Клексан® 300

Инструкция по применению

КЛЕКСАНТ 300

(CLEXANEТ 300)

Состав

действующее вещество: еноксапарин;

1 мл раствора содержит еноксапарину натрию 10 000 Анти-Ха МО − эквивалентно еноксапарину натрию 100 мг;

вспомогательные вещества: спирт бензиловый, вода для инъекций.

Врачебная форма. Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: бесцветный или бледно-желтого цвета прозрачный раствор.

Фармакотерапевтична группа. Антитромботические средства. Группа гепарина.

Код АТХ В01А В05.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Еноксапарин является низкомолекулярным гепарином, у которого антитромботическая и антикоагулянтная активность стандартного гепарина не связаны между собой. Ему свойственное высшее соотношение Анти-Ха к анти-ИИа(антитромбиновой) активности. Для еноксапарину соотношения этих двух видов активности представляет 3,6.

Как и для стандартного гепарина, Анти-Ха и анти-ИИа активность еноксапарину обусловлена его влиянием на антитромбин.

В профилактических дозах препарат не делает значительного действия на активированное частичное тромбопластиновий время(АЧТЧ).

На пике активности лечебных доз АЧТЧ может быть в 1,5-2,2 раза больше контрольного времени. Эта пролонгация отображает остаточную антитромбинову активность.

Лечение острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST в комбинации с тромболитическим средством у пациентов, в которых проводится дальнейшее перкутанне коронарное вмешательство(ПКВ), а также у пациентов, которым эта процедура не проводится. В большом многоцентровом клиническом исследовании 20479 пациенты с острым инфарктом миокарда(ІМ) с подъемом сегмента ST после того, как они получили фибринолитическую терапию, были рандомизированы распределенные на группы для получения еноксапарину в виде болюсной внутривенной инъекции 3000 Анти-Ха МО, сразу после которой немедленно подкожно вводили дозу 100 Анти-Ха МО/кг, а потом проводили подкожные инъекции по 100 Анти-Ха МО/кг каждые 12 часы, или для введения внутривенного нефракционировав гепарина в виде болюсной инъекции 60 МО/кг(максимум 4000 МО) со следующей постоянной инфузией в дозе, которая была откорректирована в зависимости от показателя АЧТЧ. Подкожные инъекции еноксапарину применяли к выписке из стационара или максимум в течение 8 суток(в 75 % − не менее 6 суток). Половине пациентов, которые получали гепарин, препарат вводили не менее 48 часов(в 89,5 % случаи ≥ 36 часы). Все пациенты также получали ацетилсалициловую кислоту в течение не менее 30 суток. Дозу еноксапарину для пациентов возрастом ≥ 75 годы откорректировали: 75 МО/кг в виде подкожной инъекции каждые 12 часы без начальной болюсной внутривенной инъекции.

В ходе исследования в 4716(23 %) пациентов было проведено ПКВ на фоне антитромботической терапии с применением замаскированных исследуемых препаратов. Пациенты не получали дополнительную дозу, если с момента последней подкожной инъекции еноксапарину к раздуванию баллона прошло менее 8 часов, или же получали болюсну внутривенную инъекцию еноксапарину в дозе 30 Анти-Ха МО/кг, если с момента последней подкожной инъекции еноксапарину к раздуванию баллона прошло больше 8 часов.

Еноксапарин значительно уменьшил частоту событий первичной конечной точки (комбинированная конечная точка, которая включает у себя рецидив инфаркта миокарда и летальные последствия по любой причине в течение 30 суток после включения в исследование, : 9,9 % в группе еноксапарину сравнительно с 12,0 % в группе нефракционировав гепарина (снижения относительного риска - 17 % (р<0,001)). Частота рецидива инфаркта миокарда была значительно ниже в группе еноксапарину (3,4 % сравнительно с 5 %, р<0,001, снижение относительного риска - 31 %). Частота летальных последствий была ниже в группе еноксапарину без статистически значимой разницы между группами (6,9 % сравнительно с 7,5 %, р=3D0,11).

Позитивное влияние еноксапарину на первичную конечную точку было постоянно в подгруппах, распределенных по возрасту, статью, локализацией ІМ, наличием сахарного диабета или ІМ в анамнезе, типа назначенного фибринолитического препарата и интервала времени между появлением первых клинических признаков и началом лечения.

Еноксапарин продемонстрировал значительное преимущество, сравнительно с нефракционировав гепарином, за влиянием на первичную конечную точку эффективности как у пациентов, которые перенесли коронарную ангиопластику в течение 30 суток после включения в исследование(10,8 % сравнительно с 13,9 %, снижение относительного риска на 23 %), так и у пациентов, которым не выполняли коронарную ангиопластику(9,7 % сравнительно с 11,4 %, снижение относительного риска на 15 %).

Частота возникновения больших кровотечений в течение 30 суток была значительно выше(p<0,0001) в группе еноксапарину(2,1 %) сравнительно с группой гепарина(1,4 %). В группе еноксапарину была высшая частота желудочно-кишечных кровотечений(0,5 %) сравнительно с группой гепарина(0,1 %), тогда как частота внутричерепных кровоизлияний в обеих группах была одинаковой(0,8 % в случае еноксапарину сравнительно с 0,7 % в случае гепарина).

Анализ комбинированных конечных точек, с помощью которых определяли общую клиническую пользу, продемонстрировал статистически значимое преимущество(p<0,0001) еноксапарину сравнительно с нефракционировав гепарином: снижение относительного риска представляло 14 % в пользу еноксапарину(11 % сравнительно с 12,8 %) при комбинированной конечной точке, которая включала летальные последствия, рецидив ІМ и большое кровотечение(критерии TIMI) в течение 30 суток, и 17 % (10,1 % сравнительно с 12,2 %) − для комбинированной конечной точки, которая включала летальные последствия, рецидив ІМ и внутричерепное кровоизлияние в течение 30 суток.

Через 12 месяцы наблюдения определено снижение относительного риска комбинированной конечной точки(повторное возникновение ІМ и летальных последствий по любой причине) в пользу еноксапарину на 8 % (95 % ДІ: 2 − 14 %).

Фармакокинетика.

Фармакокінетичні показатели еноксапарину оценивали на основании длительности Анти-Ха и анти-ИИа активности в плазме крови при применении рекомендованных доз(валидовани амидолитические методы) после одноразового и повторного подкожного введения и после одноразовой внутривенной инъекции.

Биодоступность. При подкожном введении еноксапарин всасывается быстро и почти полностью(приблизительно на 100 %). Максимальная активность в плазме крови наблюдается через 3 − 4 часы после введения. Эта максимальная активность(выражена в Анти-Ха МО) представляет 0,18 ± 0,04(после введения 2000 Анти-Ха МО), 0,43 ± 0,11(после введения 4000 Анти-Ха МО) − при профилактической терапии и 1,01 ± 0,14(после введения 10 000 МО Анти-Ха) при лечебной терапии.

Внутривенная болюсна инъекция еноксапарину в дозе 3000 Анти-Ха МО с дальнейшим подкожным введением 100 Анти-Ха МО/кг массы тела каждые 12 часы приводит к достижению первого максимального уровня концентрации Анти-Ха активности величиной 1,16 МО/мл(n=3D16) и среднего показателя площади под фармакокинетичной кривой, которая отвечает 88 % стойкой концентрации. Стойкая концентрация достигается на второе время терапии.

В пределах рекомендованных доз фармакокинетика еноксапарину является линейной. Внутренне-индивидуальная и межиндивидуальная вариабельнисть низкая. После повторного подкожного введения препарата здоровым добровольцам в дозе 4000 Анти-Ха МО один раз на сутки стойкая концентрация достигается на вторые сутки, при этом средняя активность еноксапарину приблизительно на 15 % выше, чем после одноразовой дозы. Уровни активности еноксапарину в равновесном состоянии можно предусмотреть за фармакокинетикой одноразовой дозы. После многократного подкожного введения еноксапарину в дозе 100 Анти-Ха МО/кг массы тела дважды на сутки стойкая концентрация достигается в период между днями 3-м и 4-м, при этом средняя концентрация в плазме на 65 % выше, чем после одноразовой дозы, а максимальная и минимальная Анти-Ха активность представляет 1,2 и 0,52 Анти-Ха МО/мл соответственно. Учитывая фармакокинетику еноксапарину натрия эта разница у концентрации является предсказуемой и находится в пределах терапевтического интервала.

Анти-ІІа активность в плазме крови после подкожного введения приблизительно в 10 разы ниже, чем Анти-Ха активность. Средняя максимальная анти-ИИа активность наблюдается приблизительно через 3 − 4 часы после подкожной инъекции и достигает 0,13 анти-ИИа МО/мл после повторного введения препарата в дозе 100 Анти-Ха МО/кг дважды на сутки.

При одновременном применении еноксапарину и тромболитического средства фармакокинетичной взаимодействия выявлено не было.

Распределение. Объем распределения Анти-Ха активности еноксапарину натрия представляет приблизительно 5 литры и почти отвечает объему циркулирующей крови.

Метаболизм. Метаболизм еноксапарину происходит преимущественно в печенке(путем десульфатизации и деполимеризации).

Выведение. После подкожной инъекции период полувыведения Анти-Ха активности у низкомолекулярных гепаринив(НМГ) является более длительным сравнительно с этим показателем для нефракционировав гепаринив.

Еноксапарину свойственное монофазное выведение с периодом полувыведения приблизительно 4 часы после подкожного введения одноразовой дозы и приблизительно 1 час после подкожного введения повторных доз.

При применении НМГ анти- IIа активность в плазме крови снижается быстрее, чем Анти-Ха активность.

Еноксапарин и его метаболити выводятся почками(ненасыщаемый механизм) и через желчевыводящие пути.

Почечный клиренс фрагментов, которые имеют Анти-Ха активность, представляет приблизительно 10 % от введенной дозы, а общая почечная экскреция активных и неактивных веществ - 40 % дозы.

Особенные популяции

Пациенты пожилого возраста. Поскольку в этой популяции наблюдается физиологически сниженную функцию почек, то элиминация является медленнее. Это не влияет на дозирование или схему введения препарата при проведении профилактической терапии, пока почечная функция у таких пациентов остается в приемлемых пределах, то есть если она снижается лишь в небольшой мере.

У пациентов пожилого возраста(свыше 75 лет), очень важно систематически оценивать функцию почек с помощью формулы Кокрофта перед началом лечения НМГ(см. раздел "Особенности применения").

Пациенты с легкой и умеренной почечной недостаточностью(клиренс креатинина > 30 мл/хв). В отдельных случаях может быть полезным мониторинг Анти-Ха активности для предотвращения передозировки, когда еноксапарин применяется для лечебной терапии(см. раздел "Особенности применения").

Гемодиализ. НМГ вводится в артериальную линию диализного контуру в соответствующих дозах для предотвращения тромбообразования в системе.

Фармакокінетичні параметры препарата при этом в целом остаются неизменными, за исключением случаев передозировки или попадания препарата в общее кровяное русло, которое приводит к росту Анти-Ха активности в связи с терминальной почечной недостаточностью.

Клинические характеристики

Показание

Профилактика венозной тромбоэмболии при хирургических вмешательствах умеренного или высокого риска.

Профилактика тромбообразования в экстракорпоральном контуре кровообращения во время процедуры гемодиализа(обычно при ее длительности 4 часы или меньше).

Лечение диагностированного тромбоза глубоких вен, который сопровождается тромбоэмболией легочной артерии или без нее, и не имеет тяжелых клинических симптомов, за исключением тромбоэмболии легочной артерии, которая требует лечения тромболитическим средством или хирургического вмешательства.

Лечение нестабильной стенокардии и острого инфаркта миокарда без зубца Q, в комбинации с ацетилсалициловой кислотой.

Лечение острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST в комбинации с тромболитическим средством у пациентов, которым планируется или не планируется проведение перкутанного коронарного вмешательства.

Противопоказание

Независимо от дозы(лечебной или профилактической) Клексан® 300 нельзя применять в таких случаях:

- Повышенная чувствительность к еноксапарину, гепарина или его производных, в том числе других НМГ, повышенная чувствительность к вспомогательным веществам(бензиловый спирт).

- Наличие в анамнезе тяжелой гепарининдукованой тромбоцитопении(ГІТ) типа ІІ, вызванной нефракционировав или низкомолекулярным гепарином(см. раздел "Особенности применения").

- Кровотечение или склонность к кровотечению, связанные с нарушением гемостазу(возможным исключением из этого противопоказания может быть дисеминоване внутрисосудистое свертывание крови, если оно не связано с лечением гепарином(см. раздел "Особенности применения")).

- Органическое поражение с вероятностью возникновения кровотечения.

- Активное клинически значимое кровотечение.

- Детский возраст до 3 лет − через содержимое бензилового спирта(15 мг/мл). Таким пациентам следует назначать нефракционировав гепарин. У недоношенных младенцев во время введения лекарственных средств, которые содержат бензиловый спирт, наблюдалось такое нарушение дыхания как синдром затрудненного дыхания(метаболический ацидоз, неврологические расстройства, паузы в дыхании) (см. раздел "Деть").

Применение лечебных доз препарата Клексан® 300 противопоказанное в таких случаях:

- Внутримозговое кровоизлияние.

- Активная язва желудка или двенадцатиперстной кишки.

- Тяжелая почечная недостаточность(клиренс креатинина приблизительно 30 мл/хв за формулой Кокрофта) из-за отсутствия соответствующих данных, кроме отдельных случаев у пациентов, которые находятся на диализе. Пациентам с тяжелой почечной недостаточностью следует назначать нефракционировав гепарин. Для расчета за формулой Кокрофта нужно знать массу тела пациента по последнему определению(см. раздел "Особенности применения").

- Спинальная или эпидуральная анестезия: эти процедуры не следует ни в коем случае применять у пациентов, которые применяют лечебные дозы НМГ. Больным, которые получают гепарин для лечения, а не для профилактики, местно-регионарная анестезия при плановых хирургических вмешательствах запрещена.

Применение лечебных доз препарата Клексан® 300 в целом не рекомендуется в таких случаях:

- Острый обширный ишемический инсульт с потерей сознания или без. Если инсульт спричиненоий эмболией, в первые 72 часы после инсульта еноксапарин применять нельзя. Эффективность лечебных доз НМГ не определена, независимо от причины, обширности поражения или тяжести клинических проявлений инфаркта головного мозга.

- Острый инфекционный эндокардит(кроме некоторых ембологених сердечных осложнений).

- Почечная недостаточность легкой или умеренной степени тяжести(клиренс креатинина 30-60 мл/хв).

Кроме того, лечебные дозы препарата Клексан® 300 обычно не рекомендуется назначать пациентам независимо от их возраста, в комбинации с такими препаратами(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий") :

1. Ацетилсалициловая кислота в знеболювальних, жаропонижающих и противовоспалительных дозах.

2. Нестероидные противовоспалительные средства(НПЗЗ) (системное приложение).

3. Декстран 40(парентеральное приложение).

Применение профилактических доз препарата Клексан® 300 обычно не рекомендуется в таких случаях:

- Тяжелая почечная недостаточность(клиренс креатинина 30 мл/хв за формулой Кокрофта, см. раздел "Особенности применения").

- В первые 24 часы после внутримозгового кровоизлияния.

Кроме того, Клексан® 300 в профилактических дозах не рекомендуется назначать пациентам в возрасте от 65 лет в комбинации с такими лекарственными средствами(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий") :

1. Ацетилсалициловая кислота в знеболювальних, жаропонижающих и противовоспалительных дозах.

2. НПЗЗ(системное приложение).

3. Декстран 40(парентеральное приложение).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Определены лекарственные средства или терапевтические классы препаратов могут содействовать развитию гиперкалиемии : соли калия, калийзберигаючи диуретики, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, ингибиторы рецепторов ангиотензина ІІ, НПЗЗ, гепарини(низкомолекулярные или нефракционировав), циклоспорин, такролимус и триметоприм.

Возникновение гиперкалиемии может зависеть от того, или имеет пациент связанные с ней факторы риска. Риск возникновения гиперкалиемии растет, если вышеуказанные лекарственные средства применять одновременно.

Пациенты в возрасте до 65 лет, которые получают лечебные дозы НМГ, пациенты пожилого возраста(> 65 годы) независимо от дозы НМГ.

Нежелательные комбинации.

С ацетилсалициловой кислотой в знеболювальних, жаропонижающих и противовоспалительных дозах(за экстраполяцией и другими салицилатами) : повышенный риск кровотечения(подавление функции тромбоцитов и поражения слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта под действием салицилатов). Следует применять жаропонижающие, знеболювальни средства, которые не принадлежат к салицилатам(например, парацетамол).

Из НПЗЗ, включая кеторолак(системное приложение) : повышенный риск кровотечения(подавление функции тромбоцитов и поражения слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта под действием НПЗЗ). Если невозможно избежать одновременного приложения, следует проводить тщательный клинический надзор.

С декстраном 40(парентеральное приложение) : повышенный риск кровотечения(притеснение декстраном 40 функции тромбоцитов).

Комбинации, которые нуждаются принятия мер предосторожностей.

С пероральными антикоагулянтами: усиление антикоагулянтного эффекта. При замене гепарина пероральным антикоагулянтом следует усилить клинический надзор.

Комбинации, которые нуждаются осторожного приложения.

С ингибиторами агрегации тромбоцитов(кроме ацетилсалициловой кислоты в знеболювальних, жаропонижающих и противовоспалительных дозах) : абсиксимаб, ацетилсалициловая кислота в антиагрегантных дозах при кардиологических и неврологических показаниях, берапрост, клопидогрель, ептифибатид, илопрост, тиклопидин, тирофибан: повышенный риск возникновения кровотечения.

Пациенты в возрасте до 65 лет, которые получают профилактические дозы НМГ.

Комбинации, которые нуждаются осторожного приложения.

Комбинированное применение лекарственных средств, которые влияют на разные фазы гемостазу, повышает риск возникновения кровотечения. Следовательно, независимо от возраста пациента следует проводить постоянный мониторинг клинического состояния и в случае необходимости выполнять лабораторные анализы, когда назначаются профилактические дозы НМГ одновременно с пероральными антикоагулянтами, ингибиторами агрегации тромбоцитов(абсиксимаб, НПЗЛЗ, ацетилсалициловая кислота в любой дозе, клопидогрель, ептифибатид, илопрост, тиклопидин, тирофибан) и тромболитическими средствами.

Особенности применения

Хотя концентрации разных НМГ определяются в международных единицах(МО) Анти-Ха активности, их эффективность зависит не только от их Анти-Ха активности. Опасно менять один режим дозирования НМГ на другой или другой синтетический полисахарид, поскольку каждый режим было обоснованно специфическими клиническими исследованиями. Следовательно, при применении каждого препарата следует соблюдать особенную осторожность и выполнять специальные инструкции для применения.

Клексан® 300 содержит 15 мг/мл спирта бензилового, который может повлечь токсичные и анафилактические реакции у детей в возрасте до 3 лет.

Меры предосторожностей при применении.

Риск возникновения кровотечения.

Необходимо придерживаться рекомендованных режимов дозирования(дозы и длительность лечения). Невыполнение этих рекомендаций может повлечь развитие кровотечения, в частности у пациентов из группы риска(пациенты пожилого возраста, пациенты с почечной недостаточностью).

Случаи тяжелых кровотечений были зарегистрированы у пациентов пожилого возраста, в частности через снижение функции нырок, который возникает с возрастом; у пациентов с почечной недостаточностью; у пациентов с массой тела ниже 40 кг; при лечении, длительность которого превысила рекомендованную среднюю длительность 10 сутки; при несоблюдении терапевтических рекомендаций(в частности тех, которые касаются длительности лечения и корегування дозы в соответствии с массой тела при лечении); при одновременном приложении с препаратами, которые повышают риск развития кровотечения(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

В любом случае пациенты пожилого возраста та/або пациенты с почечной недостаточностью, а также пациенты, лечение которых длится больше 10 суток, должны находиться под специальным надзором.

В отдельных случаях количественное определение Анти-Ха активности может быть полезным для выявления накапливания препарата(см. раздел "Особенности применения").

Риск ГІТ.

Всегда следует допускать возможность развития ГІТ и срочно определять уровень тромбоцитов(см. раздел "Особенности применения") при развитии у пациента, которое применяет НМГ в лечебных или профилактических дозах, следующих тромботичних осложнений:

- обострение тромбоза, лечение которого проводится;

- флебит;

- легочный емболизм;

- острая ишемия нижних конечностей;

- инфаркт миокарда или ишемический инсульт.

Механические протезы клапанов сердца.

Применение еноксапарину для профилактики тромбоэмболических осложнений у пациентов с механическими протезами клапанов сердца отдельно не изучалось. Однако несколько отдельных случаев тромбоза были зарегистрированы у пациентов с механическими протезами клапанов сердца, которые получали еноксапарин для профилактики тромбоэмболических осложнений.

Беременность. В клиническом исследовании с участием беременных женщин с механическими протезами клапанов сердца, которые получали еноксапарин в дозе 100 Анти-Ха МО/кг два раза на сутки для уменьшения риску тромбоэмболических осложнений, в двух из восьми женщин розвився тромбоз, который повлек обструкцию клапана, которая привела к гибели матери и плода. Отдельные случаи тромбоза механического клапана сердца у беременных женщин, которые получали еноксапарин для профилактики тромбоэмболических осложнений, были также зарегистрированы во время писляреестрацийного надзора за препаратом. Следовательно, у таких пациентов риск тромбоэмболических осложнений повышен.

Предостережение при применении.

Кровотечение. Как и в случае применения других антикоагулянтов, возможное возникновение кровотечения(см. раздел "Побочные реакции"). При развитии кровотечения следует исследовать ее причину и назначить соответствующее лечение.

Функция почек. Прежде чем начать лечение НМГ, следует оценить функцию почек, в частности у пациентов в возрасте от 75 лет, путем определения клиренса креатинина(КК) за формулой Кокрофта, используя данные последнего измерения массы тела :

- Для пациентов мужского пола : КК =3D(140-вик) х масса тела/ (0,814 х креатинин в сыворотке крови), где возраст выраженно в годах, масса тела - в килограммах, а креатинин в сыворотке - в мкмоль/л.

- Для женщин эту формулу корегувати путем умножения результата на 0,85.

Если сывороточный креатинин выраженно в мг/мл, показатель следует умножить на коэффициент 8,8.

Применение лечебных доз НМГ у пациентов с диагностированной тяжелой почечной недостаточностью(КК около 30 мл/хв) противопоказано.

Пациенты с ожирением. Пациенты с ожирением имеют повышенный риск возникновения тромбоэмболии. Безопасность и эффективность профилактических доз у пациентов с ожирением(индекс массы тела > 30 кг/м2) не были полностью определены, и нет рекомендаций относительно коррекции дозы для этих пациентов. Эти пациенты должны находиться под тщательным надзором относительно признаков и симптомов тромбоэмболии.

Лабораторные показатели.

Контроль уровня тромбоцитов у пациентов, которые применяют НМГ и имеют риск ГІТ(например, ГІТ ІІ типа).

НМГ могут вызывать развитие ГІТ II типу - серьезной имуноопосередкованой тромбоцитопении, которая может привести к артериальным или венозным тромбоэмболическим событиям, которые могут быть опасными для жизни или ухудшать функциональный прогноз для пациентов(см. раздел "Побочные реакции"). Для своевременного выявления ГІТ за пациентами необходимо осуществлять соответствующий надзор.

Пациенты, которые перенесли оперативное вмешательство или недавно получили травму(в течение 3 месяцев). Независимо от того, или назначают препарат для лечебной или профилактической терапии, у всех пациентов необходимо систематически проводить лабораторное исследование, поскольку частота ГІТ представляет > 0,1 % или даже > 1 % в хирургии и травматологии. Это исследование должно включать определение количества тромбоцитов :

- перед назначением НМГ или не позже, чем через 24 часы после начала терапии препаратом;

- потом дважды на неделю в течение одного месяца(период максимального риска);

- в дальнейшем, в случае длительного лечения − один раз на неделю к прекращению лечения.

Пациенты с другими состояниями, отличающимися от оперативного вмешательства или недавней травмы(в течение 3 месяцев). Независимо от того, или назначают препарат для лечебной или профилактической терапии, необходимо систематическое выполнение лабораторных исследований согласно тем же принципам, которые применяются в хирургии и травматологии(см. выше), у пациентов:

- которые раньше получали нефракционировав гепарин(НФГ) или НМГ в последние 6 месяцы, учитывая, что частота ГІТ представляет > 0,1 % или даже > 1 %;

- которые имеют значимые сопутствующие заболевания, учитывая потенциальную тяжесть ГІТ у таких пациентов.

В иных случаях, учитывая низшую частоту развития ГІТ(< 0,1 %), мониторинг количества тромбоцитов может быть ограничен такими мероприятиями:

- одноразовый контроль количества тромбоцитов в начале лечения или не позже, чем через 24 часы после начала лечения;

- контроль количества тромбоцитов в случае наличия клинических симптомов, которые указывают на ГІТ(любой новый эпизод артериальной та/або венозной тромбоэмболии, любое болезненное поражение кожи в месте инъекции, любые аллергические или анафилактические симптомы на фоне лечения). Пациентов необходимо поинформировать о возможности возникновения таких симптомов и о необходимости сообщения о них врачу.

Следует заподозрить возникновение ГІТ, если содержимое тромбоцитов ниже 150000/мм3(или 150 Г/л) та/або если наблюдается относительное уменьшение количеству тромбоцитов на 30-50 % сравнительно с количеством тромбоцитов, которое определено перед началом лечения. ГІТ развивается преимущественно из 5-и по 21-ые сутки после начала лечения гепарином(с максимальной частотой развития через приблизительно 10 сутки). Однако у пациентов из ГІТ в анамнезе это осложнение может возникнуть значительно раньше. Одиночные случаи наблюдались также и потом 21-и сутки лечения. В связи с этим следует прилагать систематические усилия для выявления пациентов с таким анамнезом путем детального опроса перед началом лечения. Во всех случаях возникновения ГІТ является неотложным состоянием и требует консультации со специалистом. Любое значительное уменьшение количеству тромбоцитов(на 30 − 50 % сравнительно с начальным уровнем) является предупредительным сигналом, даже если показатели не достигли критического уровня. Если наблюдается снижение количества тромбоцитов, то во всех случаях необходимо принять следующие меры:

1. Немедленно определить количество тромбоцитов для подтверждения полученных результатов.

2. Отменить терапию гепарином, если этот анализ подтверждает снижение количества тромбоцитов или даже указывает на его усиление и если другой очевидной причины этого не выявлено. Для проведения in vitro теста на агрегацию тромбоцитов и иммунологического исследования образец необходимо поместить в пробирку с цитратным раствором. Однако при таких условиях немедленные мероприятия, которых необходимо употребить, не должны основываться на результатах in vitro теста на агрегацию тромбоцитов или иммунологического исследования, поскольку существует лишь несколько специализированных лабораторий, которые могут проводить такие тесты в привычном порядке, а их результаты можно получить в наилучшем случае лишь через несколько часов. Однако такие исследования являются необходимыми, поскольку могут помочь диагностировать это осложнение, поскольку риск возникновения тромбоза при продолжении лечения гепарином в таких случаях является очень высоким.

3. Проводить профилактику или лечение тромботичних осложнений, связанных из ГІТ. Если продолжение антикоагулянтной терапии является очень важным, гепарин следует заменить антитромботическим средством, которое принадлежит к другой группе препаратов, например данапароидом натрию или лепирудином, который назначают в лечебных или профилактических дозах индивидуально для каждого пациента. Замену пероральными антикоагулянтами можно проводить только после того, как количество тромбоцитов вернется к норме, поскольку существует риск обострения тромбоза при применении пероральных антикоагулянтов.

Замена гепарина пероральными антикоагулянтами.

Следует усилить клинический надзор и повысить частоту выполнения лабораторных анализов(протромбиновий время, которое выражено как международное нормализованное соотношение(МЧС)) для контроля за эффектом пероральных антикоагулянтов.

В связи с существованием промежутка времени для достижения максимального эффекта перорального антикоагулянту, лечение гепарином в постоянной дозе нужно продолжать в течение времени, необходимого для поддерживания МЧС в пределах желательного терапевтического интервала при определении в двух последовательных анализах.

Мониторинг Анти-Ха активности.

Поскольку большинство клинических исследований, которые продемонстрировали эффективность НМГ, были проведены с применением дозы, рассчитанной за массой тела пациента и без специального лабораторного контроля, значения лабораторного контроля для оценки эффективности лечения НМГ не установлено. Однако при определенных клинических состояниях, которые часто сопровождаются риском передозировки, мониторинг Анти-Ха активности может быть полезным для контроля риска возникновения кровотечения.

Эти ситуации преимущественно касаются лечебных показаний к применению НМГ и связаны с дозами, которые вводятся пациентам из, :

- легкой и умеренной почечной недостаточностью(КК приблизительно 30 − 60 мл/хв за формулой Кокрофта). Поскольку в отличие от стандартного нефракционировав гепарина НМГ выводится преимущественно почками, любая почечная недостаточность может стать причиной относительной передозировки. Тяжелая почечная недостаточность является противопоказанием к применению НМГ в лечебных дозах(см. раздел "Противопоказания");

- излишне высокой или излишне низкой массой тела(похудение или даже кахексия, ожирение);

- кровотечения неопределенной этиологии.

В отличие от этого, мониторинг лабораторных показателей не рекомендован при применении профилактических доз, если НМГ применять в соответствии с терапевтическими рекомендациями(в частности длительность лечения) или во время гемодиализа.

Для выявления возможного накапливания гепарина после многократного введения препарата, рекомендуется в случае необходимости брать кровь на анализ на пике активности(согласно имеющимся данным), то есть приблизительно через 4 часы после проведения третьей инъекции при подкожном введении препарата 2 разы на сутки).

Повторные анализы Анти-Ха активности для определения уровня гепарина в крови следует назначать каждые 2 − 3 сутки в индивидуальном порядке в зависимости от результатов предыдущего анализа, также следует рассмотреть возможность корректировки дозы НМГ.

Определенно, что Анти-Ха активность изменяется в зависимости от вида отдельного НМГ и каждого отдельного режима дозирования.

По информации, которая основывается на существующих данных, среднее значение(± стандартное отклонение), которое наблюдалось через 4 часы после седьмой инъекции еноксапарину в дозе 100 Анти-Ха МО/кг на инъекцию 2 разы на сутки, представляло 1,20 ± 0,17 Анти-Ха МО/мл.

Это среднее значение наблюдалось в клинических исследованиях, во время которых определение Анти-Ха активности проводили хромогенным(амидолитическим) методом.

АЧТЧ.

Некоторые НМГ умеренно повышают АЧТЧ. Поскольку клиническое значение этого показателя не доказано, нет необходимости использовать этот тест для мониторинга лечения.

Спинальная/эпидуральная анестезия у пациентов, которые получают профилактическое лечение НМГ. Никогда нельзя проводить эпидуральную или спинальную анестезию пациентам, которые получают терапию НМГ в лечебных дозах.

Как и в случае применения других антикоагулянтов, при применении НМГ во время проведения спинальной/эпидуральной анестезии сообщалось о редких случаях спинальных гематом, которые вызывали длительный или постоянный паралич.

Риск развития спинальной гематомы более высок в случае эпидуральной анестезии, которая проводится с применением катетера, чем в случае спинальной анестезии.

Риск этих редких событий может расти при длительном использовании эпидуральных катетеров в послеоперационном периоде или у пациентов, которые в прошлом перенесли хирургические вмешательства на хребте или имели деформацию хребта(например, анкилозирующий спондилоартрит).

Установление или удаление катетера лучше всего осуществлять тогда, когда антикоагулянтный эффект еноксапарину является низким. Однако точное время достижения достаточного низкого антикоагулянтного эффекта у каждого отдельного пациента неизвестно.

Если предоперационное применение НМГ является необходимым(пациенты, которые долгое время прикованы к кровати, травма) и если польза от местной/региональной спинальной анестезии или люмбальной пункции была тщательным образом взвешена, пациентам, которые получили перед операцией инъекцию НМГ, можно проводить такую анестезию, при условии, что между инъекцией гепарина и спинальной анестезией прошло не менее 12 часов. Однако, поскольку анти- Xa активность может храниться и после этого 12-часового интервала, все еще может возникнуть нейроаксиальная гематома. У пациентов из КК < 30 мл/хв следует выдерживать по крайней мере 24 часы между инъекцией гепарина и спинальной анестезией.

Рекомендуется проводить тщательный мониторинг неврологического статуса пациента учитывая риск спинальной гематомы.

Почти у всех пациентов профилактическую терапию НМГ с контролем неврологического статуса можно начинать через 6 − 8 часы после анестезии или после удаления катетера.

Следует соблюдать особенную осторожность при одновременном применении препарата одновременно с другими лекарственными средствами, которые влияют на систему гемостазу(в частности НПЗЗ, ацетилсалициловой кислотой).

Состояния, которые сопровождаются особенным риском.

Контроль за проведением лечения необходимо повысить в следующих случаях:

- печеночная недостаточность;

- желудочно-кишечные язвы или другие органические поражения со склонностью к кровотечению в анамнезе;

- сосудистые заболевания сетчатки глаза;

- послеоперационный период после хирургического вмешательства на головном или спинном мозге;

- люмбальна пункция: следует учитывать риск интраспинальной кровотечения и, по возможности, откладывать ее проведение на как самые длинные;

- одновременное приложение с лекарственными средствами, которые влияют на гемостаз(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Процедуры перкутанной коронарной реваскуляризации.

Для минимизации риска возникновения кровотечения у пациентов, которым проводится ПКВ с целью лечения нестабильной стенокардии, инфаркта миокарда без зубца Q и острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST, следует строго придерживаться рекомендованных промежутков времени между введением доз еноксапарину. Важное значение имеет достижение гемостазу в месте пункции инъекции после проведения ПКВ. Если используется окклюзионное устройство, проводник можно удалять сразу. Если применяется мануальная компрессия, проводник удаляется через 6 часы после последней подкожной/внутривенной инъекции еноксапарину. При продолжении лечения еноксапарином следующую инъекцию следует вводить не раньше чем через 6 − 8 часы после удаления проводника. Следует вести надзор по месту пункции при ПКВ для выявления признаков кровотечения или гематомы.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Беременность.

В исследовании на животных не было выявлено никаких доказательств тератогенного влияния еноксапарину. В случае отсутствия любого тератогенного влияния у животных не ожидается этого эффекта у человека.

Вещества, которые способствуют возникновению изъянов развития у человека, оказались тератогенными у животных во время хорошо проведенных исследований у двух видов.

Профилактическое приложение и лечение в И триместре беременности.

Существуют недостаточно клинические данные для оценки возможных тератогенных или фетотоксичних эффектов еноксапарину при его профилактическом приложении в И триместре беременности или как лечебной терапии в течение всей беременности.

Тому, как предостережение, еноксапарин не желательно назначать с профилактической целью под время И триместру беременности и в лечебных дозах - в течение всей беременности.

Если планируется применение эпидуральной анестезии, профилактическое лечение гепарином в случае возможности следует прекратить, позже всего за 12 часы до анестезии.

Эпидуральную или спинальную анестезию не следует проводить во время терапии НМГ в лечебных дозах.

Профилактическое приложение в ІІ и ІІІ триместрах беременности.

Доныне ограниченное количество случаев клинического применения еноксапарину у женщин в течение ІІ и ІІІ триместров беременности не свидетельствует о наличии тератогенного или фетотоксичного эффектов при назначении препарата. Однако необходимо провести дополнительные клинические исследования, чтобы оценить влияние препарата при применении в течение беременности.

Таким образом, профилактическое применение еноксапарину в течение ІІ и ІІІ триместров беременности следует рассматривать лишь в случае необходимости.

Если планируется применение эпидуральной анестезии, профилактическое применение гепарина следует прекратить не позже чем за 12 часы до применения анестезии.

Период кормления груддю. Поскольку абсорбция препарата в желудочно-кишечном тракте новорожденных маловероятна, женщинам, которые кормят груддю, лечение гепарином не противопоказано.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами. Прием препарата не влияет на способность руководить автотранспортным средством и работать с механизмами. Однако следует быть осторожными учитывая возможные побочные реакции(см. раздел "Побочные реакции").

Способ применения и дозы

Подкожный путь введения(за исключением пациентов, которые находятся на гемодиализе, а также пациентов с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST, которые нуждаются внутривенного болюсного введения).

Эта форма выпуска предназначена для взрослых.

Препарат нельзя вводить внутримышечно.

1 мл раствора для инъекций эквивалентный приблизительно 10 000 Анти-Ха МО еноксапарину.

Техника подкожного введения.

С помощью градуированного шприца и иглы, предназначенной для подкожных инъекций, отобрать из флакона точное количество, которое необходимо для инъекции. В случае многодозовых флаконов рекомендуется использовать очень тонкие иглы(с максимальным диаметром 0,5 мм).

Подкожное введение еноксапарину следует проводить преимущественно в положении пациента, лежа на спине. Препарат следует вводить подкожно в переднелатеральну и заднелатеральну участок брюшной стенки, дежуря то правая, то левая сторона.

Иглу необходимо вводить перпендикулярно, а не под углом, на всю ее длину в складку кожи, которую держат между большим и указательным пальцем. Эту складку кожи следует удерживать пальцами в течение всей инъекции до конца введения раствора.

Техника внутривенного(болюсного) введения препарата с использованием многодозового флакона, КЛЕКСАН® 300, для лечения острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST.

Лечение начинать из внутривенной болюсной инъекции, после которой сразу делать подкожную инъекцию. Многодозовый флакон следует использовать, когда необходимо взять начальную дозу, которая равняется 3000 МО, то есть 0,3 мл, с помощью градуированного 1 мл инсулинового шприца.

Эту дозу вводить в трубку системы для внутривенного введения растворов. Не допускается смешивания или одновременного введения еноксапарину с другими лекарственными средствами. Для удаления остатков других лекарственных средств и предупреждения их смешивания из еноксапарином перед проведением внутривенного болюсного введения еноксапарину и после него капельницу необходимо промыть достаточным количеством стандартного физраствора или 5 % раствора глюкозы. Еноксапарин можно безопасно вводить с 0,9 % раствором натрия хлориду или 5 % раствором глюкозы.

В условиях стационара многодозовый флакон можно использовать, если необходимо получить:

- дозу 100 МО/кг для первой подкожной инъекции, которую вводить одновременно с внутривенным болюсом, а также для повторных инъекций в дозе 100 МО/кг, необходимых для подкожного введения каждые 12 часы;

- дозу 30 МО/кг для внутривенного болюсного введения для пациентов, которым будет применено ПКВ.

Общие рекомендации. В течение всего периода лечения необходимо регулярно контролировать количество тромбоцитов, поскольку существует риск возникновения ГІТ(см. раздел "Особенности применения").

Профилактика венозной тромбоэмболии при хирургических вмешательствах.

Эти рекомендации обычно касаются хирургических вмешательств, которые проводятся под общей анестезией.

В случае применения спинальной и эпидуральной анестезии следует взвесить пользу от введения еноксапарину перед операцией и теоретически повышенный риск возникновения спинальной гематомы(см. раздел "Особенности применения").

Схема введения. Вводить 1 инъекцию на сутки.

Дозирование. Дозу следует определять на основе оценки индивидуального риска у конкретного пациента, в зависимости от типа хирургического вмешательства.

Хирургические операции, которые сопровождаются умеренным тромбогенним риском.

При хирургических вмешательствах, которые сопровождаются умеренным тромбогенним риском, и у пациентов, которые не имеют высокого риска тромбоэмболии, для эффективной профилактики достаточно введение еноксапарину в дозе 2000 Анти-Ха МО(0,2 мл) 1 раз в сутки. Режим дозирования, который был исследован, предусматривает введение первой инъекции за 2 часы до начала операции.

Хирургические операции, которые сопровождаются высоким тромбогенним риском.

Операции на кульшовому и коленному суставах.

Доза представляет 4000 Анти-Ха(0,4 мл) и вводится 1 раз в сутки.

Режим дозирования, который был исследован, предусматривает введение первой инъекции еноксапарину в дозе 4000 Анти-Ха МО(полная доза) за 12 часы до начала операции или первой инъекции в дозе 2000 Анти-Ха МО(половина дозы) за 2 часы до начала операции.

Другие ситуации.

При наличии повышенного риска развития венозной тромбоэмболии, предопределенного типом хирургического вмешательства(особенно при онкологических операциях) та/або особенностями пациента(в частности венозная тромбоэмболия в анамнезе), можно рассмотреть возможность введения профилактической дозы, которая применяется при ортопедических операциях с высоким риском, таких как операции на кульшовому и коленному суставах.

Длительность лечения.

Применение НМГ вместе с соответствующей компрессионной терапией нежных конечностей следует продолжать к полному возобновлению способности пациента к активному передвижению:

- в общей хирургии длительность применения НМГ не должна превышать 10 сутки, за исключением случаев, когда у пациента существует специфический риск развития венозной тромбоэмболии(см. раздел "Особенности применения");

- была доказана терапевтическая польза профилактической терапии еноксапарином в дозе 4000 Анти-Ха МО на сутки в течение 4 − 5 недели после операции на кульшовому суставе;

- если после рекомендованного курса лечения у пациента хранится риск венозной тромбоэмболии, следует рассмотреть возможность применения пероральных антикоагулянтов для дальнейшей профилактической терапии. Однако клиническая польза долговременного лечения НМГ или пероральными антикоагулянтами доныне не исследовалась.

Предупреждение свертывания крови в экстракорпоральной системе кровообращения во время процедуры гемодиализа(обычно при ее длительности 4 часы или меньше).

Внутрисосудистый путь введения(в артериальную линию диализного контуру).

У пациентов, которым проводят повторные сеансы гемодиализа, профилактика свертывания крови в екстраренальний системе очистки крови обеспечивается введением еноксапарину в начальной дозе 100 Анти-Ха МО/кг в артериальную линию диализного контуру в начале сеанса.

Эту дозу, которая вводится в виде одноразовой внутрисосудистой болюсной инъекции, можно применять только для сеансов гемодиализа длительностью 4 часы или меньше. В дальнейшем дозу можа корегувати с учетом значительной внутрииндивидуальной и межиндивидуальной вариабельности.

Максимальная рекомендованная доза представляет 100 Анти-Ха МО/кг.

Пациентам, которые находятся на гемодиализе и имеют высокий риск кровотечения(особенно при диализе в предоперационном и послеоперационном периоде) или активное кровотечение, сеансы диализа можно проводить, применяя еноксапарин в дозе 50 Анти-Ха МО/кг(два введения в сосуд) или 75 Анти-Ха МО/кг(одно введение в сосуд).

Лечение диагностированного тромбоза глубоких вен(ТГВ), который сопровождается тромбоэмболией легочной артерии или без нее, при отсутствии тяжелых клинических симптомов.

При подозрении на ТГВ следует провести соответствующее обследование для подтверждения диагноза.

Схема введения. Вводить две инъекции на сутки с интервалом в 12 часы.

Дозирование. Доза для одной инъекции представляет 100 Анти-Ха МО/кг. Дозирования НМГ для пациентов с массой тела больше 100 кг или менее 40 кг не изучалось. У пациентов с массой тела больше 100 кг эффективность терапии НМГ может быть несколько ниже, а у пациентов с массой тела менее 40 кг может быть повышенным риск кровотечения. Такие пациенты должны находиться под тщательным клиническим надзором.

Длительность лечения ТГВ. При лечении НМГ следует как можно раньше переходить на терапию пероральными антикоагулятивними средствами, если она не противопоказана. Длительность лечения НМГ не должна превышать 10 сутки, учитывая время, необходимое для достижения соответствующего терапевтического эффекта перорального антикоагулянта, исключая такие случаи, когда этот эффект трудно достичь(см. раздел "Особенности применения"). Следовательно, лечение пероральными антикоагулянтами следует начинать как можно раньше.

Лечение нестабильной стенокардии и острого инфаркта миокарда без зубца Q.

Еноксапарин назначать в дозе 100 Анти-Ха МО/кг подкожно два раза на сутки через каждые 12 часы в комбинации с аспирином(рекомендованная доза − 75 − 325 мг внутренне после минимальной погрузочной дозы 160 мг). Рекомендованная длительность лечения представляет 2 − 8 сутки к достижению стабилизации клинического состояния.

Лечение острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST в комбинации с тромболитическим средством у пациентов, в которых планируется или не планируется проведение ПКВ.

После начальной внутривенной болюсной инъекции еноксапарину в дозе 3000 Анти-Ха МО вводить подкожно 100 Анти-Ха МО/кг в течение следующих 15 минуты, потом каждые 12 часы(для первых двух подкожных инъекций максимум 10000 Анти-Ха МО). Первую дозу еноксапарину следует вводить за 15 минуты до или через 30 минуты после начала тромболитической терапии(фибриноспецифичной или нет).

Рекомендованная длительность лечения представляет 8 сутки или к выписке пациента из стационара, если период госпитализации представляет менее 8 суток.

Сопутствующая терапия: прием аспирина следует начинать как можно быстрее после появления симптомов и продолжать в дозе 75 − 325 мг на сутки в течение не менее 30 суток, если не показано другое.

Пациенты, которым проводится ПКВ, :

- если со времени последнего подкожного введения еноксапарину к накачке баллона прошло менее 8 часов, дополнительное введение еноксапарину не нужно;

- если со времени последнего подкожного введения еноксапарину к накачке баллона прошло больше 8 часов, необходимо ввести внутривенную болюсну инъекцию еноксапарину в дозе 30 Анти-Ха МО/кг. Для обеспечения точности объемов инъекции рекомендуется развести препарат до 300 МО/мл(то есть 0,3 мл еноксапарину, разведенного в 10 мл) (см. таблицу 1).

Таблица 1.

Объемы, необходимые для инъекционного введения, когда разведение осуществляется для пациентов, которым проводится ПКВ

Пациентам в возрасте от 75 лет, которые находятся на лечении по поводу острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST, начальную внутривенную болюсну инъекцию еноксапарину не вводить. Им следует вводить подкожно еноксапарин в дозе 75 Анти-Ха МО/кг каждые 12 часы(максимум 7500 Анти-Ха МО только для первых двух инъекций).

Деть. Из-за отсутствия соответствующих данных не рекомендуется применять НМГ детям. Применение детям в возрасте до 3 лет противопоказано через содержимое бензилового спирта. Таким пациентам следует назначать нефракционировав гепарин. У недоношенных младенцев во время введения лекарственных средств, которые содержат бензиловый спирт, наблюдалось такое нарушение дыхания как синдром затрудненного дыхания(метаболический ацидоз, неврологические расстройства, паузы в дыхании).

Передозировка

Случайную передозировку при подкожном введении больших доз НМГ может привести к геморрагическим осложнениям.

В случае кровотечения для лечения некоторых пациентов можно применять протамину сульфат, учитывая следующие факторы:

- эффективность протамина сульфата намного ниже, чем эффективность, зарегистрированная при передозировках нефракционировав гепарина;

- через побочные реакции(в частности анафилактический шок) следует тщательным образом взвесить соотношение риск/польза перед применением протамина сульфата. Нейтрализацию еноксапарину осуществлять с помощью медленного внутривенного введения протамина(сульфату или гидрохлориду).

Необходимая доза протамина зависит:

- от введенной дозы гепарина(100 протигепаринових единиц протамина нейтрализуют активность 100 Анти-Ха МО НМГ), если с момента введения еноксапарину натрия прошло не больше 8 часов;

- от времени, которое прошло с момента введения гепарина, :

- если с момента введения еноксапарину натрия прошло больше 8 часов или если будет потребность во второй дозе протамина, можно вводить инфузию 50 протигепаринових единиц протамина на 100 Анти-Ха МО еноксапарину натрию;

- если с момента инъекции еноксапарину натрия прошло больше 12 часов, нет необходимости вводить протамин.

Эти рекомендации касаются пациентов с нормальной функцией почек, которые получают повторные дозы.

Однако невозможно полностью нейтрализовать Анти-Ха активность еноксапарину. Кроме того, нейтрализация может иметь временный характер через особенность абсорбции НМГ, в результате чего может возникнуть необходимость распределить общую рассчитанную дозу протамина на несколько инъекций(2 − 4) для введения в течение 24 часов.

После попадания НМГ к желудку, даже в больших количествах, тяжелые осложнения маловероятны(таких случаев зарегистрировано не было) через незначительное желудочное и кишечное всасывание лекарственного средства.

Побочные реакции

Побочные реакции, которые наблюдались в клинических исследованиях и о которых сообщали в постмаркетинговом периоде, детально описаны ниже.

За частотой возникновения побочные реакции распределены на такие категории: очень часто(≥1/10); часто(от ≥1/100 к <1/10); нечасто(от ≥1/1000 к <1/100); редко(от ≥1/10000 к <1/1000); очень редко(<1/10000); частота неизвестна(невозможно оценить по имеющимся данным).

Опыт применения в клинических исследованиях. Применения еноксапарину изучали среди больше чем 15 000 пациенты в рамках клинических исследований.

Количество пациентов, показания и схемы дозирования детально представлено в таблице 2.

Таблица 2.

Кровотечения. В клинических исследованиях кровотечению были побочными реакциями, о которых сообщалось чаще(к ним принадлежат и серьезные кровотечения о которых сообщали в 4,2 % пациентов хирургического профиля) всего. Некоторые из этих случаев были летальными.

Геморрагические осложнения расценивались как серьезные в таких случаях:

- если кровотечение повлекло значимое клиническое событие;

- если кровотечение сопровождалось снижением уровня гемоглобина на ≥ 2 г/дл или трансфузиею 2 или больше единицы препаратов крови;

- ретроперитонеальные и внутричерепные кровоизлияния всегда расценивали как серьезные.

Как и в случае с другими антикоагулянтами, кровотечение может возникать в случае наличия сопутствующих факторов риска, таких как:

- органические поражения со склонностью к кровотечению;

- инвазивные процедуры или одновременное применение лекарственных средств, которые влияют на гемостаз(см. разделы "Особенности применения" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Таблица 3.

* Например: гематома, экхимоз(не в месте инъекции), гематома раны, гематурия, носовое кровотечение и желудочно-кишечное кровотечение.

Таблица 4.

Тромбоцитопения и тромбоцитоз.

* Количество тромбоцитов > 400 Г/л.

Другие нежелательные реакции, которые наблюдались в клинических исследованиях, представлены ниже, независимо от показания к применению препарата, и классифицированы за категориями "Система-орган-класс", за частотой возникновения и в порядке уменьшения их серьезности.

Таблица 5.

* Риск повышается в случае несоблюдения рекомендаций относительно осуществления инъекции или использования несоответственно инъекционного материала.

Опыт применения в постмаркетинговом периоде.

Поскольку об этих реакциях сообщали добровольно, их частота оценивается как "неизвестна"(не может быть оценена по имеющимся данным).

Со стороны иммунной системы. Кожные или системные аллергические эффекты(анафилактические или анафилактоидни реакции, в том числе шок), которые в отдельных случаях могут приводить к отмене препарата.

Со стороны нервной системы. Головная боль.

Со стороны сосудов. Геморрагические эпизоды, которые главным образом связаны из, :

- сопутствующими факторами риска : органическими поражениями, при которых существует вероятность возникновения кровотечения, и некоторыми комбинациями лекарственных средств(см. раздел "Противопоказания", "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"), возрастом, почечной недостаточностью, низкой массой тела;

- несоблюдением терапевтических рекомендаций : длительности лечения и коррекции дозы с учетом массы тела пациента(см. раздел "Особенности применения").

Зарегистрированы жидкие случаи возникновения спинальной гематомы после применения НМГ во время спинальной анестезии, аналгезии или эпидуральной анестезии. Эти гематомы приводили к неврологическим расстройствам разной степени тяжести, в том числе к длительному или постоянному параличу(см. раздел "Особенности применения").

Со стороны крови и лимфатической системы. Сообщалось о возникновении тромбоцитопении. Существует два ее типа.

Тип И, то есть наиболее распространенные случаи, обычно умеренной степени тяжести(больше 100000/мм3), появляются на ранних этапах(до 5 суток) и не нуждаются прекращения лечения.

Тип ІІ, то есть редкие случаи тяжелой имуноалергичной тромбоцитопении(ГІТ). Частота возникновения исследована недостаточно(см. раздел "Особенности применения").

Возможно бессимптомное и оборотное повышение уровня тромбоцитов.

Геморрагическая анемия.

Даны относительно возникновения гиперэозинофилии, как изолировано, так и на фоне кожных реакций, которая исчезала после прекращения лечения.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Зарегистрированы случаи васкулита в результате гиперчувствительности кожи. Были зарегистрированные случаи некроза кожи, преимущественно в месте инъекции. Им может предшествовать появление пурпури или инфильтрованих и болезненных эритематозных пятен. В таких случаях следует немедленно прекратить терапию.

Аллопеция.

Со стороны печенки и желчевыводящих путей. Сообщалось о случаях гепатоцеллюлярного или холестатического поражения печенки.

Со стороны опорно-двигательного аппарата. Возможное развитие остеопороза при лечении в течение длительного времени.

Общие расстройства и реакции в месте введения препарата. После подкожной инъекции возможное образование гематомы в месте введения препарата. Этот риск повышается при несоблюдении рекомендаций относительно проведения инъекций и при использовании несоответственно инъекционного материала. В результате зажигательной реакции могут возникнуть узелки в месте инъекции, которые исчезают в течение нескольких дней. Их появление не нуждается прекращения лечения.

Срок пригодности. 2 годы.

Срок пригодности после открытия флакона - не больше 28 дней.

Условия хранения. Хранить в недоступном для детей месте. Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °C. Не замораживать.

Упаковка. № 1: по 1 многодозовому флакону по 3 мл в картонной коробке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель.

1. ФАМАР ХЕЛС КЕАР СЕРВІСІЗ МАДРИД, С.А.У., Испания.

2. Санофі-Авентіс Дойчланд ГмбХ.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

1. Авеніда Леганес, 62, Алькоркон 28923 Мадрид, Испания.

2. Індустріпарк Хьохст-Брюнінгштрассе 50, Н500, Н590, Н600, Н785, Н790

Франкфурт-на-Майні, Гессен, 65926, Германия.

Заявитель

ООО "Санофі-Авентіс Украина", Украина.