Климен®

Инструкция по применению

действующие вещества: estradiol valerate, cyproterone acetate;

1 таблетка, покрытые оболочкой, белого цвета содержит 2 мг эстрадиола валерата, 1 таблетку, покрытые оболочкой розового цвета содержит 2 мг эстрадиола валерата и 1 мг ципротерона ацетата;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, повидон 25, тальк, магнию стеарат, сахароза, повидон 90, макрогол 6000, кальцию карбонат, воск монтангликолевий, глицерин 85 %, титана диоксид(Е 171), железа оксид желт(Е 172), железа оксид красен(Е 172).

Врачебная форма. Таблетки, покрытые оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки, покрытые оболочкой, белого цвета и таблетки, покрытые оболочкой, розового цвета.

Фармакотерапевтична группа. Гормоны половых желез. Естроген-гестагенні комбинации.

Код АТХ G03C A53.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Препарат Клімен® содержит эстрадиолу валерат, который является эстрогеном и предшественником 17β-естрадиолу. Действующее вещество - синтетический 17β-естрадиол - по химическим и биологическим свойствам идентичный эндогенному эстрадиолу человека; он компенсирует уменьшение продуцирования эстрогену у женщин в менопаузе и облегчает связанные с этим симптомы.

Естрогени предупреждают потерю костной массы в постклимактерическом периоде и после удаления яичников.

Ципротерону ацетат, который добавляется во время второй фазы лечения, есть синтетическим производным гидроксипрогестерону из прогестагенними, антигонадотропными и антиандрогенными свойствами.

Поскольку естрогени способствуют росту эндометрия, применения только эстрогена повышает риск развития гиперплазии эндометрия и рака. Добавление прогестагену позволяет существенно уменьшить риск возникновения гиперплазии эндометрия, предопределенный естрогенами у женщин с сохраненной маткой.

Профилактика остеопороза

Дефицит естрогенив в период менопаузы ассоциируется с повышенной скоростью ремоделирования костей и потерей костной массы.

Влияние естрогенив на плотность костной ткани является дозозависимым. Эффективная защита обеспечивается в течение периода терапии. По завершению заместительной гормональной терапии(ЗГТ) потеря костной массы происходит с такой же скоростью, как и у женщин, которые не проходили лечения.

Результаты исследования WHI("Women' s Health Initiative" - Инициатива в пользу здоровья женщины) и данные метаанализа других исследований указывают, что применение ЗГТ преимущественно здоровым женщинам, самостоятельно или в комбинации из прогестагеном, снижает риск переломов шейки бедра, хребта и других переломов, связанных с остеопорозом. ЗГТ также может предупреждать развитие переломов у женщин с низкой плотностью костной ткани та/або подтвержденным остеопорозом, однако данные по этому поводу являются ограниченными.

Фармакокинетика.

После перорального применения ципротерона ацетат и эстрадиолу валерат быстро и полностью абсорбируются. Во время абсорбции и первого прохождения через печенку из эстрадиола валерата образуется естественный эстрадиол. Максимальные уровни в плазме крови обоих действующих веществ достигаются через 1-3 часы. Уровень эстрогена заметно повышается на протяжении приблизительно 24 часов. Концентрация ципротерона ацетата снижается двухфазный с периодами полувыведения 3-4 часы и 2-4 дни. При ежедневном регулярном приложении не ожидается повышение минимального уровня в плазме крови эстрадиола, тогда как минимальная плазменная концентрация ципротерона ацетата может расти в 2-4 разы.

Оба действующих вещества выводятся из организма преимущественно в метаболизований форме: 30 % ципротерону ацетата выводится почками, а 70 % - через печенку с периодом полувыведения 2 сутки; 90 % эстрадиолу выводится с мочой и 10 % с калом с периодом полувыведения в течение 1 суток.

Биодоступность

При пероральном применении ципротерона ацетат проявляет полную биодоступность. После полного образования из эстрадиола валерата биодоступность эстрадиола представляет приблизительно 3 %.

Клинические характеристики

Показание

Заместительная гормональная терапия(ЗГТ) при симптомах пери- и постменопаузального дефициту естрогенив.

Профилактика постменопаузального остеопороза у женщин с высоким риском переломов, которые имеют непереносимость или которым противопоказаны другие лекарственные средства, разрешенные к применению для предупреждения остеопороза.

Опыт применения препарата Клімен® женщинам в возрасте от 65 лет ограничен.

Противопоказание

˗ Повышенная чувствительность к действующим веществам или к любому из вспомогательных веществ;

˗ рак молочной железы в данное время или в анамнезе, или подозрение на рак молочной железы;

˗ установленная или подозреваемая естроген-залежна злокачественная опухоль(в том числе рак эндометрия);

˗ кровотечения из половых органов незъясованой этиологии;

˗ нелеченая гиперплазия эндометрия;

˗ венозная тромбоэмболия в данное время или в прошлом(в том числе тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии);

˗ установлены тромбофилични заболевания(например, дефицит протеина С, протеина S или антитромбину; см. раздел "Особенности применения");

˗ артериальная тромбоэмболия в данное время или недавно перенесена(в том числе стенокардия, инфаркт миокарда, инсульт);

˗ острое заболевание печенки или болезни печенки в анамнезе, пока показатели функции печенки не вернутся к норме;

˗ порфирия;

˗ период беременности и кормления груддю;

˗ опухоли печенки в данное время или в анамнезе(доброкачественные или злокачественные);

˗ тяжелая гипертриглицеридемия;

˗ отосклероз с ухудшением стану сквозняком предыдущих беременностей;

˗ высокий риск развития венозной или артериальной тромбоэмболии.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Необходимо прекратить применение пероральных контрацептивов при начале терапии препаратом Клімен®.

Взаимодействие препарата с другими лекарственными средствами

При одновременном применении веществ, которые индуктируют ферменты, которые метаболизують лекарственное средство, особенно ферменты цитохрома Р450, возможное усиление метаболизма естрогенив и прогестагенив. К таким веществам принадлежат противосудорожные препараты(например, фенобарбитал, фенитоин, примидон, карбамазепин) и антибактериальные средства(например, рифампицин, рифабутин, невирапин, ефавиренц) и, достоверно, также окскарбазепин, топирамат, фелбамат и гризеофульвин.

Максимальная индукция ферментов обычно наблюдается не раньше чем через 2-3 недели, но потом она может поддерживаться еще по крайней мере в течение 4 недель после прекращения применения препарата.

Ритонавір и нелфинавир при одновременном приложении со стероидными гормонами стимулируют активность ферментов, невзирая на то, что они являются мощными ингибиторами энзимов.

Растительные лекарственные средства, которые содержат зверобоя(Hypericum perforatum), могут усиливать метаболизм естрогенив и прогестагенив.

Клинически повышенный метаболизм естрогенив и прогестагенив может повлечь снижение действия этих гормонов и приводить к изменению характера влагалищных кровотечений.

Лекарственные средства, которые подавляют действие метаболизуючих ферментов(например, кетоконазол), повышают концентрацию в плазме крови действующего вещества.

В случае одновременного приема циклоспорина на фоне сниженной способности печенки выводить циклоспорин возможное увеличение концентрации в плазме крови циклоспорина, креатинина и трансаминаз.

Повторное применение активированного угля 3 часы потом и по меньшей мере 12 часы к приему КОК можно применять для лечения диареи у женщин, которые принимают КОК.

В одиночных случаях во время одновременного применения некоторых видов антибиотиков(например, пеницилиновой и тетрациклиновой групп) наблюдалось снижение уровня эстрадиола.

Другие вещества, такие как парацетамол, что активно конъюгують во время кишечного прохождения, могут выступать в качестве конкурентов в процессе конъюгации естрогенив, тем же увеличивая доступность эстрадиола.

Может измениться потребность в пероральных противодиабетических средствах или инсулине в результате влияния на толерантность к глюкозе.

Взаимодействие с алкоголем

Чрезмерное употребление алкоголя во время применения препарата Клімен® может привести к повышению уровня эстрадиола.

Влияние на результаты лабораторных исследований

Применение половых стероидных гормонов может повлиять на результаты определенных лабораторных анализов, в том числе на биохимические параметры функции печенки, щитовидной железы, функцию надпочечников и почек, показатели содержимого в плазме билкив-(носителей), таких как глобулин, который связывает половые гормоны и фракции липидов/липопротеина, показатели углеводного обмена, а также показатели коагуляции и фибринолиза.

Особенности применения

ЗГТ необходимо начинать исключительно с цели лечения симптомов постменопаузы, которые негативно влияют на качество жизни женщины. По меньшей мере 1 раз в году следует проводить тщательную оценку пользы и рисков использования такой терапии у каждой отдельной пациентки. ЗГТ следует продолжать только в течение времени, когда польза преобладает риски.

Даны относительно рисков, связанных с применением ЗГТ у женщин с преждевременной менопаузой, является ограниченными. Однако, исходя из ниже приведенных показателей абсолютного риска у молодых женщин, соотношение "польза/риск" может быть более благоприятным у женщин младшего возраста сравнительно со старшими пациентками.

Медицинское обследование/консультация

Перед началом или возобновлением ЗГТ необходимо собрать подробный индивидуальный и семейный анамнез каждой пациентки. Руководствуясь полученными данными, учитывая противопоказание и особенности применения, необходимо провести клиническое обследование(в том числе органов малого таза и молочных желез). Во время лечения рекомендуется проводить регулярные медицинские обзоры, частота и характер которых зависят от индивидуальных факторов риска, имеющихся у пациентки. Женщины также должны быть поинформированы относительно изменений в молочных железах, при выявлении которых они должны обратиться к своему врачу(см. ниже "Рак молочной железы"). Исследование, включая методы визуализации, такие как маммография, необходимо проводить в соответствии с действующими стандартами обследования и клинических потребностей каждой женщины.

Пациентки, которые страдают на пролактиному, нуждаются тщательного медицинского надзора(включая регулярную проверку уровня пролактину).

Состояния, которые нуждаются наблюдения

Пациентки, которые имеют любое из отмеченных ниже заболеваний на данный момент или в анамнезе, в которых наблюдалось его ухудшение в течение беременности или предыдущей гормональной терапии, должны находиться под тщательным надзором. Это также касается случаев, когда любое состояние или заболевание, из указанных ниже, появляется впервые или заостряется во время ЗГТ препаратом Клімен®:

• лейомиома матки или эндометриоз;
• наличие факторов риска развития тромбоэмболии(см. ниже);
• наличие факторов риска развития естроген-залежних опухолей, например, случаи рака молочной железы у родственников первой степени;
• артериальная гипертензия;
• заболевание печенки;
• сахарный диабет с сосудистыми осложнениями или без;
• жовчекамъяна болезнь;
• мигрень или(сильные) головные боли;
• системная красная волчанка(СЧВ);
• эпилепсия;

• астма;
• отосклероз;
• мастопатия или другие доброкачественные заболевания молочных желез;
• рассеянный склероз;
• синдром Дубіна-Джонсона или синдром Ротора(см. ниже);
• серповидно-клеточная анемия;
• идиопатическая желтуха беременных или тяжелый зуд в течение беременности или гестационный герпес в анамнезе;
• хорея Сиденгама;
• тяжелое ожирение;
• малая хорея;
• появление мигренеподибних головных болей;
• частые и необычно сильные головные боли, которые возникают впервые или другие симптомы, которые могут быть продромальными признаками нарушений мозгового кровообращения;

У женщин с наследственным ангионевротическим отеком экзогенное применение естрогенив может провоцировать появление или вызывать ухудшение симптомов ангионевротического отека.

Основания для немедленной отмены терапии

Лечение следует немедленно прекратить в случае выявления любого из противопоказаний, а также в случае наличия отмеченных ниже состояний :

- желтуха или ухудшение функции печенки;

- значительное повышение артериального давления;

- беременность;

- симптомы тромбоза или подозрение на тромбоз;

- усиление интенсивности эпилептических нападений;

- внезапные проявления нарушений восприятия(например, зрительные расстройства, слуховые расстройства);

- гиперплазия эндометрия в анамнезе(см. ниже);

- рецидив холестатической желтухи или холестатического зуда, что наблюдались впервые в течение беременности или при предыдущем применении половых стероидов;

- необычно сильные головные боли, которые возникают впервые или другие симптомы, которые могут быть продромальными признаками нарушений мозгового кровообращения.

Возможное синергическое увеличение риска тромбоза следует рассматривать для женщин, в которых имеют место несколько факторов риска одновременно или один из факторов риска проявляется излишне. В таком случае риск может быть больше, чем при наличии нескольких факторов риска одновременно. ЗГТ не следует назначать в случае негативного соотношения польза/риск.

Гиперплазия эндометрия и рак

У женщин с сохраненной маткой риск гиперплазии эндометрия и рака повышается на протяжении относительно длительной монотерапии естрогенами. В зависимости от периода применения и дозы естрогенив, сообщалось об увеличении риска развития рака эндометрия у женщин, которые используют монотерапию естрогенами, в 2-12 разы сравнительно с женщинами, которые не применяют ЗГТ(см. раздел "Побочные реакции"). По завершению лечения повышенный риск может храниться в течение по меньшей мере 10 годы.

Сопутствующее циклическое приложение прогестагену курсами по крайней мере по 12 дни на месяц или 28-дневной цикл применения, или непрерывная терапия с использованием эстрогена и прогестагену у женщин с сохраненной маткой нейтрализует чрезмерный риск, связанный с монотерапией естрогенами.

Что касается последовательных назначений препаратов ЗГТ с дополнительным применением прогестагену только на протяжении 10 дней, нет достаточных данных, которые бы свидетельствовали, что получаемая защита эндометрию с помощью прогестагену являются аналогичными защите, которая обеспечивается при 12-дневном применении прогестагену.

В течение нескольких первых месяцев лечения могут возникать межменструальные кровотечения и кровомазання. В случае частых, постоянных или периодических нерегулярных кровотечений или если кровотечение возникло спустя некоторое время на протяжении терапии или хранится после окончания приема препарата, необходимо провести обследование с целью выявления причин такого кровотечения и, в случае необходимости, выполнить биопсию эндометрия для исключения наличия злокачественных опухолей эндометрия.

Некомпенсированная стимуляция естрогенами может привести к предзлокачественному или злокачественному перерождению остаточных ячеек эндометриоза. В случаях, когда гистеректомия проводилась с целью хирургического лечения эндометриоза, рекомендуется прием прогестагенив как дополнение к заместительной терапии естрогенами, особенно если выявлены остаточные явления эндометриоза.

Рак молочной железы

Современные данные свидетельствуют об общем увеличении риска развития рака молочной железы у женщин, которые получают комбинации эстрогена и прогестагену, что зависит от длительности терапии. Это также может касаться и ЗГТ с использованием препаратов, которые содержат только эстроген.

Комбинированная терапия препаратами, которые содержат эстроген и прогестаген

В ходе рандомизированного плацебо-контролируемого исследования WHI и в эпидемиологических исследованиях отмечали стойкое повышение риска развития рака молочной железы у женщин, которые применяли естроген-прогестагенови комбинации в составе ЗГТ. Повышение риска наблюдалось приблизительно через 3 годы(см. раздел "Побочные реакции").

Лечение препаратами, которые содержат только эстроген

В ходе исследования WHI не отмечали повышения риска развития рака молочной железы у женщин потом гистеректомии, которые получали монотерапию естрогенами. Как правило, в обсервацийних исследованиях из изучения монотерапии естрогенами риск возникновения рака молочной железы несколько повышался, однако намного меньше, чем у женщин, которые пользовались комбинациями естрогенив и прогестагенив(см. раздел "Побочные реакции").

Повышенный риск проявляется через несколько лет применения, а возвращается к начальным вековым показателям на протяжении нескольких лет(максимум пяти) после окончания лечения.

ЗГТ, особенно комбинированная терапия с применением естрогенив и прогестагенив, повышает плотность снимков при мамографичних исследованиях, что может в некоторых случаях негативно влиять на радиологическое детектирование рака молочной железы.

Рак яичников

Рак яичников встречается намного реже, чем рак молочной железы. Долговременное(по меньшей мере на протяжении 5-10 лет) применение монопрепаратов естрогенив для ЗГТ ассоциируется с незначительным повышением риска развития рака яичников(см. раздел "Побочные реакции"). Результаты некоторых исследований, в том числе WHI, указывают, что соответствующий риск, связанный с длительным применением комбинированной ЗГТ, является аналогичным или несколько более низким(см. раздел "Побочные реакции").

Венозная тромбоэмболия

ЗГТ ассоциируется с повышением риска венозной тромбоэмболии(ВТЕ), особенно тромбозу глубоких вен или тромбоэмболии легочной артерии. Достоверность развития ВТЕ является выше в течение первого года ЗГТ, чем на протяжении следующих лет(см. раздел "Побочные реакции").

Пациенты с тромбофилией в анамнезе имеют повышенный риск возникновения ВТЕ. Применение ЗГТ может еще больше усилить этот риск и потому противопоказанный таким пациентам(см. раздел "Противопоказания").

К факторам риска, что общеизвестно связаны с ВТЕ, принадлежат: применение естрогенив, пожилой возраст, большие оперативные вмешательства, длительные периоды иммобилизации, чрезмерная масса тела(ІМТ ˃ 30 кг/м2), беременность/послеродовой период, системная красная волчанка(СЧВ) и рак. Вопрос о возможной роли варикозного расширения вен в развитии ВТЕ остается противоречивым.

После хирургических вмешательств, как и для всех пациентов, которые перенесли операцию, следует рассмотреть возможность применения профилактических мер с целью предупреждения ВТЕ. Если после плановой операции рекомендуется длительная иммобилизация, применение ЗГТ следует прекратить за 4-6 недели до вмешательства. Лечение можно начинать опять только после полного возобновления двигательного режима у женщины.

Женщин, которые не имеют в анамнезе ВТЕ, целесообразно проверить на наличие тромбофилии, если их родственники первой степени имели ВТЕ в молодом возрасте. Перед началом скрининга пациентки должны быть поинформированы об ограниченной прогностической ценности этой процедуры(могут быть выявлены только некоторые нарушения, которые приводят к тромбофилии). Применение ЗГТ противопоказано, если установлено тромбофиличний расстройство и в семейном анамнезе пациентки имеющиеся случаи тромбоза или если выявлено серьезное тромбофиличний состояние(например, дефицит антитромбина, протеину- S та/або протеину-С или их комбинацию).

Перед началом применения ЗГТ у женщин, которые проходят непрерывную терапию антикоагулянтами, необходимо провести тщательную оценку соотношения польза/риск.

В случае возникновения ВТЕ после начала применения ЗГТ прием лекарственного средства нужно отменить. Пациентки должны быть поинформированы о необходимости немедленно сообщать врачу при появлении у них симптомов, которые могут указывать на тромбоэмболию(в том числе болезненный отек нижней конечности, внезапная боль в грудной клетке, одышка).

Ишемическая болезнь сердца

В ходе рандомизированных контролируемых исследований не выявлено свидетельств, что комбинированная ЗГТ с эстрогеном и прогестагеном или терапия только естрогенами имеет протективни свойства относительно развития инфаркта миокарда, независимо от наличия у женщин ишемической болезни сердца.

Комбинированная естроген-прогестагенова терапия

Относительный риск развития ишемической болезни сердца несколько повышается на фоне комбинированной ЗГТ с применением эстрогена и прогестагену. Поскольку начальный риск развития ишемической болезни сердца в значительной степени зависит от возраста, количество дополнительных случаев этого заболевания, которые предопределены применением ЗГТ с эстрогеном и прогестагеном, является очень незначительным у здоровых женщин в пременопаузи. Однако это количество растет с увеличением возраста.

Монотерапия естрогенами

В ходе рандомизированных контролируемых исследований не выявлено свидетельств о повышении риска развития ишемической болезни сердца у женщин, которым проведено гистеректомию, и которые получают монотерапию естрогенами.

Инсульт

Применение комбинированной естроген-прогестагеновой терапии и монотерапии естрогенами ассоциируется с повышением риска развития инсульта в почти 1,5 раза. Относительный риск не зависит от возраста и времени, которое прошло после наступления менопаузы. Однако, поскольку начальный риск инсульта в значительной степени зависит от возраста пациенток, у женщин, которые получают ЗГТ, с увеличением возраста общий риск развития инсульта растет(см. раздел "Побочные реакции").

Опухоли печенки

После применения гормональных веществ, которые содержатся в препаратах для ЗГТ, в одиночных случаях наблюдалось развитие доброкачественных, а еще реже - злокачественных опухолей печенки. В отдельных случаях эти опухоли вызывали внутрибрюшные кровотечения, которые угрожали жизни. При болях в верхней части живота, увеличении печенки или признаках внутрибрюшного кровотечения при дифференциальной диагностике стоит учесть вероятность наличия опухоли печенки.

Возможное влияние на новорожденных мужского пола

Невзирая на невозможность экстраполяции на человека результатов исследований из изучения репродуктивной токсичности, что проводились на животных, следует учитывать тот факт, что применение препарата Клімен® на гормончутливому этапе дифференциации половых органов(приблизительно с 45-го времени беременности или через 59 дни после начала последнего менструальноподибной кровотечения) может вызывать явление феминизации у плодов мужского пола.

Во время наблюдения за новорожденными, матери которых в период беременности применяли ципротерону ацетат, не было выявлено никаких признаков феминизации. Невзирая на это, беременность является противопоказанием к применению препарата Клімен®.

Другие патологические состояния

Естрогени могут повлечь задержку жидкости в организме; соответственно пациентки с нарушением функции сердца или почек нуждаются тщательного надзора. Через возможность повышения уровня циркулирующих действующих веществ препарата Клімен® в плазме крови следует обеспечить тщательный мониторинг пациенток с терминальной стадией почечной недостаточности.

Женщины с гипертриглицеридемией должны находиться под тщательным надзором во время проведения ЗГТ естрогенами или комбинацией естрогенив и прогестагенив; в одиночных случаях сообщалось о значительном повышении уровня триглицеридов плазмы крови со следующим развитием панкреатита при аналогичных обстоятельствах на фоне применения терапии естрогенами.

Естрогени вызывают повышение концентрации тироксин-звъязуючего глобулина(ТЗГ), который приводит к увеличению общего уровня циркулирующих тиреоидных гормонов, которые определяются показателями белково-связанного йода(БЗЙ), уровнем Т4(измеряется путем анализа с использованием колонок или радиоиммунного анализа) или Т3(измеряется с помощью радиоиммунного анализа). Восторг Т3 уменьшается, что указывает на повышенный уровень ТЗГ. Концентрации свободных Т3 и Т4 не изменяются. Уровни других связывающих белков в сыворотке крови, таких как кортикостероид-звъязуючего глобулину(КЗГ) и глобулину, который связывает половые гормоны(ГЗСГ) могут расти, что приводит к повышению концентрации циркулирующих кортикостероидов и половых гормонов. Концентрации свободных или биологически активных гормонов не изменяются. Могут расти уровни других белков плазмы крови(ангиотензиногену/субстрата ренину, альфа 1-антитрипсину, церулоплазмину).

Применение ЗГТ не улучшает когнитивные функции. Нет свидетельств, что применение длительной комбинированной ЗГТ или монотерапии естрогенами повышает риск развития деменции у женщин, которые на момент начала лечения были в возрасте от 65 лет.

Лейомиомы матки(миомы) могут увеличиваться в размере под воздействием естрогенив. Если это наблюдается, то лечение следует прекратить.

В ходе двух клинических исследований непрерывно с комбинированными конъюгованими естрогенами и медроксипрогестерону ацетатом(МПА) было выявлено возможное повышение риска ишемической болезни сердца(ІХС) в течение первого года применения и отсутствие преимуществ после того. В ходе одного клинического исследования лишь из конъюгованими естрогенами выявлено потенциальное снижение частоты ІХС у женщин возрастом 50-59 годы и отсутствие преимуществ у общего количества популяции исследования. Как второе следствие, в ходе двух клинических исследований лишь из конъюгованими естрогенами или в комбинации из МПА наблюдалось повышение риска инсульта на 30-40 %.

Не известно или полученные данные можно также применять для других препаратов ЗГТ или непероральных путей введения.

Не была установлена связка между ЗГТ и развитием артериальной гипертензии. Сообщалось о незначительных повышениях артериального давления у женщин, которые проходили ЗГТ, но клинически значимые повышения встречаются редко. Однако, если в отдельных случаях в течение ЗГТ регистрируются стабильные высокие цифры артериального давления, следует рассмотреть возможность прекращения ЗГТ.

Тщательное наблюдение необходимо за пациентками с нетяжелыми нарушениями функции печенки, включая гипербилирубинемию, такую как синдром Дубіна-Джонсона или синдром Ротора, а также необходимо проводить периодический контроль показателей функции печенки. В случае ухудшения показателей функции печенки следует прекратить ЗГТ.

Хотя ЗГТ может повлиять на периферическую резистентность к инсулину и толерантность к глюкозе, в целом изменение терапии пациенткам с сахарным диабетом, которые проходят ЗГТ, не нужная. Но в течение ЗГТ необходимо проводить тщательный мониторинг состояния здоровья женщин, больных сахарным диабетом.

У некоторых пациенток на фоне ЗГТ могут появиться нежелательные проявления эстрогенной стимуляции, например аномальное кровотечение маточки. Частые или постоянные кровотечения маточек в течение лечения являются показанием для проведения комплексной оценки состояния эндометрия.

Фиброзные опухоли матки(миомы) могут увеличиваться в размере под воздействием естрогенив. Если это наблюдается, лечение следует прекратить.

Пациенткам из пролактиномой необходим тщательный медицинский надзор(включая периодическое определение уровня пролактину).

Рекомендуется прекратить лечение, если во время терапии наблюдался рецидив эндометриоза.

Известно, что естрогени увеличивают литогеннисть желчи. Некоторые женщины склонны к развитию жовчекамъяной болезни во время лечения естрогенами.

В некоторых случаях может наблюдаться хлоазма, особенно у женщин из хлоазмой беременных в анамнезе. При прохождении курса ЗГТ женщинам, склонным к возникновению хлоазми, стоит избегать пребывания на солнце или ультрафиолетового облучения.

Препарат Клімен® не следует применять в качестве контрацептивного средства и он не защищает от ВИЧ. При необходимости следует использовать негормональные методы контрацепции(кроме календарного метода Огіно-Кнауса и температурного метода).

Пациенты с редкой наследственной непереносимостью галактозы, фруктозы, нарушением всасывания глюкозы-галактозы, дефицитом лактазы или сахарази-изомальтази не должны применять препарат Клімен®.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Беременность. Препарат Клімен® не следует назначать в период беременности. Перед началом применения препарата Клімен® необходимо исключить наличие беременности. В случае наступления беременности во время лечения препаратом Клімен® следует немедленно прекратить его приложение.

Существуют достаточно ограничены клинические данные относительно применения ципротерона ацетата беременным, которые указывают на отсутствие никаких нежелательных эффектов. Применение ципротерона ацетата в высоких дозах во время гормончутливого этапа дифференциации половых органов(приблизительно с 45-го времени беременности) может вызывать феминизацию у плодов мужского пола. В исследованиях на животных была выявлена репродуктивная токсичность(см. раздел "Фармакологические свойства").

Согласно большинству данных соответствующих эпидемиологических исследований относительно неумышленного применения комбинаций естрогенив и прогестагенив в период беременности, тератогенная или фетотоксична действие не было выявлено.

Кормление груддю. Препарат Клімен® не следует назначать в период кормления груддю. Небольшое количество половых гормонов может проникать в грудное молоко.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Клімен® не обнаруживает или обнаруживает незначительное влияние на способность руководить автомобилем или работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы

В начале лечения и при возобновлении терапии по поводу постклимактерических симптомов следует применять самую низкую эффективную дозу в течение как можно меньшего времени(см. также раздел "Особенности применения").

Начало приема препарата Клімен®

Ранее лечения препаратами ЗГТ не проводилось

Принимать по 1 таблетке, не розжовуючи и запивая достаточным количеством жидкости, в период из 5-го по 25-й день цикла(первый день менструации отвечает первому дню цикла).

Пациенткам с аменореей или очень нерегулярным менструальным циклом(прежде всего необходимо исключить наличие беременности; см. раздел "Применения в период беременности или кормления груддю"), женщины в постменопаузе могут начинать прием препарата в любой день.

Переход из другого лекарственного средства на ЗГТ

Женщины, которые переходят из непрерывной комбинированной ЗГТ, должны начинать применение препарата на следующий день после окончания курса лечения предыдущим лекарственным средством. Женщинам, которые переходят из циклической ЗГТ, следует начинать применение Клімен® на следующий день по завершении перерывы в приеме предыдущего препарата.

Дозирование

Принимать по 1 таблетке на день на протяжении 21-го дня. Таблетки принимать целыми, не розжовуючи и запивая достаточным количеством жидкости. Первые 11 дни принимать по 1 таблетке белого цвета на сутки, на протяжении следующих 10 дни применять по 1 розовой таблетке на сутки.

Способ применения

Следует пытаться принимать таблетки в одно и то же время.

После окончания первой упаковки пациентка делает семи-денну прерву в приеме препарата, в течение которой происходит менструальноподибна кровотечение. Таблетки из другой упаковки препарата Клімен® начинать принимать через 4 недели после начала применения препарата, то есть в тот же день недели, и в дальнейшем придерживаются этого режима.

Пропущенные таблетки

Если опоздание в приеме дежурной таблетки менее 24 часов, следует принять ее как можно быстрее. Но если дежурная таблетка не была принята в течение больше чем 24 часов, не нужно принимать дополнительную таблетку.

Если было пропущено несколько таблеток подряд, может начаться межменструальное кровотечение.

Что делать, если кровотечение отсутствует

С увеличением длительности применения препарата растет частота случаев отсутствия кровотечений во время перерыва в приеме таблеток. В случае подозрения на беременность использования препарата следует прекратить к исключению наличия беременности.

Дополнительная информация относительно особенных групп пациентов

Пациентки пожилого возраста

Нет данных, которые бы указывали на необходимость коррекции доз у пациенток пожилого возраста. Относительно применения женщинам в возрасте от 65 лет, см. раздел "Особенности применения".

Пацієти с печеночной недостаточностью

Применения препарата Клімен® не изучали у пациенток с печеночной недостаточностью. Пациенткам с тяжелыми заболеваниями печенки применения препарата Клімен® противопоказано(см. раздел "Противопоказания").

Пацієти с почечной недостаточностью

Применения препарата Клімен® не изучали у пациенток с почечной недостаточностью. Коррекция дозы препарата(согласно имеющимся данным) не нужна.

Деть

Препарат Клімен® не показан для применения детям.

Передозировка

Исследования из изучения острой токсичности показали отсутствие любого риска развития острых побочных эффектов при случайном приеме доз, которые в несколько раз превышают терапевтическую суточную дозу.

Тошнота, блюет, влагалищные кровотечения могут быть признаками передозировки.

Побочные реакции

Ниже приведены побочные реакции, которые были зарегистрированы у женщин, которые получали ЗГТ(постмаркетинговые данные), но для каких связок с применением препарата Клімен® не был ни опровергнут, ни подтвержден.

За частотой побочные реакции распределены на такие категории: очень часто(≥ 1/10); часто(≥ 1/100 - < 1/10); нечасто(≥ 1/1000 - < 1/100); одиночные(≥ 1/10000 - < 1/1000); редкие(< 1/10000); частота неизвестна(не может быть установлена, исходя из имеющихся данных).

Для описания определенной побочной реакции применяли наиболее приемлемый термин MedDRA(версия 8.0).

Синонимы и сопутствующие состояния не отмечены, однако должны также учитываться.

Рак молочной железы

У женщин, которые получают комбинированную естроген-прогестагенову терапию в течение периода свыше 5 лет, риск диагностирования рака молочной железы был повышен в 2 разы.

У пациенток, которые получают монотерапию с применением эстрогена, степень повышения риска является несколько ниже, чем у пациенток, которые принимают комбинированные препараты эстрогена и прогестагенив.

Степень риска зависит от длительности применения(см. раздел "Особенности применения").

Ниже приведены результаты наибольшего рандомизированного плацебо-контролируемого исследования(WHI) и наибольшего эпидемиологического исследования(MWS) :

Исследование MWS - оценка дополнительного риска развития рака молочной железы через 5 годы применения ЗГТ

Исследование WHI в США - увеличение риска развития рака молочной железы через 5 годы ЗГТ

Рак эндометрия

Женщины в период постменопаузы с сохраненной маткой

Рак эндометрия развивается в около 5 из 1000 женщин с сохраненной маткой, которые не проходят ЗГТ. У женщин с сохраненной маткой не рекомендуется применять монотерапию естрогенами через повышение риска развития рака эндометрия(см. раздел "Особенности применения").

В зависимости от длительности монотерапии естрогенами и дозами, которые были назначены, повышение риска возникновения рака эндометрия в ходе эпидемиологических исследований колебалось от 5 до 55 дополнительных случаев, диагностированных у каждой 1000 женщины в возрасте от 50 до 65 лет. Добавление прогестагенового компоненту к монотерапии с применением эстрогена в течение по крайней мере 12 дни на цикл может предотвратить такое повышение риска.

В ходе исследования MWS применения в течение 5 лет комбинированной(последовательной или постоянной) ЗГТ не повышало риск возникновения рака эндометрия (относительный риск 1,0 (95 % ДІ 0,8 - 1,2).

Рак яичников

Длительное применение монопрепаратов эстрогена и комбинированных естроген-прогестагенових лекарственных средств в составе ЗГТ ассоциируется с незначительным повышением риска развития рака яичников. В исследовании MWS после 5 лет применения ЗГТ было выявлено 1 дополнительный случай заболевания на 2500 женщин, которые получали указанную терапию.

Венозная тромбоэмболия

Риск развития венозной тромбоэмболии(ВТЕ), в том числе тромбозу глубоких вен нижних конечностей, тромбоза вен таза или тромбоэмболии легочной артерии, во время ЗГТ растет в 1,3-3 разы. Появление тромбоза является достовернее в течение первого года лечения, чем в дальнейшем(см. раздел "Особенности применения"). Ниже представлены результаты исследований WHI.

Исследование WHI - повышение риска ВТЕ через 5 годы ЗГТ

* Исследование у женщин с удаленной маткой

Ишемическая болезнь сердца

Риск развития ишемической болезни сердца несколько повышен у женщин, которые получают комбинированную естроген- прогестагенову ЗГТ в возрасте свыше 60 лет(см. раздел "Особенности применения").

Инсульт

Монотерапия естрогенами или комбинированная естроген-прогестагенова терапии ассоциируется с повышением риска возникновения ишемического инсульта почти в 1,5 раза. Риск возникновения геморрагического инсульта не повышается на фоне ЗГТ. Упомянутый относительный риск не зависит от возраста или длительности применения. Однако, поскольку показатели риска на начальном уровне значительно зависят от возраста, общий риск у женщин, которые применяют ЗГТ, повышается с увеличением возраста(см. раздел "Особенности применения").

Комбинированные исследования WHI - повышение риска ишемического инсульта* через 5 годы применения ЗГТ

*Диференціація між ішемічним та геморагічним інсультом не проводилася.

Что делать при появлении межменструального кровотечения

У женщин, которые получают заместительную терапию, при появлении рецидивирующих межменструальных кровотечений необходимо проводить диагностическое обследование(см. раздел "Особенности применения"). Во время межменструального кровотечения следует продолжать применение препарата Клімен® с целью предупреждения развития более интенсивного кровотечения отмены. Для остановки межменструального кровотечения может дополнительно применяться эстроген в течение 4-5 дней. Однако, если межменструальное кровотечение не удается остановить с помощью упомянутой дополнительной терапии, или если несколько последовательных циклов происходят с нерегулярными интервалами или случаются впервые после длительного применения препарата Клімен®, необходимо провести тщательный гинекологический обзор с возможным кюретажем. В таких случаях маловероятно, что упомянуты нерегулярные кровотечения предопределены лекарственным средством, поскольку отмеченные явления в подавляющем большинстве вызываются органическими причинами(в том числе подслизистыми миомами, полипами) (см. раздел "Особенности применения").

Опухоли печенки

В одиночных случаях после применения активных гормональных веществ, которые содержатся в препарате Клімен®, наблюдались доброкачественные, а еще реже - злокачественные опухоли печенки, которые иногда приводили к опасным для жизни внутрибрюшным кровотечениям. При сильных болях в верхней области живота, увеличении печенки или признаках внутрибрюшного кровотечения, во время проведения дифференциальной диагностики необходимо учитывать возможность наличия опухолей печенки(см. раздел "Особенности применения").

Углеводный обмен

В зависимости от типа и количества действующих веществ, которые содержатся в этом комбинированном эстроген/прогестагеновому лекарственном средстве, он может приводить к повышению уровня глюкозы плазмы крови и изменения секреции инсулина(снижение толерантности к глюкозе). Поскольку влияние на углеводный обмен в данном случае невозможно предусмотреть, женщины, больные сахарным диабетом, нуждаются тщательного мониторинга. Потребность в инсулине или пероральных противодиабетических средствах может или снижаться, или повышаться(см. разделы "Особенности применения", "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Кроме этого, отмечались другие побочные реакции, связанные с применением терапии естрогенами и прогестагенами, :

• заболевание желчного пузыря;
• расстройства со стороны кожи и подкожной клетчатки : хлоазма, полиморфная эритема, сосудистая пурпура, экзема, выпадение волос;
• возможность развития деменции у женщин в возрасте от 65 лет(см. раздел "Особенности применения");
• повышение аппетита.

У женщин с наследственным ангионевротическим отеком экзогенные естрогени могут индуктировать или усиливать симптомы ангионевротического отека(см. раздел "Особенности применения").

Побочные реакции, которые наблюдались у женщин, которые применяли заместительную гормональную терапию, : изменения настроения, артериальная гипертензия, появление или обострение флебитов, нарушения функции печенки, чрезмерная секреция цервикального слизи, увеличения размеров лейомиом матки, выделения из молочных желез, порфирия, снижение толерантности к глюкозе, тревожные/депрессивные симптомы, хорея, жовчекамъяна болезнь, мышечные судороги, боль в нижних конечностях, увеличение размера миомы матки, нерегулярные кровотечения, задержка соли и воды в организме, диарея, эктропион, носовые кровотечения, цистит подобные симптомы, влагалищный кандидоз, эрозии шейки матки.

Сообщалось о других побочных реакциях в рамках лечения естрогенами :

• естрогензалежна доброкачественная, а также злокачественная неоплазия, например, рак эндометрия;
• инфаркт миокарда и острое нарушение мозгового кровообращения.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства являются важными. Они позволяют проводить непрерывный мониторинг соотношения польза/риск относительно препарата. Медицинские работники должны сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях.

Срок пригодности. 5 годы.

Не применять препарат после окончания срока пригодности, отмеченного на упаковке.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 30 °С в недоступном для детей месте.

Упаковка

Комбі-упаковка №21: по 21(21×1) таблетке, покрытой оболочкой(белого цвета №11 и розового цвета №10), в блистере с календарной шкалой; по 1 блистеру в картонной пачке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель.

Дельфарм Лилль САС - ЛУС-ЛЕЗ-ЛАННОЙ

Delpharm Lille SAS - LYS LEZ LANNOY

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Парк где Актівітес Раубаікс-Ест, 22 Руе де Тауффлерс ЦС 50070, ЛУС-ЛЕЗ-ЛАННОЙ, 59452, Франция

Parc d'Activities Roubaix Est, 22 rue de Toufflers CS 50070, LYS LEZ LANNOY, 59452, France

Заявитель

Алвоген ІПКо С.ар.л.

Alvogen IPCo S.ar.l.

Местонахождение заявителя

5, Руе Хайєнхафф, L - 1736, Зеннінгерберг, Люксембург

5, Rue Heienhaff, L-1736, Senningerberg, Luxembоurg