Клексан® 300

Інструкція по застосуванню

КЛЕКСАНТ 300

(CLEXANEТ 300)

Склад

діюча речовина: еноксапарин;

1 мл розчину містить еноксапарину натрію 10 000 анти-Ха МО − еквівалентно еноксапарину натрію 100 мг;

допоміжні речовини: спирт бензиловий, вода для ін'єкцій.

Лікарська форма. Розчин для ін'єкцій.

Основні фізико-хімічні властивості: безбарвний або блідо-жовтого кольору прозорий розчин.

Фармакотерапевтична група. Антитромботичні засоби. Група гепарину.

Код АТХ В01А В05.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Еноксапарин є низькомолекулярним гепарином, у якого антитромботична та антикоагулянтна активність стандартного гепарину не пов'язані між собою. Йому властиве більш високе співвідношення анти-Ха до анти-ІІа (антитромбінової) активності. Для еноксапарину співвідношення цих двох видів активності становить 3,6.

Як і для стандартного гепарину, анти-Ха та анти-ІІа активність еноксапарину обумовлена його впливом на антитромбін.

У профілактичних дозах препарат не чинить значної дії на активований частковий тромбопластиновий час (АЧТЧ).

На піку активності лікувальних доз АЧТЧ може бути в 1,5-2,2 раза більше контрольного часу. Ця пролонгація відображає залишкову антитромбінову активність.

Лікування гострого інфаркту міокарда з підйомом сегмента ST у комбінації з тромболітичним засобом у пацієнтів, у яких проводиться подальше перкутанне коронарне втручання (ПКВ), а також у пацієнтів, яким ця процедура не проводиться. У великому багатоцентровому клінічному дослідженні 20479 пацієнтів із гострим інфарктом міокарда (ІМ) з підйомом сегмента ST після того, як вони отримали фібринолітичну терапію, були рандомізовано розподілені на групи для отримання еноксапарину у вигляді болюсної внутрішньовенної ін'єкції 3000 анти-Ха МО, одразу після якої негайно підшкірно вводили дозу 100 анти-Ха МО/кг, а потім проводили підшкірні ін'єкції по 100 анти-Ха МО/кг кожні 12 годин, або для введення внутрішньовенного нефракціонованого гепарину у вигляді болюсної ін'єкції 60 МО/кг (максимум 4000 МО) з наступною постійною інфузією в дозі, що була скоригована залежно від показника АЧТЧ. Підшкірні ін'єкції еноксапарину застосовували до виписки зі стаціонару або максимум протягом 8 діб (у 75 % − не менше 6 діб). Половині пацієнтів, які отримували гепарин, препарат вводили не менше 48 годин (у 89,5 % випадків ≥ 36 годин). Усі пацієнти також отримували ацетилсаліцилову кислоту протягом не менше 30 діб. Дозу еноксапарину для пацієнтів віком ≥ 75 років відкоригували: 75 МО/кг у вигляді підшкірної ін'єкції кожні 12 годин без початкової болюсної внутрішньовенної ін'єкції.

У ході дослідження у 4716 (23 %) пацієнтів було проведено ПКВ на тлі антитромботичної терапії із застосуванням замаскованих досліджуваних препаратів. Пацієнти не отримували додаткову дозу, якщо з моменту останньої підшкірної ін'єкції еноксапарину до роздування балона пройшло менше 8 годин, або ж отримували болюсну внутрішньовенну ін'єкцію еноксапарину в дозі 30 анти-Ха МО/кг, якщо з моменту останньої підшкірної ін'єкції еноксапарину до роздування балона пройшло більше 8 годин.

Еноксапарин значно зменшив частоту подій первинної кінцевої точки (комбінована кінцева точка, що включає в себе рецидив інфаркту міокарда та летальні наслідки з будь-якої причини протягом 30 діб після включення у дослідження: 9,9 % у групі еноксапарину порівняно з 12,0 % у групі нефракціонованого гепарину (зниження відносного ризику - 17 % (р<0,001)). Частота рецидиву інфаркту міокарда була значно нижча у групі еноксапарину (3,4 % порівняно з 5 %, р<0,001, зниження відносного ризику - 31 %). Частота летальних наслідків була нижча у групі еноксапарину без статистично значущої різниці між групами (6,9 % порівняно з 7,5 %, р=3D0,11).

Позитивний вплив еноксапарину на первинну кінцеву точку був постійний у підгрупах, розподілених за віком, статтю, локалізацією ІМ, наявністю цукрового діабету або ІМ в анамнезі, типу призначеного фібринолітичного препарату та інтервалу часу між появою перших клінічних ознак і початком лікування.

Еноксапарин продемонстрував значну перевагу, порівняно з нефракціонованим гепарином, за впливом на первинну кінцеву точку ефективності як у пацієнтів, які перенесли коронарну ангіопластику протягом 30 діб після включення у дослідження (10,8 % порівняно з 13,9 %, зниження відносного ризику на 23 %), так і в пацієнтів, яким не виконували коронарну ангіопластику (9,7 % порівняно з 11,4 %, зниження відносного ризику на 15 %).

Частота виникнення великих кровотеч протягом 30 діб була значно вищою (p<0,0001) у групі еноксапарину (2,1 %) порівняно з групою гепарину (1,4 %). У групі еноксапарину була вища частота шлунково-кишкових кровотеч (0,5 %) порівняно з групою гепарину (0,1 %), тоді як частота внутрішньочерепних крововиливів в обох групах була однаковою (0,8 % у випадку еноксапарину порівняно з 0,7 % у випадку гепарину).

Аналіз комбінованих кінцевих точок, за допомогою яких визначали загальну клінічну користь, продемонстрував статистично значущу перевагу (p<0,0001) еноксапарину порівняно з нефракціонованим гепарином: зниження відносного ризику становило 14 % на користь еноксапарину (11 % порівняно з 12,8 %) за комбінованої кінцевої точки, яка включала летальні наслідки, рецидив ІМ і велику кровотечу (критерії TIMI) протягом 30 діб, і 17 % (10,1 % порівняно з 12,2 %) − для комбінованої кінцевої точки, яка включала летальні наслідки, рецидив ІМ і внутрішньочерепний крововилив протягом 30 діб.

Через 12 місяців спостереження визначено зниження відносного ризику комбінованої кінцевої точки (повторне виникнення ІМ та летальних наслідків з будь-якої причини) на користь еноксапарину на 8 % (95 % ДІ: 2−14 %).

Фармакокінетика.

Фармакокінетичні показники еноксапарину оцінювали на підставі тривалості анти-Ха та анти-ІІа активності у плазмі крові при застосуванні рекомендованих доз (валідовані амідолітичні методи) після одноразового та повторного підшкірного введення та після одноразової внутрішньовенної ін'єкції.

Біодоступність. При підшкірному введенні еноксапарин всмоктується швидко та майже повністю (приблизно на 100 %). Максимальна активність у плазмі крові спостерігається через 3−4 години після введення. Ця максимальна активність (виражена у анти-Ха МО) становить 0,18 ± 0,04 (після введення 2000 анти-Ха МО), 0,43 ± 0,11 (після введення 4000 анти-Ха МО) − при профілактичній терапії та 1,01 ± 0,14 (після введення 10 000 МО анти-Ха) при лікувальній терапії.

Внутрішньовенна болюсна ін'єкція еноксапарину в дозі 3000 анти-Ха МО з подальшим підшкірним введенням 100 анти-Ха МО/кг маси тіла кожні 12 годин призводить до досягнення першого максимального рівня концентрації анти-Ха активності величиною 1,16 МО/мл (n=3D16) та середнього показника площі під фармакокінетичною кривою, що відповідає 88 % стійкої концентрації. Стійка концентрація досягається на другу добу терапії.

У межах рекомендованих доз фармакокінетика еноксапарину є лінійною. Внутрішньо-індивідуальна та міжіндивідуальна варіабельність низька. Після повторного підшкірного введення препарату здоровим добровольцям у дозі 4000 анти-Ха МО один раз на добу стійка концентрація досягається на другу добу, при цьому середня активність еноксапарину приблизно на 15 % вища, ніж після одноразової дози. Рівні активності еноксапарину у рівноважному стані можна передбачити за фармакокінетикою одноразової дози. Після багаторазового підшкірного введення еноксапарину в дозі 100 анти-Ха МО/кг маси тіла двічі на добу стійка концентрація досягається у період між днями 3-м та 4-м, при цьому середня концентрація у плазмі на 65 % вища, ніж після одноразової дози, а максимальна та мінімальна анти-Ха активність становить 1,2 та 0,52 анти-Ха МО/мл відповідно. З огляду на фармакокінетику еноксапарину натрію ця різниця у концентрації є передбачуваною та знаходиться у межах терапевтичного інтервалу.

Анти-ІІа активність у плазмі крові після підшкірного введення приблизно у 10 разів нижча, ніж анти-Ха активність. Середня максимальна анти-ІІа активність спостерігається приблизно через 3−4 години після підшкірної ін'єкції і досягає 0,13 анти-ІІа МО/мл після повторного введення препарату у дозі 100 анти-Ха МО/кг двічі на добу.

При одночасному застосуванні еноксапарину і тромболітичного засобу фармакокінетичної взаємодії виявлено не було.

Розподіл. Об'єм розподілу анти-Ха активності еноксапарину натрію становить приблизно 5 літрів і майже відповідає об'єму циркулюючої крові.

Метаболізм. Метаболізм еноксапарину відбувається переважно у печінці (шляхом десульфатизації та деполімеризації).

Виведення. Після підшкірної ін'єкції період напіввиведення анти-Ха активності у низькомолекулярних гепаринів (НМГ) є більш тривалим порівняно з цим показником для нефракціонованих гепаринів.

Еноксапарину властиве монофазне виведення з періодом напіввиведення приблизно 4 години після підшкірного введення одноразової дози і приблизно 1 годину після підшкірного введення повторних доз.

При застосуванні НМГ анти-IIа активність у плазмі крові знижується швидше, ніж анти-Ха активність.

Еноксапарин та його метаболіти виводяться нирками (ненасичуваний механізм) і через жовчовивідні шляхи.

Нирковий кліренс фрагментів, що мають анти-Ха активність, становить приблизно 10 % від введеної дози, а загальна ниркова екскреція активних та неактивних речовин - 40 % дози.

Особливі популяції

Пацієнти літнього віку. Оскільки у цій популяції спостерігається фізіологічно знижену функцію нирок, то елімінація є більш повільною. Це не впливає на дозування або схему введення препарату при проведенні профілактичної терапії, поки ниркова функція у таких пацієнтів залишається в прийнятних межах, тобто якщо вона знижується лише у невеликій мірі.

У пацієнтів літнього віку (понад 75 років), дуже важливо систематично оцінювати функцію нирок за допомогою формули Кокрофта перед початком лікування НМГ (див. розділ «Особливості застосування»).

Пацієнти з легкою та помірною нирковою недостатністю (кліренс креатиніну > 30 мл/хв). В окремих випадках може бути корисним моніторинг анти-Ха активності для запобігання передозуванню, коли еноксапарин застосовується для лікувальної терапії (див. розділ «Особливості застосування»).

Гемодіаліз. НМГ вводиться у артеріальну лінію діалізного контуру у відповідних дозах для запобігання тромбоутворенню у системі.

Фармакокінетичні параметри препарату при цьому загалом залишаються незмінними, за винятком випадків передозування або потрапляння препарату у загальне кров'яне русло, що призводить до зростання анти-Ха активності у зв'язку із термінальною нирковою недостатністю.

Клінічні характеристики

Показання

Профілактика венозної тромбоемболії при хірургічних втручаннях помірного або високого ризику.

Профілактика тромбоутворення в екстракорпоральному контурі кровообігу під час процедури гемодіалізу (зазвичай при її тривалості 4 години або менше).

Лікування діагностованого тромбозу глибоких вен, що супроводжується тромбоемболією легеневої артерії або без неї, та не має тяжких клінічних симптомів, за винятком тромбоемболії легеневої артерії, яка вимагає лікування тромболітичним засобом або хірургічного втручання.

Лікування нестабільної стенокардії та гострого інфаркту міокарда без зубця Q, у комбінації з ацетилсаліциловою кислотою.

Лікування гострого інфаркту міокарда з підйомом сегмента ST у комбінації з тромболітичним засобом у пацієнтів, яким планується або не планується проведення перкутанного коронарного втручання.

Протипоказання

Незалежно від дози (лікувальної або профілактичної) Клексан® 300 не можна застосовувати у таких випадках:

- Підвищена чутливість до еноксапарину, гепарину або його похідних, у тому числі інших НМГ, підвищена чутливість до допоміжних речовин (бензиловий спирт).

- Наявність в анамнезі тяжкої гепариніндукованої тромбоцитопенії (ГІТ) типу ІІ, спричиненої нефракціонованим або низькомолекулярним гепарином (див. розділ «Особливості застосування»).

- Кровотеча або схильність до кровотечі, пов'язані з порушенням гемостазу (можливим винятком з цього протипоказання може бути дисеміноване внутрішньосудинне згортання крові, якщо воно не пов'язане з лікуванням гепарином (див. розділ «Особливості застосування»)).

- Органічне ураження з імовірністю виникнення кровотечі.

- Активна клінічно значуща кровотеча.

- Дитячий вік до 3 років − через вміст бензилового спирту (15 мг/мл). Таким пацієнтам слід призначати нефракціонований гепарин. У недоношених немовлят під час введення лікарських засобів, що містять бензиловий спирт, спостерігалося таке порушення дихання як синдром утрудненого дихання (метаболічний ацидоз, неврологічні розлади, паузи в диханні) (див. розділ «Діти»).

Застосування лікувальних доз препарату Клексан® 300 протипоказане у таких випадках:

- Внутрішньомозковий крововилив.

- Активна виразка шлунка або дванадцятипалої кишки.

- Тяжка ниркова недостатність (кліренс креатиніну приблизно 30 мл/хв за формулою Кокрофта) через відсутність відповідних даних, крім окремих випадків у пацієнтів, які перебувають на діалізі. Пацієнтам з тяжкою нирковою недостатністю слід призначати нефракціонований гепарин. Для розрахунку за формулою Кокрофта потрібно знати масу тіла пацієнта за останнім визначенням (див. розділ «Особливості застосування»).

- Спінальна або епідуральна анестезія: ці процедури не слід ні в якому разі застосовувати у пацієнтів, які застосовують лікувальні дози НМГ. Хворим, які отримують гепарин для лікування, а не для профілактики, місцево-регіонарна анестезія при планових хірургічних втручаннях заборонена.

Застосування лікувальних доз препарату Клексан® 300 загалом не рекомендується у таких випадках:

- Гострий обширний ішемічний інсульт із втратою свідомості або без. Якщо інсульт спричиненоий емболією, у перші 72 години після інсульту еноксапарин застосовувати не можна. Ефективність лікувальних доз НМГ не визначена, незалежно від причини, обширності ураження або тяжкості клінічних проявів інфаркту головного мозку.

- Гострий інфекційний ендокардит (крім деяких ембологених серцевих ускладнень).

- Ниркова недостатність легкого або помірного ступеня тяжкості (кліренс креатиніну 30-60 мл/хв).

Крім того, лікувальні дози препарату Клексан® 300 зазвичай не рекомендується призначати пацієнтам незалежно від їх віку, у комбінації з такими препаратами (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»):

1. Ацетилсаліцилова кислота у знеболювальних, жарознижувальних та протизапальних дозах.

2. Нестероїдні протизапальні засоби (НПЗЗ) (системне застосування).

3. Декстран 40 (парентеральне застосування).

Застосування профілактичних доз препарату Клексан® 300 зазвичай не рекомендується у таких випадках:

- Тяжка ниркова недостатність (кліренс креатиніну 30 мл/хв за формулою Кокрофта, див. розділ «Особливості застосування»).

- У перші 24 години після внутрішньомозкового крововиливу.

Крім того, Клексан® 300 у профілактичних дозах не рекомендується призначати пацієнтам віком від 65 років у комбінації з такими лікарськими засобами (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»):

1. Ацетилсаліцилова кислота у знеболювальних, жарознижувальних та протизапальних дозах.

2. НПЗЗ (системне застосування).

3. Декстран 40 (парентеральне застосування).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Певні лікарські засоби або терапевтичні класи препаратів можуть сприяти розвитку гіперкаліємії: солі калію, калійзберігаючі діуретики, інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту, інгібітори рецепторів ангіотензину ІІ, НПЗЗ, гепарини (низькомолекулярні або нефракціоновані), циклоспорин, такролімус та триметоприм.

Виникнення гіперкаліємії може залежати від того, чи має пацієнт пов'язані з нею фактори ризику. Ризик виникнення гіперкаліємії зростає, якщо вищевказані лікарські засоби застосовувати одночасно.

Пацієнти віком до 65 років, які отримують лікувальні дози НМГ, пацієнти літнього віку (> 65 років) незалежно від дози НМГ.

Небажані комбінації.

З ацетилсаліциловою кислотою у знеболювальних, жарознижувальних та протизапальних дозах (за екстраполяцією та іншими саліцилатами): підвищений ризик кровотечі (пригнічення функції тромбоцитів та ураження слизової оболонки шлунково-кишкового тракту під дією саліцилатів). Слід застосовувати жарознижувальні, знеболювальні засоби, що не належать до саліцилатів (наприклад, парацетамол).

З НПЗЗ, включаючи кеторолак (системне застосування): підвищений ризик кровотечі (пригнічення функції тромбоцитів та ураження слизової оболонки шлунково-кишкового тракту під дією НПЗЗ). Якщо неможливо уникнути одночасного застосування, слід проводити ретельний клінічний нагляд.

З декстраном 40 (парентеральне застосування): підвищений ризик кровотечі (пригнічення декстраном 40 функції тромбоцитів).

Комбінації, що потребують вживання запобіжних заходів.

З пероральними антикоагулянтами: посилення антикоагулянтного ефекту. При заміні гепарину пероральним антикоагулянтом слід посилити клінічний нагляд.

Комбінації, що потребують обережного застосування.

З інгібіторами агрегації тромбоцитів (окрім ацетилсаліцилової кислоти у знеболювальних, жарознижувальних та протизапальних дозах): абсиксимаб, ацетилсаліцилова кислота в антиагрегантних дозах при кардіологічних та неврологічних показаннях, берапрост, клопідогрель, ептифібатид, ілопрост, тиклопідин, тирофібан: підвищений ризик виникнення кровотечі.

Пацієнти віком до 65 років, які отримують профілактичні дози НМГ.

Комбінації, що потребують обережного застосування.

Комбіноване застосування лікарських засобів, що впливають на різні фази гемостазу, підвищує ризик виникнення кровотечі. Отже, незалежно від віку пацієнта слід проводити постійний моніторинг клінічного стану та у разі необхідності виконувати лабораторні аналізи, коли призначаються профілактичні дози НМГ одночасно з пероральними антикоагулянтами, інгібіторами агрегації тромбоцитів (абсиксимаб, НПЗЛЗ, ацетилсаліцилова кислота у будь-якій дозі, клопідогрель, ептифібатид, ілопрост, тиклопідин, тирофібан) та тромболітичними засобами.

Особливості застосування

Хоча концентрації різних НМГ визначаються у міжнародних одиницях (МО) анти-Ха активності, їх ефективність залежить не тільки від їх анти-Ха активності. Небезпечно заміняти один режим дозування НМГ на інший або інший синтетичний полісахарид, оскільки кожен режим було обґрунтовано специфічними клінічними дослідженнями. Отже, при застосуванні кожного препарату слід дотримуватися особливої обережності та виконувати спеціальні інструкції для застосування.

Клексан® 300 містить 15 мг/мл спирту бензилового, що може спричинити токсичні та анафілактичні реакції у дітей віком до 3 років.

Запобіжні заходи при застосуванні.

Ризик виникнення кровотечі.

Необхідно дотримуватися рекомендованих режимів дозування (дози та тривалість лікування). Невиконання цих рекомендацій може спричинити розвиток кровотечі, зокрема у пацієнтів з групи ризику (пацієнти літнього віку, пацієнти з нирковою недостатністю).

Випадки тяжких кровотеч були зареєстровані у пацієнтів літнього віку, зокрема через зниження функції нирок, що виникає з віком; у пацієнтів з нирковою недостатністю; у пацієнтів з масою тіла нижче 40 кг; при лікуванні, тривалість якого перевищила рекомендовану середню тривалість 10 діб; при недотриманні терапевтичних рекомендацій (зокрема тих, що стосуються тривалості лікування та корегування дози відповідно до маси тіла при лікуванні); при одночасному застосуванні з препаратами, які підвищують ризик розвитку кровотечі (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

У будь-якому випадку пацієнти літнього віку та/або пацієнти з нирковою недостатністю, а також пацієнти, лікування яких триває більше 10 діб, повинні знаходитись під спеціальним наглядом.

В окремих випадках кількісне визначення анти-Ха активності може бути корисним для виявлення накопичування препарату (див. розділ «Особливості застосування»).

Ризик ГІТ.

Завжди слід припускати можливість розвитку ГІТ та терміново визначати рівень тромбоцитів (див. розділ «Особливості застосування») при розвитку у пацієнта, який застосовує НМГ у лікувальних або профілактичних дозах, наступних тромботичних ускладнень:

- загострення тромбозу, лікування якого проводиться;

- флебіт;

- легеневий емболізм;

- гостра ішемія нижніх кінцівок;

- інфаркт міокарда або ішемічний інсульт.

Механічні протези клапанів серця.

Застосування еноксапарину для профілактики тромбоемболічних ускладнень у пацієнтів з механічними протезами клапанів серця окремо не вивчалось. Однак декілька окремих випадків тромбозу було зареєстровано у пацієнтів з механічними протезами клапанів серця, які отримували еноксапарин для профілактики тромбоемболічних ускладнень.

Вагітність. У клінічному дослідженні з участю вагітних жінок з механічними протезами клапанів серця, які отримували еноксапарин у дозі 100 анти-Ха МО/кг два рази на добу для зменшення ризику тромбоемболічних ускладнень, у двох з восьми жінок розвився тромбоз, що спричинив обструкцію клапана, яка призвела до загибелі матері та плода. Окремі випадки тромбозу механічного клапана серця у вагітних жінок, які отримували еноксапарин для профілактики тромбоемболічних ускладнень, було також зареєстровано під час післяреєстраційного нагляду за препаратом. Отже, у таких пацієнтів ризик тромбоемболічних ускладнень підвищений.

Застереження при застосуванні.

Кровотеча. Як і у разі застосування інших антикоагулянтів, можливе виникнення кровотечі (див. розділ «Побічні реакції»). При розвитку кровотечі слід дослідити її причину та призначити відповідне лікування.

Функція нирок. Перш ніж почати лікування НМГ, слід оцінити функцію нирок, зокрема у пацієнтів віком від 75 років, шляхом визначення кліренсу креатиніну (КК) за формулою Кокрофта, використовуючи дані останнього вимірювання маси тіла:

- Для пацієнтів чоловічої статі: КК =3D (140-вік) х маса тіла/(0,814 х креатинін у сироватці крові), де вік виражено в роках, маса тіла - у кілограмах, а креатинін в сироватці - у мкмоль/л.

- Для жінок цю формулу корегувати шляхом множення результату на 0,85.

Якщо сироватковий креатинін виражено в мг/мл, показник слід помножити на коефіцієнт 8,8.

Застосування лікувальних доз НМГ у пацієнтів з діагностованою тяжкою нирковою недостатністю (КК близько 30 мл/хв) протипоказано.

Пацієнти з ожирінням. Пацієнти з ожирінням мають підвищений ризик виникнення тромбоемболії. Безпека та ефективність профілактичних доз у пацієнтів з ожирінням (індекс маси тіла > 30 кг/м2) не були повністю визначені, і немає рекомендацій щодо корекції дози для цих пацієнтів. Ці пацієнти повинні перебувати під ретельним наглядом щодо ознак і симптомів тромбоемболії.

Лабораторні показники.

Контроль рівня тромбоцитів у пацієнтів, які застосовують НМГ та мають ризик ГІТ (наприклад, ГІТ ІІ типу).

НМГ можуть спричиняти розвиток ГІТ II типу - серйозної імуноопосередкованої тромбоцитопенії, яка може призвести до артеріальних або венозних тромбоемболічних подій, що можуть бути небезпечними для життя або погіршувати функціональний прогноз для пацієнтів (див. розділ «Побічні реакції»). Для своєчасного виявлення ГІТ за пацієнтами необхідно здійснювати відповідний нагляд.

Пацієнти, які перенесли оперативне втручання або нещодавно отримали травму (протягом 3 місяців). Незалежно від того, чи призначають препарат для лікувальної або профілактичної терапії, в усіх пацієнтів необхідно систематично проводити лабораторне дослідження, оскільки частота ГІТ становить > 0,1 % або навіть > 1 % у хірургії та травматології. Це дослідження має включати визначення кількості тромбоцитів:

- перед призначенням НМГ або не пізніше ніж через 24 години після початку терапії препаратом;

- потім двічі на тиждень протягом одного місяця (період максимального ризику);

- у подальшому, у разі тривалого лікування − один раз на тиждень до припинення лікування.

Пацієнти з іншими станами, відмінними від оперативного втручання або нещодавньої травми (протягом 3 місяців). Незалежно від того, чи призначають препарат для лікувальної або профілактичної терапії, необхідне систематичне виконання лабораторних досліджень згідно з тими ж принципами, що застосовуються у хірургії і травматології (див. вище), у пацієнтів:

- які раніше отримували нефракціонований гепарин (НФГ) або НМГ в останні 6 місяців, враховуючи, що частота ГІТ становить > 0,1 % або навіть > 1 %;

- які мають значущі супутні захворювання, враховуючи потенційну тяжкість ГІТ у таких пацієнтів.

В інших випадках, з огляду на більш низьку частоту розвитку ГІТ (< 0,1 %), моніторинг кількості тромбоцитів може бути обмежений такими заходами:

- одноразовий контроль кількості тромбоцитів на початку лікування або не пізніше ніж через 24 години після початку лікування;

- контроль кількості тромбоцитів у разі наявності клінічних симптомів, що вказують на ГІТ (будь-який новий епізод артеріальної та/або венозної тромбоемболії, будь-яке болісне ураження шкіри в місці ін'єкції, будь-які алергічні або анафілактичні симптоми на тлі лікування). Пацієнтів необхідно поінформувати про можливість виникнення таких симптомів та про необхідність повідомлення про них лікарю.

Слід запідозрити виникнення ГІТ, якщо вміст тромбоцитів нижче 150000/мм3 (або 150 Г/л) та/або якщо спостерігається відносне зменшення кількості тромбоцитів на 30-50 % порівняно з кількістю тромбоцитів, що визначена перед початком лікування. ГІТ розвивається переважно з 5-ї по 21-у добу після початку лікування гепарином (з максимальною частотою розвитку через приблизно 10 діб). Однак у пацієнтів із ГІТ в анамнезі це ускладнення може виникнути значно раніше. Поодинокі випадки спостерігалися також і після 21-ї доби лікування. У зв'язку з цим слід докладати систематичних зусиль для виявлення пацієнтів з таким анамнезом шляхом детального опитування перед початком лікування. В усіх випадках виникнення ГІТ є невідкладним станом і вимагає консультації зі спеціалістом. Будь-яке значне зменшення кількості тромбоцитів (на 30−50 % порівняно з початковим рівнем) є попереджувальним сигналом, навіть якщо показники не досягли критичного рівня. Якщо спостерігається зниження кількості тромбоцитів, то в усіх випадках необхідно вжити наступних заходів:

1. Негайно визначити кількість тромбоцитів для підтвердження отриманих результатів.

2. Відмінити терапію гепарином, якщо цей аналіз підтверджує зниження кількості тромбоцитів або навіть вказує на його посилення та якщо іншої очевидної причини цього не виявлено. Для проведення in vitro тесту на агрегацію тромбоцитів та імунологічного дослідження зразок необхідно помістити у пробірку з цитратним розчином. Однак за таких умов негайні заходи, яких необхідно вжити, не повинні ґрунтуватися на результатах in vitro тесту на агрегацію тромбоцитів або імунологічного дослідження, оскільки існує лише декілька спеціалізованих лабораторій, які можуть проводити такі тести у звичному порядку, а їх результати можна отримати в найкращому випадку лише через декілька годин. Проте такі дослідження є необхідними, оскільки можуть допомогти діагностувати це ускладнення, оскільки ризик виникнення тромбозу при продовженні лікування гепарином у таких випадках є дуже високим.

3. Проводити профілактику або лікування тромботичних ускладнень, пов'язаних із ГІТ. Якщо продовження антикоагулянтної терапії є дуже важливим, гепарин слід замінити антитромботичним засобом, що належить до іншої групи препаратів, наприклад данапароїдом натрію або лепірудином, який призначають у лікувальних або профілактичних дозах індивідуально для кожного пацієнта. Заміну пероральними антикоагулянтами можна проводити тільки після того, як кількість тромбоцитів повернеться до норми, оскільки існує ризик загострення тромбозу при застосуванні пероральних антикоагулянтів.

Заміна гепарину пероральними антикоагулянтами.

Слід посилити клінічний нагляд та підвищити частоту виконання лабораторних аналізів (протромбіновий час, що виражений як міжнародне нормалізоване співвідношення (МНС)) для контролю за ефектом пероральних антикоагулянтів.

У зв'язку з існуванням проміжку часу для досягнення максимального ефекту перорального антикоагулянту, лікування гепарином у постійній дозі потрібно продовжувати протягом часу, необхідного для підтримування МНС у межах бажаного терапевтичного інтервалу при визначенні у двох послідовних аналізах.

Моніторинг анти-Ха активності.

Оскільки більшість клінічних досліджень, які продемонстрували ефективність НМГ, були проведені із застосуванням дози, розрахованої за масою тіла пацієнта та без спеціального лабораторного контролю, значення лабораторного контролю для оцінки ефективності лікування НМГ не встановлене. Однак при певних клінічних станах, які часто супроводжуються ризиком передозування, моніторинг анти-Ха активності може бути корисним для контролю ризику виникнення кровотечі.

Ці ситуації переважно стосуються лікувальних показань до застосування НМГ і пов'язані з дозами, що вводяться пацієнтам із:

- легкою та помірною нирковою недостатністю (КК приблизно 30−60 мл/хв за формулою Кокрофта). Оскільки на відміну від стандартного нефракціонованого гепарину НМГ виводиться переважно нирками, будь-яка ниркова недостатність може стати причиною відносного передозування. Тяжка ниркова недостатність є протипоказанням до застосування НМГ у лікувальних дозах (див. розділ «Протипоказання»);

- надмірно високою або надмірно низькою масою тіла (схуднення або навіть кахексія, ожиріння);

- кровотечі невизначеної етіології.

На відміну від цього, моніторинг лабораторних показників не рекомендований при застосуванні профілактичних доз, якщо НМГ застосовувати відповідно до терапевтичних рекомендацій (зокрема тривалість лікування) або під час гемодіалізу.

Для виявлення можливого накопичування гепарину після багаторазового введення препарату, рекомендується у разі необхідності брати кров на аналіз на піку активності (згідно з наявними даними), тобто приблизно через 4 години після проведення третьої ін'єкції при підшкірному введенні препарату 2 рази на добу).

Повторні аналізи анти-Ха активності для визначення рівня гепарину в крові слід призначати кожні 2−3 доби в індивідуальному порядку залежно від результатів попереднього аналізу, також слід розглянути можливість коригування дози НМГ.

Визначено, що анти-Ха активність змінюється залежно від виду окремого НМГ та кожного окремого режиму дозування.

За інформацією, що ґрунтується на існуючих даних, середнє значення (± стандартне відхилення), яке спостерігалося через 4 години після сьомої ін'єкції еноксапарину у дозі 100 анти-Ха МО/кг на ін'єкцію 2 рази на добу, становило 1,20 ± 0,17 анти-Ха МО/мл.

Це середнє значення спостерігалося у клінічних дослідженнях, під час яких визначення анти-Ха активності проводили хромогенним (амідолітичним) методом.

АЧТЧ.

Деякі НМГ помірно підвищують АЧТЧ. Оскільки клінічне значення цього показника не доведено, немає необхідності використовувати цей тест для моніторингу лікування.

Спінальна/епідуральна анестезія у пацієнтів, які отримують профілактичне лікування НМГ. Ніколи не можна проводити епідуральну або спінальну анестезію пацієнтам, які отримують терапію НМГ у лікувальних дозах.

Як і у випадку застосування інших антикоагулянтів, при застосуванні НМГ під час проведення спінальної/епідуральної анестезії повідомлялося про рідкісні випадки спінальних гематом, що спричиняли тривалий або постійний параліч.

Ризик розвитку спінальної гематоми вищий у випадку епідуральної анестезії, яка проводиться із застосуванням катетера, ніж у випадку спінальної анестезії.

Ризик цих рідкісних подій може зростати при тривалому використанні епідуральних катетерів у післяопераційному періоді або у пацієнтів, які у минулому перенесли хірургічні втручання на хребті або мали деформацію хребта (наприклад, анкілозуючий спондилоартрит).

Встановлення або видалення катетера найкраще здійснювати тоді, коли антикоагулянтний ефект еноксапарину є низьким. Проте точний час досягнення достатнього низького антикоагулянтного ефекту у кожного окремого пацієнта невідомий.

Якщо передопераційне застосування НМГ є необхідним (пацієнти, які довгий час прикуті до ліжка, травма) і якщо користь від місцевої/регіональної спінальної анестезії або люмбальної пункції була ретельно зважена, пацієнтам, які отримали перед операцією ін'єкцію НМГ, можна проводити таку анестезію, за умови, що між ін'єкцією гепарину і спінальною анестезією пройшло не менше 12 годин. Проте, оскільки анти-Xa активність може зберігатися і після цього 12-годинного інтервалу, все ще може виникнути нейроаксіальна гематома. У пацієнтів з КК < 30 мл/хв слід витримувати принаймні 24 години між ін'єкцією гепарину та спінальною анестезією.

Рекомендується проводити ретельний моніторинг неврологічного статусу пацієнта з огляду на ризик спінальної гематоми.

Майже у всіх пацієнтів профілактичну терапію НМГ з контролем неврологічного статусу можна розпочинати через 6−8 годин після анестезії або після видалення катетера.

Слід дотримуватись особливої обережності при одночасному застосуванні препарату одночасно з іншими лікарськими засобами, які впливають на систему гемостазу (зокрема НПЗЗ, ацетилсаліциловою кислотою).

Стани, які супроводжуються особливим ризиком.

Контроль за проведенням лікування необхідно підвищити у наступних випадках:

- печінкова недостатність;

- шлунково-кишкові виразки або інші органічні ураження зі схильністю до кровотечі в анамнезі;

- судинні захворювання сітківки ока;

- післяопераційний період після хірургічного втручання на головному або спинному мозку;

- люмбальна пункція: слід враховувати ризик інтраспінальної кровотечі і, по можливості, відкладати її проведення на як найдовші;

- одночасне застосування з лікарськими засобами, які впливають на гемостаз (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Процедури перкутанної коронарної реваскуляризації.

Для мінімізації ризику виникнення кровотечі у пацієнтів, яким проводиться ПКВ з метою лікування нестабільної стенокардії, інфаркту міокарда без зубця Q та гострого інфаркту міокарда з підйомом сегмента ST, слід строго дотримуватись рекомендованих проміжків часу між введенням доз еноксапарину. Важливе значення має досягнення гемостазу у місці пункції ін'єкції після проведення ПКВ. Якщо використовується оклюзійний пристрій, провідник можна видаляти одразу. Якщо застосовується мануальна компресія, провідник видаляється через 6 годин після останньої підшкірної/внутрішньовенної ін'єкції еноксапарину. При продовженні лікування еноксапарином наступну ін'єкцію слід вводити не раніше ніж через 6−8 годин після видалення провідника. Слід вести нагляд за місцем пункції при ПКВ для виявлення ознак кровотечі або гематоми.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність.

У дослідженні на тваринах не було виявлено жодних доказів тератогенного впливу еноксапарину. У разі відсутності будь-якого тератогенного впливу у тварин не очікується цього ефекту у людини.

Речовини, які сприяють виникненню вад розвитку у людини, виявилися тератогенними у тварин під час добре проведених досліджень у двох видів.

Профілактичне застосування та лікування у І триместрі вагітності.

Існує недостатньо клінічних даних для оцінки можливих тератогенних або фетотоксичних ефектів еноксапарину при його профілактичному застосуванні у І триместрі вагітності або як лікувальної терапії протягом усієї вагітності.

Тому, як застереження, еноксапарин не бажано призначати з профілактичною метою під час І триместру вагітності та в лікувальних дозах - протягом усієї вагітності.

Якщо планується застосування епідуральної анестезії, профілактичне лікування гепарином у разі можливості слід припинити, найпізніше за 12 годин до анестезії.

Епідуральну або спінальну анестезію не слід проводити під час терапії НМГ у лікувальних дозах.

Профілактичне застосування у ІІ та ІІІ триместрах вагітності.

Дотепер обмежена кількість випадків клінічного застосування еноксапарину у жінок протягом ІІ та ІІІ триместрів вагітності не свідчать про наявність тератогенного або фетотоксичного ефектів при призначенні препарату. Проте необхідно провести додаткові клінічні дослідження, щоб оцінити вплив препарату при застосуванні протягом вагітності.

Таким чином, профілактичне застосування еноксапарину протягом ІІ та ІІІ триместрів вагітності слід розглядати лише у разі необхідності.

Якщо планується застосування епідуральної анестезії, профілактичне застосування гепарину слід припинити не пізніше ніж за 12 годин до застосування анестезії.

Період годування груддю. Оскільки абсорбція препарату у шлунково-кишковому тракті новонароджених маловірогідна, жінкам, які годують груддю, лікування гепарином не протипоказане.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами. Прийом препарату не впливає на здатність керувати автотранспортним засобом та працювати з механізмами. Проте слід бути обережними з огляду на можливі побічні реакції (див. розділ «Побічні реакції»).

Спосіб застосування та дози

Підшкірний шлях введення (за винятком пацієнтів, які перебувають на гемодіалізі, а також пацієнтів із гострим інфарктом міокарда з підйомом сегмента ST, які потребують внутрішньовенного болюсного введення).

Ця форма випуску призначена для дорослих.

Препарат не можна вводити внутрішньом'язово.

1 мл розчину для ін'єкцій еквівалентний приблизно 10 000 анти-Ха МО еноксапарину.

Техніка підшкірного введення.

За допомогою градуйованого шприца та голки, призначеної для підшкірних ін'єкцій, відібрати з флакона точну кількість, яка необхідна для ін'єкції. У разі багатодозових флаконів рекомендується використовувати дуже тонкі голки (з максимальним діаметром 0,5 мм).

Підшкірне введення еноксапарину слід проводити переважно у положенні пацієнта лежачи на спині. Препарат слід вводити підшкірно у передньолатеральну та задньолатеральну ділянку черевної стінки, чергуючи то правий, то лівий бік.

Голку необхідно вводити перпендикулярно, а не під кутом, на всю її довжину у складку шкіри, яку тримають між великим і вказівним пальцем. Цю складку шкіри слід утримувати пальцями протягом усієї ін'єкції до кінця введення розчину.

Техніка внутрішньовенного (болюсного) введення препарату із використанням багатодозового флакона, КЛЕКСАН® 300, для лікування гострого інфаркту міокарда з підйомом сегмента ST.

Лікування розпочинати із внутрішньовенної болюсної ін'єкції, після якої відразу робити підшкірну ін'єкцію. Багатодозовий флакон слід використовувати, коли необхідно взяти початкову дозу, яка дорівнює 3000 МО, тобто 0,3 мл, за допомогою градуйованого 1 мл інсулінового шприца.

Цю дозу вводити у трубку системи для внутрішньовенного введення розчинів. Не допускається змішування або одночасне введення еноксапарину з іншими лікарськими засобами. Для видалення залишків інших лікарських засобів і попередження їх змішування з еноксапарином перед проведенням внутрішньовенного болюсного введення еноксапарину та після нього крапельницю необхідно промити достатньою кількістю стандартного фізіологічного розчину або 5 % розчину глюкози. Еноксапарин можна безпечно вводити з 0,9 % розчином натрію хлоріду або 5 % розчином глюкози.

В умовах стаціонару багатодозовий флакон можна використовувати, якщо необхідно отримати:

- дозу 100 МО/кг для першої підшкірної ін'єкції, яку вводити одночасно з внутрішньовенним болюсом, а також для повторних ін'єкцій у дозі 100 МО/кг, необхідних для підшкірного введення кожні 12 годин;

- дозу 30 МО/кг для внутрішньовенного болюсного введення для пацієнтів, яким буде застосовано ПКВ.

Загальні рекомендації. Протягом усього періоду лікування необхідно регулярно контролювати кількість тромбоцитів, оскільки існує ризик виникнення ГІТ (див. розділ «Особливості застосування»).

Профілактика венозної тромбоемболії при хірургічних втручаннях.

Ці рекомендації зазвичай стосуються хірургічних втручань, що проводяться під загальною анестезією.

У разі застосування спінальної та епідуральної анестезії слід зважити користь від введення еноксапарину перед операцією та теоретично підвищений ризик виникнення спінальної гематоми (див. розділ «Особливості застосування»).

Схема введення. Вводити 1 ін'єкцію на добу.

Дозування. Дозу слід визначати на основі оцінки індивідуального ризику у конкретного пацієнта, залежно від типу хірургічного втручання.

Хірургічні операції, які супроводжуються помірним тромбогенним ризиком.

При хірургічних втручаннях, які супроводжуються помірним тромбогенним ризиком, та у пацієнтів, які не мають високого ризику тромбоемболії, для ефективної профілактики достатньо введення еноксапарину у дозі 2000 анти-Ха МО (0,2 мл) 1 раз на добу. Режим дозування, що був досліджений, передбачає введення першої ін'єкції за 2 години до початку операції.

Хірургічні операції, які супроводжуються високим тромбогенним ризиком.

Операції на кульшовому та колінному суглобах.

Доза становить 4000 анти-Ха (0,4 мл) та вводиться 1 раз на добу.

Режим дозування, що був досліджений, передбачає введення першої ін'єкції еноксапарину у дозі 4000 анти-Ха МО (повна доза) за 12 годин до початку операції або першої ін'єкції у дозі 2000 анти-Ха МО (половина дози) за 2 години до початку операції.

Інші ситуації.

При наявності підвищеного ризику розвитку венозної тромбоемболії, зумовленого типом хірургічного втручання (особливо при онкологічних операціях) та/або особливостями пацієнта (зокрема венозна тромбоемболія в анамнезі), можна розглянути можливість введення профілактичної дози, яка застосовується при ортопедичних операціях з високим ризиком, таких як операції на кульшовому та колінному суглобах.

Тривалість лікування.

Застосування НМГ разом із відповідною компресійною терапією ніжних кінцівок слід продовжувати до повного відновлення здатності пацієнта до активного пересування:

- у загальній хірургії тривалість застосування НМГ не повинна перевищувати 10 діб, за винятком випадків, коли у пацієнта існує специфічний ризик розвитку венозної тромбоемболії (див. розділ «Особливості застосування»);

- було доведено терапевтичну користь профілактичної терапії еноксапарином у дозі 4000 анти-Ха МО на добу протягом 4−5 тижнів після операції на кульшовому суглобі;

- якщо після рекомендованого курсу лікування у пацієнта зберігається ризик венозної тромбоемболії, слід розглянути можливість застосування пероральних антикоагулянтів для подальшої профілактичної терапії. Однак клінічна користь довготривалого лікування НМГ або пероральними антикоагулянтами дотепер не досліджувалась.

Попередження згортання крові в екстракорпоральній системі кровообігу під час процедури гемодіалізу (зазвичай при її тривалості 4 години або менше).

Внутрішньосудинний шлях введення (в артеріальну лінію діалізного контуру).

У пацієнтів, яким проводять повторні сеанси гемодіалізу, профілактика згортання крові в екстраренальній системі очищення крові забезпечується введенням еноксапарину у початковій дозі 100 анти-Ха МО/кг в артеріальну лінію діалізного контуру на початку сеансу.

Цю дозу, що вводиться у вигляді одноразової внутрішньосудинної болюсної ін'єкції, можна застосовувати тільки для сеансів гемодіалізу тривалістю 4 години або менше. У подальшому дозу можа корегувати з урахуванням значної внутрішньоіндивідуальної та міжіндивідуальної варіабельності.

Максимальна рекомендована доза становить 100 анти-Ха МО/кг.

Пацієнтам, які перебувають на гемодіалізі і мають високий ризик кровотечі (особливо при діалізі у передопераційному та післяопераційному періоді) або активну кровотечу, сеанси діалізу можна проводити, застосовуючи еноксапарин у дозі 50 анти-Ха МО/кг (два введення в судину) або 75 анти-Ха МО/кг (одне введення в судину).

Лікування діагностованого тромбозу глибоких вен (ТГВ), який супроводжується тромбоемболією легеневої артерії або без неї, при відсутності тяжких клінічних симптомів.

При підозрі на ТГВ слід провести відповідне обстеження для підтвердження діагнозу.

Схема введення. Вводити дві ін'єкції на добу з інтервалом у 12 годин.

Дозування. Доза для однієї ін'єкції становить 100 анти-Ха МО/кг. Дозування НМГ для пацієнтів з масою тіла більше 100 кг або менше 40 кг не вивчалось. У пацієнтів з масою тіла більше 100 кг ефективність терапії НМГ може бути дещо нижчою, а у пацієнтів з масою тіла менше 40 кг може бути підвищеним ризик кровотечі. Такі пацієнти повинні знаходитись під ретельним клінічним наглядом.

Тривалість лікування ТГВ. При лікуванні НМГ слід якомога раніше переходити на терапію пероральними антикоагулятивними засобами, якщо вона не протипоказана. Тривалість лікування НМГ не повинна перевищувати 10 діб, враховуючи час, необхідний для досягнення відповідного терапевтичного ефекту перорального антикоагулянта, виключаючи такі випадки, коли цей ефект важко досягти (див. розділ «Особливості застосування»). Отже, лікування пероральними антикоагулянтами слід розпочинати якомога раніше.

Лікування нестабільної стенокардії та гострого інфаркту міокарда без зубця Q.

Еноксапарин призначати у дозі 100 анти-Ха МО/кг підшкірно два рази на добу через кожні 12 годин у комбінації з аспірином (рекомендована доза − 75−325 мг внутрішньо після мінімальної навантажувальної дози 160 мг). Рекомендована тривалість лікування становить 2−8 діб до досягнення стабілізації клінічного стану.

Лікування гострого інфаркту міокарда з підйомом сегмента ST у комбінації з тромболітичним засобом у пацієнтів, у яких планується або не планується проведення ПКВ.

Після початкової внутрішньовенної болюсної ін'єкції еноксапарину в дозі 3000 анти-Ха МО вводити підшкірно 100 анти-Ха МО/кг протягом наступних 15 хвилин, потім кожні 12 годин (для перших двох підшкірних ін'єкцій максимум 10000 анти-Ха МО). Першу дозу еноксапарину слід вводити за 15 хвилин до або через 30 хвилин після початку тромболітичної терапії (фібриноспецифічної або ні).

Рекомендована тривалість лікування становить 8 діб або до виписки пацієнта зі стаціонару, якщо період госпіталізації становить менше 8 діб.

Супутня терапія: прийом аспірину слід розпочинати якнайшвидше після появи симптомів і продовжувати у дозі 75−325 мг на добу протягом не менше 30 діб, якщо не показане інше.

Пацієнти, яким проводиться ПКВ:

- якщо з часу останнього підшкірного введення еноксапарину до накачування балона пройшло менше 8 годин, додаткове введення еноксапарину не потрібне;

- якщо з часу останнього підшкірного введення еноксапарину до накачування балона пройшло більше 8 годин, необхідно ввести внутрішньовенну болюсну ін'єкцію еноксапарину в дозі 30 анти-Ха МО/кг. Для забезпечення точності об'ємів ін'єкції рекомендується розвести препарат до 300 МО/мл (тобто 0,3 мл еноксапарину, розведеного у 10 мл) (див. таблицю 1).

Таблиця 1.

Об'єми, необхідні для ін'єкційного введення, коли розведення здійснюється для пацієнтів, яким проводиться ПКВ

Пацієнтам віком від 75 років, які знаходяться на лікуванні з приводу гострого інфаркту міокарда з підйомом сегмента ST, початкову внутрішньовенну болюсну ін'єкцію еноксапарину не вводити. Їм слід вводити підшкірно еноксапарин у дозі 75 анти-Ха МО/кг кожні 12 годин (максимум 7500 анти-Ха МО тільки для перших двох ін'єкцій).

Діти. Через відсутність відповідних даних не рекомендується застосовувати НМГ дітям. Застосування дітям віком до 3 років протипоказано через вміст бензилового спирту. Таким пацієнтам слід призначати нефракціонований гепарин. У недоношених немовлят під час введення лікарських засобів, що містять бензиловий спирт, спостерігалося таке порушення дихання як синдром утрудненого дихання (метаболічний ацидоз, неврологічні розлади, паузи в диханні).

Передозування

Випадкове передозування при підшкірному введенні великих доз НМГ може призвести до геморагічних ускладнень.

У разі кровотечі для лікування деяких пацієнтів можна застосовувати протаміну сульфат, враховуючи наступні фактори:

- ефективність протаміну сульфату набагато нижча, ніж ефективність, зареєстрована при передозуваннях нефракціонованого гепарину;

- через побічні реакції (зокрема анафілактичний шок) слід ретельно зважити співвідношення ризик/користь перед застосуванням протаміну сульфату. Нейтралізацію еноксапарину здійснювати за допомогою повільного внутрішньовенного введення протаміну (сульфату або гідрохлориду).

Необхідна доза протаміну залежить:

- від введеної дози гепарину (100 протигепаринових одиниць протаміну нейтралізують активність 100 анти-Ха МО НМГ), якщо з моменту введення еноксапарину натрію пройшло не більше 8 годин;

- від часу, що пройшов з моменту введення гепарину:

- якщо з моменту введення еноксапарину натрію пройшло більше 8 годин або якщо буде потреба в другій дозі протаміну, можна вводити інфузію 50 протигепаринових одиниць протаміну на 100 анти-Ха МО еноксапарину натрію;

- якщо з моменту ін'єкції еноксапарину натрію пройшло більше 12 годин, немає необхідності вводити протамін.

Ці рекомендації стосуються пацієнтів з нормальною функцією нирок, які отримують повторні дози.

Однак неможливо повністю нейтралізувати анти-Ха активність еноксапарину. Крім того, нейтралізація може мати тимчасовий характер через особливість абсорбції НМГ, в результаті чого може виникнути необхідність розподілити загальну розраховану дозу протаміну на декілька ін'єкцій (2−4) для введення протягом 24 годин.

Після потрапляння НМГ до шлунку, навіть у великих кількостях, тяжкі ускладнення маловірогідні (таких випадків зареєстровано не було) через незначне шлункове та кишкове всмоктування лікарського засобу.

Побічні реакції

Побічні реакції, що спостерігалися в клінічних дослідженнях і про які повідомляли у постмаркетинговому періоді, детально описані нижче.

За частотою виникнення побічні реакції розподілено на такі категорії: дуже часто (≥1/10); часто (від ≥1/100 до <1/10); нечасто (від ≥1/1000 до <1/100); рідко (від ≥1/10000 до <1/1000); дуже рідко (<1/10000); частота невідома (неможливо оцінити за наявними даними).

Досвід застосування у клінічних дослідженнях. Застосування еноксапарину вивчали серед більш ніж 15 000 пацієнтів у рамках клінічних досліджень.

Кількість пацієнтів, показання та схеми дозування детально представлені у таблиці 2.

Таблиця 2.

Кровотечі. У клінічних дослідженнях кровотечі були побічними реакціями, про які повідомлялося найчастіше (до них належать і серйозні кровотечі про які повідомляли у 4,2 % пацієнтів хірургічного профілю). Деякі з цих випадків були летальними.

Геморагічні ускладнення розцінювались як серйозні у таких випадках:

- якщо кровотеча спричинила значущу клінічну подію;

- якщо кровотеча супроводжувалася зниженням рівня гемоглобіну на ≥ 2 г/дл або трансфузією 2 або більше одиниць препаратів крові;

- ретроперитонеальні та внутрішньочерепні крововиливи завжди розцінювали як серйозні.

Як і у випадку з іншими антикоагулянтами, кровотеча може виникати у разі наявності супутніх факторів ризику, таких як:

- органічні ураження зі схильністю до кровотечі;

- інвазивні процедури або одночасне застосування лікарських засобів, які впливають на гемостаз (див. розділи «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Таблиця 3.

* Наприклад: гематома, екхімоз (не в місці ін'єкції), гематома рани, гематурія, носова кровотеча та шлунково-кишкова кровотеча.

Таблиця 4.

Тромбоцитопенія та тромбоцитоз.

* Кількість тромбоцитів > 400 Г/л.

Інші небажані реакції, які спостерігались у клінічних дослідженнях, представлені нижче, незалежно від показання до застосування препарату, та класифіковані за категоріями «Система-Орган-Клас», за частотою виникнення та в порядку зменшення їхньої серйозності.

Таблиця 5.

* Ризик підвищується у випадку недотримання рекомендацій щодо здійснення ін'єкції або використання невідповідного ін'єкційного матеріалу.

Досвід застосування у постмаркетинговому періоді.

Оскільки про ці реакції повідомляли добровільно, їх частота оцінюється як «невідома» (не може бути оцінена за наявними даними).

З боку імунної системи. Шкірні або системні алергічні ефекти (анафілактичні або анафілактоїдні реакції, в тому числі шок), які в окремих випадках можуть призводити до відміни препарату.

З боку нервової системи. Головний біль.

З боку судин. Геморагічні епізоди, які головним чином пов'язані із:

- супутніми факторами ризику: органічними ураженнями, при яких існує імовірність виникнення кровотечі, та деякими комбінаціями лікарських засобів (див. розділ «Протипоказання», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»), віком, нирковою недостатністю, низькою масою тіла;

- недотриманням терапевтичних рекомендацій: тривалості лікування та корекції дози з урахуванням маси тіла пацієнта (див. розділ «Особливості застосування»).

Зареєстровано рідкі випадки виникнення спінальної гематоми після застосування НМГ під час спінальної анестезії, аналгезії або епідуральної анестезії. Ці гематоми призводили до неврологічних розладів різного ступеня тяжкості, в тому числі до тривалого або постійного паралічу (див. розділ «Особливості застосування»).

З боку крові та лімфатичної системи. Повідомлялося про виникнення тромбоцитопенії. Існує два її типи.

Тип І, тобто найбільш поширені випадки, зазвичай помірного ступеня тяжкості (більше 100000/мм3), з'являються на ранніх етапах (до 5 доби) і не потребують припинення лікування.

Тип ІІ, тобто рідкісні випадки тяжкої імуноалергічної тромбоцитопенії (ГІТ). Частота виникнення досліджена недостатньо (див. розділ «Особливості застосування»).

Можливе безсимптомне та оборотне підвищення рівня тромбоцитів.

Геморагічна анемія.

Є дані щодо виникнення гіпереозинофілії, як ізольовано, так і на тлі шкірних реакцій, яка зникала після припинення лікування.

З боку шкіри та підшкірної клітковини. Зареєстровано випадки васкуліту внаслідок гіперчутливості шкіри. Були зареєстровані випадки некрозу шкіри, переважно у місці ін'єкції. Їм може передувати поява пурпури або інфільтрованих та болісних еритематозних плям. У таких випадках слід негайно припинити терапію.

Алопеція.

З боку печінки та жовчовивідних шляхів. Повідомлялося про випадки гепатоцелюлярного або холестатичного ураження печінки.

З боку опорно-рухового апарату. Можливий розвиток остеопорозу при лікуванні протягом тривалого часу.

Загальні розлади та реакції у місці введення препарату. Після підшкірної ін'єкції можливе утворення гематоми у місці введення препарату. Цей ризик підвищується при недотриманні рекомендацій щодо проведення ін'єкцій та при використанні невідповідного ін'єкційного матеріалу. У результаті запальної реакції можуть виникнути вузлики у місці ін'єкції, які зникають протягом декількох днів. Їх поява не потребує припинення лікування.

Термін придатності. 2 роки.

Термін придатності після відкриття флакона - не більше 28 днів.

Умови зберігання. Зберігати у недоступному для дітей місці. Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °C. Не заморожувати.

Упаковка. № 1: по 1 багатодозовому флакону по 3 мл в картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник.

1. ФАМАР ХЕЛС КЕАР СЕРВІСІЗ МАДРИД, С.А.У., Іспанія.

2. Санофі-Авентіс Дойчланд ГмбХ.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності

1. Авеніда Леганес, 62, Алькоркон 28923 Мадрид, Іспанія.

2. Індустріпарк Хьохст-Брюнінгштрассе 50, Н500, Н590, Н600, Н785, Н790,

Франкфурт-на-Майні, Гессен, 65926, Німеччина.

Заявник

ТОВ «Санофі-Авентіс Україна», Україна.