Алмифорт

Инструкция по применению

АЛМІФОРТ

(ALMIFORT)

Состав

действующее вещество: mycophenolic acid;

1 капсула содержит мофетилу микофенолату 250 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, гидроксипропилцеллюлоза, повидон, натрию кроскармелоза, тальк, магнию стеарат;

оболочка капсулы : желатин, натрию лаурилсульфат, индигокармин(E 132), титану диоксид(E 171), железа оксид красен(E 172), железа оксид желт(E 172), чернила черные содержат шеллак, железа оксид черный(Е 172), калию гидроксид.

Врачебная форма. Капсулы.

Фармакотерапевтична группа.

Селективные иммуносупрессивные препараты. Кислота микофенолова. Код АТС L04A A06.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика. Мофетилу микофенолат - это 2-морфолиноетиловий эфир микофеноловой кислоты(МФК). 2-морфолиноетиловий эфир микофеноловой кислоты - мощный селективный неконкурентный и оборотный ингибитор инозинмонофосфатдегидрогенази(ІМФДГ), что подавляет синтез гуанозинових нуклеотидов de novo без включения в ДНК. 2-морфолиноетиловий эфир микофеноловой кислоты осуществляет более выраженное цитостатическое действие на лимфоциты, чем на другие клетки, поскольку пролиферация Т- и В-лимфоцитов очень зависит от синтеза пуринов de novo, в то время как клетки других типов могут переходить на обходные пути метаболизма.

Фармакокинетика. После перорального приема происходит быстрое и полное всасывание и полный предсистемный метаболизм мофетилу микофенолату с образованием активного метаболиту микофеноловой кислоты(МФК). На основе супрессии острого отторжения трансплантата почки иммуносупрессивная активность препарата коррелирует с концентрацией микофеноловой кислоты. Биодоступность мофетилу микофенолату при пероральном приеме в соответствии с величиной AUCМФК(площадь под кривой "концентрация-время") представляет в среднем 94 % от такой же при его внутривенном введении. Прием еды не влияет на степень всасывания мофетилу микофенолату(AUCМФК) при его назначении по 1,5 г два раза на сутки больным после трансплантации почки. Однако максимальная концентрация 2-морфолиноетилового эфира микофеноловой кислоты при применении препарата во время еды снижается на 40 %. После перорального применения концентрации мофетилу микофенолату в плазме крови не определяются.

Распределение.

Как правило, приблизительно через 6-12 часы после приема препарата наблюдается вторичное повышение концентрации 2-морфолиноетилового эфира микофеноловой кислоты в плазме, которая свидетельствует о печеночно-кишечной рециркуляции препарата. При одновременном применении холестирамина AUCМФК снижается приблизительно на 40 %, что свидетельствует о прерывании печеночно-кишечной рециркуляции. В клинически значимых концентрациях микофенолова кислота на 97 % связывается с альбумином плазмы.

Метаболизм.

2-морфолиноетиловий эфир микофеноловой кислоты метаболизуеться в основном под действием глюкуронилтрансферази по образованию фармакологически неактивного фенольного глюкурониду 2-морфолиноетилового эфира микофеноловой кислоты. In vivo фенольный глюкуронид 2-морфолиноетилового эфира микофеноловой кислоты превращается в свободный 2-морфолиноетиловий эфир микофеноловой кислоты в ходе ентерогепатичной циркуляции.

Выведение.

Незначительные количества препарата(< 1 % дозы) выводятся с мочой в виде 2-морфолиноетилового эфира микофеноловой кислоты. После перорального приема радиоактивно меченого мофетилу микофенолату 93 % полученной дозы выделяется с мочой, а 6 % - с калом. Значительная часть(около 87 %) введенной дозы выводится с мочой в виде глюкурониду 2-морфолинового эфира микофеноловой кислоты. Концентрации 2-морфолиноетилового эфира микофеноловой кислоты и глюкурониду 2-морфолинового эфира микофеноловой кислоты, которые определяются клинически, не удаляются путем гемодиализа. Однако при высших концентрациях глюкурониду 2-морфолинового эфира микофеноловой кислоты(> 100 мкг/мл) некоторая его часть может быть удалена. Секвестрант желчных кислот типа холестирамину снижают AUCМФК, прерывая печеночно-кишечную рециркуляцию.

В раннем посттрансплантационном периоде(до 40 дней после трансплантации почек, сердца или печенки) средние величины AUCМФК были приблизительно на 30 %, а максимальные концентрации - приблизительно на 40 % ниже, чем в позднем посттрансплантационном периоде(3-6 месяцы после трансплантации).

Фармакокинетика в особенных случаях.

Пациенты с почечной недостаточностью.

В ходе исследований с разовым приемом препарата у больных с тяжелой почечной недостаточностью(скорость клубочковой фильтрации < 25 мл/хв/1,73 м2) AUCМФК была на 28-75 % больше, чем у здоровых добровольцев и больных с менее выраженными поражениями почек. После приема разовой дозы AUCМФКГ в 3-6 разы больше у больных с тяжелой почечной недостаточностью, которая согласуется с известными данными о выведении глюкурониду 2-морфолинового эфира микофеноловой кислоты печенкой. Исследований многократного выведения мофетилу микофенолату при тяжелой почечной недостаточности не проводили. Нет данных относительно пациентов с тяжелой хронической почечной недостаточностью после трансплантации сердца и печенки.

Задержка функции почечного трансплантата.

У больных с задержкой функции почечного трансплантата после пересадки среднее значение AUC0 - 12 для 2-морфолиноетилового эфира микофеноловой кислоты сравнимое с таким у больных, в которых трансплантат начинал функционировать после пересадки без задержки, а среднее значение AUC0 - 12 для глюкурониду 2-морфолинового эфира микофеноловой кислоты в плазме было в 2-3 разы больше. Может наблюдаться транзиторное повышение свободной фракции и концентрации микофеноловой кислоты в плазме крови у пациентов с задержкой функции почечного трансплантата. Коррекция препарата в таких случаях не нужна.

Пациенты с печеночной недостаточностью.

У добровольцев с алкогольным циррозом печенки было выявлено, что поражение паренхимы печенки относительно не влияет на процесс глюкуронидации микофеноловой кислоты. Влияние печеночной патологии на процесс зависит от конкретного заболевания. В случае заболевания печенки с преобладанием поражения желчных путей(например, первичный милиарный цирроз) эффект может быть другим.

Деть в возрасте от 2 до 18 лет.

Фармакокінетичні параметры изучались у детей после трансплантации почки, которые получали мофетилу микофенолат в дозе 600 мг/м2 перорально 2 разы на сутки. При применении этой дозы AUCМФК была подобной такой у взрослых пациентов после трансплантации почки, которые получали микофенолову кислоту в дозе 1 г 2 разы на день в раннем и позднем посттрансплантационном периодах. Величина AUCМФК в разных возрастных группах была сравненной в раннем и позднем посттрансплантационном периодах.

Больные пожилого возраста.

У больных пожилого возраста(≥ 65 годы) фармакокинетика не изучалась.

Пероральные контрацептивы.

Мофетилу микофенолат не влияет на фармакокинетику пероральных контрацептивов. При одновременном приеме с комбинированными пероральными контрацептивами, которые содержат етинилестрадиол(0,02-0,04 мг) и левоноргестрел(0,05-0,2 мг), дезогестрел(0,15 мг) или гестоден(0,05-0,1 мг), препарат(1 г 2 разы на сутки) не обнаруживает клинически значимого влияния на уровень прогестерона, лютеинизирующего гормона и фоликулостимулюючего гормона. Таким образом, препарат не влияет на притеснение овуляции под действием пероральных контрацептивов.

Клинические характеристики

Показание

Профилактика острого отторжения органа и лечения рефрактерного к терапии отторжения органа у больных после аллогенной трансплантации почки. Профилактика острого отторжения органа и улучшения выживаемости трансплантата и выживаемости пациентов после аллогенной пересадки сердца.

Профилактика острого отторжения органа у больных после аллогенной пересадки печенки

Препарат назначается в составе комбинированной терапии с циклоспорином и кортикостероидами.

Противопоказание

Гиперчувствительность к мофетилу микофенолату, микофеноловой кислоты и других компонентов препарата.

Препарат Алміфорт противопоказано женщинам, которые кормят груддю(см. разделе "Применения в период беременности или кормления груддю").

Информацию относительно применения препарата во время беременности и требования относительно применения контрацептивов см. в разделе "Применения в период беременности или кормления груддю".

Особенные меры безопасности

Поскольку мофетилу микофенолат в ходе экспериментов на животных выявил тератогенное действие, препарат не следует открывать или разламывать. Необходимо избегать вдыхания порошка, который содержится в капсулах или его прямого попадания на кожу или слизистые оболочки. Если это состоялось, нужно тщательным образом промыть пораженный участок водой с мылом, а глаза - лишь водой. Неиспользованный препарат следует утилизировать согласно местным требованиям.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Исследования взаимодействия проводились лишь у взрослых.

Ацикловір. При применении мофетилу микофенолату вместе с ацикловиром наблюдались высшие концентрации глюкурониду 2-морфолинового эфира микофеноловой кислоты(МФК) и ацикловиру в плазме, чем при назначении каждого препарата отдельно. Изменения в фармакокинетике фенольного глюкурониду микофеноловой кислоты(увеличение на 8% для фенольного глюкурониду микофеноловой кислоты) были минимальными и не считались клинически значимыми. Поскольку плазменные концентрации фенольного глюкурониду микофеноловой кислоты, как и ацикловиру, повышаются при почечной недостаточности, есть вероятность, что мофетилу микофенолат и ацикловир или его пролекарства, такие как валацикловир, конкурируют за канальцеву секрецию и еще больше повышают концентрации обоих лекарственных средств.

Антациды и ингибиторы протонного насоса. При совместимом применении препарата Алміфорт вместе с антацидами(алюминию и магнию гидроксид) и с ингибиторами протонного насосу, в том числе из лансопразолом и пантопразолом, наблюдалось снижение экспозиции микофеноловой кислоты. Не наблюдалось значительной разницы в частоте отторжения трансплантата у пациентов, которые получали Алміфорт и ингибиторы протонного насоса, и у пациентов, которые получали Алміфорт и не получали ингибиторы протонного насоса. Этот результат позволяет экстраполировать эти данные на все антациды, поскольку снижение экспозиции при одновременном применении препарата Алміфорт из магния и алюминия гидроксидами было существенно меньше, чем при одновременном применении препарата Алміфорт с ингибиторами протонного насоса.

Холестирамин. После применения разовой дозы 1,5 г мофетилу микофенолату здоровым добровольцам, которые предварительно применяли по 4 г холестирамина 3 разы на сутки в течение 4 дней, наблюдалось уменьшение AUCМФК на 40 % (см. разделы "Особенности применения", "Фармакокинетика"). Необходимо быть осторожным при одновременном назначении мофетилу микофенолату и холестирамину в связи с достоверностью снижения эффективности препарата Алміфорт.

Лекарственные средства, которые влияют на печеночно-кишечную циркуляцию.

Необходимо соблюдать осторожность при одновременном приеме мофетилу микофенолату с препаратами, которые влияют на печеночно-кишечную циркуляцию, поскольку они могут уменьшить эффективность мофетилу микофенолату.

Циклоспорин А. Мофетилу микофенолат не влияет на фармакокинетику циклоспорина А. Если одновременное применение циклоспорина прекращено, может ожидаться увеличение площади под кривой зависимости концентрации от времени приблизительно на 30%. Циклоспорин А влияет на печеночно-кишечную рециркуляцию, которая приводит к снижению экспозиции микофеноловой кислоты на 30-50% у пациентов с трансплантацией почек, которые получали лечение препаратом Алміфорт и циклоспорином А, в сравнении с пациентами, которые получали сиролимус или белатасепт и подобные дозы препарата Алміфорт(см. разделы "Особенности применения"). И наоборот, изменения экспозиции микофеноловой кислоты следует ожидать при переводе пациентов из циклоспорина А на один из имуносупресантив, который не влияет на печеночно-кишечную циркуляцию.

Телмісартан. Одновременное применение телмисартану и препарату Алміфорт приводило к снижению концентрации микофеноловой кислоты приблизительно на 30%. Телмісартан изменяет выведение микофеноловой кислоты путем усиления экспрессии рецептора, активированного пролифератором пероксисом, гамма(PPAR gamma), что, в свою очередь, приводит к усилению экспрессии и активности изоформи 1А1 уридин-ди-фосфат-глюкоронилтрансферази(UGT1A9). При сравнении частоты отторжения трансплантата или профиля побочных реакций у пациентов, которые получали Алміфорт из или без одновременного применения телмисартану, не наблюдалось клинических последствий фармакокинетичной взаимодействия между отмеченными лекарственными средствами.

Азатиоприн: одновременное назначение из Селлсептом не рекомендуется, потому что их совместимый прием не изучался.

Ганцикловір. По результатам исследования с разовым пероральным приемом рекомендованных доз мофетилу микофенолату и внутривенным введением ганцикловиру, с учетом известного влияния почечной недостаточности на фармакокинетику препарата Алміфорт(см. раздел "Способ применения и дозы") и ганцикловиру, можно допустить, что одновременное применение этих препаратов(что конкурируют за механизмы канальцевой секреции) повлечет повышение концентраций фенольного глюкурониду микофеноловой кислоты и ганцикловиру. Существенного изменения фармакокинетики 2-морфолиноетилового эфира микофеноловой кислоты не ожидается, потому корректировать дозу мофетилу микофенолату не нужно. Если Алміфорт и ганцикловир или его пролекарства, например, валганцикловир, назначают одновременно больным с почечной недостаточностью, необходимо придерживаться рекомендованного для ганцикловиру режима дозирования и тщательным образом наблюдать за больными.

Пероральные контрацептивы. Алміфорт не влияет на фармакокинетику и фармакодинамику пероральных контрацептивов при одновременном приложении(см. раздел "Фармакокинетика").

Рифампіцин. У пациентов, которые не принимают циклоспорин, одновременное применение препарата Алміфорт и рифампицину сопровождалось снижением экспозиции микофеноловой кислоты на 18-70 % (AUC 0-12 часы). Рекомендуется контроль за экспозицией микофеноловой кислоты и коррекция дозы препарата Алміфорт для поддержания клинического эффекта при совместимом приложении.

Сіролімус. У пациентов после трансплантации почки одновременное применение препарата и циклоспорина А сопровождалось снижением экспозиции микофеноловой кислоты на 30-50 % сравнительно с пациентами, которые получали комбинацию сиролимуса и мофетилу микофенолату в подобных дозах.

Севеламер. Снижение Смакс и AUC0 - 12 микофеноловой кислоты на 30 % и 25 % соответственно наблюдалось при одновременном применении препарата Алміфорт из севеламером без любых клинических последствий(то есть без отторжения трансплантата). Однако с целью возведения к минимуму влияния севеламеру на всасывание микофеноловой кислоты рекомендуется принимать Алміфорт по меньшей мере за 1 час до или через 3 часы после приема севеламеру. Нет данных относительно применения препарата Алміфорт с другими фосфат-звъязуючими веществами кроме севеламеру

Триметоприм/сульфаметоксазол. Не наблюдалось влияния на биодоступность микофеноловой кислоты.

Норфлоксацин, метронидазол. У здоровых добровольцев не наблюдалось значимого взаимодействия при одновременном назначении препарата Алміфорт с одним из отмеченных антибактериальных препаратов. Однако, одновременное применение мофетилу микофенолату в комбинации из норфлоксацином и метронидазолом снижает AUC 0-48 микофеноловой кислоты приблизительно на 30 % после одноразового применения мофетилу микофенолату.

Взаимодействие мофетилу микофенолату из ципрофлоксацином и амоксацилином с клавулоновой кислотой. В течение нескольких дней сразу после перорального применения ципрофлоксацину или амоксацилину с клавулоновой кислотой у пациентов с пересадкой почки наблюдалось снижение предозовой(минимальной) концентрации микофеноловой кислоты приблизительно на 50 %. С продолжением антибиотикотерапии данный эффект имел тенденцию к уменьшению и исчезал после прекращения лечения антибиотиками. Изменения предозового уровня микофеноловой кислоты не могут точно свидетельствовать об изменениях общей экспозиции микофеноловой кислоты. Поэтому изменение дозы препарата Алміфорт обычно не является необходимым учитывая отсутствие клинических данных относительно дисфункции трансплантата. Однако необходим тщательный клинический мониторинг во время комбинированного лечения и сразу после окончания антибиотикотерапии.

Такролімус. При одновременном применении такролимусу и препарату Алміфорт не выявлено значимого влияния на AUC и Смакс микофеноловой кислоты у пациентов после пересадки печенки и почек. У больных со стабильным печеночным трансплантатом AUC такролимусу после многократного применения мофетилу микофенолату в дозе 1,5 г дважды на сутки росла приблизительно на 20 %. Однако, у пациентов после трансплантации почек прием мофетилу микофенолату не влиял на концентрацию такролимусу(см. раздел "Особенности применения").

Другие взаимодействия. Одновременное применение пробенециду и мофетилу микофенолату у обезьян сопровождалось увеличением AUC фенольного глюкурониду микофеноловой кислоты в плазме крови в 3 разы. Таким образом, другие лекарственные средства, которые поддаются канальцевий секреции в почках, могут конкурировать с фенольным глюкуронидом микофеноловой кислоты, которая приводит к увеличению концентрации фенольного глюкурониду микофеноловой кислоты или другого препарата в плазме крови, который также поддается канальцевий секреции.

Живые вакцины. Живые вакцины не следует вводить пациентам с нарушенным иммунным ответом. Антитілоутворення в ответ на другие вакцины может быть снижено(см. раздел "Особенности применения").

Особенности применения

Как и на фоне комбинированной иммуносупрессии вообще, при назначении мофетилу микофенолату как компонента иммуносупрессивной схемы существует повышенный риск развития лимфом и других злокачественных новообразований, особенно кожи(см. раздел "Побочные реакции"). Этот риск связан не с применением любого препарата как такового, а с интенсивностью и длительностью иммуносупрессии.

Как и всем больным с повышенным риском рака кожи, пациентам, которые принимают Алміфорт, следует ограничить влияние солнечных и ультрафиолетовых лучей ношением соответствующей закрытой одежды и использованием солнцезащитных кремов с высоким значением защитного фактора.

Больных, которые применяют мофетилу микофенолат, нужно проинформировать о необходимости сразу же сообщать врачу о любых признаках инфекции, кровоточивости, кровотечений или других признаков притеснения костного мозга.

У пациентов, которые получают иммуносупрессивную терапию, в том числе Алміфорт, наблюдается повышенный риск возникновения оппортунистичных инфекций(бактериальных, грибковых, вирусных и протозойных), инфекций с летальным следствием и сепсиса(см. раздел "Побочные реакции"). К таким инфекциям принадлежат реактивация латентных вирусных инфекций, таких как реактивация гепатиту В или реактивация гепатита С, и инфекций, вызванных полиомавирусами(ВК вирусасоцийована нефропатия, прогрессивная мультифокальная лейкоенцефалопатия, ассоциируемая с вирусом JC). У пациентов-носителей, которые получали иммуносупрессивную терапию, сообщалось о случаях реактивации гепатита В или гепатиту С. Эти инфекции часто связаны с высокой общей иммуносупрессивной нагрузкой и могут привести к серьезным или летальным состояниям, что врач должен принять во внимание при дифференциальной диагностике относительно пациентов с иммуносупрессией с нарушенной функцией почек или неврологическими симптомами.

Сообщалось о случаях гипогаммаглобулинемии в связи с рецидивирующими инфекциями у пациентов, которые получают препарат Алміфорт в комбинации с другими имуносупресантами. В некоторых из этих случаев перевода пациентов из лечения препаратом Алміфорт на терапию альтернативным имуносупресантом сопровождалось возвращением уровня IgG в сыворотке крови до уровня нормы. У пациентов, которые получают терапию препаратом Алміфорт, в которых развились рецидивирующие инфекции, следует определить уровень иммуноглобулинов в сыворотке крови. В случае стойкой, клинически значимой гипогаммаглобулинемии следует рассмотреть вопрос о соответствующих клинических мероприятиях, принимая во внимание потенциальные цитостатические эффекты микофеноловой кислоты на Т и В лимфоциты.

Существуют опубликованные сообщения о бронхоэктазах у взрослых и детей, которые получали Алміфорт в комбинации с другими имуносупресантами. В некоторых из этих случаев перевода пациентов из лечения препаратом Алміфорт на терапию другим имуносупресантом приводило к позитивной динамике респираторных симптомов. Риск бронхоэктазов может быть связан из гипогаммаглобулинемиею или с непосредственным влиянием на легкие. Также есть отдельные сообщения об интерстицийне заболевании легких и фиброзе легких, некоторые из них были летальными(см. раздел "Побочные реакции"). Пациентам, в которых развились стойкие легочные симптомы, такие как кашель и одышка, рекомендуется пройти обследование.

Пациентов, которые получают Алміфорт, следует мониторувати на предмет нейтропении, которая может быть связана собственно с терапией препаратом Алміфорт, сопутствующим применением других лекарственных средств, с вирусными инфекциями или с сочетанием этих факторов. При лечении препаратом Алміфорт необходимо определять развернутую формулу крови в течение первого месяца - еженедельно, в течение второго и третьего месяцев лечения - два раза на месяц, а дальше в течение первого года - ежемесячно. При развитии нейтропении(абсолютное количество нейтрофилов < 1300 в 1 мкл) необходимо прервать или прекратить лечение препаратом Алміфорт.

Было поставлено в известность о случаях истинной эритроцитарной аплазии у пациентов, которые получали лечение препаратом Алміфорт в комбинации с другими имуносупресантами. Механизм возникновения истинной эритроцитарной аплазии при применении мофетилу микофенолату неизвестен. Истинная эритроцитарная аплазия может быть оборотной при уменьшении дозы или прекращении лечения препаратом Алміфорт. Изменения в лечении препаратом Алміфорт следует проводить лишь при соответствующем наблюдении пациентов после трансплантации с целью минимизации риска отторжения трансплантата(см. раздел "Побочные реакции").

Пациентов следует проинформировать о том, что во время лечения препаратом Алміфорт вакцинация может быть менее эффективной и необходимо избегать применения живых ослабленных вакцин(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"). Врачам следует руководствоваться национальными рекомендациями относительно вакцинации против гриппа.

Так как применение препарата Алміфорт ассоциировалось с повышенным риском побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта, включая нечастые случаи из виразкування желудочно-кишечного тракта, желудочно-кишечные кровотечения, перфорации желудочно-кишечного тракта, препарат Алміфорт следует применять с осторожностью пациентам с активными серьезными заболеваниями желудочно-кишечного тракта.

Алміфорт является ингибитором инозинмонофосфатдегидрогенази. Исходя из теоретических рассуждений следует избегать применения препарата Алміфорт пациентам с редким генетически обусловленным наследственным дефицитом гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферази(такими как синдромы Леша-Найєна и Келлі-Зигміллера).

Не рекомендуется назначать препарат Алміфорт одновременно с азатиоприном, так как их одновременное приложение не изучалось.

Необходимо соблюдать осторожность при переводе комбинированной терапии из режимов лечения, которые содержат имуносупресанти, которые влияют на печеночно-кишечную рециркуляцию микофеноловой кислоты, например, циклоспорин на другие препараты, которые не имеют такого влияния, например, сиролимус, белатасепт, или наоборот, поскольку это может привести к изменениям в экспозиции микофеноловой кислоты. Лекарственные средства других классов, которые влияют на печеночно-кишечную циркуляцию микофеноловой кислоты, такие как холестирамин, следует применять с осторожностью в связи с их потенциальной возможностью уменьшать уровень в плазме крови и эффективность препарата Алміфорт(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Соотношение риска-пользы при применении мофетилу микофенолату в комбинации из такролимусом или сиролимусом не установлено(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Утилизация неиспользованного препарата и препарата с просроченным сроком пригодности : поступление лекарственного средства во внешнюю среду необходимо возвести к минимуму. Лекарственное средство не следует выбрасывать в сточные воды и бытовые отходы. Для утилизации необходимо использовать так называемую "систему сбора отходов" при наличии такой.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Беременность

Терапию препаратом Алміфорт не следует начинать до тех пор, пока не получено негативного результата обследования на беременность. К началу терапии Алміфортом, в ходе лечения и в течение 6 недель после его окончания обязательным является использование эффективных методов контрацепции(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"). Пациенток нужно проинформировать о необходимости немедленной консультации с врачом, если беременность все же наступила.

Не рекомендуется применять Алміфорт во время беременности, и пациентка, которая планирует забеременеть, не должна применять Алміфорт до тех пор, пока эффективны другие иммуносупрессивные препараты. Беременным Алміфорт может быть применен лишь в исключительных случаях, когда потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода. Существуют ограниченные данные применения препарата Алміфорт у беременных. Поставлено в известность о случаях врожденных пороков развития, включая аномалии развития уха, в т.о. анормально сформировано или отсутствует внешнее или среднее ухо, у детей, рожденных от пациенток, которые получали Алміфорт во время беременности в комбинации с другими имуносупресантами. Поставлено в известность о случаях спонтанного выкидыша у пациенток, которые получали Алміфорт. В ходе исследований на животных наблюдалась репродуктивная токсичность.

Кормление груддю

Неизвестно, или проникает мофетилу микофенолат в грудное молоко человека. Учитывая вероятность возникновения серьезных побочных реакций у детей, которые находятся на грудном выкармливании, препарат Алміфорт противопоказан при кормлении груддю(см. раздел "Противопоказания").

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами

Исследования влияния на скорость реакции при управлении транспортными средствами и работу с машинами и сложными механизмами не проводились. Профиль фармакодинамики и поставленных в известность побочных реакций свидетельствует о том, что такой влил маловероятный.

Способ применения и дозы

Лечение препаратом Алміфорт должен назначать и контролировать специалист из трансплантации с соответствующей квалификацией.

Профилактика отторжения почки

Взрослые. Прием препарата необходимо начинать в течение 72 часов после проведения трансплантации. Больным с почечными трансплантатами рекомендуется прием по 1 г дважды на сутки(суточная доза 2 г).

Деть в возрасте от 2 до 18 лет. Рекомендованная доза мофетилу микофенолату представляет 600 мг/м2 перорально дважды на сутки(к максимальной суточной дозе 2 г). Алміфорт, капсулы следует назначать лишь пациентам с площадью поверхности тела не менее 1,25 м2. Пациентам с площадью поверхности тела от 1,25 до 1,5 м2 Алміфорт, капсулы можно назначать в дозе 750 мг 2 разы на сутки(суточная доза - 1,5 г). Пациентам с площадью поверхности тела больше 1,5 м2 капсулы возможно назначать в дозе 1 г 2 разы на сутки(суточная доза - 2 г). Поскольку некоторые побочные реакции возникают чаще у детей, чем у взрослых, может возникнуть потребность во временном снижении дозы или прекращении лечения препаратом. При этом следует учитывать важные клинические факторы, в том числе тяжесть реакции.

Деть в возрасте до 2 лет. Существуют ограниченные данные относительно безопасности и эффективности препарата для детей в возрасте до 2 лет. В связи с этим имеющихся данных недостаточно для рекомендаций относительно дозирования и потому применения препарата Алміфорт детям в возрасте до 2 лет не рекомендуется.

Лечение рефрактерного отторжения почки.

Как для начального лечения рефрактерного к терапии другими иммуносупрессорами острого клитинно-опосердкованого отторжения, так и для пидтримуючеи терапии больным рекомендуется суточная доза в 3 г(1,5 г 2 разы на сутки). Алміфорт должен назначаться одновременно со стандартной терапией циклоспорином и кортикостероидами.

Профилактика отторжения сердца

Взрослые. Прием препарата необходимо начинать в течение 5 дней после проведения трансплантации. Больным с трансплантатом сердца рекомендуется прием по 1,5 г 2 разы на сутки(суточная доза - 3 г).

Деть. Данных из безопасности и эффективности применения препарата детям после трансплантации сердца нет.

Профилактика отторжения печенки

Взрослые. После трансплантации печенки первую дозу препарата следует принимать как можно быстрее. Рекомендованный режим дозирования - по 1,5 г 2 разы на сутки(суточная доза - 3 г).

Деть. Данных из безопасности и эффективности применения препарата детям после трансплантации печенки нет.

Специальные рекомендации относительно дозирования.

Пациенты пожилого возраста.

Для больных пожилого возраста(≥ 65 годы) после трансплантации почки, рекомендованная доза представляет 1 г 2 разы на сутки, а после трансплантации сердца и печенки - 1,5 г 2 разы на сутки.

Пациенты с почечной недостаточностью.

Больным с тяжелой хронической почечной недостаточностью(скорость клубочковой фильтрации менее 25 мл/хв/1,73 м2) не в ближайшем посттрансплантационном периоде или в состоянии после терапии по поводу острого или рефрактерного отторжения следует избегать доз, которые превышают 1 г 2 разы на сутки. За такими пациентами необходимо тщательным образом наблюдать.

Коррекция дозы больным с задержкой функции почечного трансплантата после операции не нужна(см. раздел "Фармакокинетика"). Нет данных относительно пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, которые перенесли пересадку сердца или печенки.

Пациенты с печеночной недостаточностью.

Больным после трансплантации почки, которые имеют тяжелое поражение паренхимы печенки, коррекция дозы не нужна. Данных относительно пациентов с тяжелым поражением паренхимы печенки, которые перенесли трансплантацию сердца, нет.

Лечение в течение эпизодов отторжения.

Мікофенолова кислота есть активным метаболитом мофетилу микофенолату. Отторжение почечного трансплантата не приводит к изменению фармакокинетики микофеноловой кислоты. В таких случаях прекращения лечения препаратом Алміфорт или уменьшение его дозы не нужно. Нет данных относительно фармакокинетики микофеноловой кислоты во время отторжения трансплантата печенки. Нет данных относительно необходимости коррекции дозы при отторжении трансплантата сердца.

Пациенты с нейтропенией.

При нейтропении(абсолютное число нейтрофилов < 1300 в 1 мкл крови) необходимо прекратить лечение препаратом или уменьшить его дозу и тщательным образом наблюдать по состоянию пациента.

Деть. Данных из безопасности и эффективности применения препарата детям после трансплантации печенки и после трансплантации сердца нет. Существуют ограниченные данные относительно безопасности и эффективности применения препарата детям в возрасте до 2 лет после трансплантации почки.

Обращение с препаратом

Поскольку мофетилу микофенолат в эксперименте на крысах и кролях выявил тератогенное действие, капсулу Алміфорту не следует открывать или разламывать. Необходимо избегать вдыхания порошка, который содержится в капсулах Алміфорту, или его прямого попадания на кожу или слизистые оболочки. Если это состоялось, нужно тщательным образом промыть пораженный участок водой с мылом, а глаз - просто водой.

Передозировка

Даны о передозировке мофетилу микофенолату были получены в ходе клинических исследований и писляреестрацийного приложения. Во многих из них о побочных реакциях не сообщалось. Побочные реакции, которые возникли при передозировке, совпадали с известным профилем безопасности препарата Алміфорт.

Ожидается, что передозировку мофетилу микофенолату может привести к чрезмерному притеснению иммунной системы и повышенной чувствительности к инфекциям и притеснению костного мозга(см. раздел "Особенности применения"). В случае развития нейтропении применения препарата Алміфорт следует прекратить или снизить дозу препарата(см. раздел "Особенности применения").

Мофетилу микофенолат или глюкуронид 2-морфолинового эфира микофеноловой кислоты нельзя удалить из организма методом гемодиализа. Препараты, которые связывают желчные кислоты, например холестирамин, могут способствовать выведению микофеноловой кислоты из организма, уменьшая его кишечно-печеночную рециркуляцию(см. раздел "Фармакокинетика").

Побочные реакции

Основными побочными реакциями, связанными с применением препарата Алміфорт в комбинации с циклоспорином и кортикостероидами, являются диарея, лейкопения, сепсис и блюет; существуют также данные о повышении частоты некоторых типов инфекций(см. раздел "Особенности применения").

Злокачественные новообразования.

У пациентов, которые получают комбинированную иммуносупрессивную терапию, в том числе мофетилу микофенолат, повышенный риск возникновения лимфом и других злокачественных новообразований, в частности кожи(см. раздел "Особенности применения"). Лимфопролиферативные заболевания или лимфомы розвилися в 0,6 % пациентов, которые получали лечение препаратом Алміфорт(в дозе 2 или 3 г на сутки) в комбинации с другими иммунодепрессантами в контролируемых клинических исследованиях у пациентов после трансплантации почки(в дозе 2 г), а также после трансплантации сердца и печенки, за которыми проводили наблюдение не меньше одного года. Карцинома кожи(за исключением меланомы) наблюдалась в 3,6 % больных, злокачественные новообразования других типов - в 1,1 % больных. Трехлетние данные из безопасности относительно пациентов после пересадки почки или сердца не содержат информацию о любых неожиданных изменениях частоты злокачественных новообразований сравнительно с показателями за год. После пересадки печенки за больными наблюдали не менее 1 года, но менее 3 лет.

Оппортунистичные инфекции

Риск оппортунистичных инфекцийбув повышен у всех пациентов и рос с увеличением суммарной дозы иммунодепрессантов(см. раздел "Особенности применения"). При назначении мофетилу микофенолату(2 или 3 г на сутки) в комбинации с другими иммунодепрессантами больным, за которыми проводили наблюдение на протяжении года после пересадки почки(в дозе 2 г), сердца и печенки, самыми частыми инфекциями были кандидоз кожи и слизистых оболочек, цитомегаловирусная виремия/цитомегаловирусный синдром(13,5 %), инфекция, вызванная вирусом простого герпеса.

Деть в возрасте от 2 до 18 лет

Тип и частота побочных реакций в клиническом исследовании, в котором участвовали деть в возрасте от 2 до 18 лет и получали мофетилу микофенолат в дозе 600 мг/м2 перорально 2 разы на сутки, в целом были подобными тем, которые наблюдались у взрослых, которые получали мофетилу микофенолат в дозе 1 г 2 разы на сутки. Однако, при сравнении с взрослыми у детей чаще наблюдались следующие побочные явления, связанные с лечением, в частности у детей в возрасте до 6 лет: диарея, сепсис, лейкопения, анемия и инфекции.

Пациенты литного возраста(≥ 65 годы).

У пациентов пожилого возраста в целом может быть повышенный риск побочных реакций в связи с иммуносупрессией. У больных пожилого возраста при лечении препаратом Алміфорт в составе комбинированной терапии риск некоторых инфекций(включая тканевые инвазивные формы манифестной цитомегаловирусной инфекции), а также возможно желудочно-кишечных кровотечений и отека легких может быть выше, чем у пациентов младшего возраста(см. раздел "Особенности применения").

Расстройства, связанные с иммуносупрессией, : тяжелые инфекции, которые угрожают жизни, в том числе менингит, эндокардит, туберкулез, атипичная микобактериальна инфекция. У пациентов, которые получают иммуносупрессивные препараты, в том числе мофетилу микофенолат, были случаи ВК вирусасоцийованой нефропатии, а также случаи JC- вирусасоцийованой прогрессивной мультифокальной лейкоенцефалопатии. Эта инфекция может ассоциироваться с тяжелыми последствиями, которые иногда приводят к потере почечного трансплантата. Агранулоцитоз и нейтропения. Сообщалось о случаях апластичной анемии и притеснения костного мозга, иногда с летальным следствием.

Другие побочные реакции.

Ниже приведены побочные реакции, которые достоверно или возможно были связаны с применением препарата Алміфорт, были поставлены в известность в ≥ 1/10 и в ≥1/100 и <1/10 пациенты, которые получали лечение препаратом Алміфорт в комбинации с циклоспорином и кортикостероидами в контролируемых клинических исследованиях после трансплантации почки(при применении препарата в дозе 2 г), сердца и печенки.

Для определения частоты побочных реакций используют такие категории: очень распространены(≥1/10), распространенные(≥1/100 и <1/10), нераспространенные(≥1/1000 и <1/100), редко распространенные(≥1/10000 и <1/1000), очень редко распространенные(<10000), частота неизвестна(не может быть рассчитана из известных данных). В каждой частотной группе побочные реакции приведенные в порядке уменьшения серьезности.

Инфекции и инвазия : очень распространены - сепсис, кандидоз желудочно-кишечного тракта, инфекции мочевых путей, инфекция, вызванная вирусом простого герпеса, инфекция, вызванная вирусом оперизувального герпеса; распространены - пневмония, грипп, инфекция дыхательных путей, кандидоз дыхательных путей, инфекции пищеварительного тракта, кандидоз, гастроэнтерит, инфекция, бронхит, фарингит, синусит, грибковая инфекция кожи, кандидоз кожи, влагалищный кандидоз, ринит.

Доброкачественные и злокачественные новообразования(включая кисты и полипы) : распространены - рак кожи, доброкачественное новообразование кожи.

Со стороны системы крови и лимфатической системы : очень распространены - лейкопения, тромбоцитопения, анемия(в том числе гипохромная анемия), экхимозы; распространены - панцитопения, лейкоцитоз, полицитемия, петехии, увеличения протромбинового и тромбопластинового времени.

Были зарегистрированные случаи червоноклитинной аплазии у пациентов, которые получали лечение мофетил микофенолату в комбинации с другими имуносупресантами. Отдельные случаи нарушения морфологии нейтрофилов, в том числе аномалия Pelger - Huet. Эти изменения не ассоциировались с нарушением функции нейтрофилов и могут свидетельствовать о сдвиге влево показателя зрелости нейтрофилов при исследовании крови, которая может ошибочно восприниматься как признак инфекции у пациентов с иммуносупрессией, которые, например, получают лечение мофетил микофенолатом.

Нарушение обмена веществ, метаболизма : очень распространены - билирубинемия; повышение уровня креатинина, гиперволемия, гипонатриемия, увеличение массы тела, повышения азота мочевины крови, нарушения заживления ран, гипопротеинемия; распространены - ацидоз(метаболический или респираторный), гиперкалиемия, гипогликемия, гипокалиемия, гипергликемия, гипомагниемия, гипокальциемия, гиперхолестеринемия, гиперлипидемия, гипофосфатемия, гиперурикемия, подагра, анорексия, дегидратация, гиповолемия, гипоксия, жажда, уменьшение массы тела, алкалоз.

Психические расстройства: распространены - возбуждение, спутывание сознания, депрессия, тревога, нарушение мышления, бессонницы.

Со стороны нервной системы: очень распространены - психомоторное возбуждение; распространены - судороги, гипертонус, тремор, сонливость, миастенический синдром, головокружения, головная боль, парестезии, нарушения вкуса, эмоциональная лабильность, галлюцинации, нейропатия, делирий, сухость в рту, психоз.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень распространены - аритмия, брадикардия, сердечная недостаточность, перикардиальное потовыделение; распространены - тахикардия, стенокардия, аритмии(суправентрикулярни и желудочковые экстрасистолы, мерцания и трепетания передсердь, суправентрикулярни и желудочковые тахикардии), остановка сердца, застойная сердечная недостаточность.

Сосудистые расстройства: распространены - артериальная гипотензия(в том числе ортостатическая), артериальная гипертензия, вазодилатация, тромбоз, легочная гипертензия, потеря сознания, вазоспазм, повышение венозного давления, артериальный тромбоз.

Со стороны дыхательной системы: очень распространены - усиление кашля, фарингит, пневмония, бронхит; бронхиальная астма, ринит, синусит; ателектаз; распространены - плевральное потовыделение, одышка, кашель, отек легких, апноэ, носовые кровотечения, кровохарканья, новообразования, пневмоторакс, усиление выделения мокротиння, изменение голоса, гипервентиляция, кандидоз дыхательных путей, икота.

Были отдельные случаи интерстициального заболевания легких и фиброза легких, иногда с летальным следствием, у пациентов, которые получали мофетилу микофенолат в комбинации с другими иммуносупрессивными средствами.

Изменения со стороны кожи: зуд, повышенная потливость, гипертрофия кожи, высыпания, акнет, аллопеция, грибковый дерматит, гирсутизм, гипертрофия кожи, кожные язвы, кровоизлияния, везикулобулезни высыпания.

Со стороны пищеварительного тракта: очень распространены - блюет, абдоминальная боль, диарея, тошнота, диспепсия, анорексия; распространены - желудочно-кишечное кровотечение, перитонит, кишечная непроходимость, колит(в том числе цитомегаловирусный колит), язва желудка, язва двенадцатиперстной кишки, гастрит, эзофагит, стоматит, запор, диспепсия, метеоризм, отрыжка, дисфагия, гингивит, гиперплазия десен, гастроэнтерит, мелена, поражение прямой кишки, язвы в рту, атрофия кишечных ворсин.

Со стороны гепатобилиарной системы: очень распространены - холангит; распространены - гепатит, желтуха(в том числе холестатическая), гипербилирубинемия, панкреатит.

Расстройства со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани : очень распространены - судороги в ногах, боль в мышцах, мышечная слабость; распространены - артралгия, остеопороз.

Со стороны сечевидильной системы: очень распространены - гематурия, некроз почечных канальцив, инфекции мочевыводящих путей, олигурия; распространены - нарушение функции почек, альбуминурия, дизурия, гидронефроз, импотенция, пиелонефрит, частое мочеиспускание, гематурия, никтурия, почечная недостаточность, недержание и задержка мочи; острая почечная недостаточность, отек мошонки.

Общие расстройства: очень распространены - грыжи, перитонит, асцит; распространены - отек, лихорадка, озноб, боли(в том числе абдоминальные боли, боли в спине, боли в грудной клетке), недомогание, астения, кисты(в том числе лимфоцеле и гидроцеле), отеки лица, гриппоподобный синдром, кровотечения, боль в участке таза, целлюлит, боль в шеи, бледность кожных покровов, абсцесс.

Лабораторные показатели: распространены - повышение уровня печеночных ферментов, повышения уровня креатинина в крови, повышение уровня лактатдегидрогенази в крови, повышение уровня мочевины в крови, повышение уровня щелочной фосфатазы у крови, снижения массы тела.

Со стороны органов чувств : очень распространены - амблиопия; распространены - катаракта, конъюнктивит, нарушение зрения, глухота, боль в ушах, кровоизлияние в глаз, вестибулярные головокружения.

Со стороны эндокринной системы: распространены -цукровий диабет, заболевание паращитовидних желез, синдром Кушинга, гипотиреоз.

Реакции гиперчувствительности : были сообщения о реакциях гиперчувствительности, в том числе об ангионевротическом отеке и анафилактической реакции.

Желудочно-кишечные расстройства: гиперплазия десен(≥1/100 и <1/10), колит, в том числе цитомегаловирусный колит(≥1/100 и <1/10), панкреатит(≥1/100 и <1/10), атрофия кишечных ворсин.

Расстройства, связанные с иммуносупрессией, : серьезные инфекции, которые угрожают жизни, в том числе менингит, эндокардит, туберкулез, атипичная микобактериальна инфекция. У пациентов, которые получают иммуносупрессивные препараты, в том числе препарат Алміфорт, были случаи ВК вирусасоцийованой нефропатии, а также случаи JC- вирусасоцийованой прогрессивной мультифокальной лейкоенцефалопатии. Сообщалось об агранулоцитозе(≥1/1000 и <1/100) и нейтропении. Поэтому рекомендуется регулярный мониторинг состояния пациентов, которые получают препарат Алміфорт(см. раздел "Особенности применения"). У пациентов, которые получали лечение препаратом Алміфорт, сообщалось о случаях апластичной анемии и притеснения костного мозга, некоторые из них были с летальным следствием.

Нарушение со стороны системы крови и лимфатической системы : были зарегистрированные случаи истинной эритроцитарной аплазии у пациентов, которые получали лечение препаратом Алміфорт(см. раздел "Особенности применения"). У пациентов, которые получали лечение препаратом Алміфорт, сообщалось об отдельных случаях нарушения морфологии нейтрофилов, в том числе аномалия Pelger - Huet. Эти изменения не ассоциировались с нарушением функции нейтрофилов и могут свидетельствовать о сдвиге влево показателя зрелости нейтрофилов при исследовании крови, которая может ошибочно восприниматься как признак инфекции у пациентов с иммуносупрессией, таких как, например, получают лечение препаратом Алміфорт.

Реакции гиперчувствительности : были сообщения о реакциях гиперчувствительности, в том числе об ангионевротическом отеке и анафилактической реакции.

Врожденные пороки развития : см. раздел "Применения в период беременности или кормления груддю".

Нарушение со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения : сообщалось об отдельных случаях интерстициального заболевания легких и фиброза легких, иногда с летальным следствием, у пациентов, которые получали препарат Алміфорт в комбинации с другими иммуносупрессивными средствами. Также сообщалось о бронхоэктазах у детей и взрослых(частота неизвестна).

Расстройства иммунной системы : у пациентов, которые получали препарат Алміфорт в комбинации с другими иммуносупрессивными средствами, сообщалось о гипогаммаглобулинемию(частота неизвестна).

Фармацевтические характеристики

Основнi фiзико - хiмiчнi свойства: тверди, желатиновые капсулы, размеру "1", голубого/персикового цвета, с отметкой "MMF" на крышечке и "250" на корпусе капсулы, которые содержат порошок от белого к почти белому цвету

Срок пригодности. 3 годы.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 30 оС.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 10 капсулы, в блистере из поливинилхлоридной пленки и фольги алюминиевой. По 10 блистеры в пачке из картона вместе с инструциею.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель.

Інтас Фармасьютікалс Лімітед, Индия/ Intas Pharmaceuticals Limited, India

Местонахождение.

Плот № 457 и 458, Саркхей - Бавла Хайвей, Матода, Сананд, Ахмадабад, Гуджарат, ІН - 382210, Индия

Plot № 457-458, Sarkhej- Bavla Highway, Matoda, Sanand, Ahmedabad, Gujarat ІН - 382210, India