Кветиксол

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

Кветиксол

(Quetixol)

Состав

действующее вещество: кветиапин;

1 таблетка, покрытые пленочной оболочкой, содержит 25 мг, 100 мг или 200 мг кветиапину фумарата эквивалентно кветиапину;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая; повидон K29 - 32; кальцию гидрофосфат дигидрат; натрию крохмальгликолят(тип А); лактоза моногидрат; магнию стеарат;

для 25 мг: оболочка Opadry II Pink 33G34594(гипромелоза 6cP; титану диоксид(Е 171); лактоза моногидрат; макрогол 3350; триацетин; железа оксид желт(Е 172); железа оксид красен(Е 172));

для 100 мг: оболочка Opadry II Yellow 33G32578(гипромелоза 6cP; титану диоксид(Е 171); лактоза моногидрат; макрогол 3350; триацетин; железа оксид желт(Е 172));

для 200 мг: оболочка Оpadry II White 33G28435(гипромелоза 6cP; титану диоксид(Е 171); лактоза моногидрат; макрогол 3350; триацетин).

Врачебная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 25 мг: светло-оранжевого цвета, круглые, двояковыпуклые, с надписью Q с одной стороны;

таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 100 мг: желтого цвета, круглые, двояковыпуклые, с надписью Q с одной стороны;

таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 200 мг: белого цвета, овальные, двояковыпуклые, с надписью Q с одной стороны.

Фармакотерапевтична группа. Антипсихотические средства.

Код АТХ N05A H04.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Кветиксол - атипичный антипсихотический препарат, который взаимодействует с разными типами нейротрансмитерних рецепторов. Кветіапін имеет высшее родство с рецепторами серотонину(5-НТ2), чем с рецепторами допамина(D1 и D2) в головном мозге, имеет высокое родство из гистаминовими и альфа1-адренорецепторами, но меньшее родство из альфа2-адренорецепторами. Влияние кветиапину на рецепторы 5-НТ2 и D2 длится до 12 часов, что подтверждается данными позитронно-эмиссионной томографии. Кветіапін не имеет родства с М-холінорецепторами и бензодиазепиновими рецепторами. Кветиксол проявляет антипсихотическую активность.

При изучении экстрапирамидных симптомов в ходе эксперимента было установлено, что кветиапин вызывает лишь слабую каталепсию при введении дозы, которая эффективно блокирует допамину D2- рецепторы. Кветіапін обусловливает селективное снижение активности мезолимбичних А10 допаминергичних нейронов сравнительно с А9 нигростриальними проворными нейронами. Частота развития экстрапирамидных симптомов при применении кветиапину в дозе 75-750 мг/сутки не отличается от такой при применении плацебо или антихолинергичних препаратов.

Кветіапін не предопределяет повышения уровня пролактину в сыворотке крови.

Фармакокинетика.

При пероральном применении кветиапин хорошо всасывается и активно метаболизуеться. Прием еды не имеет значительного влияния на биодоступность кветиапину. Приблизительно 83 % кветиапину связывается с белками плазмы. Пиковая молярная концентрация в равновесном состоянии активного метаболиту N- дезалкил кветиапину представляет 35 % такой, которая наблюдается для кветиапину. Периоды полувыведения кветиапину и N- дезалкилкветиапину представляют приблизительно 7 и 12 часы соответственно.

Кветіапін является эффективным при применении дважды на сутки. Исследование с применением позитронно-эмиссионной томографии относительно сохранения загруженности рецепторов 5HT2 и D2 на протяжении 12 часов после приема дозы кветиапину также это подтверждают.

Фармакокинетика кветиапину и N- дезалкилкветиапину является линейной в пределах рекомендованных доз. Кинетика кветиапину не отличается у мужчин и женщин.

Средний клиренс кветиапину у пациентов пожилого возраста приблизительно на 30-50 % ниже, чем у взрослых возрастом 18-65 годы.

Средний плазменный клиренс кветиапину был сниженным приблизительно на 25 % у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью(клиренс креатинина менее 30 мл/хв/1,73м2) и у пациентов с печеночной недостаточностью(стабильный алкогольный цирроз), однако индивидуальные величины клиренса находятся в пределах, характерных для здоровых людей. С мочой выводится менее 5 % средней молярной фракции дозы свободного кветиапину и активного плазменного метаболиту N- дезалкилкветиапину.

Кветіапін активно метаболизуеться в печенке. Использование радиоактивно меченого кветиапину выявило, что меньше чем 5 % кветиапину не метаболизуеться и выводится в неизмененном состоянии с мочой или фекалиями. Приблизительно 73 % радиоактивной метки выводится с мочой и 21 % - с фекалиями.

Исследование in vitro установили, что CYP3А4 является основным ферментом, ответственным за метаболизм кветиапину, опосредствованный цитохромом Р450. N- дезалкилкветиапин в основном образуется и выводится с помощью CYP 3A4.

Одновременное приложение из кетоконазолом приводит к повышению Cmax и AUC кветиапину на 235 % и 522 % соответственно, с надлежащим снижением среднего клиренса на 84 % при пероральном приеме. Средний период полувыведения кветиапину увеличился с 2,6 до 6,8 часа, однако среднее значение максимального периода полувыведения(tmax) осталось неизмененным.

Кветіапін и несколько его метаболитив(включая N- дезалкилкветиапин) имеют слабую пригничувальну активность относительно ферментов цитохрома Р450 1А2, 2С9, 2С19, 2D6 и 3А4 in vitro. Притеснение CYP in vitro наблюдается лишь при концентрациях, что почти в 5-50 разы превышают те, которые наблюдаются при применении доз 300-800 мг/сутки у человека. Учитывая полученные in vitro результаты, не следует ожидать, что одновременное назначение кветиапину с другими препаратами приведет к клинически значимому притеснению метаболизма другого препарата, метаболизм которого зависит от цитохрома Р450.

Клинические характеристики

Показание

Лечение шизофрении. Лечение маниакальных эпизодов, что пов¢язани с биполярным расстройством.

Противопоказание

-Пидвищена чувствительность к любому из компонентов препарата.

-Одночасний прием ингибиторов цитохрома Р450, таких как ингибиторы протеаз ВИЧ, азоловмисних противогрибковых препаратов, эритромицину, кларитромицину и нефазодону.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Принимая во внимание то, что кветиапин в первую очередь действует на центральную нервную систему, Кветиксол следует с осторожностью применять в комбинации с другими препаратами, которые имеют подобное действие, и с алкоголем.

Фармакокинетика лития не изменялась при его одновременном приложении из Сероквелєм.

Фармакокинетика вальпроевой кислоты и кветиапину не изменялась к клинически значимой степени при их одновременном приложении в форме вальпроату семинатрию (также известного как дивалпроекс натрий (USAN) и Кветиксолу (кветиапину фумарата). Вальпроат семинатрий является стабильным комплексным соединением, которое состоит из натрия вальпроату и вальпроевой кислоты в молярном соотношении 1, : 1.

Фармакокинетика кветиапину существенно не изменялась после него одновременного приложения с нейролептиками рисперидоном или галоперидолом. Однако одновременное применение Кветиксолу и тиоридазину вызывало увеличение клиренса кветиапину.

Кветіапін не индуктировал систему печеночных ферментов, которые участвуют в метаболизме антипирина. Однако в ходе исследования многократного применения дозы с целью оценки фармакокинетики кветиапину, который назначали к и во время лечения карбамазепином(индуктором печеночного фермента), сопутствующее применение карбамазепину существенно повышало клиренс кветиапину. Это повышение клиренса снижало системную экспозицию кветиапину(какая измерялась за площадью AUC) до уровня, который представлял в среднем 13 % экспозиции во время применения самого кветиапину, хотя у некоторых пациентов наблюдался больший эффект. В результате этого взаимодействия возможное снижение концентрации в плазме, а следовательно, для каждого пациента в зависимости от клинического ответа следует рассматривать необходимость увеличения дозы Кветиксолу. Следует заметить, что максимальная рекомендованная доза Кветиксолу представляет 750 мг/сутки для лечения шизофрении и 800 мг/сутки для лечения маниакальных эпизодов, которые ассоциируются с биполярным расстройством. Возможность длительной терапии высокими дозами следует рассматривать лишь после тщательного оценивания соотношения пользу-риск для каждого отдельного пациента.

Сопутствующее применение Кветиксолу из фенитоином(еще одним индуктором микросомального фермента) вызывало повышение клиренса кветиапину. Пациентам, которые одновременно принимают Кветиксол и фенитоин или другие индукторы печеночного фермента(например барбитураты, рифампицин и др.), могут быть нужны повышенные дозы Кветиксолу для поддержания контроля над психотическими симптомами. В случае отмены фенитоину или карбамазепину, или других индукторов печеночного фермента или при их замене неиндуктором(например натрию вальпроатом) может быть нужно снизить дозу Кветиксолу.

CYP3А4 является ключевым ферментом, который участвует в метаболизме кветиапину, который опосредствован цитохромом Р450. Фармакокинетика кветиапину не изменялась после одновременного приложения из циметидином, известным ингибитором фермента Р450. Фармакокинетика кветиапину незначительно изменялась после него одновременного приложения с антидепрессантами имипрамином(известным ингибитором CYP2D6) или флуоксетином(известным ингибитором CYP3А4 и CYP2D6). Однако следует быть осторожными при одновременном применении Кветиксолу с сильными ингибиторами CYP3А4(такими как азаловмисни противогрибковые препараты, макролидни антибиотики и ингибиторы протеазы).

Особенности применения

Сердечно-сосудистые заболевания

Кветиксол следует с осторожностью применять пациентам с установленными сердечно-сосудистыми и церебро-васкулярними заболеваниями или другими состояниями, которые могут привести к гипотензии.

Кветиксол может повлечь ортостатическую гипотензию, особенно в начале титрования дозы, что у пациентов пожилого возраста наблюдается чаще, чем у пациентов младшего возраста.

Не выявлено взаимосвязи применения кветиапину со стойким увеличением интервала QTc. Однако как и при применении других антипсихотических лекарственных средств при назначении кветиапину одновременно с препаратами, которые продлевают интервал QTc, необходимо соблюдать осторожность, особенно это касается пациентов пожилого возраста.

Судороги

Не было разницы между частотой возникновения судорог у пациентов, которые принимали кветиапин, и в тех, кто принимал плацебо. Как и при лечении другими антипсихотическими препаратами, рекомендуется быть осторожными при назначении препарата пациентам с судорогами в анамнезе.

Экстрапирамидные симптомы и тардитивна(поздняя) дискинезия

Как и другие антипсихотические препараты, Кветиксол может вызывать тардитивну дискинезию и экстрапирамидные симптомы после долговременного лечения. При появлении признаков и симптомов тардитивной дискинезии следует рассмотреть вопрос о необходимости снижения дозы или прекращения применения препарата.

Злокачественный нейролептический синдром

Злокачественный нейролептический синдром может быть связан с лечением антипсихотическими препаратами, включая кветиапин. Клинические проявления включают гипертермию, изменение психического состояния, ригидность мышц, вегетативную нестабильность и повышение уровня креатинфосфокинази. В таком случае следует прекратить применение препарата и начать соответствующее лечение.

Тяжелая нейтропения

Сообщалось о тяжелой нейтропении(количество нейтрофилов < 0,5 х 109/л). Большинство случаев тяжелой нейтропении возникали на протяжении нескольких месяцев после начала терапии кветиапином. Очевидной дозозалежности нет. Возможные факторы риска возникновения нейтропении включают снижение числа лейкоцитов, которое наблюдалось раньше, и наличие в анамнезе нейтропении, вызванной лекарственными средствами. Применение кветиапину пациентам с количеством нейтрофилов < 1,0 х 109/л следует прекратить. Необходимо наблюдать за пациентами относительно выявления у них симптомов инфекции и следить за количеством нейтрофилов(пока она не будет превышать 1,5 х 109/л).

Внезапное прекращение приема препарата

После внезапного прекращения лечения высокими дозами антипсихотических препаратов очень редко были описаны острые симптомы отмены, такие как тошнота, блюет и бессонница. Сообщалось о рецидивах психотических симптомов и появлении таких расстройств, как непроизвольные движения(например акатизия, дистония и дискинезия). Поэтому рекомендуется постепенное прекращение приема препарата как минимум от одного до две недели.

Взаимодействия

См. также раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий".

Одновременное применение кветиапину с индукторами печеночного фермента, такими как карбамазепин, может существенно снижать системное влияние кветиапину. В зависимости от клинического ответа на лечение могут быть нужны высшие дозы Кветиксолу при его приложении одновременно с индуктором печеночного фермента.

При одновременном применении препаратов, которые являются мощными ингибиторами CYP3A4(такими как азаловмисни противогрибковые препараты, макролидни антибиотики и ингибиторы протеазы), концентрация кветиапину в плазме может быть значительно выше, чем та, которая наблюдалась у пациентов во время клинических дослидженнь. Поэтому следует применять низшие дозы Кветиксолу. Особенное внимание следует уделять летним и ослабленным пациентам. Для всех пациентов следует индивидуально оценивать соотношение риск-польза.

Гипергликемия

Во время лечения кветиапином сообщалось о случаях гипергликемии или обострения сахарного диабета, который существовал раньше. Пациентам, которые страдают на диабет, или пациентам с факторами риска развития сахарного диабета рекомендуется проводить соответствующий клинический мониторинг.

Пациенты пожилого возраста с психозом, связанным с деменцией

Кветиксол не одобрен для лечения психоза, связанного с деменцией.

У больных деменцией при применении некоторых атипичных антипсихотикив наблюдалось повышение почти в 3 разы риска возникновения нежелательных цереброваскулярных явлений. Механизм такого повышения риска неизвестен. Повышенный риск не может быть исключен для других антипсихотикив или для других категорий пациентов. Кветіапін следует применять с осторожностью пациентам с наличием факторов риска развития инсульта.

Влияние на печенку

В случае развития желтухи применения Кветиксолу следует прекратить.

Применение в период беременности или кормления груддю

Безопасность и эффективность применения кветиапину для лечения беременных не установлены. Поэтому во время беременности Кветиксол следует назначать лишь тогда, когда ожидаемая польза превышает потенциальный риск.

Степень выделения кветиапину в грудное молоко неизвестна. Поэтому женщинам необходимо рекомендовать прекратить кормление груддю во время приема препарата Кветиксол.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Пациентам не рекомендуется руководить автотранспортом и работать с опасными механизмами, поскольку Кветиксол может повлечь сонливость.

Способ применения и дозы

Кветиксол следует применять взрослым 2 разы на сутки независимо от приема еды.

Взрослые

Для лечения шизофрении

Общая суточная доза в течение первых 4 дней терапии представляет 50 мг(1-й день), 100 мг

( 2-й день), 200 мг(3-й день) и 300 мг(4-й день).

Начиная с 4-го дня и в дальнейшем дозу следует титровать к пределам обычной эффективной дозы 300-450 мг на сутки. В зависимости от клинической эффективности и индивидуальной переносимости лечения дозу можно корректировать в пределах 150-750 мг на сутки.

Для лечения маниакальных эпизодов, что пов¢язани с биполярным расстройством

Для монотерапии или для дополнения терапии стабилизаторами настроения общая суточная доза в течение первых четырех дней терапии представляет 100 мг(1-й день), 200 мг(2-й день), 300 мг(3-й день) и 400 мг(4-й день). Дальнейшее повышение дозы до 800 мг на сутки на 6-й день должно происходить поэтапно с увеличением дозы не более чем на 200 мг на сутки.

Лица пожилого возраста

Как и другие антипсихотические препараты, Кветиксол следует с осторожностью применять пациентам пожилого возраста, особенно в начале лечения. Лечение Кветиксолом пациентов пожилого возраста следует начинать с дозы 25 мг/сутки. Дозу следует повышать ежедневно на 25-50 мг/сутки до достижения эффективной дозы, которая, достоверно, будет ниже, чем для пациентов младшего возраста.

Нарушение функции печенки и почек

У пациентов с нарушением функции почек или печенки при пероральном приеме клиренс кветиапину уменьшается приблизительно на 25 %. Кветіапін в значительной степени метаболизуеться в печенке, потому Кветиксол следует с осторожностью применять пациентам с установленной печеночной недостаточностью.

Пациентам с почечной или печеночной недостаточностью лечения Кветиксолом следует начинать с дозы 25 мг на сутки. Дозу следует повышать ежедневно на 25-50 мг/сутки до достижения эффективной дозы.

Деть.

Безопасность и эффективность применения препарата для лечения детей(в возрасте до 18 лет) не исследовались, потому препарат не применяют в педиатрической практике.

Передозировка

Даны о передозировке кветиапину ограничены. Описано применение кветиапину в дозе, которая превышала 20 г; летальных случаев зафиксировано не было, пациенты выздоравливали без последствий. После широкого внедрения препарата в медицинскую практику были очень редкие сообщения о передозировке кветиапину, результатом которого была смерть или запятая, или удлинение QT.

Пациенты с заболеваниями сердечно-сосудистой системы могут быть в группе повышенного риска относительно последствий передозировки.

В целом симптомы, о которых сообщалось, были следствием усиления известных фармакологических эффектов препарата, таких как сонливость и седация, тахикардия и артериальная гипотензия.

Специфического антидота к кветиапину нет. В случае тяжелой интоксикации следует рассмотреть необходимость применения разнонаправленных мероприятий и рекомендуются процедуры интенсивной терапии, включая возобновление и поддержание проходности дыхательных путей, обеспечения адекватной оксигенации и вентиляции легких, мониторинг и поддержку деятельности сердечно-сосудистой системы.

Тщательный медицинский контроль и мониторинг должны длиться к полному выздоровлению пациента.

Побочные реакции

Со стороны нервной системы: головокружение, сонливость(может возникнуть в первые две недели лечения и, как правило, исчезает при длительном приложении), головная боль, естрапирамидни симптомы, потеря сознания, судороги, синдром беспокойных ног, дизартрия, дискинезия.

Со стороны пищеварительной системы: сухость в рту, запор, диспепсия, дисфагия.

Со стороны крови и лимфатической системы : лейкопения, эозинофилия¸ тромбоцитопения, нейтропения.

Со стороны органов зрения : затуманивание зрения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нарушение сердечного ритма, тахикардия, ортостатическая гипотензия(особенно в начале лечения).

Со стороны дыхательной системы: ринит.

Со стороны иммунной системы: гиперчувствительность, анафилактическая реакция.

Со стороны гепатобилиарной системы: гепатит.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез : приапизм.

Со стороны метаболизма: очень редко - обострение сахарного диабета.

Со стороны кожи: синдром Стівенса-Джонсона, ангионевротический отек.

Общие нарушения: симптомы отмены(прекращение приема препарата), астения легкой степени, увеличения массы тела(возникает преимущественно в течение первых недель лечения), периферический отек, злокачественный нейролептический синдром.

Изменения лабораторных показателей : повышение уровней сывороточных трансаминаз(AЛТ, AСТ), снижения числа нейтрофилов, повышения глюкозы крови до гипергликемичних уровней, повышение уровней гамма-ГТ, повышения уровней триглицеридов сыворотки крови не натощак, повышение общего холестерина, повышения уровня креатинфосфокинази.

При лечении кветиапином наблюдалось незначительное дозозависимое снижение уровней тиреоидного гормона, особенно общего Т4 и свободного Т4. Снижение общего и свободного Т4 было максимальным в течение первых двух-четырех недель лечения кветиапином без дальнейшего снижения при долговременном лечении. Почти во всех случаях прекращения лечения приводило к возобновлению уровней общего и свободного Т4 независимо от длительности лечения. Меньшие снижения уровней общего Т3 и оборотного Т3 наблюдались лишь при более высших дозах. Уровни тироксинзвъязуючего глобулина(ТЗГ) оставались неизмененными и в целом соответствующие повышения тиреотропного гормона(ТТГ) не наблюдались.

Как и другие антипсихотические препараты, Кветиксол может вызывать удлинение интервала QTc.

Срок пригодности. 3 годы.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 ºС.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 10 таблетки в блистере, по 3 блистеры в пачке картонной.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель.

Актавіс Лтд./Actavis Ltd.

Mісцезнаходження производителя и адрес места осуществления его деятельности

BLB 016, Булебел Індастріал Естейт, г. Зейтун ZTN 3000, Мальта/

BLB 016, Bulebel Industrial Estate, Zejtun ZTN 3000, Malta.

Заявитель

ЗАО "Фармліга", Литовская Республика/UAB "Farmlyga", Republic of Lithuania.

Местонахождение заявителя

Ул. Мейстру, 9, г. Вильнюс, LT - 02189, Литовская Республика / Meistru str. 9, Vilnius, LT - 02189, Republic of Lithuania.