Бортезомиб Алвоген

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

БОРТЕЗОМІБ АЛВОГЕН

(BORTEZOMIВ ALVOGEN)

Состав

действующее вещество: bortezomib;

1 флакон содержит бортезомибу 1 мг или 3,5 мг;

вспомогательные вещества: маннит(Е 421), нитроген* (*используется в качестве инертного газа).

Врачебная форма. Порошок для раствора для инъекций.

Основные физико-химические свойства: масса или порошок от белого к почти белому цвету.

Фармакотерапевтична группа.

Антинеопластические средства. Код ATХ L01X X32.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Бортезоміб является ингибитором протеасом, который подавляет химотрипсиноподибну действие протеасоми 26S в клетках млекопитающих. Протеасома 26S является большим комплексом протеина, который участвует в расщеплении основных белков. Этот путь играет основную роль в регуляции обращения специфических белков, тем же поддерживая гомеостаз внутри клетки. Притеснение протеасоми 26S вызывает торможение протеолизу и каскад реакций, который приводит к апоптозу.

Бортезоміб является высокоселективным к протеасоми. При концентрации 10 мкМ бортезомиб не подавляет ни одного из большого количества проверенных рецепторов и протеаз и есть больше чем в 1500 разы селективнишим до протеасоми, чем к энзимам. Кинетика притеснения протеасоми была высчитана in vitro; бортезомиб дисоциював протеасому с периодом полувыведения 20 минуты и таким образом показал, что притеснение протеасоми бортезомибом является оборотным. Бортезоміб, вызывая притеснение протеасоми, влияет на раковые клетки многими путями, включая, но не ограничиваясь, изменение регуляторного белка, которая контролирует развитие цикла клетки и активацию фактора ядра NF, - kB. Притеснение протеасоми приводит к остановке цикла клетки и апоптоза. NF - kB - это фактор транскрипции, активация которого необходима для многих аспектов развития опухоли, включая рост и выживание клетки, ангиогенез, взаимодействую клетка-клетка и метастазирование. При миеломе бортезомиб влияет на способность клеток миеломы взаимодействовать с микросредой костного мозга.

Эксперименты показали, что бортезомиб является цитотоксическим до много типов раковых клеток и что раковые клетки более склонны к апоптозу, вызванного бортезомибом, чем нормальные клетки. In vivo бортезомиб вызывает замедление роста многих экспериментальных человеческих опухолей, включая множественную миелому.

Данные исследований влияния бортезомибу in vitro, ex vivo указывают на то, что он повышает дифференциацию и активность остеобласта и подавляет функцию остеокласта. Эти эффекты наблюдали у пациентов с множественной миеломой, которые одновременно болели остеолитической болезнью на поздней стадии и применяли бортезомиб.

Фармакокинетика.

Абсорбция. После внутривенного болюсного введения доз 1 мг/м2 и 1,3 мг/м2 у пациентов с множественной миеломой и клиренсом креатинина > 50 мл/хв средний максимум концентрации первой дозы бортезомибу в плазме крови представлял 57 и 112 нг/мл соответственно. При следующих введениях средний максимум концентрации бортезомибу в плазме крови наблюдался в пределах от 67 до 106 нг/мл для дозы 1 мг/м2 и от 89 до 120 нг/мл для дозы 1,3 мг/м2.

После внутривенного болюсного или подкожного введения в дозе 1,3 мг/м2 пациентам с множественной миеломой(n=3D14 в группе внутривенного введения и n=3D17 в группе подкожного введения) общее системное влияние после введения повторных доз(AUClast) было эквивалентным для подкожного и внутривенного введений. Максимальная концентрация(Сmax) после подкожного введения(20,4 нг/мл) была ниже, чем после внутривенного введения(223 нг/мл). Среднее геометрическое соотношение AUClast представляло 0,99 и 90 % доверительный интервал представлял 80,18-122,80 %.

Распределение. Средний объем распределения бортезомибу находится в пределах от 1659 до 3294 л при одно- или многократном введении 1 мг/м2 или 1,3 мг/м2 пациентам с множественной миеломой. Это говорит о том, что бортезомиб распределяется в значительной степени в периферических тканях. При концентрации бортезомибу 0,01-1,0 мкг/мкл связывание препарата с белками крови представляет 83 %. Фракция бортезомибу, связанного с белками плазмы крови, не залежалая от концентрации.

Метаболизм. В условиях in vitro метаболизм бортезомибу осуществлялся в основном ферментами цитохрома Р450, 3A4, 2C19 и 1А2. Главным путем метаболизма является деборонация до двух метаболитив, которые потом поддаются гидроксилированию к другим метаболитив. Бортезоміб-деборовані метаболити инактивируются как ингибиторы протеасоми 26S.

Выведение. Средний период полувыведения бортезомибу после многократного введения представляет от 40 до 193 часов. Бортезоміб выводится быстрее после применения первой дозы сравнительно со следующими дозами. Средний общий клиренс представлял 102 и 112 л/год после первой дозы 1 мг/м2 и 1,3 мг/м2 соответственно и находился в пределах от 15 до 32 л/год и от 18 до 32 л/год - после следующих доз 1 мг/м2 и 1,3 мг/м2 соответственно.

Особенные группы больных.

Нарушение функций печенки. Влияние нарушения функций печенки на фармакокинетику бортезомибу оценивалось в И фазе исследований на протяжении первого цикла лечения, при участии пациентов преимущественно с солидными опухолями и разными степенями нарушения функций печенки, дозы бортезомибу варьировалось от 0,5 до 1,3 мг/м2.

Легкая степень нарушения функций печенки не изменяла площадь под кривой "концентрация-время"(AUC) бортезомибу сравнительно с таким при нормальной функции печенки. Средние значения AUC бортезомибу увеличивались приблизительно на 60 % у пациентов с нарушениями функций печенки средней и тяжелой степени. Для этих пациентов рекомендуется коррекция дозы и тщательный мониторинг в ходе лечения.

Нарушение функций почек. Фармакокінетичні исследования проводились при участии пациентов с разной функцией почек, которые были разделены по значению клиренсу креатинина(КК) на такие группы, : норма(КК ≥ 60 мл/хв/1,73м2, n=3D12), легкие нарушения(КК=3D40-59 мл/хв/1,73м2, n=3D10), нарушения функций средней тяжести(КК=3D20-39 мл/хв/1,73м2, n=3D9) и тяжелые(КК < 20 мл/хв/1,73м2, n=3D3). Пациенты, которые находились на диализе и получали дозу после диализа, также были включены в исследование(n=3D8). Пациентам внутривенно вводили дозу бортезомибу 0,7-1,3 мг/м2 2 разы на неделю. Действие бортезомибу(стандартизированная доза AUC и Cmax) было сравнимым во всех группах.

Клинические характеристики

Показание

Лечение множественной миеломы, в составе комбинированной терапии из мелфаланом и преднизоном, у пациентов, которые раньше не получали лечения и которым нельзя проводить высокодозовую химиотерапию с трансплантацией гемопоетичних стволовых клеток(терапия первой линии).

Лечение прогрессирующей множественной миеломы, как монотерапия или в составе комбинированной терапии из пегилеваним липосомальным доксорубицином или дексаметазоном, у пациентов, которые получили по меньшей мере одну линию терапии и трансплантацию гемопоетичних стволовых клеток или которые не являются кандидатами для проведения трансплантации(терапия второй линии).

Лечение множественной миеломы, в составе комбинированной терапии с дексаметазоном или дексаметазоном и талидомидом, у пациентов, которые раньше не получали лечения и которые являются кандидатами для проведения высокодозовой химиотерапии с трансплантацией гемопоетичних стволовых клеток(индукционная терапия).

Лечение мантийноклитинной лимфомы, в составе комбинированной терапии из ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном, у пациентов, которые раньше не получали лечения и которые не являются кандидатами для проведения трансплантации гемопоетичних стволовых клеток.

Противопоказание

Повышенная чувствительность к бортезомибу, бору или любого из вспомогательных веществ препарата.

Острые диффузные инфильтративные легочные и перикардиальные заболевания.

В случае, если препарат применяется в комбинации с другими лекарственными средствами, см. инструкции для медицинского применения этих лекарственных средств относительно дополнительных противопоказаний.

Особенные меры безопасности

Общие предостережения. Бортезоміб Алвоген - цитотоксический препарат. Поэтому следует соблюдать осторожность при его растворении и применении. Рекомендуется использовать перчатки и защитную одежду для предотвращения контактов с кожей.

Следует сурово придерживаться соответствующих методов асептики при манипуляциях из бортезомибом, поскольку препарат не содержит консервантов.

Сообщалось о летальных случаях через ошибочное интратекальне введение бортезомибу. Бортезоміб Алвоген следует применять только внутривенно или подкожно.

НЕ ПРИМЕНЯТЬ БОРТЕЗОМІБ АЛВОГЕН ІНТРАТЕКАЛЬНО.

Процедура надлежащей утилизации. Лишь для одноразового приложения. Неиспользованный препарат или остаток будут утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами или другие виды взаимодействий

Исследование in vitro продемонстрировали, что бортезомиб является слабым ингибитором изоферментов цитохрома Р450 - 1А2, 2С9, 2С19, 2D6 и 3А4. Поскольку CYP2D6 мало влияет на метаболизм бортезомибу, в медленных метаболизаторив этого фермента не ожидается изменения общего распределения препарата.

Исследования взаимодействия лекарственных средств, которые оценивали влияние кетоконазолу, мощного ингибитора CYP3A4 на фармакокинетику бортезомибу(после внутривенного приложения) продемонстрировали увеличение AUC бортезомибу в среднем на 35 %. Потому рекомендуется тщательный мониторинг пациентов, которым применяют бортезомиб одновременно с мощными ингибиторами CYP3A4(такими как кетоконазол, ритонавир).

Исследование влияния омепразолу, мощного ингибитора CYP2C19, на фармакокинетику бортезомибу(после внутривенного приложения) не продемонстрировали значительного влияния на фармакокинетику бортезомибу.

В исследованиях влияния рифампицину, мощного индуктора CYP3А4, было выявлено уменьшение AUC бортезомибу(после внутривенного приложения) в среднем на 45 %. Потому одновременное применение бортезомибу с мощными индукторами CYP3А4(такими как рифампицин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал и экстракт зверобоя) не рекомендуется, поскольку эффективность бортезомибу может быть снижена.

В исследовании врачебных взаимодействий с оценкой влияния дексаметазона, более слабого индуктора CYP3A4, не было продемонстрировано существенного влияния на фармакокинетику бортезомибу.

Исследование врачебных взаимодействий с оценкой влияния комбинации мелфалану и преднизону на бортезомиб продемонстрировало среднее увеличение AUC бортезомибу на 17 %. Такие данные не рассматриваются как клинически значимые.

В ходе исследований у больных сахарным диабетом, которые применяли пероральные гипогликемические средства, зарегистрированы случаи гипо- и гипергликемии. Пациенты, которые применяют пероральные антидиабетические средства, во время лечения бортезомибом должны контролировать уровень глюкозы крови и корректировать дозу антидиабетических препаратов.

Особенности применения

Если бортезомиб применяют в комбинации с другими лекарственными средствами, перед началом лечения следует обратиться к инструкциям для медицинского применения этих лекарственных средств. Если применяют талидомид, особенное внимание следует обратить на диагностику беременности и средства контрацепции.

Інтратекальне введения. Были летальные случаи через неумышленно интратекальне введение бортезомибу. Бортезоміб 1 мг применяют только внутривенно; 3,5 мг - только для внутривенного или подкожного введения. Не применяйте бортезомиб интратекально.

Желудочно-кишечная токсичность. Лечение бортезомибом очень часто сопровождается желудочно-кишечной токсичностью, включая тошноту, диарею, блюет и запор. Наблюдались нечастые случаи непроходимости кишечнику. Таким образом, пациенты с запором нуждаются тщательного надзора.

Гематологическая токсичность. Очень часто при терапии препаратом наблюдается гематологическая токсичность(тромбоцитопения, нейтропения и анемия). Во время исследований применения бортезомибу пациентам с рецидивирующей множественной миеломой и применения бортезомибу в составе комбинированной терапии из ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном(схема лечения ВR - CAP) пациентам из раньше нелеченой мантийноклитинной лимфомой одной из самых частых реакций гематологической токсичности была оборотная тромбоцитопения.

Количество тромбоцитов, как правило, были наименьшим на 11-й день каждого цикла лечения бортезомибом и возвращались до исходного уровня к началу нового цикла. Кумулятивной тромбоцитопении не наблюдалось. В среднем самое низкое измеренное количество тромбоцитов представляли около 40 % такой в начале лечения в исследованиях применения бортезомибу как монотерапии пациентам с множественной миеломой и 50 % - в исследованиях применения бортезомибу пациентам с мантийноклитинной лимфомой. У пациентов с прогрессивной миеломой тяжесть тромбоцитопении была связана с количеством тромбоцитов перед лечением: при начальном уровне тромбоцитов < 75000/мкл в 90 % из 21 пациента количество тромбоцитов были ≤ 25000/мкл в течение исследований, в том числе в 14 %< 10000/мкл, тогда как при начальном уровне тромбоцитов > 75000/мкл лишь в 14 % из 309 пациентов количество тромбоцитов представляли ≤ 25000/мкл.

У пациентов с мантийноклитинной лимфомой тромбоцитопения ≥ ІІІ степени тяжести наблюдалась чаще в группе пациентов, которые получали бортезомиб(ВR - CAP), чем у пациентов, которые получали лечение по схеме R, - CHOP(ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднизон). Общая частота случаев кровотечений всех степеней тяжести, а также кровотечений по меньшей мере ІІІ степени тяжести была подобной в обеих группах. В группе лечения по схеме ВR - CAP 22,5 % пациенты нуждались переливания тромбоцитарной массы сравнительно с 2,9 % пациенты в группе лечения по схеме R - CHOP.

Сообщалось о случаях желудочно-кишечных и внутричерепных кровоизлияний, ассоциируемых с применением бортезомибу. Поэтому количество тромбоцитов следует контролировать перед каждой дозой препарата. Следует приостановить терапию бортезомибом, если количество тромбоцитов снижается к < 25000/мкл при монотерапии или до ≤ 30000/мкл во время применения в комбинации из мелфаланом и преднизоном. Следует оценить соотношение польза/риск от лечения препаратом, особенно в случае умеренной или тяжелой тромбоцитопении и факторов риска кровотечений.

В течение терапии препаратом необходимо часто проводить полный анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и содержимого тромбоцитов. Следует рассмотреть возможность переливания тромбоцитарной массы, если это клинически оправдано.

У пациентов с мантийноклитинной лимфомой наблюдались случаи оборотной нейтропении между циклами лечения, кумулятивной нейтропении не наблюдалось. Количество лейкоцитов, как правило, были наименьшим на 11-й день каждого цикла лечения бортезомибом и возвращались до исходного уровня к началу нового цикла. Во время исследования применения бортезомибу пациентам с мантийноклитинной лимфомой колониестимулюючий фактор получали 78 % пациенты в группе лечения по схеме ВR - CAP и 61 % пациента в группе лечения по схеме R - CHOP. Поскольку у пациентов с нейтропенией существует повышенный риск развития инфекций, следует контролировать их относительно симптомов инфекции и принимать соответствующие лечебные меры. Для лечения гематологической токсичности следует рассмотреть возможность применения колониестимулюючего фактора гранулоцитов. Если начало нового цикла лечения было отложено несколько раз, следует рассмотреть возможность профилактического применения колониестимулюючего фактора гранулоцитов.

Реактивація вируса Herpes zoster. Следует рассмотреть необходимость проведения противовирусной профилактики у пациентов, которые лечатся бортезомибом. У пациентов с нелеченой множественной миеломой общая частота реактивации вируса Herpes zoster(оперизувального лишая) была выше в группе пациентов, которые получали комбинацию бортезомиб+ мелфалан+преднизон, сравнительно с группой пациентов, которые получали комбинацию мелфалан+преднизон. Среди пациентов с мантийноклитинной лимфомой частота случаев оперизувального лишая представляла 6,7 % в группе лечения по схеме ВR - CAP и 1,2 % в группе лечения по схеме R - CHOP.

Реактивація и инфицирование вирусом гепатита В(ВГВ). Перед началом лечения с применением ритуксимабу в комбинации из бортезомибом следует провести анализ на ВГВ у пациентов с факторами риска. Носителей ВГВ и пациентов с гепатитом В в анамнезе следует тщательным образом обследовать относительно клинических признаков и лабораторных показателей в течение и после комбинированного лечения ритуксимабом и бортезомибом. Следует рассмотреть возможность антивирусной профилактики.

Прогрессивная мультифокальная лейкоенцефалопатия(ПМЛ). Очень редко сообщалось о случаях инфекции вируса Джона Каннінгема, которая вызывала ПМЛ с летальным следствием у пациентов, которые лечились бортезомибом. Пациенты, в которых диагностировали ПМЛ, получали иммуносупрессивную терапию в анамнезе или одновременно с бортезомибом. Большинство случаев ПМЛ диагностировались на протяжении первых 12 месяцы после начала лечения бортезомибом. Следует регулярно обследовать пациентов относительно появления новых или ухудшения уже существующих неврологических симптомов, которые могут быть признаками ПМЛ, что необходимо учитывать во время дифференциальной диагностики заболеваний центральной нервной системы. Если возникает подозрение на ПМЛ, следует направить пациента к врачу с опытом лечения прогрессивной мультифокальной лейкоенцефалопатии и принять необходимые диагностические меры. При подтверждении диагноза ПМЛ лечения бортезомибом следует отменить.

Периферическая нейропатия. Лечение препаратом очень часто ассоциируется с периферической нейропатией, преимущественно сенсорной. Однако сообщалось о случаях тяжелой двигательной нейропатии из или без сенсорной периферической нейропатии. Как правило, частота развития периферической нейропатии достигает максимума в течение 5-го цикла лечения бортезомибом.

Рекомендуется тщательный мониторинг пациентов на предмет симптомов нейропатии, таких как ощущение печиння, гиперестезия, гипестезия, парестезия, дискомфорт, невропатическая боль или слабость.

В ходе исследования, в котором сравнивалось внутривенное применение бортезомибу с подкожным, частота периферической нейропатии ІІ степени тяжести представляла 24 % в группе подкожного приложения и 41 % в группе внутривенного приложения. Периферическая нейропатия ІІІ степени тяжести возникала в 6 % пациентов в группе подкожного приложения и 16 % пациентов в группе внутривенного приложения.

При появлении или ухудшении хода периферической нейропатии пациентам следует пройти неврологический обзор; может быть необходимая коррекция дозы, режима применения или изменение пути введения на подкожный. Нейропатию лечили пидтримуючими мероприятиями.

Следует вести регулярный надзор за симптомами нейропатии, вызванной лечением, а также проводить неврологический обзор пациентов, которым применяют бортезомиб в комбинации с лекарственными средствами, ассоциируемыми с нейропатией(такими как талидомид); следует рассмотреть необходимость снижения дозы или отмены лечения.

Кроме периферической нейропатии, возможное влияние вегетативной нейропатии на некоторые побочные реакции, такие как постуральная гипотензия и острый запор с кишечной непроходимостью. Информация относительно вегетативной нейропатии и ее влияния на эти побочные реакции ограничена.

Судороги. У пациентов с судорогами или больных эпилепсией в анамнезе известны нечастые случаи развития судорог. При лечении пациентов, которые имеют любые факторы развития судорог, необходима особенная осторожность.

Гипотензия. Терапия бортезомибом часто сопровождается постуральной/ортостатической гипотензией. В большинстве случаев она бывает слабой или умеренной степени тяжести и наблюдается на протяжении всего лечения. Пациенты, в которых развивалась ортостатическая гипотензия при применении бортезомибу(внутривенно), не имели симптомов ортостатической гипотензии перед лечением этим лекарственным средством. Большинство пациентов нуждались лечения ортостатической гипотензии, у меньшего количества пациентов наблюдались случаи знепритомнення. Ортостатическая/постуральная гипотензия не была четко связана с болюсной инфузией препарата, механизм ее развития неизвестен. Возможно, он связан с вегетативной нейропатией. Вегетативная нейропатия может быть связана с применением бортезомибу или бортезомиб может ухудшать основное состояние, в т. ч. диабетическую или амилоидную нейропатию. Следует соблюдать осторожность при лечении пациентов, которые имеют в анамнезе потерю сознания и применяют лекарственные средства с гипотензивным эффектом, а также при обезвоживании на фоне диареи или блюет. При развитии ортостатической гипотензии рекомендуется гидратация, введение глюкокортикоидов та/або симпатомиметиков; при необходимости следует уменьшить дозу гипотензивных препаратов. Пациентов необходимо проинструктировать о необходимости обращения к врачу в случае появления головокружения, предбесчувственного состояния или потери сознания.

Синдром оборотной задней энцефалопатии(СОЗЕ). Сообщалось о случаях СОЗЕ у пациентов, которые лечатся бортезомибом. СОЗЕ является редким оборотным неврологическим нарушением, симптомами которого являются судороги, артериальная гипертензия, головная боль, летаргия, спутывание сознания, слепота и другие неврологические нарушения и нарушения со стороны органов зрения. Для подтверждения диагноза проводят сканирование мозга, желательно с использованием магнитно-резонансной томографии(МРТ). При появлении СОЗЕ лечения бортезомибом нужно отменить.

Сердечная недостаточность. При применении бортезомибу сообщалось о случаях развития или ухудшения хода существующей застойной сердечной недостаточности та/або уменьшения объему выбросов левого желудочка. Развитию признаков и симптомов сердечной недостаточности может содействовать задержка жидкости в организме. Пациентам с факторами риска или с заболеванием сердца следует находиться под надзором врача.

Исследование ЭКГ. Наблюдались отдельные случаи удлинения интервала QT в клинических исследованиях; причина не была установлена.

Нарушение функции легких. У пациентов, которые применяли бортезомиб, редко наблюдались случаи острых диффузных инфильтративных заболеваний легких неизвестной этиологии, таких как пневмонит, интерстициальная пневмония, легочная инфильтрация и синдром острой дыхательной недостаточности(СГДН). Некоторые из этих случаев имели летальные последствия. Перед началом лечения рекомендуется проводить рентгенологическое обследование с целью получения информации об исходном состоянии легких и сравнения в случае потенциального нарушения функции легких, вызванного лечением.

В случае появления новых или ухудшения существующих легочных симптомов(таких как кашель, диспноэ) следует быстро провести диагностику и принять соответствующие лечебные меры. Необходимо взвесить преимущества/риски дальнейшего лечением бортезомибом.

В исследованиях два пациента(из двух), которым применяли высокую дозу цитарабину(2 г/м2 на сутки) в виде непрерывной 24-часовой инфузии из даунорубицином и бортезомибом при рецидивной острой миеломной лейкемии, умерли от СГДН в начале курса лечения. Поэтому этот специфический режим одновременного приложения с высокими дозами цитарабину(2 г/м2 на сутки) в виде непрерывной 24-часовой инфузии не рекомендуется.

Нарушение функций почек. У пациентов с множественной миеломой часто наблюдаются нарушения функций почек. Рекомендованный тщательный мониторинг таких пациентов.

Нарушение функций печенки. Бортезоміб метаболизуеться печеночными ферментами. У пациентов со средней и тяжелой степенями нарушения функций печенки концентрация бортезомибу может увеличиваться; таким пациентам следует проводить лечение уменьшенными дозами и тщательным образом наблюдать по признакам токсичности.

Реакции со стороны печенки. Редко сообщалось о случаях острой печеночной недостаточности у пациентов, которые лечились бортезомибом одновременно с другими препаратами и у пациентов с серьезными сопутствующими медицинскими состояниями. Также сообщалось о случаях повышения уровня печеночных ферментов, гипербилирубинемии и гепатите, что проходили потом отмены бортезомибу.

Синдром лизиса опухоли. В связи с тем, что бортезомиб является цитотоксическим агентом, который может быстро убивать опухолевые плазматические клетки, возникает возможность развития осложнений, связанных с синдромом лизиса опухоли. К группе риска в первую очередь входят пациенты с высокой опухолевой массой к началу лечения. За такими пациентами следует установить тщательный контроль и принять необходимые меры.

Предостережение относительно одновременного применения других лекарственных средств. Пациенты должны находиться под пристальным надзором врача при комбинации бортезомибу с мощными ингибиторами CYP3A4. Следует соблюдать осторожность при комбинации бортезомибу с субстратами CYP3A4 или CYP2С9.

Перед началом лечения препаратом следует откорректировать функцию печенки в случае ее нарушения и соблюдать осторожность при применении препаратов пациентам, которые применяют пероральные гипогликемические средства.

Потенциально імунокомплексно-опосередковані реакции. Імунокомплексно-опосередковані реакции, такие как сывороточная болезнь, полиартрит с высыпанием и пролиферативный гломерулонефрит, наблюдались нечасто. Бортезоміб следует отменить при развитии серьезных реакций.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Контрацепция у женщин и мужчин

Мужчины и женщины репродуктивного возраста должны применять эффективные средства контрацепции в течение лечения и на протяжении 3 месяцев после окончания лечения.

Беременность

Клинических данных относительно применения бортезомибу беременным нет. Тератогенные свойства бортезомибу полностью не исследованы.

Бортезоміб не рекомендуется применять в период беременности, кроме случаев, когда клиническое состояние женщины нуждается лечения бортезомибом. Если бортезомиб применяется во время беременности или если беременность наступает в ходе лечения бортезомибом, пациентку следует проинформировать о потенциальном вредном влиянии на плод.

Талідомід - лекарственное средство с известным тератогенным влиянием на человека, который вызывает тяжелые врожденные пороки, которые угрожают жизни. Талідомід противопоказанный для применения в период беременности и женщинам репродуктивного возраста. Пациенткам, которые применяют бортезомиб в комбинации из талидомидом, следует придерживаться требований относительно предупреждения беременности. По дополнительной информации см. инструкцию для медицинского применения талидомиду.

Кормление груддю

Неизвестно, или проникает бортезомиб в грудное молоко, но для предотвращения развития тяжелых нежелательных эффектов у ребенка женщинам не рекомендуется кормить груддю во время лечения бортезомибом.

Фертильность

Исследований относительно влияния бортезомибу на фертильность не проводилось.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Бортезоміб имеет умеренное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами. Применение бортезомиб очень часто может быть связано с усталостью, часто - головокружением, ортостатической/постуральной гипотензией или нарушением зрения, нечасто - обмороком. Поэтому пациентам рекомендовано воздерживаться от управления автотранспортом или работы с другими механизмами.

Способ применения и дозы

Лечение следует начинать под надзором квалифицированного врача с опытом применения противоопухолевых средств. Приготовление раствора должно осуществлять лишь квалифицирован медицинский персонал.

Прогрессирующая множественная миелома(пациенты, которые получили по меньшей мере одну линию терапии)

Монотерапия.

Бортезоміб применяют внутривенно или подкожно взрослым в рекомендованной начальной дозе 1,3 мг/м2 площади поверхности тела 2 разы на неделю в течение 2 недель в 1-й, на 4‑и, 8-й и 11-й дни с дальнейшим 10-дневным перерывом из 12-го по 21-й день. Этот 3-недельный период считается циклом лечения. В случае достижения полного клинического ответа рекомендуется проведение двух дополнительных циклов лечения. Пациентам с частичным ответом на лечение, но не полной ремиссией рекомендуется продолжение терапии бортезомибом, но не больше 8 циклов. Между введениями последовательных доз бортезомибу должен проходить не менее 72 часов.

Рекомендации относительно коррекции дозы и возобновления применения бортезомибу как монотерапии.

В случае развития любого негематологического токсичного эффекта III степени или гематологической токсичности ІV степени, за исключением нейропатий, лечение бортезомибом необходимо приостановить. После исчезновения симптомов токсичности лечения бортезомибом можно возобновить в дозе, сниженной на 25 % (дозу 1,3 мг/м2 снизить до 1 мг/м2; дозу 1 мг/м2 снизить до 0,7 мг/м2). Если симптомы токсичности не исчезают или проявляются опять при применении сниженной дозы, стоит рассмотреть возможность отмены бортезомибу, если только преимущества от его приложения не превышают риск.

Нейропатичний боль та/або периферическая нейропатия.

При появлении нейропатичного боли та/або периферической нейропатии дозу препарата следует изменить в соответствии с таблицей 1. Больным с тяжелой нейропатией в анамнезе бортезомиб стоит применять лишь после тщательной оценки соотношения пользу/риск.

Таблица 1

Рекомендованное* изменение дозы при развитии нейропатии, вызванной бортезомибом

* На основании изменений дозирований в ІІ и ІІІ фазах исследований множественной миеломы.

** Инструментальная повседневная активность включает приготовление еды, покупки, пользования телефоном и тому подобное.

*** Повседневный уход за собой включает купание, одевание/раздевания, прием еды, пользования туалетом, прием лекарственных средств, непостельный режим.

Комбинированная терапия из пегилеваним липосомальным доксорубицином.

Бортезоміб применяют внутривенно или подкожно взрослым в рекомендованной начальной дозе 1,3 мг/м2 площади поверхности тела 2 разы на неделю в течение 2 недель в 1-й, на 4‑и, 8-й и 11-й дни с дальнейшим 10-дневным перерывом из 12-го по 21-й день. Этот 3-недельный период считается циклом лечения. Между введениями последовательных доз бортезомибу должен проходить не менее 72 часов.

Пегільований липосомальные доксорубицин применяют в дозе 30 мг/м2 на 4-й день цикла лечения бортезомибом путем 1-часовой внутривенной инфузии после инъекции бортезомибу.

Следует применять до 8 циклов такой комбинированной терапии в случае, если заболевание не прогрессирует и пациенты хорошо переносят лечение. Пациенты, которые достигли полной ремиссии, могут продолжать лечение на протяжении по меньшей мере 2 циклов после достижения полного ответа, даже если это требует проведения больше 8 циклов лечения. Пациенты, в которых уровни парапротеина продолжают снижаться после 8 циклов, также могут продолжать лечение до тех пор, пока лечение переносится и наблюдается ответ на лечение.

По дополнительной информации обратитесь к инструкции для медицинского применения пегилеваного липосомального доксорубицину.

Комбинированная терапия с дексаметазоном.

Бортезоміб применяют внутривенно или подкожно взрослым в рекомендованной начальной дозе 1,3 мг/м2 площади поверхности тела 2 разы на неделю в течение 2 недель в 1-й, на 4‑и, 8-й и 11-й дни с дальнейшим 10-дневным перерывом из 12-го по 21-й день. Этот 3-недельный период считается циклом лечения. Между введениями последовательных доз бортезомибу должен проходить не менее 72-х часов.

Дексаметазон применяют перорально в дозе 20 мг в 1-й, на 2-й, 4-й, 5-й, 8-й, 9-й, 11-й и 12-й дни цикла лечения бортезомибом.

Пациенты, в которых наблюдается ответ на лечение или стабилизация заболевания после четырех циклов, могут продолжать лечение данной комбинацией на протяжении максимум четырех дополнительных циклов. По дополнительной информации обратитесь к инструкции для медицинского применения дексаметазона.

Рекомендации относительно коррекции доз комбинированной терапии пациентам с прогрессирующей множественной миеломой.

Рекомендации относительно коррекции дозы бортезомибу при монотерапии вышеприведены.

Нелеченая множественная миелома у пациентов, которые не подлежат трансплантации гемопоетичних стволовых клеток

Комбинированная терапия из мелфаланом и преднизоном.

Бортезоміб применяют внутривенно или подкожно в комбинации с пероральным мелфаланом и пероральным преднизоном на протяжении девяти 6-недельных циклов лечения(таблица 2). В циклах 1-4 бортезомиб вводят 2 разы на неделю(1-й, 4-й, 8-й, 11-й, 22-й, 25-й, 29-й и 32-й дни). В циклах 5-9 бортезомиб вводят 1 раз в неделю(1-й, 8-й, 22-й и 29-й дни). Между введениями последовательных доз бортезомибу должен проходить не менее 72 часов.

Мелфалан и преднизон применяют перорально в 1-й, 2-й, 3-й и 4-й день первой недели каждого цикла. Применять 9 циклы лечения данной комбинацией.

Таблица 2

Рекомендованный режим дозирования бортезомибу при комбинированном приложении из мелфаланом и преднизоном.

Б - бортезомиб; М - мелфалан; П - преднизон.

Рекомендации относительно коррекции дозирования и возобновления комбинированной терапии из мелфаланом и преднизоном.

Перед началом нового цикла лечения :

- количество тромбоцитов представляет ≥ 70×109/л и абсолютное количество нейтрофилов представляет ≥ 1,0×109/л;

- негематологическая токсичность вернулась к И степени или начального уровня.

Таблица 3

Коррекция дозы во время следующих циклов терапии бортезомибом в комбинации из мелфаланом и преднизоном.

Для дополнительной информации касательно мелфалану и преднизону см. инструкции для медицинского применения этих лекарственных средств.

Нелеченая множественная миелома у пациентов, которые подлежат трансплантации гемопоетичних стволовых клеток(индукционная терапия)

Комбинированная терапия с дексаметазоном.

Рекомендованная доза бортезомибу представляет 1,3 мг/м2 площади поверхности тела внутривенно или подкожно 2 разы на неделю на протяжении 2 недель(1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни) с дальнейшим 10-дневным перерывом(12-21-й дни). Этот 3-недельный период считается циклом лечения. Между введениями последовательных доз бортезомибу должен проходить не менее 72 часов.

Дексаметазон применяют перорально в дозе 40 мг в 1-й, на 2-й, 3-й, 4-й, 8-й, 9-й, 10-й и 11-й дни цикла лечения бортезомибом.

Применять 4 циклы лечения данной комбинацией.

Комбинированная терапия с дексаметазоном и талидомидом.

Рекомендованная доза бортезомибу представляет 1,3 мг/м2 площади поверхности тела внутривенно или подкожно 2 разы на неделю на протяжении 2 недель(1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни) с дальнейшим 17-дневным перерывом(12-28-й дни). Этот 4-недельный период считается циклом лечения. Между введениями последовательных доз бортезомибу должен проходить не менее 72 часов.

Дексаметазон применяют перорально в дозе 40 мг в 1-й, на 2-й, 3-й, 4-й, 8-й, 9-й, 10-й и 11-й дни цикла лечения бортезомибом.

Талідомід применяют перорально в дозе 50 мг на сутки в 1-14-й дни цикла, при переносимости препарата дозу следует увеличить до 100 мг на сутки на 15-28-й дни цикла, в дальнейшем дозу можно увеличить до 200 мг на сутки начиная со второго цикла(см. таблицу 4).

Применять 4 циклы лечения. Пациентам с по меньшей мере частичным ответом на лечение рекомендовано получить 2 дополнительных циклы терапии.

Таблица 4

Рекомендованный режим дозирования бортезомибу при комбинированном приложении с дексаметазоном и талидомидом пациентам с нелеченой множественной миеломой, которые подлежат трансплантации гемопоетичних стволовых клеток

Б - бортезомиб; Д - дексаметазон; Т - талидомид.

а Дозу талидомиду повысить до 100 мг с 3-й недели 1-го цикла, если переносится доза 50 мг, и до 200 мг, если переносится доза 100 мг.

b Пациентам, в которых наблюдается частичный ответ после 4 циклов лечения, можно провести в большей мере 6 циклы лечения.

Рекомендации относительно коррекции дозы пациентам, которые подлежат трансплантации.

Для коррекции дозы при возникновении нейропатий см. таблицу 1.

При необходимости применения бортезомибу с другими химиотерапевтическими средствами информацией относительно коррекции дозы этих лекарственных средств при возникновении токсичности см. в инструкциях для применения этих лекарственных средств.

Нелеченая мантийноклитинна лимфома

Комбинированная терапия из ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном(схема лечения ВR - CAP)

Рекомендованная доза бортезомибу представляет 1,3 мг/м2 площади поверхности тела внутривенно или подкожно 2 разы на неделю на протяжении 2 недель(1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни) с дальнейшим 10-дневным перерывом(12-21-й дни). Этот 3-недельный период считается циклом лечения. Между введениями последовательных доз бортезомибу должен проходить не менее 72 часов. Применять 6 циклы лечения. Пациентам, в которых ответ на лечение был впервые продемонстрирован в течение 6-го цикла лечения, рекомендовано получить 2 дополнительных циклы терапии.

Такие лекарственные средства применяют путем внутривенных инфузий в 1-й день каждого 3-недельного цикла лечения бортезомибом : ритуксимаб в дозе 375 мг/м2, циклофосфамид - 750 мг/м2, доксорубицин - 50 мг/м2.

Преднизон применяют перорально в дозе 100 мг/м2 в 1-й, 2-й, 3-й, 4-й и 5-й дни каждого цикла лечения бортезомибом.

Рекомендации относительно коррекции дозирования для пациентов с нелеченой мантийноклитинной лимфомой

Перед началом нового цикла лечения :

- количество тромбоцитов должно быть ≥ 100 000 кл/мкл и абсолютное количество нейтрофилов представляет ≥ 1500 кл/мкл

- количество тромбоцитов представляет ≥ 75 000 кл/мкл у пациентов с инфильтрацией костного мозга или секвестрацией селезенки

- уровень гемоглобина ≥ 8 г/дл

- негематологическая токсичность вернулась к И степени или начального уровня.

Следует приостановить лечение бортезомибом при появлении любой негематологической токсичности ≥ ІІІ степени тяжести(за исключением нейропатии), связанной с применением бортезомибу, или гематологической токсичности ≥ ІІІ степени тяжести. Рекомендации относительно коррекции доз см. в таблице 5.

Для лечения гематологической токсичности можно применять колониестимулюючи факторы гранулоцитов. Если начало нового цикла лечения было отложено несколько раз, следует рассмотреть возможность профилактического применения колониестимулюючего фактора гранулоцитов. Следует оценить необходимость переливания тромбоцитарной массы для лечения тромбоцитопении.

Таблица 5

Коррекция дозы во время терапии для пациентов с нелеченой мантийноклитинной лимфомой

Если бортезомиб применяется с другими химиотерапевтическими средствами, см. инструкции для применения этих лекарственных средств относительно информации о коррекции их дозы при возникновении токсичности.

Особенные группы пациентов

Пациенты пожилого возраста.

На данное время нет данных, которые указывают на необходимость коррекции дозы для пациентов в возрасте от 65 лет.

Исследований применения бортезомибу пациентам пожилого возраста с нелеченой множественной миеломой, которые подлежат лечению высокодозовой химиотерапией с трансплантацией гемопоетичних стволовых клеток, нет. Поэтому нельзя предоставить рекомендаций относительно коррекции дозы этой группе пациентов.

В исследовании применения бортезомибу пациентам с предварительно не леченой мантийноклитинной лимфомой диапазон возраста 42,9 % пациентов представлял 65-74 годы, и 10,4 % ‒ ≥ 75 годы. Пациенты в возрасте от 75 лет хуже переносили лечение в обеих группах(схемы ВR - CAP и R - CHOP).

Пациенты с нарушениями функций печенки.

Пациентам с легкими нарушениями функций печенки коррекция дозы не нужна. Пациентам с умеренными и тяжелыми нарушениями функций печенки следует начинать лечение бортезомибом с дозы 0,7 мг/м2 на протяжении первого цикла лечения с дальнейшим постепенным увеличением дозы до 1,0 мг/м2 или уменьшением дозы до 0,5 мг/м2 в зависимости от переносимости препарата пациентом.

Таблица 6

Рекомендации относительно изменения начальных доз бортезомибу пациентам с нарушениями функции печенки

АСТ - аспартатаминотрансфераза; ВМН - верхний предел нормы.

* На основе классификации Рабочей группы дисфункции органов Национального института рака степеней тяжести нарушения функции печенки(легкий, умеренный и тяжелый).

Пациенты с нарушениями функций почек.

На фармакокинетику бортезомибу не влияет почечная недостаточность от легкого к умеренной степени(клиренс креатинина > 20 мл/хв/1,73 м2), потому коррекция доз не нужна для этой группы пациентов. Неизвестно, или влияет тяжелая степень почечной недостаточности на фармакокинетику бортезомибу(клиренс креатинина < 20 мл/хв/1,73 м2). Поскольку диализ может уменьшить концентрацию бортезомибу, препарат следует вводить после процедуры диализа.

Способ применения.

1 мг порошка для приготовления раствора для инъекций предназначен для внутривенного введения.

3,5 мг порошка для приготовления раствора для инъекций предназначен для внутривенного или подкожного введения.

Случаю интратекальни введения препарата приводили к летальному следствию

Внутривенное введение

Раствор непосредственно после приготовления вводят путем 3-5-секундной внутривенной болюсной инъекции через периферический или центральный венозный катетер, который после инъекции следует промыть 0,9 % раствором натрия хлорида для инъекций. Между введениями последовательных доз бортезомибу должен проходить не менее 72 часов.

Подкожные инъекции

Воссозданный раствор бортезомибу(3,5 мг) вводят подкожно в участок бедра(левого или правого) или живота(левой или правой части). Раствор следует вводить подкожно под углом 45-90°. При проведенные следующих инъекций места инъекций следует изменять.

В случае возникновения местных реакций в участке подкожной инъекции бортезомибу рекомендуется вводить подкожно менее концентрированный раствор бортезомибу(бортезомиб 3,5 мг следует воссоздавать к концентрации 1 мг/мл вместо 2,5 мг/мл) или перейти на внутривенные инъекции.

Инструкция относительно приготовления раствора.

Приготовление раствора должно осуществлять лишь квалифицирован медицинский персонал.

Для внутривенного введения перед применением содержимое флакона растворить в 1 мл(для дозирования 1 мг) и в 3,5 мл(для дозирования 3,5 мг) 0,9 % раствора натрия хлорида для инъекций. Растворение лиофилизированного порошка происходит менее чем за 2 минуты. После растворения 1 мл раствора содержит 1 мг бортезомибу. Полученный раствор должен быть прозрачный и бесцветный, рН раствору 4-7. Приготовленный раствор проверить визуально на отсутствие частиц и бесцветность перед применением. Если присутствующие частицы или изменился цвет, раствор не применять.

Для подкожного введения перед применением содержимое каждого флакона(3,5 мг) растворить в 1,4 мл 0,9 % раствора натрия хлорида для инъекций. Растворение происходит менее чем за 2 минуты. После растворения 1 мл раствора содержит 2,5 мг бортезомибу. Полученный раствор должен быть прозрачный и бесцветный, рН раствору 4-7. Приготовленный раствор проверить визуально на отсутствие частиц и бесцветность перед применением. Если присутствующие частицы или изменился цвет, раствор не применять.

Деть.

Безопасность и эффективность применения бортезомибу детям не установлены.

Передозировка

У пациентов превышения рекомендованной дозы больше чем вдвое сопровождалось острым снижением артериального давления и тромбоцитопенией с летальным следствием.

Специфический антидот к бортезомибу неизвестен. В случае передозировки рекомендуется тщательным образом контролировать показатели гемодинамики(инфузионная терапия, вазопрессорные препараты та/або изотропные препараты) и температуру тела.

Побочные реакции

Среди тяжелых побочных реакций на протяжении лечения бортезомибом нечасто сообщалось об остановке сердца, синдроме лизиса опухоли, легочной гипертензии, синдроме оборотной задней энцефалопатии(СОЗЕ), острых диффузных инфильтративных легочных расстройствах и редко - о вегетативной нейропатии. Самыми частыми побочными реакциями в ходе лечения бортезомибом является тошнота, диарея, запор, блюет, слабость, пирексия, тромбоцитопения, анемия, нейтропения, периферическая нейропатия(включая сенсорную), головная боль, парестезия, снижение аппетита, диспноэ, высыпание, оперизувальний лишай и миалгия.

Множественная миелома.

Инфекции и инвазия : оперизувальний лишай(включая дисеминований и с глазными осложнениями); пневмония; простой герпес; грибковая инфекция; инфекции; бактериальные инфекции; сепсис(включая септический шок); бронхопневмония; герпесвирусна инфекция; герпетический менингоэнцефалит; бактериемия(включая стафилококковую); ячмень; грипп; воспаление подкожной клетчатки; инфекции, связанные с устройством введения; инфекции кожи; ушные инфекции; стафилококковая инфекция; зубная инфекция; менингит(включая бактериальный); вирусная инфекция Епштейна-Барр; генитальный герпес; тонзиллит; мастоидит; поствирусный синдром усталости.

Доброкачественные новообразования, злокачественные и неустановленные(включая кисты и полипы), : злокачественная опухоль, плазмоцитарна лейкемия, почечно-клеточная карцинома, опухолевое разрастание, гриппоподобный микоз, доброкачественное новообразование.

Со стороны системы крови : тромбоцитопения, нейтропения, анемия, лейкопения, лимфопения, панцитопения, фебрильна нейтропения, коагулопатия, лейкоцитоз, лимфаденопатия, гемолитическая анемия, синдром дисеминованого внутрисосудистого свертывания крови, тромбоцитоз, синдром повышенной вязкости крови, тромбоцитопения, тромбоцитопеническая пурпура, другие болезни крови и кроветворных органов, геморрагический диатез, лимфоцитарная инфильтрация.

Со стороны иммунной системы: ангионевротический отек, гиперчувствительность, анафилактический шок, амилоидоз, імунокомплексно-опосередковані реакции ІІІ типа.

Со стороны эндокринной системы: синдром Кушинга, гипертиреоз, нарушение секреции антидиуретического гормона, гипотиреоз.

Со стороны метаболизма: снижение аппетита, обезвоживания, гипокалиемия, гипонатриемия, нарушение уровня глюкозы крови, гипокальциемия, нарушение уровня ферментов, синдром лизиса опухоли, ухудшения состояния пациента*, гипомагниемия, гипофосфатемия, гиперкалиемия, гиперкальциемия, гипернатриемия, нарушение уровня мочевой кислоты, сахарный диабет, задержка жидкости, гипермагниемия, ацидоз, нарушение электролитного баланса, гиперволемия, гипохлоремия, гиповолемия, гиперхлоремия, гиперфосфатемия, метаболические расстройства, недостаточность витаминов группы В, недостаточность витамина В12, подагра, увеличение аппетита, непереносимость алкоголя.

Со стороны психики: расстройства настроения, тревожное расстройство, расстройства сна, психическое расстройство, галлюцинации, психотическое расстройство, спутывание сознания, возбуждения, суицидальни идеи, расстройство адаптации, делирий, снижение либидо.

Со стороны нервной системы: нейропатии, периферическая сенсорная нейропатия, дизестезия, невралгия, двигательная нейропатия, потеря сознания(в т. ч. синкопе), головокружения, дисгевзия, летаргия, головная боль, тремор, сенсорно-двигательная периферическая нейропатия, дискинезия, нарушение координации и равновесия, потеря памяти(без деменции), энцефалопатия, синдром оборотной задней энцефалопатии, нейротоксичность, судорожные расстройства, постгерпесна невралгия, расстройства вещания, синдром беспокойных ног, мигрень, ишиас, расстройства внимания, нарушения рефлексов, паросмия, кровоизлияние в мозг, внутричерепное кровоизлияние(в т.о. субарахноидальный), отек мозга, транзиторная ишемическая атака, запятая, нарушение вегетативной нервной системы, вегетативная нейропатия, паралич черепно-мозгового нерва, паралич, парез, пресинкопе, синдром поражения мозгового ствола, цереброваскулярное расстройство, поражение нервных корешков, психомоторная гиперактивность, сдавливание спинного мозга, другие когнитивные расстройства, проворные дисфункции, другие расстройства нервной системы, радикулит, слюнотечение, гипотония.

Со стороны органов зрения : отек глаз, нарушения зрения, конъюнктивит, глазные кровотечения, раздражение глаз, инфекции ввек, воспаление глаз, диплопия, сухость глаз, глазная боль, увеличение слезовиделения, выделения из глаз, поражение роговицы, экзофтальм, ретинит, скотома, другие глазные(но ввек) болезни, приобретенный дакриоденит, фотофобия, фотопсия, нейропатия зрительного нерва, разные степени ухудшения зрения(к слепоте).

Со стороны органов слуха : вертиго, дизакузия(в т. ч. тинит), послабление слуха(к глухоте), дискомфорт в ушах, ушное кровотечение, вестибулярный нейронит, другие заболевания уха.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: тампонада сердца, кардиопульмональный шок, фибрилляция сердца(в т. ч. передсердь), сердечная недостаточность(в т. ч. левого и правого желудочков), аритмия, тахикардия, ощущение сердцебиения, стенокардия, перикардит(в т. ч. перикардиальный экссудат), кардиомиопатия, дисфункция желудочков, брадикардия, трепетание передсердь, инфаркт миокарда, атриовентрикулярная блокада, сердечно-сосудистые расстройства(в т. ч. кардиогенный шок), трепетания-мерцания, нестабильная стенокардия, нарушение клапанов сердца, недостаточность коронарной артерии, остановка синусового узла, артериальная гипотензия, ортостатическая гипотензия, артериальная гипертензия, нарушение мозгового кровообращения, тромбоз глубоких вен, кровотечение, тромбофлебит(в т. ч. поверхностный), сосудистый коллапс(в т. ч. гиповолемический шок), флебит, приливы крови, гематома(в т. ч. паранефральная), нарушение периферического кровообращения, васкулит, гиперемия(включая глазную), эмболия периферических сосудов, лимфатический отек, бледность, еритромелалгия, расширение сосудов, обесцвечения сосудов, венозная недостаточность.

Со стороны дыхательной системы: диспноэ, носовое кровотечение, инфекции нижних/верхних дыхательных путей, кашель, легочная эмболия, плевральное потовыделение, отек легких(включая острый), легочное внутриальвеолярное кровоизлияние, бронхоспазм, хроническое обструктивное заболевание легких, гипоксемия, ухудшение проходности дыхательных путей, гипоксия, плеврит, икота, ринорея, дисфония, свистящее дыхание, легочная недостаточность, острый респираторный дистрес-синдром, апноэ, пневмоторакс, коллапс легкие, легочная гипертензия, кровохарканье, гипервентиляция легких, ортопное, пневмонит, респираторный алкалоз, тахипноэ, фиброз легких, бронхиальные расстройства, гипокапния, интерстициальная болезнь легких, инфильтрация легких, ощущения сжимания в горле, сухость в горле, увеличение секреции верхних дыхательных путей, раздражения горла, кашлевий синдром верхних дыхательных путей.

Со стороны пищеварительного тракта: тошнота, блюет, диарея, запор, желудочно-кишечное кровотечение(в т. ч. слизистых оболочек), диспепсия, стоматит, вздутие живота, орофарингеальний боль, боль в животе(в т. ч. желудочно-кишечный и боль в участке селезенки), заболевание ротовой полости, метеоризм, панкреатит(в т. ч. хронический), блюет кровью, отекание губ, желудочно-кишечная непроходимость(в т. ч. илеус), дискомфорт в животе, язвы в ротовой полости, энтерит, гастрит, кровотечение из десен, гастроезофагеальна рефлюксна болезнь, колит(в т. ч. вызван Clostridium difficile), ишемический колит, воспаление пищеварительного тракта, дисфагия, синдром раздражения кишечнику, другие желудочно-кишечные расстройства, обложенный язык, расстройство желудочно-кишечной моторики, заболевания слюнных желез, острый панкреатит, перитонит, отек языка, асцит, эзофагит, хейлит, недержание кала, атония сфинктера заднего прохода, фекалома, желудочно-кишечные язвы и перфорации, гипертрофия десен, мегаколон, ректальные выделения, образование волдырьков в ротоглотке, боль в губах, периодонтит, анальная трещина, изменение ритма опорожнений, прокталгия, аномальные опорожнения.

Со стороны гепатобилиарной системы: нарушение уровней печеночных ферментов, гепатотоксичность(в т. ч. расстройства печенки), гепатит, холестаз, печеночная недостаточность, гепатомегалия, синдром Бадда-Кіарі, цитомегаловирусный гепатит, печеночное кровоизлияние, холелитиаз.

Со стороны кожи: высыпание, зуд, эритема, сухость кожи, мультиформна эритема, крапивница, острый фебрильний, нейтрофильный дерматоз, токсичные кожные высыпания, токсичный эпидермальный некролиз, синдром Стівенса-Джонсона, дерматит, болезни волос, петехии, экхимоз, раздражение кожи, пурпура, затвердение кожи, псориаз, гипергидроз, ночное потение, пролежни, акнет, пузыри, нарушения пигментации кожи, кожные реакции, лимфоцитарная инфильтрация Джесснера, синдром ладонно-подошвенной еритродизестезии, подкожное кровоизлияние, сетчатое ливедо, индурация кожи, папулы, реакции фоточувствительности, себорея, холодный пот, другие расстройства кожи, эритроз, язвы кожи, заболевания ногтей.

Со стороны костно-мышечной системы: костно-мышечная боль, мышечные спазмы, боль в конечностях, мышечная слабость, посмикування мышц, отекания суставов, артрит, скованность суставов, миопатии, ощущения тяжести, рабдомиолиз, дисфункция височно-челюстного сустава, фистула, суставное потовыделение, боль в челюсти, заболевание костей, инфекции и воспаления костно-мышечной системы и соединительной ткани, синовиальна киста.

Со стороны сечевидильной системы: почечная недостаточность, острая почечная недостаточность, хроническая почечная недостаточность, инфекции сечевидильних путей, симптомы расстройств сечевидильних путей, гематурия, задержка мочи, расстройства мочеиспускания, протеинурия, азотемия, олигурия, полакиурия, раздражение мочевого пузыря.

Со стороны репродуктивной системы: влагалищное кровотечение, генитальная боль, эректильная дисфункция, тестикулярные расстройства, простатит, расстройства молочных желез у женщин, чувствительность придатков яичек, воспаления придатков яичек, боль в участке таза, язвы вульви.

Врожденные, семейные и генетические расстройства: аплазия, мальформации пищеварительного тракта, ихтиоз.

Общие нарушения и реакции в месте введения : пирексия; повышенная утомляемость; астения; отеки(в т. ч. периферические); озноб; боль; лихорадка; нарушение общего физического здоровья; отек лица; реакции в месте инъекции; заболевание слизистых оболочек; боль в грудной клетке; нарушение поступи; ощущение холода; екстравазация; осложнения, связанные с катетером; ощущение жажды; дискомфорт в грудной клетке; ощущение изменения температуры тела; боль, связанная с инъекцией; летальное следствие(включая внезапную смерть); полиорганная недостаточность; кровотечения в месте введения; грыжа(в т. ч. хиатальна); ухудшение заживления; воспаление; флебит в месте инъекции; болючисть; язва; раздражение; некардиальная боль за грудниной; боль в месте введения катетера; ощущение инородного тела.

Лабораторные показатели: снижение массы тела, гипербилирубинемия, отклонение уровня белков от нормы, увеличение массы тела, отклонения в анализе крови, увеличения уровня С-реактивного белка, отклонение от нормы газов крови, отклонения на ЭКГ(в т. ч. пролонгация интервала QT), отклонение от нормы МЧС, повышения кислотности желудка, повышения степени агрегации тромбоцитов, повышения уровня тропонину И, идентификация вирусов в серологических реакциях, отклонение в анализе мочи.

Процедурные осложнения: падение, спутывание сознания, трансфузийни реакции, переломы, дрожания, повреждения лица и суставов, ожоги, разрывы кожи, процедурная боль, радиационные поражения.

Хирургические и медицинские процедуры: активация макрофагов.

* Ухудшение состояния пациента - общий срок, который определяется как потеря массы тела больше чем на 5 %, снижение аппетита, плохое питание и отсутствие физической активности, часто ассоциируется с обезвоживанием, депрессией, иммунной дисфункцией и низким уровнем холестерина. Ухудшение состояния пациента не является отдельным заболеванием или синдромом; вероятнее, это неспецифические проявления основного физического, умственного или психосоциального состояния.

Мантійноклітинна лимфома.

Профиль безопасности применения бортезомибу пациентам с мантийноклитинной лимфомой, которые получали бортезомиб в дозе 1,3 мг/м2 в комбинации из ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном(ВR - CAP), и пациентам, которые получали ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин и преднизон(R - CHOP), был в целом подобным профилю безопасности у пациентов с множественной миеломой; главные отличия нижеприведены. Дополнительными побочными реакциями, которые наблюдались при применении бортезомибу в составе комбинированной терапии(ВR - CAP), были инфекция вируса гепатита В(˂ 1 %) и ишемия миокарда(1,3 %). Похожая частота случаев в обеих группах лечения свидетельствует о связи этих побочных реакций не только из бортезомибом. Применение бортезомибу пациентам с мантийноклитинной лимфомой сопровождалось на ≥ 5 % большей частотой гематологических побочных реакций(нейтропения, тромбоцитопения, лейкопения, анемия, лимфопения), случаев периферической сенсорной нейропатии, артериальной гипертензии, пирексии, пневмонии, стоматита и болезни волос в сравнении с применением пациентам с множественной миеломой.

Инфекции и инвазия : пневмония, сепсис(включая септический шок), оперизувальний лишай(включая дисеминований и с глазными осложнениями), герпесвирусна инфекция, бактериальные инфекции, инфекции верхних/нижних дыхательных путей, грибковая инфекция, простой герпес, гепатит В, инфекции, бронхопневмония.

Со стороны системы крови : тромбоцитопения, фебрильна нейтропения, нейтропения, лейкопения, анемия, лимфопения, панцитопения.

Со стороны иммунной системы: гиперчувствительность, анафилактическая реакция.

Со стороны метаболизма: снижение аппетита, гипокалиемия, нарушение уровня глюкозы в крови, гипонатриемия, сахарный диабет, задержка жидкости, синдром лизиса опухоли.

Со стороны психики: расстройства сна.

Со стороны нервной системы: периферическая сенсорная нейропатия, дизестезия, невралгия, нейропатии, двигательная нейропатия, потеря сознания(в т. ч. синкопе), энцефалопатия, сенсорно-двигательная периферическая нейропатия, головокружение, дисгевзия, вегетативная нейропатия, нарушение вегетативной нервной системы.

Со стороны органов зрения : нарушение зрения.

Со стороны органов слуха : дизакузия(в т. ч. тинит), вертиго, послабление слуха(к глухоте).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: фибрилляция сердца(в т. ч. передсердь), аритмия, сердечная недостаточность(в т. ч. левого и правого желудочков), ишемия миокарда, дисфункция желудочков, сердечно-сосудистые расстройства(в т. ч. кардиогенный шок), артериальная гипертензия/гипотензия, ортостатическая гипотензия.

Со стороны дыхательной системы: диспноэ, кашель, икота, острый респираторный дистрес-синдром, легочная эмболия, пневмонит, легочная гипертензия, отек легких(включая острый).

Со стороны пищеварительного тракта: тошнота, блюет, диарея, стоматит, запор, желудочно-кишечное кровотечение(в т. ч. слизистых оболочек), вздутие живота, диспепсия, орофарингеальний боль, гастрит, язвы в ротовой полости, дискомфорт в животе, дисфагия, воспаление пищеварительного тракта, боль в животе(в т. ч. желудочно-кишечная боль в участке селезенки), заболевание ротовой полости, колит(в т. ч. вызван Clostridium difficile).

Со стороны гепатобилиарной системы: гепатотоксичность(в т. ч. расстройства печенки), печеночная недостаточность.

Со стороны кожи: болезнь волос, зуд, дерматит, высыпание.

Со стороны костно-мышечной системы: мышечные спазмы, костно-мышечная боль, боль в конечностях.

Со стороны сечевидильной системы: инфекции мочевыводящих путей.

Общие расстройства и реакции в месте введения : пирексия, повышенная утомляемость, реакции в месте инъекции, лихорадка.

Лабораторные показатели: гипербилирубинемия, отклонение уровня белков от нормы, увеличения/уменьшения массы тела.

Описание отдельных побочных реакций.

Реактивація и инфицирование вирусом гепатита В(ВГВ)

Мантійноклітинна лимфома.

Сообщалось о случаях инфекции гепатита В с летальным следствием у пациентов, которые получали лечение по схеме R, - CHOP(ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднизон), и у пациентов, которые получали бортезомиб в составе комбинированного лечения по схеме VcR, - CAP(ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин и преднизон). Периферическая нейропатия в ходе комбинированного лечения.

Множественная миелома.

В ходе исследований, в каких бортезомиб применяли как индукционное лечение в комбинации с дексаметазоном и дексаметазоном и талидомидом), наблюдалась периферическая нейропатия.

Пациенты пожилого возраста с мантийноклитинной лимфомой

В ходе исследований у пациентов, которым вводили бортезомиб подкожно, частота возникновения побочных реакций ІІІ степени токсичности или выше, вызванных лечением, была на 13 % более низкой сравнительно с пациентами, которым вводили бортезомиб внутривенно, а также на 5 % ниже была частота прерывания лечения бортезомибом. Общая частота возникновения диареи, боли в нижней части живота, абдоминальной боли, астеничных состояний, инфекций верхних дыхательных путей и периферийных нейропатий была на 12-15 % более низкой в группе подкожного введения сравнительно с группой внутривенного введения. Также частота возникновения периферических нейропатий ІІІ степени или выше была ниже на 10 % и частота прерывания терапии через периферическую нейропатию была ниже на 8 %.

У пациентов возникали реакции в месте подкожного введения, преимущественно покраснение. В среднем проявления исчезали в течение 6 дней.

Частота случаев летальных последствий в течение лечения представляла 5 % в группе подкожного введения и 7 % в группе внутривенного введения. Частота летальности от прогресса заболевания в группе подкожного введения представляла 18 % и 9 % в группе внутривенного введения.

Повторное лечение пациентов с рецидивом множественной миеломы

В исследовании применения бортезомибу как повторного лечения при участии пациентов с рецидивом множественной миеломы, в которых раньше отмечался по меньшей мере частичный ответ на лечение, которое включало бортезомиб, побочные реакции всех степеней тяжести преимущественно включали тромбоцитопению, нейропатию, анемию, диарею и запор. Наблюдалась периферическая нейропатия всех степеней тяжести и периферическая нейропатия ≥ ІІІ степени.

Срок пригодности. 3 годы.

Условия хранения.

Не нуждается специальных условий хранения.

Хранить в оригинальной упаковке с целью защиты от света.

Хранить в недоступном для детей месте.

После растворения препарат можно хранить при температуре не выше 25 °С в помещении с нормальным освещением в оригинальном флаконе или шприце в течение не больше 8 часов.

Несовместимость

Не смешивать препарат с другими лекарственными средствами.

Упаковка

По 1 мг порошка в стеклянном флаконе типа I объемом 6 мл или 3,5 мг порошка в стеклянном флаконе типа I объемом 10 мл, закупоренному резиновой пробкой и крышкой флип-офф. По 1 флакону в картонной пачке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель.

Сінтон Хіспанія, С.Л.

Местонахождения производителя и его адресов места осуществления деятельности

К/Кастелло, н.1, Пол. Лесс Салінас, Сант Боі де Ллобрегат, Барселона, 08830, Испания.