Клодия

Инструкция по применению

( CLODІA)

Состав

действующее вещество: clopidogrel;

1 таблетка содержит клопидогрелю бесилату эквивалентно клопідогрелю75 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая; маннит(Е 421); гидроксипропилцеллюлоза; кросповидон; кислота лимонная, моногидрат; полиетиленгликоль 6000; кислота стеариновая; тальк;

пленочная оболочка Oпадрай II Розовый 32K14834: гипромелоза(Е 464); лактоза, моногидрат; железа оксид красен(Е 172); триацетин(Е 1518), титану диоксид(Е 171).

Врачебная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки круглой формы с двояковыпуклой поверхностью, покрытые пленочной оболочкой розового цвета.

Фармакотерапевтична группа.

Ингибиторы агрегации тромбоцитов, кроме гепарина. Код АТХ B01A C04.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Механизм действия. Клопідогрель селективно подавляет связывание аденозиндифосфата(АДФ) с рецептором на поверхности тромбоцита и дальнейшую активацию комплекса GPIIb/IIIa под действием АДФ и таким образом подавляет агрегацию тромбоцитов. Для образования активной ингибиции агрегации тромбоцитов необходимая биотрансформация клопидогрелю. Клопідогрель также подавляет агрегацию тромбоцитов, индуктируемую другими агонистами, путем блокирования повышения активности тромбоцитов высвобожденным АДФ. Клопідогрель необоротный модифицирует АДФ-рецептори тромбоцитов. Следовательно, тромбоциты, которые вступили во взаимодействие из клопидогрелем, изменяются до конца их жизненного цикла. Нормальная функция тромбоцитов возобновляется со скоростью, которая отвечает скорости обновления тромбоцитов.

Фармакодинамічні эффекты. С первого дня применения в повторных суточных дозах 75 мг препарата оказывается существенное замедление АДФ-індукованої агрегации тромбоцитов. Это действие прогрессивно усиливается и стабилизируется между 3 и 7 днями. При стабильном состоянии средний уровень притеснения агрегации под действием суточной дозы 75 мг представляет от 40 до 60 %. Агрегация тромбоцитов и длительность кровотечения возвращаются до начального уровня в среднем через 5 дни после прекращения лечения.

Клиническая эффективность и безопасность. Безопасность и эффективность клопидогрелю оценивали в пяти двойных слепых исследованиях, в которых участвовало свыше 88000 пациентов, : исследование CAPRIE - сравнение клопидогрелю из АСК, и исследование CURE, CLARITY, COMMIT и ACTIVE - A, что сравнивали клопидогрель и плацебо, оба в комбинации из АСК и другой стандартной терапией.

Инфаркт миокарда(ІМ), инсульт, что случились недавно, или установленное заболевание периферических артерий. В исследование CAPRIE было включено 19185 больных на атеротромбоз, проявлением которого был недавний инфаркт миокарда(<35 дни тому), недавний ишемический инсульт(от 7 дней до 6 месяцев тому) или установленное заболевание периферических артерий(ЗПА). Пациенты были рандомизированы для получения клопидогрелю по 75 мг/сутки или АСК 325 мг/сутки, после чего они находились под наблюдением от 1 до 3 лет. В подгруппе инфаркта миокарда большинство пациентов получали АСК в первые несколько дней после развития инфаркта миокарда.

Клопідогрель сравнительно с АСК достоверно снижал частоту развития новых ишемических событий(комбинированная конечная точка, которая состояла из инфаркта миокарда, ишемического инсульта и летального следствия). При проведении анализа в соответствии с назначенным в начале исследования лечением наблюдалось 939 события в группе клопидогрелю и 1020 события в группе АСК(относительное снижение риска(ВЗР) 8,7 %,[95 % ДІ: 0,2 - 16,4]; p =3D 0,045). То есть на каждые 1000 пациенты, которые лечились 2 годы, дополнительно до 10 [ДІ: 0 - 20] пациентов избегали развитию нового ишемического события. Анализ общей летальности как вторичную конечную точку не выявил значительных отличий между терапией клопидогрелем(5,8 %) и АСК(6 %).

Анализ подгрупп за соответствующими заболеваниями(инфаркт миокарда, ишемический инсульт и ЗПА) показал, что наибольший эффект(что достигал статистической достоверности при p =3D 0,003) наблюдался у пациентов из ЗПА(особенно в тех, кто перенес инфаркт миокарда) (ВЗР =3D 23,7 %; ДІ: 8,9 - 36,2), меньший эффект(что достоверно не отличался от эффекта АСК) имели пациенты с инсультом(ВЗР =3D 7,3 %; ДІ: - 5,7 - 18,7 [p=3D0,258]). У пациентов, включенных в исследования, которые недавно перенесли инфаркт миокарда, влияние клопидогрелю по численным показателям было меньшим, но при этом он статистически достоверно не отличался от влияния АСК(ВЗР =3D -4 %; ДІ: - 22,5 -11,7 [p=3D0,639]). Кроме того, анализ подгрупп больных разного возраста свидетельствует, что благоприятный эффект клопидогрелю у пациентов в возрасте от 75 лет был ниже, чем у пациентов £75 годы.

Поскольку мощность исследования CAPRIE не была достаточной, чтобы оценить эффективность для отдельных подгрупп, остается непонятным, на самом ли деле существуют отличия в относительном снижении риска для больных с разными заболеваниями, или разница была случайной.

Острый коронарный синдром. В исследование CURE были включены 12 562 пациенты с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST(нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без патологического зубца Q), в которых за последние 24 часы наблюдалось нападение боли в груди или симптомы ишемии. У пациентов были изменения на ЭКГ, которые свидетельствуют о новой ишемии или повышении активности сердечных ферментов или тропонину I или T минимум вдвое сравнительно с высшим пределом нормы. Больные были рандомизированы для получения клопидогрелю(погрузочная доза - 300 мг, потом - 75 мг/сутки, n=3D6259) или плацебо(n=3D6303), оба в комбинации из АСК(75 − 325 мг 1 раз в сутки) и другой стандартной терапией. Длительность лечения была до 1 года. В исследовании CURE 823(6,6 %) пациенты получали также сопутствующую терапию антагонистом гликопротеинових рецепторов GPIIb/IIIa. Больше чем 90 % пациенты получали гепарини. Такая сопутствующая терапия статистически достоверно не влияла на относительную частоту возникновения кровотечений при лечении клопидогрелем и плацебо. Количество пациентов, которые достигли первичной конечной точки [сердечно-сосудистая смерть(ССС), инфаркт миокарда(ІМ) или инсульт], представляла 582(9,3 %) в группе клопидогрелю и 719(11,4 %) - в группе плацебо. Относительное снижение риска представляло 20 % (95 % ДІ 10 %-28 %; p=3D0,00009) для группы клопидогрелю(17 % - при консервативном лечении, 29 % - если пациентам проводилась чрескожная транслюминальна коронарная ангиопластика из или без установления стента и 10 % - если им проводили аортокоронарне шунтирование). Предупреждение развития новых сердечно-сосудистых событий(первичная конечная точка) происходило с относительным снижением риска, которое представляло 22 % (ДІ: 8,6-33,4), 32 % (ДІ: 12,8-46,4), 4 % (ДІ: - 26,9-26,7), 6 % (ДІ: - 33,5-34,3) и 14 % (ДІ: - 31,6-44,2) в периоды 0 − 1, 1 − 3, 3 − 6, 6 − 9 и 9 − 12 месяцы исследование соответственно. То есть через больше чем 3 месяцы лечение благоприятный эффект, который наблюдался в группе клопидогрель + АСК, больше не рос, а риск кровоизлияний оставался(см. раздел "Особенности применения").

Применение клопидогрелю во время исследования CURE снижало потребность в применении тромболитической терапии(ВЗР =3D 43,3 %; ДІ: 24,3 − 57,5 %) и ингибиторов гликопротеинових рецепторов GPIIb/IIIa(ВЗР =3D 18,2 %; ДІ: 6,5-28,3 %).

Количество пациентов, которые достигли комбинированной первичной конечной точки(ССС, ІМ, инсульт или рефрактерная ишемия), представляли 1035(16,5 %) в группе клопидогрелю и 1187(18,8 %) в плацебо-группе. Относительное снижение риска сложило 14 % (95 % ДІ 6-21 %, p=3D0,0005) в группе клопидогрелю. Такой эффект был по большей части предопределен статистически значимым снижением частоты возникновения ІМ [287(4,6 %) в группе клопидогрелю и 363(5,8 %) в группе плацебо]. Изменения частоты повторных госпитализаций по поводу нестабильной стенокардии не наблюдалось.

Результаты, полученные в группах пациентов с разными характеристиками(например, нестабильная стенокардия или ІМ без патологического зубца Q, уровень риска от низкого к высокому, диабет, необходимость реваскуляризации, век, пол), совпадали с результатами первичного анализа. В частности, дополнительный анализ 2172 пациентов(17 % от всей группы пациентов CURE), которым был установлен стент(PCI - CURE), показал, что при лечении клопидогрелем, сравнительно с плацебо, наблюдается значимое ВЗР(26,2 %), что свидетельствует в пользу клопидогрелю в предупреждении развития первичной конечной точки(ССС, ІМ, инсульт), а также значимое ВЗР(23,9 %) для второй комбинированной первичной конечной точки(ССС, ІМ, инсульт или рефрактерная ишемия). Более того, профиль безопасности клопидогрелю в этой подгруппе пациентов не вызывает никаких особенных замечаний. Таким образом, результаты дополнительного анализа группы пациентов совпадают с результатами всего исследования.

Благоприятный эффект клопидогрелю был продемонстрирован независимо от получения неотложного и долговременного лечения другими сердечно-сосудистыми средствами(такими как гепарин/низкомолекулярный гепарин, ингибиторы гликопротеинових рецепторов GPIIb/IIIa, липидознижуючи препараты, блокаторы беты и ингибиторы АПФ). Эффективность клопидогрелю не зависела от дозы АСК(75 − 325 мг 1 раз в сутки).

У пациентов с острым ІМ с подъемом сегмента ST оценивали безопасность и эффективность клопидогрелю в двух рандомизированных, плацебо-контролируемых, двойных слепых исследованиях CLARITY и COMMIT.

В исследование CLARITY было включено 3491 пациент, в которых в течение последних 12 часы состоялся ІМ с подъемом сегмента ST и была запланированная терапия тромболитическими средствами. Пациенты получали клопидогрель(300 мг погрузочной дозы, потом - по 75 мг/сутки, n=3D1752) или плацебо(n=3D1739), оба - в комбинации из АСК(погрузочная доза - 150 − 325 мг, после чего - по 75 − 162 мг/сутки), фибринолитическим агентом и в случае необходимости - с гепарином. Дальнейшее наблюдение за пациентами длилось 30 дни. Первичной конечной точкой была окклюзия связанной с инфактом артерией, выявленная на ангиограмме перед выпиской из клиники, летальное следствие или рецидив ІМ перед проведением коронарной ангиографии. Для пациентов, которым не проводилась ангиография, первичной конечной точкой было летальное следствие или рецидив инфаркта миокарда до 8 суток или к выписке из клиники. В группе пациентов было 19,7 % женщины, 29,2 % пациенты ≥ 65 годы. В целом 99,7 % пациенты получали фибринолитики(фибриноспецифични − 68,7 %, фибринонеспецифични − 31,1 %), 89,5 % - гепарин, 78,7 % - блокаторы беты, 54,7 % - ингибиторы АПФ и 63 % - статини.

Первичной конечной точки достигли 15 % пациенты из группы, которая получала клопидогрель, и 21,7 % из группы, которая получала плацебо. Таким образом, абсолютное снижение сложило 6,7 % и с преимуществом 36 % в пользу клопидогрелю(95 % ДІ: 24-47 %; p < 0,001), в основном в связи с уменьшением случаев развитию окклюзии артерии, связанной с инфарктом. Такое преимущество наблюдалось во всех предварительно определенных подгруппах пациентов, распределенных по возрасту, статью, локализацией инфаркта и видом получаемой терапии фибринолитиками или гепаринами.

Двофакторний дизайн исследования COMМІT включал 45852 пациенты, в которых в течение последних 24 часов наблюдалось возникновения симптомов, которые позволяют заподозрить ІМ, что подтверждается отклонениями от нормы показателей ЭКГ(например, подъем или депрессия сегмента ST или блокада левой ножки пучка Гіса). Пациенты получали клопидогрель(75 мг/сутки, n=3D22 961) или плацебо(n=3D22 891) в комбинации из АСК(162 мг/сутки) в течение 28 дней или к выписке из больницы. Комбинированными первичными конечными точками было летальное следствие по любой причине и первый рецидив инфаркта миокарда, инсульт или летальное следствие. В группе пациентов было 27,8 % женщины, 58,4 % пациенты ≥ 60 годы(26 % ≥ 70 годы) и 54,5 % пациенты, которые получали фибринолитики.

Клопідогрель статистически достоверно снижал относительный риск развития летального следствия по любой причине на 7 % (p =3D 0,029) и относительный риск комбинации рецидива инфаркта, инсульта или летального следствия на 9 % (p =3D 0,002), при этом относительное и абсолютное снижение представляло 0,5 % и 0,9 % соответственно. Такой эффект наблюдался у пациентов разного возраста и полы независимо от приема фибринолитикив и наблюдался в течение первых 24 часов.

Фибрилляция передсердь. В исследование ACTIVE - W и ACTIVE- А, которые были отдельными исследование в пределах программы ACTIVE, были включены пациенты с фибрилляцией передсердь(ФП), которые имели по меньшей мере один фактор риска возникновения сосудистых нарушений. Основываясь на критериях включения в исследование, врачи привлекали пациентов к исследованию ACTIVE - W, если они были кандидатами на получение терапии антагонистами витамина К(АВК) (например варфарином). В исследование ACTIVE- А были включены пациенты, которые не могли получать АВК-терапію через противопоказание или нежелание получать это лечение.

Исследование ACTIVE - W продемонстрировало, что антикоагулянтная терапия антагонистами витамина К была эффективнее, чем лечение клопидогрелем и АСК.

Исследование ACTIVE- А(n =3D=3D 7554) было многоцентровым, рандомизированным, двойным слепым, плацебо-контролируемым исследованием, в котором сравнивали клопидогрель 75 мг на сутки + АСК(n =3D 3772) из плацебо + АСК(n =3D 3782). Рекомендованная доза АСК представляла от 75 до 100 мг на сутки. Пациенты получали лечение на протяжении периода до 5 лет.

Пациенты, рандомизированные в программу ACTIVE, имели документально подтвержденную ФП, то есть постоянную форму ФП или по меньшей мере 2 эпизоды пароксизмальной ФП на протяжении последних 6 месяцы, и по крайней мере один из таких факторов риска : возраст от 75 лет или век от 55 до 74 лет та/або сахарный диабет, который нуждается медикаментозного лечения, или документально подтвержденный перенесен ІМ, или документально подтвержденную ишемическую болезнь сердца; предыдущее лечение по поводу системной артериальной гипертензии; раньше перенесенный инсульт, транзиторная ишемическая атака(ТІА), системная эмболия без поражения структур ЦНС; дисфункция левого желудочка с показателем фракции выбросов левого желудочка <45 % или документально подтвержденное заболевание периферических сосудов. Средний балл за шкалой CHADS2 представлял 2(в пределах 0 − 6).

К основным критериям исключения пациентов из исследования принадлежали документально подтвержденная язвенная болезнь на протяжении последних 6 месяцы; внутримозговое кровотечение в анамнезе, серьезная тромбоцитопения(количество тромбоцитов <50×109/л); потребность в применении клопидогрелю или пероральных антикоагулянтов(ПАК) или непереносимость любой из этих двух веществ.

73 % пациентов, включенных в исследование ACTIVE- А, не могли получать АВК в связи с выводами врача, из-за невозможности проведения мониторинга международного нормализованного отношения(МНВ), в результате склонности к падению или травме председателя или наличию специфического фактора риска возникновения кровотечения; относительно 26 % пациентов решение врача основывалось на нежелании пациента получать АВК.

41,8 % пациентов представляли женщины. Средний возраст равнялся 71 год, 41,6 % пациенты были в возрасте от 75 лет. В целом 23 % больных получали антиаритмичные средства, 52,1 % − блокаторы беты, 54,6 % − ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и 25,4 % − статини.

Количество пациентов, которые достигли первичной конечной точки(время до первого возникновения инсульта, ІМ, системной эмболии без поражения структур ЦНС или летального следствия), представляли 832(22,1%) в группе пациентов, которые получали клопидогрель + АСК, и 924(24,4%) в группе плацебо + АСК(относительное снижение риска на 11,1%, 95% ДІ 2,4-19,1%; р =3D 0,013), в первую очередь через значительное снижение частоты развития инсультов. Инсульты возникли в 296(7,8 %) пациентов, которые получали клопидогрель + АСК, и 408(10,8 %) пациентов, которые получали плацебо + АСК(относительное снижение риска на 28,4 %; 95 % ДІ, 16,8 − 38,3 %, р =3D 0,00001).

Деть. В исследовании с повышением доз, которое проводилось при участии 86 новорожденные или младенцев в возрасте до 24 месяцев с риском возникновения тромбоза(PICOLO), клопидогрель применяли в последовательных дозах 0,01, 0,1 и 0,2 мг/кг новорожденным и младенцам и в дозе 0,15 мг/кг только новорожденным. При дозе 0,2 мг/кг средний показатель ингибування агрегации тромбоцитов представлял 49,3 % (5 мкМ АДФ-індукованої агрегации тромбоцитов), что было сравнимым с таким у взрослых, которые получали Клодію в дозе 75 мг/на сутки.

В рандомизированном двойном слепом исследовании при участии параллельных групп(CLARINET) 906 дети(новорожденных и младенцев) с врожденным пороком сердца цианотичного типа, которым проводилась паллиативная операция из создания системно-легочного артериального шунта, были рандомизированы для получения клопидогрелю 0,2 мг/кг(n =3D 467) или плацебо(n =3D 439) с одновременным проведением сопутствующей базовой терапии к моменту проведения второго этапа операции. Среднее время между проведением паллиативной операции из создания шунта и первым введением исследуемого препарата представляло 20 дни. Приблизительно 88 % пациенты одновременно получали АСК(от 1 до 23 мг/кг/на сутки). Достоверных отличий между группами относительно достижения первичной комбинированной конечной точки, которая состояла из летальных случаев, тромбозу шунта или проведения хирургического вмешательства на сердце до 120 дня жизни после возникновения события, вызванного тромбозом, не наблюдалось и представляло 89 [19,1 %] в группе клопидогрелю и 90 [20,5 %] в группе плацебо(см. раздел "Способ применения и дозы"). Самой частой побочной реакцией как в группе клопидогрелю, так и в группе плацебо было развитие кровотечения, однако достоверных отличий между группами относительно частоты ее возникновения выявлено не было. Во время дальнейшего долгосрочного периода наблюдения за побочными явлениями 26 пациенты, в которых шунт оставался на момент достижения 1-летнего возраста, получали клопидогрель к достижению 18-месячного возраста. Во время этого периода наблюдения профиль безопасности препарата не изменялся.

В исследованиях CLARINET и PICOLO использовался возобновленный раствор клопидогрелю. В исследовании относительной биодоступности у взрослых возобновленный раствор клопидогрелю продемонстрировал аналогичную степень и немного высшую скорость абсорбции основного циркулирующего(неактивного) метаболиту в сравнении с зарегистрированной таблетированной формой препарата.

Фармакокинетика.

Всасывание. После перорального приема одноразовой и многократных доз 75 мг на время клопидогрель быстро всасывается. Средняя пиковая концентрация неизмененного клопидогрелю в плазме(около 2,2 − 2,5 нг/мл после однократной дозы 75 мг перорально) достигалась приблизительно через 45 хв после приема. Абсорбция представляет не менее 50 % учитывая экскрецию метаболитив клопидогрелю с мочой.

Распределение. Клопідогрель и основной(неактивный) метаболит, что циркулирует в крови, in vitro оборотно связываются с белками плазмы человека(98 % и 94 % соответственно). Эта связь остается ненасыщаемым in vitro в пределах широкого диапазона концентраций.

Метаболизм. Клопідогрель экстенсивно метаболизуеться в печенке. In vitro и in vivo существует два основных пути его метаболизма : один − с участием эстераз, которое приводит к гидролизу с образованием неактивной производной карбоновой кислоты(какая представляет 85 % всех метаболитив, что циркулируют в плазме), а другой - из привлечения ферментов системы цитохрома P450. Сначала клопидогрель превращается в промежуточный метаболит 2-оксо-клопидогрель. В результате дальнейшего метаболизма 2-оксо-клопидогрелю образуется тиолова производная - активный метаболит. Этот активный метаболит образуется преимущественно с помощью фермента CYP2C19, при участии нескольких других ферментов системы CYP, таких как CYP1A2, CYP2B6 и CYP3A4. Активный метаболит клопидогрелю(тиолова производная), который был выделен in vitro, быстро и необоротный связывается с рецепторами на тромбоцитах, тем же препятствуя агрегации тромбоцитов.

Выведение. Через 120 часы после приема внутренне меченого 14C-клопидогрелю у человека приблизительно 50 % дозы выводилось с мочой и близко 46 % с калом. После перорального приема разовой дозы 75 мг период полувыведения клопидогрелю представляет около 6 часов. Период полувыведения основного(неактивного) метаболиту, что циркулирует в крови, представляет 8 часы после однократного и многократного применения препарата.

Фармакогенетика. CYP2C19 участвует в образовании как активного метаболиту, так и промежуточного метаболиту 2-оксо-клопидогрелю. Фармакокинетика активного метаболиту клопидогрелю и антитромбоцитарные эффекты, по данным измерения агрегации тромбоцитов ex vivo, отличаются в зависимости от генотипа CYP2C19.

Алель CYP2C19*1 отвечает полностью функционирующему метаболизму, тогда как алели CYP2C19*2 и CYP2C19*3 отвечают нефункционирующему метаболизму. Алелі CYP2C19*2 и CYP2C19*3 складывают большинство алелив у пациентов европеоидной(85 %) и монголоидной(99 %) рас со сниженным метаболизмом. Другие алели, ассоциируемые с отсутствующим или ослабленным метаболизмом, встречаются значительно реже. К ним принадлежат CYP2C19*4, *5, *6, *7, и *8. Пациент со сниженным метаболизмом имеет два нефункциональных алели, как отмечено выше. Согласно опубликованным данным, генотипы CYP2C19, которые отвечают сниженному метаболизму, встречаются у 2 % представителей народов Кавказа, 4 % пациентов негроидной расы и 14 % пациенты китайской национальности. Сейчас существуют тесты, которые дают возможность определить генотип CYP2C19.

В перекрестном исследовании с участием 40 здоровые добровольцы, по 10 в каждой из четырех групп, которые отвечают определенному типу метаболизма CYP2C19(сверхбыстрый, интенсивный, промежуточный и сниженный), оценивали фармакокинетику и антитромбоцитарные эффекты при применении дозы 300 мг с дальнейшим приемом дозы 75 мг на сутки, а также дозы 600 мг с дальнейшим приемом дозы 150 мг на сутки. Каждый из этих видов лечения применяли в целом на протяжении 5 дней(до достижения стабильного состояния). Не было выявлено существенных отличий в показателях концентрации активного метаболиту в крови и средних показателях притеснения агрегации тромбоцитов(ПАТ) между лицами со сверхбыстрым, интенсивным и промежуточным метаболизмом. У лиц со сниженным метаболизмом концентрация активного метаболиту в крови уменьшилась на 63 − 71 % сравнительно с лицами с интенсивным метаболизмом. После применения режима дозирования 300 мг /75 мг антитромбоцитарные эффекты у лиц со сниженным метаболизмом были менее выраженными, при этом средний показатель ПАТ(5 мкМ АДФ) представлял 24 % (24 часы) и 37 % (день 5) сравнительно с ПАТ 39 % (24 часы) и 58 % (день 5) у лиц с интенсивным метаболизмом и 37 % (24 часы) и 60 % (день 5) у лиц с промежуточным метаболизмом. Когда лицам со сниженным метаболизмом применяли режим дозирования 600 мг/150 мг, концентрация активного метаболиту у крови была выше, чем при применении режима дозирования 300 мг/75 мг. Кроме того, показатели ПАТ представляли 32 % (24 часы) и 61 % (день 5), которые были выше, чем у лиц со сниженным метаболизмом, которые получали дозы 300 мг/75 мг, и подобными показателям, полученным в других группах, выделенных в зависимости от типа метаболизма CYP2C19, при применении режима дозирования 300 мг/75 мг. По результатам исследований клинических эффектов надлежащий режим дозирования для этой группы пациентов не был определен.

Аналогично к результатам, вышеприведенным, в метаанализе 6 исследования с учитыванием показателей равновесного состояния 335 пациенты, которые получали клопидогрель, было продемонстрировано, что концентрация активного метаболиту в крови уменьшилась на 28 % у лиц с промежуточным метаболизмом и на 72 % у лиц со сниженным метаболизмом; ингибування агрегации тромбоцитов(5 мкМ АДФ) также уменьшилось, при этом разница в показателях ПАТ представляла 5,9 % и 21,4 % соответственно сравнительно с лицами с интенсивным метаболизмом.

Влияние генотипа CYP2C19 на клинические результаты у пациентов, которые получали клопидогрель, в ходе проспективных рандомизированных контролируемых испытаний не изучалось. Однако были проведены целый ряд ретроспективных анализов с целью оценки этого эффекта у пациентов, которые получали клопидогрель, для которых существуют результаты генотипування : CURE(n =3D 2721), CHARISMA(N =3D 2428), CLARITY - ТІМI 28(n =3D 227), TRITON - T1MI 38(n =3D 1477), и ACTIVE - A -(n =3D 601). Кроме того, существуют результаты нескольких опубликованных когортних исследований.

В ходе анализа TRITON‑TIMI 38 и 3 когортних исследований(Collet, Sibbing, Giusti) комбинированная группа, которая состояла из лиц с промежуточным и сниженным метаболизмом, имела значительно высшую частоту возникновения сердечно-сосудистых событий(летальное следствие, инфаркт миокарда и инсульт) или тромбоза стентов, чем лица с интенсивным метаболизмом.

В ходе анализа CHARISMA и одного когортного исследование(Simon) у лиц со сниженным метаболизмом наблюдалась повышенная частота возникновения событий сравнительно с лицами с интенсивным метаболизмом.

В анализах CURE, CLARITY, ACTIVE - A и в одном из когортних исследований(Trenk) частота возникновения сердечно-сосудистых событий достоверно не зависела от особенностей метаболизма.

Ни один из этих анализов не включал достаточного количества пациентов для того, чтобы можно было выявить разницу в клинических результатах у пациентов со сниженным метаболизмом.

Особенные категории пациентов. Фармакокинетика активного метаболиту клопидогрелю не исследовалась у нижеозначенных особенных категорий пациентов.

Почечная недостаточность. После регулярного приложения 75 мг клопидогрелю на сутки у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью(клиренс креатинина 5 − 15 мл/на минуту) ингибування АДФ-індукованої агрегации тромбоцитов было менее выраженным(25 %) в сравнении с таким же эффектом у здоровых добровольцев, а время кровотечения было продлено почти так же, как и у здоровых добровольцев, которые получали 75 мг клопидогрелю на сутки. Клиническая переносимость была хорошей у всех пациентов.

Печеночная недостаточность. После регулярного приема 75 мг клопидогрелю на сутки на протяжении 10 дней у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью ингибування АДФ-індукованої агрегации тромбоцитов было таким же, как и у здоровых добровольцев. Среднее удлинение времени кровотечения также было одинаковым в обеих группах.

Расовая принадлежность. Распространенность алелив CYP2C19, которые вызывают промежуточную и слабую метаболическую активность CYP2C19, отличается в зависимости от расовой/этнической принадлежности(см. раздел "Фармакогенетика"). Существуют ограниченные данные относительно пациентов монголоидной расы, которые дают возможность оценить клиническое значение генотипування этого CYP.

Доклинические данные из безопасности. Побочными эффектами, которые чаще всего наблюдались во время доклинических исследований на животных, были изменения со стороны печенки. Они появлялись при введении доз, что почти в 25 разы превышали терапевтическую дозу 75 мг клопидогрелю на сутки у человека, и были следствием действия препарата на ферменты, которые участвуют в печеночном метаболизме. При применении терапевтических доз клопидогрелю у человека ни одного влияния на ферменты, которые участвуют в печеночном метаболизме, не наблюдалось.

При введении высоких доз клопидогрелю животным наблюдалась плохая желудочная переносимость препарата(возникал гастрит, эрозийное поражение желудка та/або блюет).

При введении клопидогрелю мышам на протяжении 78 недель и крысам на протяжении 104 недель в дозах до 77 мг/кг на сутки(что почти в 25 разы превышали терапевтическую дозу 75 мг клопидогрелю на сутки у человека) не получено никаких доказательств канцерогенного действия препарата.

Были проведены целый ряд исследований генотоксичности клопидогрелю в условиях in vitro и in vivo, однако они не выявили ни одной генотоксичной действию препарата.

Клопідогрель не влиял на репродуктивную функцию самцов и самок крыс, а также не делал тератогенного действия ни у крыс, ни у кролей. При введении самкам крыс в период лактации клопидогрель приводил к незначительной задержке развития потомства. Специальные фармакокинетични исследования из радиоактивно мечеными клопидогрелем доказали, что начальное вещество и ее метаболити проникают в грудное молоко. Следовательно, нельзя исключать как непосредственного влияния препарату на потомство(незначительное токсичное действие), так и опосредствованного влиянию(в результате ухудшения вкусовых качеств молока).

Клинические характеристики

Показание

Вторичная профилактика проявлений атеротромбозу у взрослых:

· больных, которые перенесли инфаркт миокарда(начало лечения − через несколько дней, но не позже чем через 35 дни после возникновения), ишемический инсульт(начало лечения − через 7 дни, но не позже чем через 6 месяцы после возникновения) или в которых диагностировано заболевание периферических артерий(поражение артерий и атеротромбоз сосудов нижних конечностей);

· больных с острым коронарным синдромом:

- с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST(нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), в том числе у пациентов, которым был установлен стент в ходе проведения чрескожной коронарной ангиопластики, в комбинации с ацетилсалициловой кислотой(АСК);

- с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST, в комбинации с ацетилсалициловой кислотой(у больных, которые получают стандартное медикаментозное лечение и которым показана тромболитическая терапия).

Профилактика атеротромботичних и тромбоэмболических событий при фибрилляции передсердь. Клопідогрель в комбинации из АСК показан взрослым пациентам с фибрилляцией передсердь, которые имеют по меньшей мере один фактор риска возникновения сосудистых событий, в которых существуют противопоказания к лечению антагонистами витамина К(АВК) и которые имеют низкий риск возникновения кровотечений, для профилактики атеротромботичних и тромбоэмболических событий, в том числе инсульту.

Для получения дополнительной информации см. раздел "Фармакологические свойства".

Противопоказание. Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому компоненту препарата. Тяжелая печеночная недостаточность. Острое кровотечение(например пептическая язва или внутричерепное кровоизлияние).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Лекарственные средства, применение которых сопровождается повышением риска кровотечений. Через потенциальный адитивний эффект существует повышенный риск геморрагических осложнений, потому одновременное применение таких лекарственных средств из клопидогрелем требует осторожность(см. раздел "Особенности применения").

Пероральные антикоагулянты. Одновременное применение препарата Клодія с пероральными антикоагулянтами не рекомендуется, поскольку такая комбинация может усилить интенсивность кровотечения(см. раздел "Особенности применения"). Хотя применение клопидогрелю в дозе 75 мг на сутки не изменяет фармакокинетичний профиль S- варфарину или международное нормализованное соотношение(МЧС) у пациентов, которые на протяжении длительного времени получают лечение варфарином, одновременное применение клопидогрелю и варфарину увеличивает риск кровотечения через существование независимого влияния на гемостаз.

Ингибиторы гликопротеинових рецепторов ІІb/IIIа. Клопідогрель следует с осторожностью назначать пациентам, которые получают ингибиторы гликопротеинових рецепторов ІІb/IIIа(см. раздел "Особенности применения").

Ацетилсалициловая кислота(АСК). Ацетилсалициловая кислота не изменяет ингибиторной действия клопидогрелю на АДФ-індуковану агрегацию тромбоцитов, но клопидогрель усиливает действие АСК на агрегацию тромбоцитов, индуктируемую коллагеном. Однако одновременное приложение 500 мг АСК 2 разы на сутки в течение одного дня не вызывало значимого увеличения времени кровотечения, продленного в результате приема клопидогрелю. Поскольку возможно фармакодинамична взаимодействие между клопидогрелем и ацетилсалициловой кислотой с повышением риска кровотечения, одновременное применение этих препаратов нуждается осторожности(см. раздел "Особенности применения"). Невзирая на это, клопидогрель и АСК совместимо применяли до 1 года(см. раздел "Фармакологические свойства").

Гепарин. По данным клинического исследования, проведенного с участием здоровых добровольцев, клопидогрель не нуждался корегування дозы гепарина и не изменял действие гепарина на коагуляцию. Одновременное применение гепарина не изменяло ингибуючеи действия клопидогрелю на агрегацию тромбоцитов. Поскольку возможно фармакодинамична взаимодействие между клопидогрелем и гепарином с повышением риска кровотечения, одновременное применение этих препаратов нуждается осторожности.

Тромболитические средства. Безопасность одновременного применения клопидогрелю, фибриноспецифичних или фибринонеспецифичних тромболитических агентов и гепаринив была исследована при участии пациентов с острым инфарктом миокарда. Частота развития клинически значимых кровотечений была аналогичной той, которая наблюдалась при одновременном применении тромболитических препаратов и гепарина из АСК(см. раздел "Побочные реакции").

Нестероидные противовоспалительные препараты(НПЗП). В ходе клинического исследования, проведенного с участием здоровых добровольцев, одновременное применение клопидогрелю и напроксену увеличивало количество скрытых желудочно-кишечных кровотечений. Однако из-за отсутствия исследований относительно взаимодействия препарата с другими НПЗП доныне не выяснено, или растет риск желудочно-кишечных кровотечений при применении со всеми НПЗП. Поэтому необходимая осторожность при одновременном применении НПЗП, в частности ингибиторов ЦОГ- 2, из клопидогрелем(см. раздел "Особенности применения").

Селективные ингибиторы обратного увлечения серотонину(СІЗЗС). Необходимо с осторожностью одновременно применять СІЗЗС из клопидогрелем из-за того, что СІЗЗС влияют на активацию тромбоцитов и повышают риск возникновения кровотечений.

Одновременное применение других препаратов. Поскольку клопидогрель превращается в свой активный метаболит частично под действием CYP2C19, то применения препаратов, которые снижают активность этого фермента, вероятнее всего, приведет к снижению концентрации активного метаболиту клопидогрелю в плазме. Клиническое значение этого взаимодействия не выяснено. Поэтому в порядке меры пресечения следует избегать одновременного применения сильных и умеренных ингибиторов CYP2C19(см. разделы "Особенности применения" и "Фармакокинетика").

К препаратам, которые подавляют активность CYP2C19, принадлежат омепразол, езомепразол, флувоксамин, флуоксетин, моклобемид, вориконазол, флуконазол, тиклопидин, карбамазепин и ефавиренц.

Ингибиторы протонной помпы(ІПП). Омепразол в дозе 80 мг 1 раз в сутки при сопутствующем приложении из клопидогрелем или в пределах 12 часов между приемами этих двух препаратов снижал концентрацию активного метаболиту в крови на 45 % (погрузочная доза) и на 40 % (пидтримуюча доза). Это снижение сопровождалось уменьшением притеснения агрегации тромбоцитов на 39 % (погрузочная доза) и на 21 % (пидтримуюча доза). Ожидается, что в аналогичное взаимодействие из клопидогрелем будет вступать и езомепразол.

По результатам обсервацийних и клинических исследований получены противоречивые данные относительно клинических последствий этих фармакокинетичних и фармакодинамичних взаимодействий с точки зрения развития основных кардиоваскулярных событий. В порядке меры пресечения не следует одновременно с клопидогрелем применять омепразол или езомепразол(см. раздел "Особенности применения").

Менее выраженное снижение концентраций метаболиту в крови наблюдалось при применении пантопразолу или лансопразолу.

При одновременном применении пантопразолу в дозе 80 мг 1 раз в сутки концентрации активного метаболиту в плазме уменьшились на 20 % (погрузочная доза) и на 14 % (пидтримуюча доза). Это снижение сопровождалось уменьшением среднего показателя притеснения агрегации тромбоцитов на 15 % и 11 % соответственно. Полученные результаты указывают на возможность одновременного применения клопидогрелю и пантопразолу.

Нет доказательств того, что другие лекарственные средства, которые уменьшают выработку кислоты в желудке, такие как, например, Н2-блокатори или антациды, влияют на антитромбоцитарную активность клопидогрелю.

Комбинация с другими лекарственными средствами. Были проведены ряд клинических исследований из клопидогрелем и другими препаратами для изучения потенциальных фармакодинамичних и фармакокинетичних взаимодействий. Клинически значимого фармакодинамичной взаимодействия при применении клопидогрелю одновременно с атенололом, нифедипином или с обоими препаратами выявлено не было. Кроме того, фармакодинамична активность клопидогрелю осталась практически неизмененной при одновременном приложении с фенобарбиталом и эстрогеном.

Фармакокінетичні свойства дигоксина или теофиллина не изменялись при одновременном приложении из клопидогрелем.

Антацидные средства не влияли на уровень абсорбции клопидогрелю.

Даны, полученные в ходе исследований микросом печенки человека, свидетельствуют о том, что карбоксильные метаболити клопидогрелю могут подавлять активность цитохрома Р450 2С9. Это может потенциально повышать уровни в плазме таких лекарственных средств как фенитоин и толбутамид и НПЗП, какие метаболизуються с помощью цитохрома Р450 2С9. Невзирая на это, результаты исследования CAPRIE свидетельствуют, что фенитоин и толбутамид можно безопасно применять одновременно с клопидогрелем.

Лекарственные средства, которые являются субстратами фермента CYP2C8. Было показано, что клопидогрель увеличивает экспозицию репаглиниду у здоровых добровольцев. Исследование in vitro продемонстрировали, что это увеличение экспозиции репаглиниду обусловлено ингибуванням ферменту CYP2C8 глюкуронидним метаболитом клопидогрелю. Учитывая риск увеличения концентраций в плазме крови, одновременное применение клопидогрелю и лекарственных средств, которые выводятся из организма преимущественно с помощью метаболизма, опосредствованного ферментом CYP2C8(таких как репаглинид, паклитаксел), нуждается осторожности(см. раздел "Особенности применения").

За исключением информации относительно взаимодействия со специфическими лекарственными средствами, вышеприведенного, исследования относительно взаимодействия клопидогрелю с лекарственными средствами, которые обычно назначают больным на атеротромбоз, не проводились. Однако пациенты, которые участвовали в клинических исследованиях клопидогрелю, применяли одновременно другие препараты, включая диуретики, блокаторы беты, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, антагонисты кальция, средства, которые снижают уровень холестерина, коронарные вазодилататори, антидиабетические средства(включая инсулин), противоэпилептические средства и антагонисты GPIIb/IIIa, без признаков клинически значимого косвенного действия.

Особенности применения

Кровотечение и гематологические расстройства. Через риск развития кровотечения и гематологических побочных реакций следует немедленно провести развернутый анализ крови та/або другие соответствующие тесты, если во время применения препарата наблюдаются симптомы, которые свидетельствуют о возможности кровотечения(см. раздел "Побочные реакции"). Как и другие антитромбоцитарные средства, клопидогрель следует применять с осторожностью пациентам с повышенным риском кровотечения в результате травмы, хирургического вмешательства или других патологических состояний, а также в случае применения пациентами АСК, гепарина, ингибиторов гликопротеина IIb/IIIа или нестероидных противовоспалительных препаратов, включая ингибиторы ЦОГ- 2 или селективные ингибиторы обратного увлечения серотонину(СІЗЗС), или другие лекарственные средства, такие как пентоксифиллин, применение которых сопровождается повышением риска геморрагических явлений(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"). Необходимо внимательно следить за проявлениями у пациентов симптомов кровотечения, в том числе скрытого кровотечения, особенно в первые недели лечения та/або потом инвазийних процедур на сердце и хирургических вмешательств. Одновременное применение клопидогрелю с пероральными антикоагулянтами не рекомендуется, поскольку это может усилить интенсивность кровотечений(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

В случае планового хирургического вмешательства, когда антитромбоцитарный эффект является временно нежелательным, лечение клопидогрелем следует прекратить за 7 дни до операции. Пациенты должны сообщать врачу(в т.о. стоматолога) о том, что они принимают клопидогрель, перед назначением им любой операции или перед применением нового лекарственного средства. Клопідогрель продлевает длительность кровотечения, потому его следует осторожно применять пациентам с повышенным риском кровотечения(особенно желудочно-кишечной и внутриглазной).

Пациентов следует предупредить, что во время лечения клопидогрелем(отдельно или в комбинации из АСК) кровотечение может останавливаться позже, чем обычно, и что пациенты должны сообщать врачу о каждом случае необычного(по месту или длительности) кровотечения.

Тромботична тромбоцитопеническая пурпура(ТТП). Очень редко наблюдались случаи тромботичной тромбоцитопенической пурпури(ТТП) после применения клопидогрелю, иногда даже после него кратковременного приложения. ТТП проявляется тромбоцитопенией и микроангиопатичной гемолитической анемией с неврологическими проявлениями, почечной дисфункцией или лихорадкой. ТТП является потенциально опасным состоянием, которое может приводить к летальному следствию и потому нуждается немедленного лечения, в том числе проведение плазмафереза.

Приобретенная гемофилия. Сообщалось о случаях развития приобретенной гемофилии после применения клопидогрелю. В случае подтвержденного отдельного увеличения АЧТЧ(активированного частичного тромбопластинового времени), которое сопровождается или не сопровождается кровотечением, вопрос о диагностировании приобретенной гемофилии должен быть рассмотрено. Пациенты с подтвержденным диагнозом приобретенной гемофилии должны находиться под надзором врача и получать надлежащее лечение; применение клопидогрелю таким пациентам следует прекратить.

Недавно перенесен ишемический инсульт. Через недостаточность данных не рекомендуется назначать клопидогрель в первые 7 сутки после острого ишемического инсульта.

Цитохром Р450 2 С19(CYP2C19). Фармакогенетика: у пациентов с генетически сниженной функцией CYP2C19 наблюдается меньшая концентрация активного метаболиту клопидогрелю в плазме и менее выражен антитромбоцитарный эффект при применении рекомендованных доз клопидогрелю.

Поскольку клопидогрель превращается в свой активный метаболит частично под действием CYP2C19, то применения препаратов, которые снижают активность этого фермента, вероятнее всего, приведет к уменьшению концентрации активного метаболиту клопидогрелю в плазме. Однако клиническое значение этого взаимодействия не выяснено. Поэтому в порядке меры пресечения следует избегать одновременного применения сильных и умеренных ингибиторов CYP2C19(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"; перечень ингибиторов CYP2C19 приведен в разделе "Фармакокинетика").

Субстраты фермента CYP2C8. Необходимо соблюдать осторожность пациентам, которые получают одновременно клопидогрель и лекарственные средства, которые являются субстратами фермента CYP2C8(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Перекрестная гиперчувствительность тиенопиридинив. Пациентов следует проверить относительно наличия в анамнезе гиперчувствительности к другим тиенопиридинив(таких как клопидогрель, тиклопидин, прасугрель), потому что приходили сообщения о перекрестной гиперчувствительности тиенопиридинив. Применение тиенопиридинив может привести к возникновению от легких к тяжелым аллергическим реакциям, таких как сыпь, отек Квінке, или гематологических реакций, таких как тромбоцитопения и нейтропения. Пациенты, которые имели в анамнезе аллергические реакции и/или гематологические реакции на один тиенопиридин, могут иметь повышенный риск развития той же или другой реакции на другой тиенопиридин. Рекомендуется мониторинг относительно наличия признаков гиперчувствительности у пациентов с известной аллергией на тиенопиридини.

Нарушение функции почек. Терапевтический опыт применения клопидогрелю пациентам с почечной недостаточностью ограничен, потому таким пациентам препарат следует назначать с осторожностью(см. раздел "Способ применения и дозы").

Нарушение функции печенки. Опыт применения препарата пациентам с заболеваниями печенки средней тяжести и возможностью возникновения геморрагического диатеза ограничен, потому таким больным клопидогрель следует назначать с осторожностью(см. раздел "Способ применения и дозы").

Вспомогательные вещества. Одна таблетка препарата Клодія содержит 2,6 мг лактозы. Пациентам с такими редкими наследственными заболеваниями, как непереносимость галактозы, дефицит лактазы или нарушения мальабсорбции глюкозы-галактозы, не следует принимать этот препарат.

Особенные предостережения относительно удаления остатков и отходов. Любой неиспользованный препарат или отходы нужно уничтожить в соответствии с местными требованиями.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Беременность. Из-за отсутствия клинических данных о применении клопидогрелю в период беременности нежелательно назначать препарат беременным женщинам(предостерегающее мероприятие).

Опыты на животных не выявили прямого или опосредствованного негативного влияния на беременность, развитие эмбриона/плода, роды и постнатальное развитие (см. подразделение "Доклинические данные из безопасности".

Кормление груддю. Неизвестно, или екскретуеться клопидогрель в грудное молоко человека. В исследованиях на животных было показано, что он екскретуеться в грудное молоко, потому во время лечения препаратом Клодія кормления груддю следует прекратить.

Фертильность. Во время исследований на лабораторных животных не было выявлено негативного влияния клопидогрелю на фертильность.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом другими механизмами.

Клопідогрель не влияет или имеет незначительное влияние на скорость реакции при керуванниавтотранспортом или работе с другими механизмами.

Способ применения и дозы

Взрослые, в т.о. пациенты пожилого возраста. Клодію принимать по 75 мг 1 раз в сутки независимо от приема еды.

У больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST(нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q на ЭКГ) лечения клопидогрелем начинать с одноразовой погрузочной дозы 300 мг, а потом продолжать дозой 75 мг 1 раз в сутки(с ацетилсалициловой кислотой(АСК) в дозе 75 − 325 мг на сутки). Поскольку применение высших доз АСК повышает риск кровотечения, рекомендуется не превышать дозу ацетилсалициловой кислоты 100 мг. Оптимальная длительность лечения формально не установлена. Результаты клинических исследований свидетельствуют в пользу применения препарата до 12 месяцев, а максимальный эффект наблюдался через 3 месяцы лечения.

Больным с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST клопидогрель принимать по 75 мг 1 раз в сутки, начиная с одноразовой погрузочной дозы 300 мг в комбинации из АСК, с применением тромболитических препаратов или без них. Лечение больных в возрасте от 75 лет начинать без погрузочной дозы клопидогрелю. Комбинированную терапию следует начинать как можно раньше после появления симптомов и продолжать по крайней мере 4 недели. Польза от применения комбинации клопидогрелю из АСК свыше четыре недели при этом заболевании не изучалась.

Пациентам с фибрилляцией передсердь клопидогрель применять в однократной суточной дозе 75 мг. Вместе с клопидогрелем следует начать и продолжать применение АСК(в дозе 75 − 100 мг на сутки) (см. раздел "Фармакологические свойства").

В случае пропуска дозы :

- если из момента, когда нужно было принимать дежурную дозу, миновало менее 12 часов: пациент должен немедленно принять пропущенную дозу, а следующую дозу уже принимать в привычное время;

- если миновало больше 12 часов, пациент должен принимать следующую дежурную дозу в привычное время и не удваивать дозу с целью компенсирования пропущенной дозы.

Почечная недостаточность. Терапевтический опыт применения препарата пациентам с почечной недостаточностью ограничен(см. раздел "Особенности применения").

Печеночная недостаточность. Терапевтический опыт применения препарата пациентам с заболеваниями печенки средней тяжести и возможностью возникновения геморрагического диатеза ограничен(см. раздел "Особенности применения").

Деть.

Клопідогрель не следует применять детям, поскольку не имеет данных относительно эффективности препарата для этой возрастной категории пациентов(см. раздел "Фармакодинамика").

Передозировка. При передозировке клопидогрелю возможное удлинение времени кровотечения с дальнейшими осложнениями. В случае возникновения кровотечения рекомендуется симптоматическое лечение.

Антидот фармакологической активности клопидогрелю неизвестен. При необходимости немедленного корегування продленного времени кровотечения действие клопидогрелю может быть прекращено путем переливания тромбоцитарной массы.

Побочные реакции.

Короткое описание профиля безопасности.

Безопасность применения клопидогрелю исследована в больше чем 44000 пациенты, которые участвовали в клинических исследованиях(из них в больше, чем 12000 лица курс лечения длился 1 год и дольше). Клинически значимые косвенные действия, которые наблюдались в исследованиях CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT и ACTIVE - A, описанные ниже. В исследовании CAPRIE действие клопидогрелю в дозе 75 мг на сутки в целом была сравнимой с действием АСК в дозе 325 мг на сутки независимо от возраста, пола или расы больных.

Кроме данных клинических исследований, учитывались данные о побочных реакциях во время применения препарата в клинической практике.

Кровотечение было самой распространенной побочной реакцией, которая наблюдалась как в клинических исследованиях, так и в постмаркетинговом периоде, во время которых она чаще всего возникала в первый месяц лечения.

В исследовании CAPRIE у пациентов, которые применяли клопидогрель или АСК, общая частота кровотечения представляла 9,3 %. Частота возникновения тяжелых случаев кровотечений была одинаковой для клопидогрелю и АСК.

В исследовании CURE не наблюдалось увеличения частоты возникновения больших кровотечений при применении комбинации клопидогрель + АСК на протяжении 7 дней после проведения операции аортокоронарного шунтирования у пациентов, которые прекратили лечение больше чем за 5 дни до хирургического вмешательства. У пациентов, которые продолжали лечение продолжи 5 дни к операции аортокоронарного шунтирования, частота возникновения этого явления представляла 9,6 % в группе клопидогрель + АСК и 6,3 % в группе плацебо + АСК.

В исследовании CLARITY наблюдалось общее повышение частоты возникновения кровотечений в группе, которая принимала клопидогрель + АСК, сравнительно с группой, которая получала плацебо + АСК. Частота возникновения большого кровотечения была подобной в обеих группах. Эта величина была стойкой в подгруппах пациентов, которые отличались по начальным параметрам и типу фибринолитика или гепаринотерапии.

В исследовании COMMIT общая частота возникновения больших нецеребральных или церебральных кровотечений была низкой и подобной в обеих группах.

В исследовании ACTIVE- А частота возникновения больших кровотечений была выше в группе, которая получала клопидогрель + АСК, сравнительно с группой, которая получала плацебо + АСК(6,7 % против 4,3 %). В обеих группах большие кровотечения были преимущественно екстракраниального происхождение(5,3 % в группе клопидогрель + АСК, 3,5 % в группе плацебо + АСК), в основном желудочно-кишечные кровотечения(3,5 % против 1,8 %). Наблюдалось увеличение количества внутричерепных кровотечений в группе клопидогрель + АСК сравнительно с группой плацебо + АСК(1,4 % против 0,8 % соответственно). Между этими группами не было выявлено статистически достоверной разницы в частоте возникновения летальных кровотечений(1,1 % в группе клопидогрель + АСК и 0,7 % в группе плацебо + АСК), а также геморрагического инсульта(0,8 % и 0,6 % соответственно).

Список побочных реакций в виде таблицы.

Побочные эффекты, которые наблюдались во время клинических исследований или при применении лекарственного средства в клинической практике, приведены в таблице ниже. Побочные реакции распределены по системе "Орган-класс", частота их возникновения определена таким образом: часто(от > 1/100 к <1/10), нечасто(от > 1/1000 к <1/100), редко(от > 1/10000 к <1/1000), очень редко(< 1/10000), частота неизвестна. Для каждого класса системы органов побочные эффекты отмеченные в порядке снижения их тяжести.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после одобрения лекарственного средства разрешительными органами являются важной процедурой. Это дает возможность осуществлять постоянный мониторинг соотношения "польза/риск" применения этого лекарственного средства.

В случае возникновения нежелательных проявлений, побочных реакций или в случае отсутствия терапевтического действия необходимо сообщить по адресу ООО "Алвоген Украина", 02660, г. Киев, Броварской проспект

5 "И", тел./факс +38 044 517-75-00, электронный адрес [email protected].

Срок пригодности. 3 годы.

Условия хранения.

Не нуждается специальных условий хранения.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 10 таблетки в блистере из поливинилхлоридной пленки и фольги алюминиевой с маркировкой украинским языком. По 3 или 10 блистеры в пачке из картона с маркировкой украинским языком.

Категория отпуска. За рецептом.

Производители.

ФАРМАТЕН ІНТЕРНЕШНЛ С.А.

Местонахождение производителей и адрес места осуществления их деятельности

Індастріал Парк Сейпс в префектуре Родопі, Блок № 5, Родопі, 69300, Греция.