафином, который является сильным ингибитором CYP2D6, может увеличивать экспозицию и кумуляцию кломипрамину и его N- деметилеваних метаболитив. Как следствие, при совместимом применении препаратов необходимо корегувати дозу Клофранілу.
• Совместимое приложение с антагонистами гістамін2(Н2) -рецепторив, циметидином(ингибитором нескольких ферментов P450, включая CYP2D6 и CYP3A4) может увеличивать концентрацию трицикличних антидепрессантов в плазме крови, потому их дозу нужно уменьшить.
• Взаимодействие в случае постоянного приема пероральных контрацептивов(15 или 30 мг етинилестрадиолу ежедневно) и Клофранілу(25 мг ежедневно) не установлено. Нет данных о естрогени как ингибиторы CYP2D6, основного фермента, привлеченного в клиренс кломипрамину, и потому взаимодействия не предусматривается. Хотя в некоторых случаях при применении высокой дозы эстрогена(50 мг ежедневно) и трицикличного антидепрессанта имипрамину отмечалось усиления побочных реакций и терапевтического действия, но нет доказательств такой зависимости касательно кломипрамину и необходимости уменьшения доз эстрогену при их одновременном приложении. Рекомендуется контроль эффективности действия трицикличних антидепрессантов.
• Метилфенідат может способствовать увеличению концентрации трицикличних антидепрессантов, подавляя их метаболизм, потому необходимо корегувати дозу Клофранілу.
• Сопутствующее применение вальпроату из кломипрамином может подавлять метаболизм CYP2C та/або фермент UGT и, таким образом, повышать уровни кломипрамину и десметилкломипрамину в плазме крови.
• Сопутствующее применение Клофранілу и грейпфруту, грейпфрутового и журавлинового соку может изменять концентрацию кломипрамину в плазме крови.
• Некоторые трициклични антидепрессанты могут усиливать антикоагулянтное действие кумаринов(например варфарину), возможно, путем ингибування их метаболизма(CYP2C9). Рекомендуется мониторинг протромбина в плазме крови. Совместимое применение Клофранілу с препаратами-индукторами цитохрома Р450, особенно CYP3A4, CYP2C19 та/або CYP1A2, может усиливать метаболизм и снижать эффективность Клофранілу.
• Индукторы CYP3A4 и CYP2C19, такие как рифампицин или противосудорожные препараты(например барбитураты, карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин), могут привести к снижению концентрации кломипрамину в плазме крови.
• Известные индукторы CYP1A2(например никотин/другие компоненты папиросного дыма) снижают концентрации трицикличних антидепрессантов. Равновесная концентрация кломипрамину у пациентов, которые дымятся, в 2 разы более низкая сравнительно с концентрацией
  у пациентов, которые не дымятся(изменения концентрации N- десметилкломипрамину отсутствуют). Кломіпрамін как in vivo, так и in vitro ингибуе активность CYP2D6(окисает спартеина) и, как следствие, может увеличивать концентрации одновременно примененных препаратов, что метаболизуються, главным образом, с участием CYP2D6, у пациентов с фенотипом ускоренного метаболизма.
• Сопутствующее приложение с ионообменными смолами, такими как холестирамин или колестипол, может вызывать снижение концентрации кломипрамину в плазме крови. При необходимости одновременного применения кломипрамин рекомендовано назначать как минимум за 2 часы до или через 4-6 часы после применения смол.
• Сопутствующее применение Клофранілу и зверобою(Hipericum perforatum) может снижать концентрацию кломипрамину в плазме крови.

Особенности применения

Риск суицида.

Депрессия связана с увеличением риска суицидальних мыслей, возможностью задания вреда собе и самоубийством. Обострения суицидальних мыслей и суицидальной поведения могут наблюдаться у пациентов, которые получают терапию антидепрессантами.

Клофраніл не следует применять для лечения депрессий у детей и подростков в возрасте до 18 лет. В исследованиях эффективности лечения депрессий в этой возрастной группе терапевтическая эффективность трицикличних антидепрессантов продемонстрирована не была.

Опубликованные даны, полученные в рамках исследований селективных ингибиторов обратного увлечения серотонину(SSRI) и аналогичных лекарственных средств, свидетельствуют о наличии повышенного риска суицидальной поведения при лечении депрессии у детей, подростков и молодых людей (в возрасте до

25 годы). Подобный эффект нельзя исключать для других антидепрессантов(включая Клофраніл), соответствующие данные относительно которых отсутствуют.

Следовательно, у пациентов, которые получают антидепрессанты, необходим пристальный мониторинг признаков ухудшения депрессии, в частности суицидальной поведения, та/або акатизии(внутреннее беспокойство, психомоторное возбуждение), главным образом в начале терапии и при изменении дозы. Кроме того, пациенты нуждаются пристального мониторинга при завершении лечения, поскольку подобная симптоматика может возникать при отмене лечения или в начальной фазе рецидива.

Кроме депрессивных состояний, психиатрические заболевания также могут быть связаны с повышенным риском суицидальной поведения, следовательно, следует придерживаться таких же предостережений, что и при лечении антидепрессантами.

Следует сообщить родственникам пациента и лиц, которые его присматривают, что они должны быть осмотрительные относительно развития других симптомов психиатрических заболеваний(см. "Побочные реакции") и суицидальности, и немедленно сообщать о них врачу, который оказывает пациенту медицинскую помощь.

Антидепрессивная помощь не является полноценной заменой госпитализации, которая необходима, если пациент представляет угрозу для самого себя. Врачу следует назначать наименьшую из доступных дозу лекарственного средства, особенно в начале терапии, для избежания риска возникновения подобной ситуации.

Что касается риска передозировки с летальным следствием, при лечении Клофранілом сообщалось о меньшем количестве летальных случаев, чем при лечении другими трицикличними антидепрессантами. Для уменьшения риску передозировки следует назначать самую низкую из возможных доз Клофранілу для достижения оптимального эффекта лечения пациента.

Психиатрические эффекты.

У многих пациентов с паническими нападениями в начале лечения Клофранілом усиливается тревожность. Такое парадоксальное усиление тревожности есть найвираженишим в первые дни терапии и обычно утихает в течение 2 недель.

У больных шизофренией, которые получают трициклични антидепрессанты, иногда отмечается активация психоза. В результате активационного эффекта трицикличних антидепрессантов возможное усиление тревожности, внутреннего беспокойства и возбуждения у пациентов из ажитациею или сопутствующей шизофренической симптоматикой.

Известно, что у пациентов с циклическими аффективными расстройствами, которые принимают трициклични антидепрессанты, в период депрессивной фазы могут развиваться маниакальные или гипоманиакальни состояния. В таких случаях может возникнуть необходимость снижения дозы Клофранілу или его отмены и назначения антипсихотического средства. После купирования отмеченных состояний, если есть показание, лечение Клофранілом в низких дозах можно возобновлять.

У пациентов, склонных к психическим расстройствам, и пациентам пожилого возраста трициклични антидепрессанты могут провоцировать развитие фармакогенного психоза(делирию), преимущественно ночью. Потом отмены лекарственного средства отмеченные расстройства исчезают в течение нескольких дней.

Судороги.

Известно, что трициклични антидепрессанты снижают порог судорожной готовности, потому Клофраніл следует назначать с особенной осторожностью больным эпилепсией, а также в случае наличия других факторов, которые вызывают возникновение судорожного синдрома, например при повреждениях головного мозга любой этиологии, одновременном применении нейролептических средств, в период отказа от алкоголя или отмены препаратов, которые имеют противосудорожные свойства(например бензодиазепинив). Считается, что возникновение судорог во время приема Клофранілу зависит от величины дозы препарата. В связи с этим не следует превышать рекомендованную суточную дозу Клофранілу.

Клофраніл, как и другие трициклични антидепрессанты, назначают в сочетании с электросудорожной терапией только при условии пристального медицинского наблюдения.

Антихолінергічні эффекты.

Поскольку препарат имеет антихолинергични свойства, его следует назначать с особенной осторожностью пациентам, в анамнезе которых есть показание на повышенное внутриглазное давление, закритокутову глаукому или задержку мочи(например, вследствие заболеваний предстательной железы).

В результате антихолинергичной действия, свойственного трицикличним антидепрессантам, возможное снижение слезовиделения и относительное увеличение количества слизи в составе слезной жидкости, которая может привести к повреждению эпителия роговицы у пациентов, которые пользуются контактными линзами.

Серотоніновий синдром.

Через риск серотонинергичной токсичности необходимо придерживаться рекомендованных доз и с осторожностью увеличивать дозу, если одновременно назначен другой серотонинергичний препарат. Серотоніновий синдром с такими признаками как гиперпирексия, миоклонус, ажитация, эпилептические судороги, делирий и запятая, может возникать, когда кломипрамин применять одновременно с серотонинергичними препаратами, такими как селективные ингибиторы обратного увлечения серотонину, ингибиторы обратного увлечения серотонину и норадреналину, трициклични антидепрессанты или препараты лития, триптан, L- триптофан, трамадол, фентанил или сибутрамин. Рекомендуется 2-3 недели к и после лечения флуоксетином не применять кломипрамин.

Сердечно-сосудистые эффекты.

С особенной осторожностью следует назначать Клофраніл пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями, прежде всего с сердечно-сосудистой недостаточностью, нарушениями внутрисердечной проводимости(например с атриовентрикулярной блокадой І-ІІІ степени) или аритмиями. У таких пациентов, как и у пациентов пожилого возраста, необходимо регулярно контролировать показатели функции сердечно-сосудистой системы и ЭКГ.

Возможный риск увеличения интервала QT и возникновение атипичной желудочковой тахикардии при назначении высших терапевтических доз кломипрамину, а также в случае совместимого назначения с селективными ингибиторами обратного увлечения серотонину или ингибиторами обратного увлечения серотонину и норадреналину. Поэтому одновременного назначения препаратов, которые могут вызывать накопление кломипрамину, нужно избегать. Также необходимо избегать одновременного назначения препаратов, которые могут продлевать интервал QT. В основе этих явлений - гипокалиемия. Поэтому перед назначением Клофранілу или Клофранілу в сочетании с ингибиторами серотонину, серотонин-норадренергичними ингибиторами или диуретиками необходимо определить уровень калия в сыворотке крови и при его уменьшении нужно он откорректировать. Комбинированное применение Клофранілу с селективными ингибиторами обратного увлечения серотонину, ингибиторами обратного увлечения серотонину и норадреналину и диуретическими средствами требует осторожность.

Перед началом терапии Клофранілом рекомендуется измерять артериальное давление, поскольку у больных ортостатической гипотензией или с лабильностью сосудистой системы возможно резкое снижение артериального давления.

Особенные группы пациентов.

Следует быть осторожными при лечении трицикличними антидепрессантами пациентов с тяжелыми заболеваниями печенки, а также пациентов с опухолями мозгового слоя надпочечников(например, с феохромоцитомой, нейробластомой), поскольку в этом случае возможное развитие гипертонического криза.

Следует быть осторожными при лечении пациентов с гипертиреозом и пациентов, которые получают препараты гормонов щитовидной железы, поскольку антихолинергични эффекты трицикличних антидепрессантов этих препаратов могут заострять нежелательные сердечные эффекты.

При необходимости у пациентов с заболеваниями почек и печенки рекомендуется постоянное наблюдение как за уровнем ферментов печенки и функцией почек, так и за концентрацией действующего вещества и ее метаболитив в плазме крови.

Необходимая осторожность при лечении Клофранілом пациентов с хроническими запорами. Трициклічні антидепрессанты могут вызывать паралитическую кишечную непроходимость, преимущественно у пациентов пожилого возраста или у пациентов, которые вынуждены придерживаться постельного режима.

Сообщалось о возникновении кариеса при длительном лечении трицикличними антидепрессантами. Поэтому в случае длительной терапии Клофранілом рекомендуется регулярное обследование пациента стоматологом.

Нет данных о дальнейшей безопасности для детей и подростков относительно роста, полового дозревания и когнитивного и поведенческого развития.

Реакции гиперчувствительности.

Имели место отдельные случаи анафилактического шока. Внутривенное введение Клофранілу нуждается осторожности.

Изменения показателей анализа крови.

Хотя об изменениях уровня лейкоцитов в период лечения Клофранілом сообщалось лишь в отдельных случаях, рекомендуется периодическое исследование состава периферической крови и внимательность относительно таких симптомов как лихорадка и боль в горле, особенно в первые месяцы терапии или во время длительного применения препарата. При снижении количества нейтрофилов ниже нормы следует отменить препарат.

Анестезия.

Перед проведением общей или местной анестезии следует предупреждать анестезиолога о том, что пациент принимает Клофраніл.

Другие эффекты.

Гипертермия как симптом злокачественного нейролептического синдрома наблюдалась у нескольких пациентов, которые получали вместе с Клофранілом сопутствующую терапию нейролептическими препаратами.

Отмена препарата.

Следует избегать резкой отмены Клофранілу, поскольку это может привести к возникновению побочных реакций. Если необходимо прекратить терапию, дозу следует снижать настолько быстро, насколько это возможно, но всегда иметь в виду, что резкая отмена терапии может привести к возникновению побочных реакций.

Содержимое лактозы.

Пациентам с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, с острой лактозной недостаточностью, глюкозо-галактозной мальабсорбцией не следует применять препарат.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Существуют очевидные подтверждения риска для плода человека, но этот риск может быть перевешен терапевтической пользой для беременной. Поскольку известны отдельные сообщения о возможной связи между приемом трицикличних антидепрессантов и нарушениями развития плода, следует избегать применения Клофранілу в период беременности, за исключением тех случаев, когда ожидаемый эффект от лечения для беременной, несомненно, превышает потенциальный риск для плода.

У младенцев, матери которые принимали трициклични антидепрессанты вплоть до рождения ребенка, оказывались такие симптомы, как респираторные нарушения, вялость, колики, повышенная раздражительность, гипотония или гипертония, дрожание, судороги и эпилептические нападения в течение первых нескольких часов или дней после рождения.

Во избежание развития этого синдрома, Клофраніл следует отменять постепенно примерно за

7 недели к ожидаемым родам за клиническими показаниями.

Поскольку активное вещество препарата проникает в грудное молоко, следует или прекратить кормление груддю, или постепенно отменить Клофраніл.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Пациенты, которые принимают Клофраніл, должны быть предупреждены о том, что у них могут возникать нечеткость зрения, головокружения и другие нарушения со стороны ЦНС(см. раздел "Побочные реакции") и что в таких случаях им следует отказаться от управления автотранспортом, работы с другими механизмами, а также от занятий другими видами деятельности, которые нуждаются повышенного внимания. Пациенты должны быть предупреждены и однако, что эти эффекты могут усиливаться на фоне приема других лекарственных средств и алкоголя.

Способ применения и дозы.

Взрослые.

Гипокалиемию необходимо пролечить перед назначением Клофранілу.

Дозу препарата подбирать индивидуально, с учетом состояния пациента. Тактика лечения заключается в достижении оптимального эффекта на фоне применения наименьших доз препарата, а также в осторожном их увеличении, особенно для пациентов пожилого возраста(в возрасте от 65 лет) и подростков, которые более чувствительные к Клофранілу, чем пациенты других возрастных групп.

После проведения пидтримуючеи терапии следует придерживаться оптимальной дозы. Пациентам с рецидивами депрессии в анамнезе пидтримуюча терапия может быть показана в течение более длительного периода времени, в зависимости от индивидуального риска рецидива. Длительность и необходимость дальнейшей терапии следует периодически пересматривать.

Для предотвращения возможного удлинения интервала QT и появлению серотонинергичной токсичности не следует превышать рекомендованные дозы Клофранілу. Любое повышение дозы Клофранілу требует осторожность в случае сопутствующего применения других серотонинергичних лекарственных средств, которые пролонгируют интервал QT.

Следует избегать резкой отмены терапии без любых на то медицинских оснований, поскольку это может привести к возникновению побочных реакций. Если Клофраніл нужно отменить после долговременной терапии, дозу следует снижать постепенно, а пациент должен находиться под пристальным контролем.

Депрессия, обсесивно-компульсивні синдромы и фобии.Лечение начинать с назначения 1 таблетки, покрытой оболочкой, которая содержит 25 мг кломипрамину, 2-3 разы на сутки. Потом в течение 1-й недели лечения дозу препарата постепенно повышать, например на 25 мг через каждые несколько дней(в зависимости от переносимости), к достижению суточной дозы, которая представляет 4-6 таблетки по 25 мг. В тяжелых случаях суточную дозу можно повысить до максимальной, что представляет 250 мг.

После того, как будет достигнуто четко выраженное улучшение, подбирать пидтримуючу дозу препарата, который представляет 2-4 таблетки по 25 мг.

Панические расстройства, агорафобия.Лечение начинать из применения 10 мг кломипрамину на сутки. Потом, в зависимости от переносимости Клофранілу, его дозу повышают до достижения желательного эффекта. Необходимая в этих случаях суточная доза Клофранілу в значительной степени варьирует у пациентов и находится в диапазоне 25-100 мг. В случае необходимости ее можно увеличить
до 150 мг. Не рекомендуется прекращать лечения в течение 6 месяцев, пидтримуючу дозу в течение этого периода следует медленно снижать.

Катаплексия, которая сопровождает нарколепсию.Суточная доза Клофранілу представляет 25-75 мг.

Хронические болевые синдромы.Дозу Клофранілу следует подбирать индивидуально, с учетом сопутствующего приема аналгетических средств(а также с учетом возможности уменьшения их приложения).

Пациенты пожилого возраста(от 65 лет). Пациенты пожилого возраста(от 65 лет) в целом более чувствительны к Клофранілу, чем пациенты других возрастных групп. Следовательно, таким пациентам следует с осторожностью повышать дозу Клофранілу. Лечение начинать назначение 10 мг на сутки. Потом постепенно, приблизительно в течение 10 суток, суточную дозу препарата повышать до оптимального уровня, который представляет 30-50 мг, и хранить ее на этом уровне к окончанию лечения.

Обсесивно-компульсивні синдромы

Подростки в целом более чувствительны к Клофранілу, чем пациенты других возрастных групп. Следовательно, таким пациентам следует с осторожностью повышать дозу Клофранілу. Клинические данные относительно краткосрочной терапии у подростков и детей в возрасте от 10 лет ограничены.

Начальная доза - 25 мг на сутки с увеличением в индивидуальном порядке до 3 мг/кг или 100 мг в течение первых 2 недель. Дозу можно увеличить в течение следующих нескольких недель до 3 мг/кг или 200 мг, в зависимости от того, какая доза меньшая.

Деть.

Опыта применения Клофранілу для лечения детей нет.

Передозировка

Симптомы, которые развиваются при передозировке Клофранілу, принятого внутренне, похожие на те, которые описаны при передозировке других трицикличних антидепрессантов. Главными осложнениями являются нарушение со стороны деятельности сердца и неврологические расстройства. У детей случайный прием препарата внутренне необходимо расценивать как очень серьезный случай, который может иметь летальное следствие, независимо от принятой дозы.

Симптомы обычно возникают в течение 4 часов после приема препарата и достигают максимальной выраженности через 24 часы. В результате медленного всасывания(антихолинергична действие препарата) длительность периода полувыведения и гепатоентеральной рециркуляции активного вещества, то есть периоду возможных проявлений передозировки, достигает
4-6 дни.

В связи с передозировкой таблеток кломипрамину гидрохлорида с замедленным высвобождением сообщалось о редких случаях фармакобезоарив(сгустков непереваренного или неусвояемого вещества) разной тяжести, в том числе с летальным следствием. Фармакобезоар может быть рентгеноконтрастным, что означает невозможность исключения этого диагноза на основе радиологического подтверждения(рентгенологически или КТ-скануванням). Образование фармакобезоару может привести к медленному непрерывному высвобождению и абсорбции кломипрамину, что может привести к осложнениям в случае передозировки, не исключая летальное следствие через часы после приема препарата и начального лечения с помощью промывания желудка и активированного угля. Поскольку промывание желудка может быть неэффективным и даже может спровоцировать еще большее повышение системных уровней препарата, в особенным образом отобранной популяции пациентов следует рассмотреть целесообразность физического удаления безоару эндоскопическими или хирургическими методами. В результате редкости случаев такого рода клинические данные относительно оптимального лечения, с учетом как симптомов и состояния пациента, так и уровня действующего вещества и размера и расположения фармакобезоару, недостаточные.

Проявления передозировки :

Со стороны центральной нервной системы: сонливость, ступор, запятая, атаксия, обеспокоенность, возбуждение, усиление рефлексов, ригидность мышц, хореоатетоидни движения, судороги. Кроме того, могут наблюдаться симптомы, связанные с серотониновим синдромом(например гиперпирексия, миоклонус, делирий и запятая).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: артериальная гипотензия, тахикардия, аритмия, удлинение интервала QT и аритмии с двунаправленной желудочковой тахикардией, нарушение внутрисердечной проводимости, шок, сердечная недостаточность; очень редко - остановка сердца.

Кроме того, возможные притеснения дыхания, депрессия, цианоз, блюет, лихорадка, мидриаз, повышение потовыделения, олигурия или анурия.

Лечение.Специфического антидота не существует. Лечение преимущественно симптоматическое
и пидтримуюче.

При подозрении на передозировку Клофранілу, особенно у детей, пациента следует госпитализировать
но внимательно наблюдать за ним в течение 72 часов.

Как лечение интоксикации высокими дозами таблеток трицикличних антидепрессантов со стандартным высвобождением рекомендованная первичная дезактивация активированным углем или промывание желудка в течение 1 часа после приема. Учитывая повышенный риск судорог активированный уголь имеет преимущества над промыванием желудка. Пациентам с тяжелой интоксикацией или частичной потерей защитных рефлексов следует сначала провести интубацию трахеи с помощью трубки. Повторное пероральное применение активированного угля может быть эффективным для ускоренного выведения(вторичной дезактивации) некоторых трицикличних антидепрессантов. Гемодиализ не является эффективным методом вторичной дезактивации.

Пациентам с гипотензией та/або желудочковой аритмией с расширением комплекса QRS на ЭКГ(> 100 мсек) показанное применение раствора бикарбоната натрия(1 ммоль/кг) в виде болюсной инъекции или короткой инфузии(5 хв). Процедура может быть повторена к повышению артериального давления и нормализации ЭКГ, но только к максимальному рН артериальной
крови - 7,55. Может быть необходимым внутривенное введение лидокаина. Пациентам из брадиаритмиею показано временное установление водителя ритма. При двоспрямований желудочковой тахикардии рекомендованная внутривенная инъекция в разовой дозе 0,5-1,5 г магния сульфата.

Пациентам с судорогами - внутривенное введение бензодиазепинив.

Больным с запятой та/або дыхательной недостаточностью - интубация и искусственное дыхание.

Гипервентиляцию можно использовать для повышения рН артериальной крови только тогда, когда сопутствующий не применять бикарбонаты(риск тяжелого алкалоза).

Через влияние на сердце пиридостигмин и физостигмин противопоказанные при лечении периферических и центральных антихолинергичних симптомов.

Побочные реакции

Нежелательные явления, которые возникают, как правило, есть слабковираженими и транзиторными, исчезают в ходе продолжения лечения или после снижения дозы Клофранілу. Они не всегда связаны с уровнем активного вещества препарата в плазме крови или с его дозой. Некоторые нежелательные явления, такие как общая слабость, нарушение сна, волнения, ощущения тривжности, запор, сухость в рту, часто бывает трудно отличить от проявлений депрессии.

В случае развития серьезных побочных реакций со стороны нервной системы или психического статуса Клофраніл следует отменить.

Пациенты пожилого возраста особенно чувствительны к изменениям со стороны нервной, сердечно-сосудистой системы, психической сферы, а также к антихолинергичной действию Клофранілу. Метаболизм и выведение лекарственных средств в этом возрасте могут замедляться, что приводит к повышению концентраций препаратов в плазме крови даже при применении средних терапевтических доз.

Частота возникновения побочных реакций оценивается таким образом: очень часто(> 1/10); часто

( от> 1/100 к < 1/10); нечасто(от > 1/1000 к < 1/100); редко(от > 1/10000 к < 01/1000), очень редко(< 1/10000), включая одиночные случаи.

Психические расстройства:

очень часто - головокружение, транзиторная утомляемость, обеспокоенность, повышение аппетита;

часто - растерянность, дезориентация, галлюцинации(особенно у пациентов пожилого возраста и у пациентов с болезнью Паркинсона), ощущения тревожности, возбуждения, нарушения сна, маниакальное состояние, гипоманиакальний состояние, агрессивность, нарушение памяти, деперсонализация, усиление депрессии, нарушения концентрации внимания, бессонницы, ночные кошмары;

нечасто - активация симптомов психоза.

Со стороны нервной системы:

очень часто - головокружение, тремор, головная боль, миоклонус;

часто - делирий, нарушение вещания, парестезии, мышечная слабость, повышение тонуса мышц; нечасто - судороги, атаксия;

очень редко - изменения на электроэнцефалограмме, гиперпирексия, экстрапирамидные симптомы(включая дискинезию), медикаментозная лихорадка, нейролептический злокачественный синдром.

Со стороны сердца:

часто - синусовая тахикардия, ощущение сердцебиения, клинически незначащие изменения на ЭКГ(например интервалу ST или зубца Т) у пациентов, которые не имеют заболеваний сердца;

нечасто - аритмии, повышения артериального давления;

очень редко - нарушение внутрисердечной проводимости(например расширение комплекса QRS, увеличения интервала QT, изменения интервала PQ, блокада ножек пучка Гіса), двунаправленная желудочковая тахикардия, особенно у пациентов с гипокалиемией.

Со стороны сосудистой системы:

часто - ортостатическая гипотензия.

Со стороны желудочно-кишечного тракта:

очень часто - сухость в рту, запор;

часто - тошнота;

нечасто - блюет, дискомфорт в животе, диарея, снижение аппетита, потеря аппетита, дисгевзия.

Со стороны гепатобилиарной системы:

часто - повышение уровня трансаминаз в крови;

очень редко - гепатит с желтухой или без нее.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки :

часто - аллергические дерматиты(высыпание, крапивница), фотосенсибилизация, зуд;

очень редко - местные реакции после внутривенных инъекций(тромбофлебит, лимфангит, ощущение жара и аллергические кожные реакции), отеки(местные или общие), выпадения волос.

Со стороны почек и сечевидильной системы :

очень редко - задержка мочи и задержка жидкости в организме.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез :

часто - нарушение либидо и потенции, эректильная дисфункция;

нечасто - галакторея, аменорея, увеличение грудных желез.

Со стороны эндокринной системы:

очень часто - сухость в рту, повышенная потливость, нарушение мочеотделения;

часто - приливы, мидриаз;

очень редко - синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона.

Со стороны метаболизма и питания :

очень часто: увеличение массы тела.

Со стороны иммунной системы:

очень редко - аллергический альвеолит(пневмонит) с эозинофилией или без нее, системные анафилактические/анафилактоидни реакции, включая артериальную гипотензию.

Со стороны системы крови и лимфатической системы :

очень редко - лейкопения, агранулоцитоз, тромбоцитопения, эозинофилия, пурпура.

Со стороны органов зрения :

очень часто - нарушение аккомодации, нечеткость зрения;

очень редко - глаукома

Со стороны органов слуха и лабиринта :

часто - звон в ушах.

Другие. После внезапной отмены или быстрого снижения дозы Клофранілу иногда возникают такие симптомы: тошнота, блюет, боль в животе, диарея, бессонница, головная боль, раздражительность, ощущение тревожности.

Побочные явления, определенные на основании спонтанных сообщений в ходе постмаркетингового наблюдения

Поскольку размер охватываемой популяции неизвестен, частоту возникновения этих реакций достоверно определить невозможно.

Со стороны нервной системы:

серотониновий синдром, экстрапирамидные симптомы(в том числе акатизия и поздняя дискинезия).

Со стороны мышечно-скелетной системы:

рабдомиолиз(как осложнение злокачественного нейролептического синдрома).

Исследование: гиперпролактинемия.

Эпидемиологические исследования, проведенные главным образом с участием пациентов возрастом ≥50 годы, свидетельствовали о повышенном риске переломов костей у пациентов, которые получают SSRI и трициклични антидепрессанты. Механизм, который предопределяет данный риск, неизвестный.

Срок пригодности. 4 годы.

Условия хранения. Хранить при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 10 таблетки в стрипи, по 5 стрипив в картонной упаковке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель. Сан Фармасьютикал Індастріз Лтд.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Сурвей № 214, Участок № 20, Гавт.Індл.Ерія, Фаза ІІ, Піпаріа, Сільвасса - 396230, У.Т. Дадра и Нагар Хавелі, Индия.