Ефервен

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

ЕФЕРВЕН

(EFFERVEN)

Состав

действующее вещество: efavirenz;

1 таблетка содержит ефавиренцу 600 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая; натрию кроскармелоза; гидроксипропилцеллюлоза; натрию лаурилсульфат; лактоза, моногидрат; магнию стеарат;

оболочка: Опадрай желтый 03B52874:(гипромелоза, титану диоксид(Е 171), макрогол 400, железа оксид желт(Е 172), железа оксид красен(Е 172)).

Врачебная форма. Таблетки, покрытые оболочкой.

Фармакотерапевтична группа.

Противовирусные средства для системного приложения. Ненуклеозидні ингибиторы обратной транскриптази. Код АТС J05А G03.

Клинические характеристики

Показание

В составе комбинированной противовирусной терапии для лечения заболеваний, вызванных вирусом иммунодефицита человека(ВІЛ- 1), у взрослых и детей с массой тела ≥ 40 кг.

Противопоказание

- Повышена индивидуальная чувствительность до активного вещества или других компонентов, которые входят в состав препарата.

- Тяжелые нарушения функции печенки(стадия C за шкалой Чайлда-П'ю).

- Одновременный прием из терфенадином, астемизолом, цизапридом, мидазоламом, триазоламом, пимозидом, бепридилом или алкалоидами рожков(например ерготамином, дигидроэрготамином, ергоновином и метилергоновином), поскольку конкурирование ефавиренцу за CYP3A4 может привести к притеснению метаболизма этих препаратов и появления предпосылок для возникновения тяжелых и/или угрожающих для жизни нежелательных явлений(например сердечных аритмий, длительного седативного эффекта или притеснения дыхания).

- Одновременный прием с препаратами растительного происхождения, которые содержат зверобоя(Hypericum perforatum), через возможное снижение концентраций в плазме крови и уменьшения клинической эффективности ефавиренцу.

Способ применения и дозы

Лечение проводит только врач, который имеет опыт терапии Вич-инфекции.

Сопутствующая антиретровирусная терапия. Ефервен применяется в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.

Рекомендовано принимать Ефервен натощак. Установлен рост концентрации Ефервену в плазме крови при назначении Ефервену с едой, которая может привести к росту частоты возникновения побочных эффектов.

Для улучшения переносимости нежелательных явлений со стороны нервной системы рекомендуется принимать препарат перед сном.

Взрослые. Рекомендованная доза Ефервену в комбинации из нуклеозидами - ингибиторами обратной транскриптази и ингибитором протеазы или без него представляет 600 мг перорально 1 раз в сутки.

Деть. Ефервен в таблетках по 600 мг назначают только детям с массой тела ≥ 40 кг.

Рекомендованная доза ефавиренцу детям с массой тела ≥ 40 кг представляет 600 мг 1 раз в сутки.

Детям с массой тела менее 40 кг назначают другие врачебные формы ефавиренцу.

Коррекция дозирования : если Ефервен назначают вместе с вориконазолом, пидтримуюча доза последнего должна быть увеличена до 400 мг каждые 12 часы; доза Ефервену должна быть уменьшена на 50 %, например, до 300 мг 1 раз в сутки. При прекращении терапии вориконазолом начальное дозирование Ефервену должно быть возобновлено.

При сопутствующем назначении Ефервену из рифампицином пациентам с весом 50 кг или больше рекомендуется повышение дозы Ефервену до 800 мг 1 раз в сутки. Для достижения соответствующего дозирования назначают Ефервен в другой врачебной форме.

Почечная недостаточность: фармакокинетика ефавиренцу у пациентов с почечной недостаточностью не изучалась, однако в связи с тем, что в неизмененном состоянии с мочой выделяется менее 1 % количества ефавиренцу, нарушение функции почек не должно существенно влиять на процесс элиминации ефавиренцу.

Заболевание печенки : пациенты с заболеваниями печенки легкой и средней степени тяжести могут получать стандартную рекомендованную дозу ефавиренцу. Пациенты должны тщательным образом обследоваться на предмет выявления нежелательных явлений, связанных с препаратом, особенно симптомов со стороны нервной системы.

Побочные реакции

Со стороны нервной системы: патологические сновидения, расстройство внимания, головокружения, головная боль, бессонница, сонливость, ощущение обеспокоенности, амнезия, атаксия, нарушение координации, спутывание сознания, судороги, патологическое мышление, тремор, приливы.

Симптомы со стороны нервной системы обычно наблюдаются в течение 1-го или 2-го дня терапии и в большинстве случаев исчезают после первых 2-4 недель. Симптомы со стороны нервной системы могут встречаться чаще, когда ефавиренц принимают вместе с едой, возможно, в результате повышенных концентраций ефавиренцу в плазме крови. Для того, чтобы улучшить переносимость этих симптомов, в течение первых недель терапии рекомендуется принимать препарат перед сном. Этот режим приема рекомендуют и тем пациентам, в которых продолжают наблюдаться эти симптомы. Снижение дозы или дробный прием суточной дозы обычно не дают благоприятного эффекта.

Со стороны органов зрения : расплывчатое виденье.

Со стороны органов слуха : вертиго, шум в ушах.

Со стороны пищеварительного тракта: боль в животе, пронос, тошнота, блюет, панкреатит.

Со стороны кожи: высыпание, зуд, экссудативная мультиформна эритема, синдром Стівенса-Джонсона. Обычно наблюдаются макулопапулезни кожные высыпания легкой и средней степени тяжести, что возникают в течение первых 2 недель после начала терапии ефавиренцом. В большинстве пациентов высыпание исчезает при продолжении приема ефавиренцу в течение 1 месяца. Возможное повторное назначение ефавиренцу пациентам, которые прекратили его прием через появление высыпаний. При повторном назначении ефавиренцу рекомендуется также назначать и соответствующие антигистаминные та/або кортикостероидные препараты.

Общие нарушения: повышенная утомляемость.

Со стороны иммунной системы: аллергические реакции.

Со стороны гепатобилиарной системы: острый гепатит.

Со стороны репродуктивной системы: гинекомастия.

Со стороны психики: обеспокоенность, депрессия, склонность к состоянию аффекта, агрессия, эйфорическое настроение, галлюцинации, мания, паранойя, попытки самоубийства, суицидальне мышления.

Пациенты, которые имеют в анамнезе психиатрические расстройства, находятся в группе повышенного риска относительно развития тяжелых нежелательных явлений со стороны психики с частотой возникновения каждого из перечисленных выше явлений от 0,3 % для маниакальных реакций до 2 % для тяжелой депрессии и суицидального мышления. Также даны о самоубийствах, бредовых идеях и психозоподибну поведении.

Синдром реактивации иммунной системы : у ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом во время назначения комбинированной антиретровирусной терапии(КАРТ) зажигательные реакции на бессимптомный и остаточный оппортунистичный патоген могут участиться.

Липодистрофия и метаболические нарушения : считается, что комбинированная антиретровирусная терапия вызывает перераспределение жировых отложений(липодистрофию) у ВИЧ-инфицированных пациентов, что включает потерю периферической и лицевой подкожно-жировой клетчатки, увеличения интраабдоминального и висцерального жирового слоя, гипертрофию молочных желез и нагромождение жира в спинно-шейном отделе(горб буйволицы).

Комбинированную антиретровирусную терапию связывают с такими метаболическими нарушениями, как гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулинорезистентность, гипергликемия и гиперлактатемия.

Остеонекроз: есть сообщение о случаях остеонекроза, особенно у пациентов с общеизвестными факторами риска, СПИДОМ или в тех, которые длительное время находятся на КАРТ. Частота возникновения этих случаев неизвестна.

Лабораторные показатели: повышение активности АСТ и АЛТ, повышения γ-глютамилтрансферази(ГГТ). Изолированное повышение ГГТ у пациентов, которые принимают ефавиренц, может быть признаком индукции ферментов. Бессимптомное повышение концентраций амилазы в сыворотке крови, повышения уровней общего холестерина, холестерина липопротеидов высокой плотности и триглицеридов. Размеры изменений уровня липидов могут поддаваться влиянию таких факторов, как длительность лечения и других компонентов антиретровирусных схем лечения.

Клиническое значение асимптоматичного повышения концентраций амилазы в сыворотке крови неизвестно.

Взаимодействие с тестом на канабиноиди: ефавиренц не связывается с канабиноидними рецепторами, однако есть сообщение о хибнопозитивни результатах анализа мочи на канабиноиди у неинфицированных добровольцев, которые лечились ефавиренцом. Хибнопозитивні результаты тестирования наблюдались только при проведении анализа CEDIA DAU Multi - Level THC, что используется для скрининга, и не наблюдались при проведении других анализов на канабиноиди, включая тесты, которые применяются для подтверждения позитивных результатов.

В ходе клинических исследований выявлены дополнительные нежелательные явления у пациентов, которые получали комбинированную антиретровирусную терапию, которая включала ефавиренц, : бредовые идеи, печеночную недостаточность, невроз, фотоаллергический дерматит, психоз и самоубийство.

Деть: нежелательные явления у детей в большинстве случаев аналогичные таким у взрослых. У детей высыпания встречались чаще, чем у взрослых и чаще проявлялись в тяжелой форме. Назначение соответствующих антигистаминных препаратов к началу терапии ефавиренцом у детей с целью профилактики высыпаний может быть целесообразным. Невзирая на то, что маленьким детям тяжело описывать симптомы со стороны нервной системы, такие симптомы встречаются у детей менее часто и в большинстве случаев умеренной степени. В ходе исследований наблюдались симптомы со стороны нервной системы умеренной интенсивности, главным образом, головокружение. Выраженные симптомы не были отмечены ни у одного ребенка, и ни в одном случае не было необходимости прекращать прием препарата через развитие симптоматики со стороны нервной системы.

Передозировка

У некоторых пациентов, которые случайно приняли 600 мг 2 разы на сутки, отмечалось усиление симптоматики со стороны нервной системы. У одного пациента наблюдались непроизвольные мышечные сокращения.

Лечение. В случае передозировки ефавиренцу лечение должно состоять из общих пидтримуючих мероприятий, которые включают контроль основных показателей жизнедеятельности организма и наблюдения за клиническим состоянием пациента. Для выведения неабсорбированного препарата можно применять активированный уголь. Специфического антидота нет. Поскольку ефавиренц активно связывается с белками, маловероятно, что диализ может удалить из крови существенное количество препарата.

Применение в период беременности или кормления груддю

Беременность

Женщинам, которые принимают ефавиренц, нужно предотвращать беременности. Всегда следует использовать барьерную контрацепцию вместе с другими методами контрацепции(например пероральные или гормональные контрацептивы). Женщины репродуктивного возраста должны пройти тест на беременность перед началом приема ефавиренцу. Ефавіренц нельзя назначать в период беременности, за исключением случаев, когда нет других методов лечения.

Кормление груддю

Данные исследований показали, что ефавиренц может проникать в грудное молоко, потому женщинам, которые принимают Ефервен в период лактации, рекомендуется прекратить кормление груддю. Некоторые эксперты считают, что ВИЧ-инфицированные матери в любом случае не должны кормить груддю, во избежание передачи ВИЧ.

Деть

Препарат в данной врачебной форме назначают детям с массой тела ≥ 40 кг.

Особенности применения

Нет достаточных клинических данных о применении Ефервену больным выраженной стадией Вич-инфекции, а именно: пациентам с количеством CD 4-клитин < 50 в 1 мм3, а также при неэффективности терапии ингибитором протеазы. Перекрестная резистентность между ефавиренцом и ингибиторами протеазы не отмечалась, однако на это время нет достаточных данных об эффективности применения комбинированной терапии на основе ингибитора протеазы после отсутствия клинического эффекта от применения комбинированной терапии, которая содержит ефавиренц.

Ефервен не следует применять как единственное средство для лечения Вич-инфекции, а также не следует добавлять как единственное средство к неэффективной терапии. Как и в случае других ненуклеозидних ингибиторов обратной транскриптази, резистентный вирус проявляется очень быстро, когда ефавиренц применяется как монотерапия. При выборе нового антиретровирусного средства, которое должно применяться в комбинации из ефавиренцом, необходимо учитывать возможность перекрестной резистентности вируса.

При назначении препаратов одновременно с Ефервеном врачи должны обратиться к инструкции для применения этих препаратов.

Пациентов необходимо предупредить о том, что получаемая ими антиретровирусная терапия, которая включает ефавиренц, не предотвращает риска передачи ВИЧ через сексуальные контакты или кровь. Пациенты должны продолжать принимать соответствующие меры предосторожностей.

В случае, когда прием любого другого антиретровирусного препарата в составе комбинированной терапии отменяется в связи с подозрением на непереносимость, необходимо тщательным образом взвесить возможность одновременной отмены всех антиретровирусных препаратов. Прием всех отмененных антиретровирусных препаратов должен быть возобновлен сразу после исчезновения симптомов непереносимости. Иммунотерапия с частыми перерывами и следующими повторными приемами антиретровирусных препаратов не рекомендуется через повышенную вероятность возникновения мутантных вирусов, стойких к терапии.

Симптомы со стороны психики

Возможны серьезные побочные эффекты со стороны психики у пациентов, которые получали лечение ефавиренцом в течение больше чем в 1,5 году, : тяжелая депрессия, суицидальни мысли, нелетальные попытки самоубийства, агрессивное поведение, параноидальные реакции, маниакальные реакции. Были также отдельные сообщения о самоубийствах, бреду и психозоподибну поведении. Пациентам с серьезными психическими неблагоприятными симптомами необходимо немедленное медицинское обследование относительно вероятности связи этих симптомов с применением ефавиренцу. Если такая связь подтверждена, следует определить, или риск продолжения терапии перевешивает пользу от лечения.

Симптомы со стороны нервной системы

Сообщалось о симптомах со стороны центральной нервной системы: головокружение, бессонница, нарушение концентрации внимания, сонливость, патологические сновидения и галлюцинации. Эти симптомы обычно начинаются в первый или второй день лечения и полностью проходят после первых 2-4 недель терапии. Пациентов нужно проинформировать, что эти общие симптомы обычно слабеют при продолжении терапии и не являются предсказателями дальнейшего развития более редких симптомов со стороны психики. Прием препарата перед сном может улучшить переносимость этих симптомов со стороны нервной системы.

Пациентов, которые получают ефавиренц, нужно предупредить о возможности адитивних эффектов на центральную нервную систему при приеме ефавиренцу одновременно с алкоголем или психотропными препаратами.

Судороги: у пациентов, которые получают терапию ефавиренцом, судороги наблюдались крайне редко, причем в большинстве случаев при наличии судорог в анамнезе. Пациентам, которые применяют сопутствующие противосудорожные препараты с подавляющим метаболизмом в печенке, такие как фенитоин, карбамазепин и фенобарбитал, необходимо осуществлять периодический контроль концентраций в плазме крови. В ходе исследований врачебного взаимодействия концентрации карбамазепину в плазме крови снижались при одновременном назначении из ефавиренцом. Следует с осторожностью назначать препарат пациентам, которые имеют судороги в анамнезе.

Повышение уровня липидов

Лечение ефавиренцом приводило к увеличению концентрации общего холестерина и триглицеридов. Анализ уровня холестерина и триглицеридов следует проводить к началу терапии ефавиренцом и периодически во время терапии.

Синдром реактивации иммунитета

О синдроме реактивации иммунитета сообщалось у пациентов, которые получали комбинированную антиретровирусную терапию, в том числе из ефавиренцом. На первом этапе комбинированной антиретровирусной терапии пациенты, в которых иммунная система реагирует на лечение, может развиться зажигательная реакция на латентные или остаточные оппортунистичные инфекции(такие как инфекция Mycobacterium avium, цитомегаловирус, пневмония, вызванная Pneumocystis jiroveci, или туберкулез), которые могут нуждаться дальнейшей оценки и лечения.

Перераспределение жира

Перераспределение/накопления жира в организме, включая центральное ожирение, откладывание жира в участке задней поверхности шеи(бычий горб), истощения периферических жировых отложений, удлинения лица, увеличения груди и "кушингоидний вид", были выявлены у пациентов, которые получают антиретровирусную терапию. Механизм и долгосрочные последствия этих событий на сегодня неизвестны. Причинно-следственная связь не установлена.

Остеонекроз

Хотя этиология считается многофакторной(в том числе применение кортикостероидов, употребления алкоголя, тяжелый иммунодефицит, высокий индекс массы тела), о случаях остеонекроза сообщали чаще всего у пациентов с поздними стадиями ВИЧ-заболевания та/або при длительной экспозиции комбинированной антиретровирусной терапии(КАРТ).

Сыпи

Прием препарата не рекомендуется для пациентов, которые раньше имели кожную реакцию, которая представляла угрозу для жизни(например синдром Стівенса-Джонсона).

Возможное возникновение кожной сыпи, связанной с образованием пузырей, влажной десквамацией, язвами.

Как правило, макулопапулезне высыпание на коже от легкого к средней тяжести возникает в течение первых 2 недель после начала терапии ефавиренцом. В большинстве пациентов при продолжении лечения ефавиренцом сыпь проходит в течение 1 месяца(средняя длительность - 16 дни). Больным, которые прервали терапию через сыпь, прием ефавиренцу можно возобновить. Ефавіренц следует прекратить применять пациентам, в которых возникла тяжелая сыпь, связанная с образованием пузырей, лущением, поражением слизистой оболочки или лихорадкой. Соответствующие антигистаминные препараты та/або кортикостероиды могут улучшить переносимость и ускорить исчезновение сыпи.

Прием еды : назначение Ефервену во время приема еды может привести к увеличению времени выведения препарата, что, в свою очередь, может привести к увеличению частоты возникновения нежелательных эффектов. Рекомендуется принимать Ефервен натощак, преимущественно перед сном.

Заболевание печенки : поскольку метаболизм ефавиренцу происходит преимущественно при участии системы цитохрома P450, а также в связи с тем, что только ограничен клинический опыт применения препарата пациентам с хроническим заболеванием печенки, следует с осторожностью назначать ефавиренц пациентам с заболеваниями печенки легкой и средней степени тяжести. За пациентами следует установить тщательный надзор относительно выявления нежелательных явлений, связанных с применением препарата, особенно симптомов со стороны нервной системы. Необходимо периодически проводить лабораторные исследования для оценки состояния печенки.

Безопасность и эффективность применения ефавиренцу пациентам с тяжелыми нарушениями функции печенки не установлены. Ефавіренц противопоказанный пациентам с тяжелым нарушением функции печенки. Пациенты с хроническим гепатитом B или C, которые получают комбинированную антиретровирусную терапию, находятся в группе повышенного риска относительно развития тяжелых и потенциально опасных для жизни нежелательных явлений со стороны печенки. У пациентов, которые имеют в анамнезе нарушение функции печенки, в том числе хронический активный гепатит, частота возникновения нарушений функции печенки во время получения комбинированной антиретровирусной терапии существенно повышается, потому нужен надзор в соответствии с существующей практикой. Если наблюдаются признаки ухудшения состояния печенки или активность сывороточных трансаминаз постоянно превышает верхний предел нормы больше чем в 5 разы, необходимо взвесить возможную пользу от продолжения терапии ефавиренцом и потенциальный риск серьезного токсичного поражения печенки. Для таких пациентов необходимо рассмотреть вопрос о прерывании или прекращении лечения.

У пациентов, которые принимают другие препараты, которые имеют токсичное действие на печенку, также рекомендуется контролировать уровень активности печеночных ферментов. В случае сопутствующей антивирусной терапии по поводу гепатита В или С необходимо обратиться к соответствующей информации об этих препаратах.

Почечная недостаточность: фармакокинетика ефавиренцу у пациентов с почечной недостаточностью не изучалась, однако в связи с тем, что в неизмененном состоянии с мочой выделяется менее 1 % количества ефавиренцу, нарушение функции почек не должно существенно влиять на процесс элиминации ефавиренцу. Опыт применения препарата пациентам с тяжелой почечной недостаточностью отсутствует, потому таким пациентам рекомендуется проводить тщательную оценку безопасности.

Пациенты пожилого возраста : исследований не проводилось.

Ефавіренц в таблетках, покрытых оболочкой, не применяется у пациентов с жидкими наследственными заболеваниями: галактоземиею или синдромом мальабсорбции глюкозы/галактозы(болезнь Лаппа). Пациенты с такими заболеваниями могут принимать раствор ефавиренцу для перорального приложения, которое не содержит лактозу.

Потенциальный риск для репродуктивной системы

Беременность. Категория D : ефавиренц может повлечь вред эмбриону в случае применения в течение первого триместру беременности. Следует избегать беременностей женщинам, которые получают ефавиренц. Барьерную контрацепцию нужно всегда применять в сочетании с другими методами контрацепции(например с оральными или другими гормональными контрацептивами). В связи с длительным периодом полураспада ефавиренцу рекомендуется применение адекватных мероприятий контрацепции в течение 12 недель после прекращения приема ефавиренцу. Женщины репродуктивного возраста должны пройти тест на беременность перед началом приема ефавиренцу. Если этот препарат применяют в течение первого триместру беременности или если пациентка забеременела в период приема этого препарата, следует поинформировать о потенциальном вреде для плода.

Ефавіренц можно применять во время беременности, только если потенциальная польза превышает потенциальный риск для плода, в частности, в случае отсутствия других терапевтических возможностей.

Способность влиять на скоростные реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами

Специальные исследования из оценки возможного влияния ефавиренцу на способность к управлению автотранспортом или работе с другими механизмами не проводились. Ефавіренц может вызывать головокружение, снижение концентрации внимания та/або сонливость. Если появляются такие симптомы, пациенты должны воздерживаться от управления автотранспортом или работы с другими механизмами.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Ефавіренц является индуктором CYP3A4 и CYP2B6. При одновременном применении ефавиренцу с другими препаратами, которые являются субстратами для CYP3A4 и CYP2B6, может наблюдаться снижение их концентраций в плазме крови. Изменение действия ефавиренцу также может происходить при его приложении одновременно с лекарственными средствами или продуктами питания, которые влияют на активность CYP3A4(например с грейпфрутовым соком).

Ефавіренц не следует применять одновременно с терфенадином, астемизолом, цизапридом, мидазоламом, триазоламом, пимозидом, бепридилом или алкалоидами рожков(например ерготамином, дигидроэрготамином, ергоновином и метилергоновином).

Сопутствующие антиретровирусные средства

Ингибиторы протеазы

Ампренавір: если ефавиренц применяется в комбинации из ампренавиром(в дозе 600 мг 2 разы на сутки) и ритонавиром(в дозе 100 или 200 мг 2 разы на сутки), корректировка дозы не нужно. Кроме того, если ефавиренц применяется одновременно с ампренавиром и нелфинавиром, то для ни одного из препаратов корректировки дозы также не нужно. Применение ефавиренцу в комбинации из ампренавиром и саквинавиром не рекомендуется, поскольку эффект обоих ингибиторов протеазы может существенно снижаться. Относительно применения ампренавиру в комбинации с другим ингибитором протеазы и ефавиренцом детям и пациентам с нарушением функции почек, то дать любые рекомендации из дозирования нет возможности.

Необходимо избегать применять такие комбинации пациентам с нарушением функции печенки.

Атазанавір: одновременное применение ефавиренцу и атазанавиру в комбинации из ритонавиром может привести к усилению выведения ефавиренцу, что может ухудшить профиль толерантности ефавиренцу. Применение ефавиренцу 600 мг из атазанавиром в комбинации с низкими дозами ритонавиру приводит к существенному снижению выведения атазанавиру, что требует коррекции дозы атазанавиру.

Індинавір: корректировка дозы ефавиренцу при назначении индинавиру или индинавиру/ритонавиру не нужно. О назначении вместе с ефавиренцом низких доз ритонавиру в комбинации с ингибиторами протеазы см. ниже.

Лопінавір/ритонавир : при применении комбинации ефавиренцу и двух нуклеозидних ингибиторов обратной транскриптази дозирования лопинавиру/ритонавиру 533/133 мг 2 разы на сутки показали аналогичные концентрации лопинавиру в плазме крови сравнительно с дозированием лопинавиру/ритонавиру 400/100 мг 2 разы на сутки без ефавиренцу. При одновременном приложении из ефавиренцом может понадобиться увеличение доз лопинавиру/ритонавиру на 33 % (4 капсулы/6,5 мл 2 разы на сутки вместо 3 капсул/5 мл 2 разы на сутки). Коррекция дозы должна проводиться с особенной осторожностью, поскольку некоторым пациентам увеличения дозы может быть противопоказанное. Для назначения вместе с ефавиренцом низких доз ритонавиру в комбинации с ингибиторами протеазы см. ниже.

Нелфінавір: при применении в комбинации из ефавиренцом площадь под кривой "концентрация-время"(AUC) и максимальная концентрация(Cmax) нелфинавиру увеличивались на 20 % и 21 % соответственно. В большинстве случаев такая комбинация переносилась хорошо. При назначении ефавиренцу в комбинации из нелфинавиром коррекция дозы не нужна.

Ритонавір: при одновременном применении ефавиренцу и ритонавиру в дозе 500 мг или 600 мг 2 разы на сутки отмечалась плохая переносимость такой комбинации(наблюдались головокружение, тошнота, парестезии и повышения активности печеночных ферментов). Данные о переносимости комбинации ефавиренцу с низкой дозой ритонавиру(100 мг 2 разы на сутки) отсутствуют. При применении ефавиренцу по схеме, которая включает низкие дозы ритонавиру, следует принимать во внимание возможное увеличение процента нежелательных явлений, связанных с приемом ефавиренцу в результате возможного фармакодинамичной взаимодействия.

Саквінавір: при применении саквинавиру(в дозе 1200 мг 3 разы на сутки в мягких капсулах) в комбинации из ефавиренцом AUC и Cmax саквинавиру уменьшались на 62 % и 50 % соответственно. Применять ефавиренц в комбинации из саквинавиром как единственным ингибитором протеазы не рекомендуется.

Саквінавір/ритонавир : даны о возможном взаимодействии ефавиренцу и комбинациях саквинавир + ритонавир отсутствуют. О назначении вместе с ефавиренцом низких доз ритонавиру в комбинации с ингибиторами протеазы см. выше.

Нуклеозиди - ингибиторы обратной транскриптази : исследование из оценки взаимодействия между ефавиренцом и комбинацией зидовудин + ламивудин проводились при участии ВИЧ-инфицированных пациентов. Любых клинически значимых фармакокинетичних взаимодействий не наблюдалось. Специальные исследования из оценки взаимодействий между ефавиренцом и другими нуклеозидними ингибиторами обратной транскриптази не проводились. Любых клинически значимых фармакокинетичних взаимодействий ожидать не придется, поскольку путь метаболизма нуклеозидних ингибиторов обратной транскриптази отличается от метаболизма ефавиренцу, и потому конкуренция за те же метаболические ферменты и пути выведения вряд ли возможна.

Ненуклеозиди - ингибиторы обратной транскриптази : исследование из оценки применения ефавиренцу в комбинации с другими ненуклеозидними ингибиторами обратной транскриптази не проводились, потому данные о возможных фармакокинетични или фармакодинамични взаимодействия отсутствуют.

Противомикробные средства

Рифампіцин: у неинфицированных добровольцев рифампицин уменьшал AUC ефавиренцу на 26 % и Cmax на 20 %. При сопутствующем введении ефавиренцу из рифампицином пациентам с массой тела 50 кг или больше рекомендуется повышение дозы ефавиренцу до 800 мг 1 раз в сутки. При назначении одновременно с ефавиренцом коррекция дозы рифампицину не нужна. В одном исследовании при участии неинфицированных добровольцев ефавиренц вызывал уменьшение AUC и Cmax рифабутину на 32 % и 38 % соответственно. Рифабутин любого существенного влияния на фармакокинетику ефавиренцу не сделал. На основании этих данных можно сделать вывод о том, что суточная доза рифабутину должна быть увеличена на 50 % при одновременном приложении из ефавиренцом и что доза рифабутину может быть удвоена для режимов терапии, в каких рифабутин принимается два или три раза на неделю в комбинации из ефавиренцом.

Макролідні антибиотики

Азитроміцин: одновременное назначение одноразовых доз азитромицину и многократных доз ефавиренцу у неинфицированных добровольцев не привело к любой клинически значимого фармакокинетичной взаимодействия. При назначении азитромицину в комбинации из ефавиренцом корректировки дозы не нужно.

Кларитроміцин: одновременное приложение 400 мг ефавиренцу 1 раз в сутки и кларитромицину в дозе 500 мг каждые 12 часы в течение 7 дней выявило значительное влияние ефавиренцу на фармакокинетику кларитромицину. При одновременном приложении из ефавиренцом AUC и Cmax кларитромицину уменьшались на 39 % и 26 % соответственно, в то время как AUC и Cmax активного дигидроксиметаболиту кларитромицину увеличивались на 34 % и 49 % соответственно. Клиническая значимость таких изменений концентраций кларитромицину в плазме крови не установлена. При применении комбинации ефавиренцу и кларитромицину в 46 % неинфицированных добровольцев появлялись высыпания. При одновременном назначении кларитромицину коррекция дозы ефавиренцу не нужна. Возможное применение препаратов, альтернативных кларитромицину.

Применение других макролидних антибиотиков, таких как эритромицин, в комбинации из ефавиренцом не исследовалось.

Противогрибковые средства

Вориконазол: одновременное назначение ефавиренцу(400 мг на сутки перорально) и вориконазолу(200 мг 2 разы на сутки перорально) неинфицированным добровольцам привели до два типа взаимодействия. AUC и Cmax вориконазолу снизились в среднем на 77 % и 61 % соответственно, в то время как во втором случае AUC и Cmax ефавиренцу повысились в среднем на 44 % и 38 % соответственно. Одновременное назначение ефавиренцу и стандартных доз вориконазолу противопоказанное.

В дальнейшем, общее назначение ефавиренцу(300 мг на сутки перорально) и вориконазолу (200 мг 2 разы на сутки перорально) неинфицированным добровольцам привело к снижению AUC вориконазолу на 7 % и повышению Cmax на 23 % сравнительно с назначением только 200 мг вориконазолу 2 разы на сутки. Расхождения не были признаны клинически значимыми. AUC ефавиренцу увеличивалась на 17 %, и Cmax было эквивалентно такой при назначении только ефавиренцу в дозе 600 мг на сутки.

При назначении ефавиренцу из вориконазолом пидтримуюча доза вориконазолу должна быть увеличена до 400 мг 2 разы на сутки, а доза ефавиренцу должна быть снижена на 50 %, то есть 300 мг на сутки. При прекращении лечения вориконазолом нужно возобновить первичную дозу ефавиренцу.

Ітраконазол: одновременное назначение ефавиренцу (600 мг на сутки перорально) из итраконазолом(200 мг перорально каждые 12 часы) неинфицированным добровольцам приводило к снижению AUC, Cmax и Cmin итраконазолу на 39 %, 37 % и 44 % соответственно, а гидроксиитраконазолу - на 37 %, 35 % и 43 % соответственно сравнительно с назначением только итраконазолу. Фармакокинетика ефавиренцу не изменялась. Поскольку не были разработанные рекомендации из дозирования итраконазолу, нужно рассматривать возможность альтернативного лечения.

Другие противогрибковые препараты: при одновременном назначении флуконазолу и ефавиренцу неинфицированным добровольцам любых клинически значимых фармакокинетичних взаимодействий не отмечалось. Возможные взаимодействия между ефавиренцом и другими противогрибковыми средствами из группы имидазола, например кетоконазолом, не исследовались.

Антациды/фамотидин : антациды, которые содержат гидроксид алюминия или магния, и фамотидин не изменили всасывания ефавиренцу у неинфицированных добровольцев. На основании этих данных можно сделать предположение о том, что изменение желудочного рН в связи с приемом других лекарственных средств, скорее всего, не повлияет на всасывание ефавиренцу.

Противосудорожные средства

Карбамазепин: одновременное назначение ефавиренцу(600 мг перорально 1 раз в сутки) и карбамазепину(400 мг 1 раз в сутки) неинфицированным добровольцам привели до два типа взаимодействия. AUC, Cmax и Cmin карбамазепину снизились на 27 %, 20 % и 35 % соответственно, в то время как AUC, Cmax и Cmin ефавиренцу снизились на 36 %, 22 % и 47 % соответственно. AUC, Cmax и Cmin активного метаболиту карбамазепину эпоксида осталась неизменной. Уровни карбамазепину в плазме крови должны периодически проверяться. Нет данных относительно одновременного применения высоких доз препарата. Таким образом, нет рекомендаций относительно дозирования и нужно рассматривать возможность альтернативного лечения.

Другие антиконвульсанти: даны о возможном взаимодействии между ефавиренцом и фенитоином, фенобарбиталом или другими противосудорожными средствами, в метаболизме которых участвует фермент CYP450, отсутствующие. При одновременном назначении этих препаратов и ефавиренцу существует вероятность снижения или повышения концентраций каждого препарата в плазме крови, потому необходимо осуществлять периодический контроль концентраций в плазме крови. Специальные изучения взаимодействия ефавиренцу и вигабартину или габапентину не проводились. Не предусматриваются клинически значимые взаимодействия, поскольку вигабартин и габапентин выводятся в неизмененном состоянии с мочой и маловероятно, что они имеют те же пути выведения, что и ефавиренц.

Препараты, которые снижают уровень липидов

Одновременное назначение ефавиренцу и ингибиторов ГАМК-КоА-редуктази - аторвастатину, правастатину или симвастатину - приводило к снижению плазменных концентраций статинив у здоровых добровольцев. Уровень холестерина должен периодически проверяться. Может быть рекомендованная коррекция дозы статинив(см. инструкцию для применения этих препаратов).

Аторвастатин: одновременное назначение ефавиренцу(600 мг перорально 1 раз в сутки) и аторвастатину(10 мг перорально 1 раз в сутки) у здоровых добровольцев привело к снижению AUC и Cmax аторвастатину на 43 % и 12 % соответственно, 2-гидроксиаторвастатину на 35 % и 13 % соответственно, 4-гидроксиаторвастатину - на 4 % и 47 % соответственно, и общей активности ингибиторов ГАМК-КоА-редуктази на 34 % и 20 % соответственно сравнительно с приемом только аторвастатину.

Парвастатин: одновременное применение ефавиренцу(600 мг перорально 1 раз в сутки) и парвастатину(40 мг перорально 1 раз в сутки) у здоровых добровольцев привело к снижению AUC и Cmax аторвастатину на 40 % и 18 % соответственно сравнительно с приемом только парвастатину.

Симвастатин: одновременное применение ефавиренцу(600 мг перорально 1 раз в сутки) и симвастатину(40 мг перорально 1 раз в сутки) у здоровых добровольцев привело к снижению AUC и Cmax аторвастатину на 69 % и 76 % соответственно, симвастатиновой кислоты - на 58 % и 51 % соответственно и общей активности ингибиторов ГАМК-КоА-редуктази - на 60 % и 70 % соответственно сравнительно с приемом только симвастатину.

Одновременное применение ефавиренцу и аторвастатину, правастатину или симвастатину не влияло на уровне AUC или Cmax.Нет необходимости в коррекции дозы для ефавиренцу.

Другие взаимодействия

Антациды/фамотидин : ни антациды, которые содержат гидроксид алюминия/магния, ни фамотидин не влияли на абсорбцию ефавиренцу у здоровых добровольцев. Эти данные показывают, что изменение желудочной кислотности другими лекарственными средствами не должна влиять на абсорбцию ефавиренцу.

Пероральные противозачаточные средства: единственным компонентом пероральных противозачаточных средств, который исследовался, является етинилестрадиол. AUC после приема одноразовой дозы етинилестрадиолу увеличивалась(37 %) после многократного приема ефавиренцу. Любых существенных изменений Cmax етинилестрадиолу не отмечалось. Клиническая значимость этих эффектов неизвестна. Никакого эффекта на Cmax или AUC ефавиренцу от приема одноразовой дозы етинилестрадиолу не наблюдалось. Возможное взаимодействие между ефавиренцом и пероральными противозачаточными средствами изучено недостаточно, тому, кроме пероральных противозачаточных средств, пациенты должны использовать другие надежные барьерные методы контрацепции.

Метадон: при исследовании ВИЧ-инфицированных пациентов, которые применяли наркотические средства с внутривенным введением, одновременное назначение ефавиренцу и метадону привело к снижению концентраций метадона в плазме крови и появления симптомов отмены опиатов. Чтобы облегчить симптомы отмены, доза метадона была увеличена в среднем на 22 %. Пациенты должны находиться под надзором относительно выявления симптомов отмены и, если будет нужно, им может быть увеличенная доза метадона для облегчения симптомов, которые возникли.

Зверобой(Hypericum perforatum) : см. раздел "Противопоказания".

Антидепрессанты: при одновременном применении пароксетину и ефавиренцу любых клинически значимых изменений фармакокинетичних параметров не отмечалось. При применении пароксетину в комбинации из ефавиренцом коррекция дозы этих препаратов не нужна. Флуоксетин имеет аналогичный пароксетину метаболический профиль, а именно: является сильным ингибитором СYР2D6, потому взаимодействие между тлуоксетином и ефавиренцом маловероятно. Сертралін, что является субстратом СYР3А4, не оказывает существенного влияния на фармакокинетику ефавиренцу. Ефавіренц, в свою очередь, уменьшает Cmax, С24 и AUC сертралину на диапазон от 28,6 до 46,3 %. Увеличения дозы сертралину следует проводить, контролируя клинический ответ.

Цетиризин: блокатор Н1-гістамінових рецепторов не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетични параметры ефавиренцу. Ефавіренц снижает Cmax цетиризину на 24 %, но не изменяет AUC цетиризину. Эти изменения не имеют клинического значения. При одновременном применении ефавиренцу и цетиризину коррекция дозы этих препаратов не нужна.

Лоразепам: ефавиренц увеличивает Cmax и AUC лоразепаму на 16,3 % и 7,3 % соответственно. Эти изменения не имеют клинического значения. При одновременном назначении ефавиренцу и лоразепаму коррекция дозы этих препаратов не нужна.

Блокаторы кальциевых каналов : при одновременном назначении ефавиренцу(600 мг перорально 1 раз в сутки) и дилтиазему(240 мг перорально 1 раз в сутки) неинфицированным добровольцам снижались показатели AUC, Cmax и Cmin дилтиазему на 69 %, 60 % и 63 % соответственно; снижались показатели AUC, Cmax и Cmin дизацетелдилтиазему на 75 %, 64 % и 62 % соответственно; снижались AUC, Cmax и Cmin N- диметилдилтиазему на 37 %, 28 % и 37 % соответственно сравнительно с назначением только дилтиазему. При коррекции дозы дилтиазему нужно руководствоваться клиническим ответом(см. инструкцию для применения дилтиазему).

Хотя фармакокинетични параметры ефавиренцу были немного снижены(11-16 %), эти изменения не считаются клинически значимыми и, таким образом, нет потребности в коррекции дозы ефавиренцу при применении вместе с дилтиаземом.

Нет данных о возможном взаимодействии ефавиренцу с другими блокаторами кальциевых каналов, в метаболизме которых участвует фермент CYP3A4(например верапамил, фелодипин, нифедипин, никардипин). При назначении ефавиренцу вместе с одним из этих препаратов возможное снижение плазменных концентраций блокаторов кальциевых каналов. При коррекции дозы дилтиазему нужно руководствоваться клиническим ответом(см. инструкцию для применения блокаторов кальциевых каналов).

Бупропіон и аценокумарол: сопутствующее введение ефавиренцу(600 мг перорально 1 раз в сутки) из бупропионом(одноразовая доза 150 мг замедленного высвобождения) неинфицированным добровольцам уменьшало AUC и Сmах бупропиону соответственно на 55 % и 34 % сравнительно с приемом только бупропиону. AUC гидроксибупропиону была неизменной, а Сmах гидроксибупропиону была увеличена на 50 %. Считается, что влияние ефавиренцу на экспозицию бупропиону происходит через стимулирование метаболизма бупропиону. Корректировка дозы бупропиону должна отвечать клинической реакции, но не следует превышать максимальную рекомендованную дозу бупропиону. Для ефавиренцу потребности в корректировке дозы нет.

Варфарин или аценокумарол: ефавиренц потенциально увеличивает или уменьшает концентрации в плазме крови и эффекты.

Исследования врачебного взаимодействия проводились только у взрослых пациентов.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика. Ефавіренц - противовирусное средство, нуклеозидний ингибитор обратной транскриптази, активный относительно вируса иммунодефицита человека типа И(ВИЧ). Действие препарата связано с конкурентным влиянием относительно нуклеозидив и трифосфатив нуклеозидив.

Фармакокинетика.

Абсорбция. Максимальная концентрация ефавиренцу на уровне l, 6-1,9 µМ в сыворотке крови достигается приблизительно через 5 часы после внутреннего приема препарата в одноразовой дозе от 100 до 1600 мг. Повышение Сmах и AUC, связанное с повышением дозы, наблюдается до 1600 мг; повышение Сmах и AUC при повышении дозы от 200 до 400 и 600 мг - пропорциональное; при приеме дозы выше, чем 600 мг на время повышения не являются пропорциональными, что означает снижение уровня поглощения.

Время достижения Сmах в плазме крови(3-5 часы) не изменяется при многократном приеме, а стабильные концентрации в плазме наблюдаются в течение 6-7 дней. При приеме любой дозы с едой Сmах и AUC повышаются сравнительно с приемом той же дозы натощак.

Распределение. Препарат легко связывается с белками плазмы крови(по большей части с альбумином) - 99,5-99,75 %. В основном метаболизуеться системой цитохромов Р450 к гидроксилировал метаболитив со следующей их глюкуронизациею. Главными изоферментами, ответственными за метаболизм, являются СYР3А4 и CYP2В6. Препарат делает направленное действие на изоферменты цитохрома Р450 : ингибуе 2С9, 2С19, 3А4, а в концентрациях, значительно высших терапевтических, ингибуе CYP2D6 и CYP1А2, стимулирует индукцию CYP2E1 и СYР3А4, что, в свою очередь, приводит к ускорению собственного метаболизма.

Выведение. В ефавиренцу сравнительно долгое время полувыведение - 52-76 часы после приема одноразовой дозы и 40-50 часы после многократного приема. Приблизительно 14-34 % выводится с мочой в виде метаболитив(1 % - в неизмененном виде) и 16-34 % - с калом.

У пациентов со сложными поражениями печенки период полувыведения продлевается, что дает возможность большего накопления.

У детей фармакокинетика ефавиренцу подобна фармакокинетике взрослых. У детей, которые получали дозу препарата, эквивалентную 600 мг для взрослых(корректировка дозы была проведена в зависимости от массы тела ребенка), стабильное Сmах было 14,1 µМ, Сmin - 5,6 µМ, AUC - 216 µм.

Фармацевтические характеристики

Основные физико-химические свойства: персикового цвета, капсулоподибни, двояковыпуклые таблетки, покрытые оболочкой, с тиснением "RC68" с одной стороны.

Срок пригодности. 36 месяцы.

Условия хранения.

Хранить в сухом, недоступном для детей месте, при температуре не выше 25 °С.

Упаковка

По 30 таблетки в флаконе.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель.

Сан Фармасьютикал Індастріз Лімітед.

Sun Pharmaceutical Industries Limited.

Местонахождение

с. Гангувала, Паонта Сахіб, Дістрікт Сірмоур, Хімачал Прадеш 173025, Индия.

V. Ganguwala, Paonta Sahib, District Sirmour, Himachal Pradesh 173025, India.