Инструкция по применению

КЛІМОНОРМ

(KLIMONORM®)

Состав

действующие вещества: эстрадиолу валерат, левоноргестрел;

1 таблетка, покрытые оболочкой желтого цвета, содержит 2 мг эстрадиола валерата;

1 таблетка, покрытые оболочкой коричневого цвета, содержит 2 мг эстрадиола валерата и 0,15 мг левоноргестрелу;

вспомогательные вещества: лактоза, моногидрат, крахмал картофельный, желатин, магнию стеарат, тальк, сахароза(цукроза), глюкозы раствор, макрогол 35000, повидон К 25, магнию карбонат легок, кальцию карбонат, титану диоксид(Е 171), железа оксид красен(Е 172), железа оксид желт(Е 172), железа оксид бурый(Е 172), воск карнаубский.

Врачебная форма. Таблетки, покрытые оболочкой.

Основные физико-химические свойства: блестящие желтые округлые таблетки, покрытые оболочкой; блестящие коричневые округлые таблетки, покрытые оболочкой.

Фармакотерапевтична группа. Гормоны половых желез. Комбинированные препараты, которые содержат естрогени и гестаген.

Код АТХ G03 F B09.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Действующее вещество, синтетический 17β-естрадиолу валерат, расщепляется в организме до 17β-естрадиолу. 17β-естрадиол является идентичным по своим химическим и биологическим свойствам эндогенному эстрадиолу. Он замищуе гормоны, которые продуцируются в недостаточном количестве в организме женщины в период менопаузы и минимизирует симптомы, характерные для указанного периода.

Благодаря циклической комбинации эстрадиола валерата и левоноргестрелу ингибуеться митогенное действие эстрогена в эндометрии. Таким образом, снижается риск развития гиперплазии и рака эндометрию, который вызывается монотерапией естрогенами у женщин.

Данные клинических исследований

Уменьшение симптомов дефициту естрогенив и улучшение профиля кровотечений. Уменьшения выраженности климактерических расстройств определяли в течение первых недель лечение. Кровотечения отмены возникали в 84,4 % циклы в течение первого года лечения. Средняя длительность кровотечения представляла 5 дни.

Прорывные кровотечения та/або кровъянисти выделения возникали в 12,9 % женщин в течение первых трех месяцев лечения и в 7,9 % женщин на 10-12-ом месяцах лечения.

Аменорею(отсутствие кровотечения или кровъянистих выделений) наблюдали в 6,4 % циклы в течение первого года лечения.

Фармакокинетика.

Эстрадиолу валерат

Всасывание. После перорального приема эстрадиола валерат полностью адсорбируется из желудочно-кишечного тракта.

Распределение. После перорального приема 4 мг эстрадиола валерата, который отвечает 2 желтым таблеткам первой фазы применения препарата Клімонорм, максимальный уровень эстрадиола достигается через 8-12 часы. После перорального приема 8 мг эстрадиола валерата максимальный уровень эстрадиола представляет 40-52 пг/мл. Период полувыведения из плазмы крови в среднем представляет около 1 часа. Эстрадиол частично связывается с белками плазмы крови.

Метаболизм. Перорально принятый эстрадиол во время первого прохождения через печенку метаболизуеться на 90 %, главным образом к эстрону, эстрону сульфата и эстриола, а также к свободным или метилеваних катехолестрогенив. Процесс метаболизма в основном происходит в печенке, но также имеет место и в других тканях.

Выведение. Выведение эстрадиола и его метаболитив(эстрон и эстриол) происходит с мочой в течение 48 часов в виде конъюгатив с серной и глюкуроновой кислотой, а также в малом количестве - эстрадиол в неизменном виде. Часть выводится с калом.

Левоноргестрел

Всасывание. После перорального приема левоноргестрел быстро и полностью адсорбируется из желудочно-кишечного тракта.

Распределение. После перорального приема 0,3 мг левоноргестрелу, что отвечает 2 коричневым таблеткам второй фазы применения препарата Клімонорм, максимальный уровень левоноргестрелу в плазме крови представляет около 6 нг/мл и достигается через 1-2 часы после приема. Период полувыведения представляет 2 часы в фазе распределения и 10-24 часов в фазе элиминации. В плазме крови 93-95 % левоноргестрелу связывается с альбумином и более специфически - с глобулином, который связывает половые стероиды(ГЗСС).

Метаболизм. Эффект первого прохождения не выявлен.

Выведение. Плазменный клиренс представляет 106 мл/год/кг. Левоноргестрел выводится в виде возобновленных та/або гидроксилировал метаболитив, главным образом конъюгованих с серной и глюкуроновой кислотами. Выведение из организма происходит в равных частях с мочой и калом. Небольшое количество левоноргестрелу проникает в грудное молоко.

Клинические характеристики

Показание

Клімонорм предназначен для заместительной гормональной терапии(ЗГТ) у женщин, которые страдают от симптомов естрогенодефициту в результате менопаузы.

Существует ограниченный опыт лечения женщин в возрасте от 65 лет.

Противопоказание

· Рак молочной железы в настоящее время или в прошлом, или подозрение на него.

· Злокачественные опухоли, которые есть естрогенозалежними(например, рак эндометрию), или подозрение на них.

· Влагалищное кровотечение незъясованой этиологии.

· Невылеченная гиперплазия эндометрию.

· Венозная тромбоэмболия в настоящее время или в анамнезе(например, тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии).

· Имеются или недавно перенесены артериальные тромбоэмболические нарушения(например, стенокардия, инфаркт миокарда).

· Известная тромбофилия(например, дефицит протеина C, S или антитромбину, см. раздел "Особенности применения").

· Высокий риск развития венозного или артериального тромбоза.

· Опухоли печенки(доброкачественные или злокачественные) в настоящее время или в прошлом.

· Острые заболевания печенки в настоящее время или в анамнезе к нормализации лабораторных показателей функционального состояния печенки.

· Тяжелые заболевания печенки.

· Известная гиперчувствительность к любому из компонентов препарата.

· Порфірія.

· Тяжелая гипертриглицеридемия.

· Беременность или пидозрюванв беременность.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Метаболизм естрогенив и гестагена может усиливаться при сопутствующем приеме препаратов-индукторов метаболизуючих ферментов, в частности ферментов цитохром-Р450-залежної системы. К ним принадлежат противосудорожные средства(например, фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин, окскарбазепин, топирамат, фелбамат, примидон) и препараты для лечения инфекционных заболеваний(например, рифампицин, рифабутин, невирапин, ефавиренз), гризеофульвин, мепробамат, фенилбутазон и его соли.

Максимально индукция ферментов может не проявляться в течение 2-3 недель, но потом может стать стойкой и длиться по крайней мере 4 недели после прекращения медикаментозной терапии.

Хотя ритонавир и нелфинавир известны как сильные ингибиторы, однако при одновременном приложении со стероидными гормонами они обнаруживают ензиминдукуючи свойства.

Лекарственные средства растительного происхождения, которые содержат зверобоя(Hypericum perforatum), могут индуктировать метаболизм естрогенив и гестагена.

Усиленный метаболизм естрогенив и гестагена может приводить к снижению клинической эффективности указанных гормонов и изменения характера маточного кровотечения.

Уровни действующих веществ препарата Клімонорм в плазме крови могут повышаться в результате сопутствующего приема препаратов(например, кетоконазолу), что ингибують метаболизуючи ферменты. Естрогени могут усиливать действие и побочные эффекты имипрамину.

При одновременном применении циклоспорина могут повышаться уровни циклоспорина, креатинина и трансаминаз в крови в результате снижения печеночного клиренса циклоспорина.

Естрогени могут приводить к усилению эффективности лекарственных средств, которые содержат кортикоиди.

При сопутствующей заместительной терапии тиреоидными гормонами может увеличиться потребность в левотироксини.

В результате изменения кишечной флоры через одновременный прием активированного угля и/или антибиотиков, например, ампициллина или тетрациклинив, может наблюдаться снижение уровня действующих веществ, принимая во внимание это, эффективность препарата Клімонорм может снижаться и наблюдаться увеличение количества межменструальных кровотечений.

В результате влияния эстрогена на толерантность к глюкозе(снижение) и реакцию на инсулин может измениться дозирование пероральных противодиабетических средств или инсулина или потребность у них.

Естрогени могут влиять на результаты некоторых лабораторных анализов, таких как, показатели функции щитовидной железы(см. раздел "Особенности применения") или толерантность к глюкозе.

Применение половых стероидов может влиять на результаты лабораторных исследований, включая биохимические показатели функции печенки, наднирникив, нырок, уровень белков(транспортеров), например, гормон, который связывает глобулины, липиды/фракции липопротеина, показатели метаболизма карбогидратов, показатели коагуляции и фибринолиза. Изменения в целом остаются в пределах нормальных лабораторных показателей.

Особенности применения

ЗГТ следует начинать лишь для лечения тех симптомов, характерных для периода постменопаузы, которые серьезно влияют на качество жизни. В любом случае следует по меньшей мере ежегодно проводить тщательный анализ соотношения польза/риск. ЗГТ следует продолжать только в том случае, когда польза от применения преобладает существующие риски.

Существуют лишь ограниченные данные относительно оценки рисков ЗГТ при преждевременной менопаузе. Поскольку абсолютный риск возникновения возможных побочных реакций у женщин младшего возраста ниже, соотношение польза/риск у женщин младшего возраста может быть более благоприятным, чем у женщин старшего возраста.

Медицинские исследования/контрольные исследования

К началу или возобновлению применения ЗГТ следует тщательным образом собрать полный персональный и семейный анамнез пациентки. Объективное обследование(включая гинекологический обзор и обследование молочных желез) должно проводиться с учетом выше указанных данных, а также протипоказаннь и застереженнь относительно применения этого препарата. Во время лечения рекомендуется проводить регулярные контрольные исследования, частота и характер которых должны зависеть от индивидуальных особенностей каждой женщины.

Женщинам следует объяснить, о каких изменениях в участке молочных желез они должны сообщать врачу(см. "Рак молочных желез" ниже). Исследование, включая такие методы визуализации, как маммография, следует проводить в соответствии с нормативами современной медицинской практики из профилактических мер и согласно клиническим потребностям каждой женщины.

У некоторых пациенток на фоне ЗГТ могут зявитися нежелательные проявления естргенной стимуляции, например аномальное кровотечение маточки. Частые или постоянные кровотечения маточек в течение лечения являются показанием для проведения комплексной оценки состояния эндометрию.

Состояния, которые требуют надзора

Пациентка нуждается регулярного контроля, если в анамнезе или в настоящее время у нее наблюдаются одно из отмеченных ниже состояний или заболеваний. Также женщина нуждается регулярного контроля, если в течение беременности или предыдущего гормонального лечения/ЗГТ с применением препарата Клімонорм она определяла возникновение/ухудшения нижеприведенных состояний или заболеваний :

- лейомиома(миома матки) или эндометриоз;

- факторы риска возникновения тромбоэмболических нарушений(см. ниже);

- факторы риска развития естрогенозалежних опухолей, например, рака молочной железы, у родственников первой степени;

- артериальная гипертензия;

- сахарный диабет с сосудистыми осложнениями или без них;

- жовчекамъяна болезнь;

- мигрень или(сильный) головная боль;

- системная красная волчанка;

- гиперплазия эндометрию в анамнезе(см. ниже);

- эпилепсия;

- астма;

- отосклероз;

- фибрознокистозна мастопатия;

- синдром Дабіна-Джонсона или Ротора;

- рецидив холестатической желтухи или холестатического свербижу, что впервые возникли во время беременности или при предыдущем применении стероидных половых гормонов;

- тяжелое ожирение;

- малая хорея;

- наследственный ангионевротический отек;

- серповидноклеточная анемия.

Ситуации, которые требуют немедленного прекращения лечения

Лечение необходимо немедленно прекратить в случае возникновения любого противопоказания или отмеченных ниже состояний :

- желтуха или нарушение функции печенки;

- значительное повышение артериального давления;

- появление мигренеподибного головной боли;

- беременность;

- рецидив холестатической желтухи или холестатического свербижу, что впервые возникли во время беременности или при предыдущем применении стероидных половых гормонов;

- мигрень или частые и необычно сильные головные боли, которые возникают впервые или другие симптомы, которые могут быть продромальными признаками нарушений мозгового кровообращения;

- симптомы тромбоза или подозрение на них;

- нарушение четкости зрения и другие подобные расстройства.

Гиперплазия и рак эндометрию

У женщин с неудаленной маткой риск возникновения гиперплазии и рака эндометрию повышается при длительной монотерапии естрогенами. В зависимости от длительности лечения и дозы эстрогена(см. раздел "Побочные реакции") наблюдается рост в 2-12 разы риска развития рака эндометрию у женщин при монотерапии естрогенами сравнительно с женщинами, которые не применяют ЗГТ. По завершению лечения этот риск может оставаться высоким в течение по меньшей мере 10 годы. Дополнительный циклический прием гестагена в течение по меньшей мере 12 дни на месяц или в течение 28-дневного цикла, или непрерывное комбинированное лечение эстрогеном и гестагеном у женщин с неудаленной маткой компенсирует дополнительный риск, который возникает в результате проведения монотерапии эстрогеном.

В течение первых месяцев лечения могут наблюдаться прорывные кровотечения или кровомазання. В случае, если прорывные кровотечения или кровомазання появляются после определенного времени проведения терапии или продолжаются после прекращения лечения, следует определить причину их возникновения, которое может включать биопсию эндометрию для исключения наличия злокачественных опухолей эндометрию.

Фиброзные опухоли матки(миомы) могут увеличиваться в размере под воздействием естрогенив. Если это наблюдается, лечение следует прекратить.

Если в течение лечения наблюдается развитие эндометриоза, рекомендуется прекратить терапию.

Рак молочной железы

Существующие данные указывают на повышенный риск возникновения рака молочной железы, который зависит от длительности применения у женщин, которые применяют комбинации естрогенив и гестагена. Возможно, это также касается и ЗГТ с применением монопрепаратов естрогенив.

Комбинированная терапия с применением эстрогена и гестагена

Результаты рандомизированного плацебо-контролируемого исследования "Инициатива здоровья женщин"(WHI) и эпидемиологического исследования указывают на рост риска развития рака молочной железы у женщин, которые в рамках ЗГТ применяли комбинации естрогенив и гестагена. Повышенный риск становится очевидным приблизительно через 3 годы(см. раздел "Побочные реакции").

Монотерапия с применением естрогенив

Результаты исследования WHI не засвидетельствовали повышения риска развития рака молочной железы у женщин с удаленной маткой при проведении монотерапии с применением естрогенив. Результаты наблюдений указывают в большинстве случаев на незначительно повышенный риск развития рака молочной железы при проведении монотерапии с применением естрогенив, который был значительно ниже, чем риск у женщин, которые применяли комбинацию естрогенив и гестагена(см. раздел "Побочные реакции").

Повышенный риск проявляется через несколько лет применения, однако через несколько(не позже, чем через 5) лет по завершению лечения возвращается до начального уровня, который отвечает возраста.

ЗГТ, особенно комбинированное лечение эстрогеном/гестагеном, повышает плотность тканей молочной железы, которая может негативно влиять на радиологическое диагностирование рака молочной железы во время проведения мамографичного исследования.

Рак яичников

Рак яичников возникает намного реже, чем рак молочной железы. При длительной(не менее 5 -10 лет) монотерапии естрогенами у женщин в рамках ЗГТ несколько повышался риск развития рака яичников(см. раздел "Побочные реакции"). Результаты некоторых исследований, включая исследование WHI, указывают на то, что соответствующий риск в случае долговременного применения комбинированной ЗГТ является аналогичным или несколько более низким(см. раздел "Побочные реакции").

Венозная тромбоэмболия(ВТЕ)

ЗГТ связывается с незначительным повышением риска возникновения венозной тромбоэмболии(ВТЕ) (тромбозу глубоких вен или тромбоэмболии легочной артерии(ТЕЛА)). В течение первого года ЗГТ возникновения ВТЕ является вероятнее, чем позже(см. раздел "Побочные реакции").

Пациентки с известной тромбофилией имеют повышенный риск возникновения ВТЕ. ЗГТ может повышать этот риск, а потому является противопоказанной у таких пациенток(см. раздел "Противопоказания").

В контролируемом рандомизированном клиническом исследовании и в эпидемиологических исследованиях был определен рост риска в 2 - 3 разы у женщин, которые проходили курс ЗГТ сравнительно с женщинами, которые его не проходили. По оценкам в 1000 женщин, которые не получают терапию указанными гормональными препаратами, за 5-летний период возникает около 3 случаев ВТЕ в возрастной категории от 50 до 59 лет и 8 случаи в возрастной категории от 60 до 69 лет. В соответствии с такой оценкой в 1000 здоровых женщин, которые будут пользоваться лекарственным средством для ЗГТ в течение 5 лет, будет возникать от 2 до 6 дополнительных случаев(оптимальный показатель =3D 4) ВТЕ в возрастной категории от 50 до 59 лет и от 5 до 15 случаев(оптимальный показатель =3D 9) в возрастной категории от 60 до 69 лет.

К общепризнанным факторам риска развития ВТЕ принадлежат применения естрогенив, пожилой возраст, большие оперативные вмешательства, долговременная иммобилизация, значительный излишек массы тела(ІМТ > 30 кг/м2), беременность/послеродовой период, системная красная волчанка и рак. Вопрос о возможной роли варикозного расширения вен в развитии ВТЕ остается противоречивым.

Возможное синергическое увеличение риска тромбоза следует рассматривать для женщин, в которых имеют место несколько факторов риска одновременно или один из факторов риска более выражен. В таком случае этот повышенный риск может быть больше, чем при наличии нескольких факторов риска одновременно. ЗГТ не следует назначать в случае негативной оценки соотношения польза/риск.

Риск развития ВТЕ может временно повышаться в результате длительной иммобилизации, тяжелой травмы или большого хирургического вмешательства. Для пациентов, которые применяют ЗГТ, как и для всех пациентов после оперативных вмешательств, необходимо проводить профилактические меры относительно предотвращения развития ВТЕ. В зависимости от причины и длительности иммобилизации следует рассмотреть временное прекращение применения ЗГТ.

ЗГТ может быть продолжена лишь после полного возобновления двигательной активности женщины.

У женщин без ВТЕ в анамнезе, но родственники первой степени которых в молодом возрасте болели на ВТЕ, следует рассмотреть вопрос о проведении скринингового исследования тромбофилии. Перед этим необходимо сообщить женщине, что указанное исследование имеет ограниченную информативность(идентифицируется лишь часть нарушений, которые могут привести к повышенной склонности к тромбофилии). Если установлена повышенная склонность к образованию тромбов, известно о случаях тромбоза в родственников или установленное нарушение является серьезным(например, дефицит антитромбина, протеина S та/або C, или имеет место комбинация указанных состояний), проведение ЗГТ является противопоказанным.

Женщины, которые получают лечение антикоагулянтами, нуждаются тщательного анализа соотношения пользы и риска применения ЗГТ.

Если ВТЕ развивается после начала ЗГТ, применение препарата следует отменить. Пациенткам необходимо указать на то, что они должны немедленно обратиться к врачу, если заметили возможные симптомы развития тромбоэмболии(особенно болезненный отек нижних конечностей, внезапная боль в участке грудной клетки, одышку).

Ишемическая болезнь сердца(ІХС)

Результаты рандомизированных контролируемых исследований не продемонстрировали, что комбинированная ЗГТ с применением естрогенив/гестагена или монотерапия естрогенами защищают женщин от инфаркта миокарда независимо от наличия или отсутствия у них ІХС.

Результаты двух больших клинических исследований(исследование WHI и НЕRS(Исследование сердца и эстроген/прогестиновой заместительной терапии)) указывают на рост риска развития заболеваний сердечно-сосудистой системы в течение первого года их приложения, при этом не было выявлено преимуществ для общего положения здоровья женщин. Существуют мало данные контролируемые рандомизированные исследования для других лекарственных средств, которые используют для ЗГТ, в которых изучали влияние на заболевание сердечно-сосудистой системы или летальность.

Комбинированная терапия с применением естрогенив/гестагена

Относительный риск развития ІХС при проведении комбинированной терапии с применением естрогенив/гестагена является несколько повышенным. Поскольку исходный риск развития ІХС в значительной степени зависит от возраста, количество случаев что дододатково возникают, связанных из ЗГТ с применением естрогенив/гестагена, у здоровых женщин к менопаузального периоду очень незначительная. Однако их количество растет с повышением возраста.

Монотерапия с применением естрогенив

Результаты рандомизированных контролируемых исследований не указывают на повышение риска развития ІХС у женщин с удаленной маткой при проведении монотерапии естрогенами.

Инсульт

Комбинированное лечение с применением естрогенив/гестагена и монотерапия естрогенами связаны с повышением риска возникновения инсульта в 1,5 раза. Относительный риск не зависит от возраста и промежутка времени, который прошел от начала менопаузы. Поскольку основной риск возникновения инсульта в значительной степени зависит от возраста, общий риск возникновения инсульта у женщин в случае проведения ЗГТ растет с возрастом(см. раздел "Побочные реакции").

В масштабном рандомизированном клиническом исследовании(исследование WНІ) был выявлен рост риска острых нарушений мозгового кровообращения(как вторичной конечной точки) у здоровых женщин при ЗГТ с применением комбинации конъюгованих еквинних естрогенив и медроксипрогестерона ацетату(МПА) в непрерывном режиме.

По оценкам в 1000 женщин, которым не назначают ЗГТ, за период в 5 годы возникает около 3 случаев острых нарушений мозгового кровообращения в возрастной категории от 50 до 59 лет и 11 случаи в возрастной категории от 60 до 69 лет. Среди 1000 женщин, которые в течение 5 лет будут принимать комбинацию конъюгованих еквинних естрогенив и МПА, количество дополнительных нарушений мозгового кровообращения будет таким: в возрастной категории от 50 до 59 лет будет возникать от 0 до 3 случаев(оптимальный показатель =3D 1), а в возрастной категории от 60 до 69 лет - от 1 до 9 случаев(оптимальный показатель =3D 4).

Другие состояния

Лечение препаратом не имеет контрацептивного эффекта и не защищает от ВИЧ.

Применение естрогенив может приводить к задержке жидкости. Принимая во внимание это, пациентки с функциональным нарушением сердечной или почечной деятельности должны находиться под тщательным надзором. Необходимо пристально следить по состоянию пациенток с терминальной почечной недостаточностью, поскольку ожидается, что в этих случаях повышаются уровни циркулирующих действующих веществ препарата Клімонорм.

В редких случаях могут возникать хлоазми, особенно у женщин из хлоазмой беременных в анамнезе. Женщинам со склонностью к хлоазми, или из хлоазмой в анамнезе следует возвести к минимуму пребывание на открытом солнце или влияние ультрафиолетового облучения.

Известно, что естрогени способствуют образованию конкрементов в жовчевидильний системе. У некоторых женщин оказывается склонность к развитию заболеваний желчного пузыря в течение периода приема естрогенив.

В редких случаях после применения гормональных веществ, таких как те, которые входят в состав препаратов для ЗГТ, наблюдались доброкачественные и, еще реже, злокачественные опухоли печенки. В отдельных случаях эти опухоли приводили к угрожающему для жизни кровотечению в брюшной полости.

Не была установлена связка между ЗГТ и развитием артериальной гипертензии. Сообщалось о незначительном повышении артериального давления у женщин, которые проходили ЗГТ, но клинически значимые повышения встречаются редко. Однако, если в отдельных случаях в течение ЗГТ регистрируются стабильные высокие цифры артериального давления, следует рассмотреть возможность прекращения ЗГТ.

Тщательное наблюдение необходимо за пациентками с нетяжелыми нарушениями функции печенки, включая гипербилирубинемию, такую как синдром Дабіна-Джонсона или синдром Ротора, а также необходимо проводить периодический контроль показателей функции печенки. В случае ухудшения показателей функции печенки следует прекратить ЗГТ. Хотя ЗГТ может повлиять на периферическую резистентность к инсулину и толерантность к глюкозе, в целом изменение терапии пациенткам с сахарным диабетом, которые проходят ЗГТ, не нужная. Но в течение ЗГТ необходимо проводить тщательный мониторинг состояния здоровья женщин, больных сахарным диабетом.

Пациенткам из пролактиномой необходим тщательный медицинский надзор(включая периодическое определение уровня пролактину).

Женщины с гипертриглицеридемией в анамнезе нуждаются особенного наблюдения во время монотерапии естрогенами или ЗГТ с применением комбинации эстроген/прогестоген, поскольку при монотерапии естрогенами при наличии этого состояния были зарегистрированы отдельные случаи значительного роста уровня триглицеридов в плазме крови, которая приводит к развитию панкреатита.

Естрогени повышают уровень глобулина, который связывает тироксин, который приводит к росту циркулирующего общего тиреоидного гормона, который определяется с помощью йода, связанного с белками, уровнем Т4(хроматографическое разделение или радиоиммунологическое исследование) или уровнем T3(радиоиммунологическое исследование). Поглощение T3 смолой снижается, что отображает повышение тироксин-звъязуючего глобулина(ТЗГ). Концентрации свободных Т4 и Т3 остаются без изменений. Могут повышаться уровни других протеинов в сыворотке крови, например, глобулина, который связывает кортикоиди(ГЗК), глобулина, который связывает половые стероиды(ГЗСC), в результате чего растут концентрации циркулирующих кортикостероидов и половых стероидов соответственно. Концентрации свободных или биологически активных гормонов оставляют без изменений. Могут расти уровни других протеинов в плазме крови(ангиотензиноген/субстрату ренину, альфа-1-антитрипсину, церулоплазмину).

Отсутствующие даны относительно улучшения когнитивной функции. Однако некоторые данные указывают на повышение риска возможного развития деменции у женщин, которые начинают непрерывную комбинированную ЗГТ или монотерапию естрогенами в возрасте от 65 лет.

У женщин с наследственным ангионевротическим отеком экзогенные естрогени могут индуктировать или усиливать симптомы ангионевротического отека.

Другие вспомогательные вещества

Пациенткам с жидкой наследственной непереносимостью фруктозы, мальабсорбцией глюкози-галактази или недостаточностью сахарози-изомальтази противопоказанный прием препарата Клімонорм.

Применение в период беременности или кормления груддю

Клімонорм не следует назначать в период беременности или кормления груддю. Если беременность наступила во время лечения препаратом Клімонорм, лечения необходимо немедленно прекратить.

Клинические данные, которые базируются на ограниченном количестве случаев беременности, не указывают на негативное действие левоноргестрелу на плод.

Результаты большинства эпидемиологических исследований на данный момент не указывают на тератогенную или фетотоксичну действие комбинаций эстрогена/гестагена при их случайном приеме в период беременности.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Влияние на возможность руководить автомобилем и работать с механизмами не выявлен.

Способ применения и дозы

Клімонорм - препарат для ЗГТ, который следует принимать циклический.

В течение первых 9 дни ежедневно принимать по 1 таблетке желтого цвета, после того в течение 12 дней ежедневно принимать по 1 таблетке коричневого цвета.

После того, как в течение 3 недель будут приняты все таблетки, наступает семидневный перерыв без приема таблеток. В этот период следует ожидать появления дежурного менструальноподибной кровотечения.

После семидневного перерыва начинать прием таблеток со следующей упаковки независимо от того, окончилась или еще продолжается менструальноподибна кровотечение.

Как начинать применение препарата Клімонорм

Если препараты для ЗГТ не применяли в предыдущий период

Прием препарата можно начинать в любой день.

Переход из другого препарата для ЗГТ

При переходе из комбинированного препарата для непрерывной заместительной гормональной терапии женщины могут начинать лечения по завершению цикла предыдущей терапии. Если женщины переходят из циклической заместительной гормональной терапии, начинать принимать препарат Клімонорм следует потом перерывы в приеме таблеток.

Как в начале, так и для продолжения лечения симптомов постменопаузального периода следует применять самую низкую эффективную дозу в течение как можно более короткого периода времени(см. раздел "Особенности применения").

Пропуск в приеме таблетки

В случае пропуска приема таблетки ее следует принять в течение следующих 12 часы.

В ином случае следует продолжить прием таблеток в определенное время следующего дня, не принимая забытую таблетку. При пропусках в применении таблеток растет вероятность наступления внезапных кровотечений или кровомазання.

Способ и длительность применения

Рекомендуется принимать препарат Клімонорм в одно и то же время каждого дня, не розжовуючи и запивая достаточным количеством жидкости. Для избежания расстройств желудочно-кишечного тракта рекомендуется принимать таблетки вечером.

Длительность курса лечения определяет врач.

Деть

Не применять этой категории пациентов.

Передозировка

Симптомы передозировки. Тошнота, блюет, ощущение напряженности молочных желез и влагалищные кровотечения могут быть признаками передозировки.

Терапевтические мероприятия при передозировке. При необходимости лечения должен быть симптоматическим.

Побочные реакции

Частота побочных реакций определяется следующим образом: очень часто(³ 1/10), часто(³ 1/100 - < 1/10), нечасто(³ 1/1000 - < 1/100), одиночные(³ 1/10000 - < 1/1000), редкие(< 1/10000), частота неизвестна(частота не может быть оценена на основании имеющихся данных).

В клинических исследование участием 588 женщины и данные постмаркетиногового наблюдения, которые включают 10115 женщин, сообщали о следующих побочных эффектах, которые, возможно, являются связанными с применением препарата.

* Единственное зарегистрировано нежелательное явление, для которого причинная связь с применением лекарственного средства, возможно, попадает в категорию "нечасто" по крайней мере на основании малого размера выборки клинических исследований(n=3D588).

** Венозная тромбоэмболия(например, тромбоз глубоких вен нижних конечностей, малого таза и тромбоэмболия легочной артерии) чаще развивается у женщин, которые получают ЗГТ, чем в тех, которые ее не получают. Более детальная информация изложена в разделах "Противопоказания" и "Особенности применения".

Рак молочной железы

У женщин, которые получают комбинированную терапию с применением эстрогена и гестагену больше 5 лет, риск возникновения рака молочной железы был повышен в 2 разы.

У пациенток, которые получают монотерапию с применением эстрогена, степень повышения риска является несколько ниже, чем у пациенток, которые принимают комбинированные препараты эстрогена и гестагена.

Степень риска зависит от длительности применения(см. раздел "Особенности применения").

Результаты наибольшего рандомизированного плацебо-контролируемого исследования WHI и наибольшего эпидемиологического исследования "Исследования миллиона женщин"(MWS) представлены ниже.

MWS - оценен дополнительный риск развития рака молочной железы после 5-летней ЗГТ

Исследование WHI в США - дополнительный риск развития рака молочной железы после 5 - годовой ЗГТ

Рак эндометрию

Женщины в период постменопаузы с неудаленной маткой

Риск рака эндометрию представляет около 5 случаев на каждую 1000 женщины с неудаленной маткой, которые не получают ЗГТ. Женщинам с неудаленной маткой не рекомендуется проведение монотерапии с применением естрогенив, поскольку это повышает риск возникновения рака эндометрию(см. раздел "Особенности применения"). В зависимости от длительности монотерапии естрогенами и дозами, которые были назначены, повышение риска возникновения рака эндометрию в ходе эпидемиологических исследований колебалось от 5 до 55 дополнительных случаев, диагностированных у каждой 1000 женщины в возрасте от 50 до 65 лет.

Добавление гестагену к монотерапии с применением эстрогена в течение по крайней мере 12 дни на цикл может предотвратить такое повышение риска. В ходе исследования MWS применения в течение 5 лет комбинированной(последовательной или постоянной) ЗГТ не повышало риск возникновения рака эндометрию(відноcний риск 1,0(95 % ДІ 0,8 - 1,2)).

Рак яичников

Длительное применение монопрепаратов эстрогена и комбинированных препаратов эстрогена и гестагена для ЗГТ ассоциировалось из кое-что повышенным риском возникновения рака яичников. По результатам исследования MWS 5-летняя ЗГТ предопределяла 1 дополнительный случай на 2500 женщин, которые получали терапию.

Рак печенки

После применения стероидных гормонов в одиночных случаях наблюдали доброкачественные новообразования в печенке, реже - злокачественные, которые иногда вызывали внутрибрюшные кровотечения, которые представляли угрозу жизни. Следует рассматривать возможность наличия новообразований печенки при проведении дифференциальной диагностики в случае наличия сильной боли в эпигастральном участке, гепатомегалии или признаков внутрибрюшного кровотечения.

Венозная тромбоэмболия

Риск развития венозной тромбоэмболии(ВТЕ), то есть тромбозу глубоких вен или тромбоэмболии легочной артерии, повышается при ЗГТ в 1,3-3 разы. Развитие ВТЕ является наиболее вероятным в течение 1-го года ЗГТ, чем в следующие годы(см. раздел "Особенности применения"). Ниже представлены соответствующие результаты исследований WHI.

Исследование WHI - дополнительный риск развития ВТЕ после 5-летней ЗГТ

Ишемическая болезнь сердца

Риск развития ишемической болезни сердца несколько повышен у женщин, которые получают комбинированную естроген-гестагенову ЗГТ в возрасте свыше 60 лет(см. раздел "Особенности применения").

Инсульт

Монотерапия естрогенами и комбинированное лечение с применением естрогенив/гестагена связаны с повышением риска возникновения ишемического инсульта в 1,5 разы. Риск возникновения геморрагического инсульта не растет на фоне применения ЗГТ. Относительный риск не зависит от возраста или длительности применения, но поскольку базовый риск в значительной степени зависит от возраста, общий риск инсульта у женщин, которые получают ЗГТ, будет расти с возрастом(см. раздел "Особенности применения").

Объединены данные исследований WHI - дополнительный риск возникновения ишемического инсульта* после 5-летней ЗГТ

Нижеозначенные нежелательные реакции были также зарегистрированы в связи с терапией комбинациями эстрогена/прогестагену :

- заболевание желчного пузыря;

- расстройства со стороны кожи или подкожной клетчатки : хлоазма, узелковая эритема, мультиформна эритема, сосудистая пурпура;

- возможное развитие деменции у женщин в возрасте от 65 лет(см. раздел "Особенности применения")

- у женщин с наследственным ангионевротическим отеком экзогенные естрогени могут индуктировать или усиливать симптомы ангионевротического отека.

Также наблюдали такие побочные реакции как: непереносимость контактных линз, высыпания, крапивница, дисменорея, увеличение молочных желез, мышечные судороги, гирсутизм, выделение из молочных желез, экзема, изменение характера влагалищных выделений, боль в нижних конечностях, изменения толерантности к глюкозе, увеличению размеров лейомиом матки, естрогензалежна доброкачественная/злокачественная неоплазия, инфаркт миокарда и острое нарушение мозгового кровообращения, хорея, жовчекамъяна болезнь, увеличение размера миомы матки, порфирия, задержка воды или солей, влагалищные выделения, диарея, повышение аппетита, влагалищный кандидоз, эрозии шейки матки, эктропион, носовые кровотечения, цистит-подибни симптомы, боль в спине, инфекции верхних отделов половых путей.

Срок пригодности. 5 годы.

Не применять препарат после окончания срока пригодности.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 21(21х1) таблетке, покрытых оболочкой в блистере; по 1 блистеру в картонной пачке.

Категория отпуска

За рецептом.

Производитель

Алвоген Мальта Оперейшнс(РОУ) Лтд.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Мальта Лайф Сайєнс Парк, Білдінг 1 Левел 4, Сір Теме Замміт Білдинг, Сан Гванн SGH 3000, Мальта.

Заявитель

Алвоген ІПКо С.ар.л.

Местонахождение заявителя

5, Руе Хайєнхафф, L - 1736, Зеннінгерберг, Люксембург