Кардак

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

КАРДАК

(KARDAK)

Состав

действующее вещество: simvastatin;

1 таблетка, покрытые пленочной оболочкой, содержит 10 мг, или 20 мг, или 40 мг симвастатину;

вспомогательные вещества: кислота аскорбиновая(E 300), лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, крахмал прежелатинизований, кислота лимонная, моногидрат(E 330), бутилгидроксианизол(E 320), магнию стеарат, опадрай розовый(20A54239 или 20A54211 для таблеток, покрытых пленочной оболочкой, по 40 мг).

Врачебная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки по 10 мг: светло-розовые, круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые оболочкой, с одной стороны имеют тиснение "А", а из другого - "01";

таблетки по 20 мг: светло-розовые, круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые оболочкой, с одной стороны имеют тиснение "А", а из другого - "02";

таблетки по 40 мг: розовые, круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые оболочкой, с одной стороны имеют тиснение "А", а из другого - "03".

Фармакотерапевтична группа. Гіполіпідемічні средства, монокомпонентные. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктази. Код АТХ С10А А01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика. После приема внутренне симвастатин, что есть неактивным лактоном, гидролизует в печенке с образованием соответствующего бета-гидроксикислотного производного, что имеет высокую ингибуючу активность относительно ГМГ-КоА-редуктази(3-гидрокси-3-метилглютарил-КоА- редуктази) - ферменту, который катализирует превращение ГМГ-КоА в мевалонат, начальную и наиболее значимую стадию биосинтеза холестерина. Доказано, что Кардак снижает нормальные и повышенные уровни холестерина липопротеина низкой плотности(ХС ЛПНЩ). ЛПНЩ образуется из липопротеина очень низкой плотности(ЛПДНЩ) и катаболизируется главным образом рецепторами с высоким родством к ЛПНЩ. Механизм ЛПНЩ-знижувального эффекта препарата Кардак может состоять как из снижения концентрации ХС ЛПДНЩ, так и из стимуляции рецепторов ЛПНЩ, приводя к уменьшенному продуцированию и увеличенному катаболизму холестерина ЛПНЩ. Уровни аполипопротеину B также значительно падают во время лечения препаратом Кардак. Кроме того, Кардак заметно увеличивает ХС ЛПВЩ и снижает уровень триглицеридов в плазме. В результате этих изменений снижается соотношение общего ХС к ХС ЛПВЩ и ХС ЛПНЩ к ХС ЛПВЩ.

Фармакокинетика.

Симвастатин есть неактивным лактоном, что легко гидролизует, превращаясь in vivo к бета-гидроксикислоти, мощного ингибитора ГМГ-КоА-редуктази. Гидролиз происходит главным образом в печенке; скорость гидролиза в плазме человека очень имела. Фармакокінетичні свойства оценивались при участии взрослых. Фармакокінетичні даны относительно детей и подростков отсутствуют.

Абсорбция. У человека симвастатин хорошо всасывается и проходит экстенсивный первичный печеночный метаболизм. Выделение в печенку зависит от кровотока в печенке. Печенка является первичным центром действия активной формы. Было выявлено, что доступность бета-гидроксикислоти к системному кровообращению после пероральной дозы симвастатину представляет менее 5 % дозы. Максимальная концентрация активных ингибиторов в плазме достигается приблизительно через 1-2 часы после приема симвастатину. Сопутствующий прием еды не влияет на абсорбцию. Фармакокинетика однократной и многократных доз симвастатину продемонстрировала, что не происходит никакого накопления лекарственного препарата после многократного дозирования.

Распределение. Связывание симвастатину и его активного метаболиту с белками плазмы представляет > 95 %.

Выведение. Симвастатин является субстратом CYP3A4(см. раздел "Противопоказания", "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"). Наибольшими метаболитами симвастатину, представленными в плазме человека, есть бета-гидроксикислота и четыре дополнительные активные метаболити. После введения человеку пероральной дозы радиоактивного симвастатину за 96 часы 60 % меченого препарата было выделено в опорожнениях и 13 % - в моче. Выявленное в опорожнениях количество представляет эквивалентный абсорбирован лекарственный препарат, который выделяется с желчью, а также неабсорбированный лекарственный препарат. После внутривенной инъекции метаболиту бета-гидроксикислоти его период полувыведения представляет в среднем 1,9 часы. В форме ингибиторов с мочой выводится в среднем только 0,3 % дозы.

Симвастатинова кислота активно увлекается гепатоцитами с помощью переносчика ОАТР1В1.

Полиморфизм SLCO1B1

У носителей алели c.521T>C гену SLCO1B1 наблюдается уменьшенная активность белка ОАТР1В1. Средняя экспозиция(AUC) главного активного метаболиту - симвастатиновой кислоты - представляет 120 % у гетерозиготных носителей(В.) алели С и 221 % у гомозиготных(СС) носителей, в сравнении с пациентами, которые имеют самый распространенный генотип(ТТ). Алель С в европейской популяции встречается с частотой 18 %, при этом гомозиготный генотип СС обнаруживают с частотой 1,5 %. У пациентов с полиморфизмом гену SLCO1B1 существует риск повышенной экспозиции симвастатиновой кислоты, которая может увеличивать риск развития рабдомиолизу(см. раздел "Особенности применения").

Клинические характеристики

Показание

Гіперхолестеринемія

Лечение первичной гиперхолестеринемии или смешанной дислипидемии, как дополнение к диете, когда ответ на диету и другие немедикаментозные средства лечения(например, физические упражнения, снижения массы тела) является недостаточным.

Лечение гомозиготной семейной гиперхолестеринемии, как дополнение к диете и другого липидознижувального лечение(например, аферезу липидов низкой плотности) или если такие методы лечения не надлежат.

Сердечно-сосудистая профилактика

Снижение сердечно-сосудистой смертности и заболеваемости у пациентов с явной атеросклеротической сердечно-сосудистой болезнью или сахарным диабетом, с нормальными или повышенными уровнями холестерина, как дополнительная терапия для коррекции других факторов риска и к другой кардиопротективной терапии(см. раздел "Фармакологические свойства. Фармакодинамика").

Противопоказание

· Гиперчувствительность к симвастатину или любой составляющей препарата.

· Заболевание печенки в активной фазе или непонятное и стойкое повышение уровней трансаминаз сыворотки.

· Беременность и период кормления груддю(см. раздел "Особенности применения").

· Сопутствующий прием мощных ингибиторов CYP3A4(препаратов, которые увеличивают AUC приблизительно в 5 разы или больше), таких как итраконазол, кетоконазол, посаконазол, вориконазол, ингибиторы ВИЧ-протеазы(например, нелфинавир), боцепревир, телапревир, эритромицин, кларитромицин, телитромицин и нефазодон и лекарственных средств, которые содержат кобицистат) (см. разделы "Особенности применения" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

· Сопутствующий прием гемфиброзилу, циклоспорину или даназолу.

· Пациентам с гомозиготной семейной гиперхолестеринемиею, которые получают ломитапид и Кардак в дозах больше 40 мг.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Исследования взаимодействия проводились только при участии взрослых.

Фармакодинамічна взаимодействие

Взаимодействия из липидознижуючими лекарственными средствами, которые при приеме отдельно могут повлечь миопатию. Риск миопатии, включая рабдомиолиз, повышается во время сопутствующего приема из фибратами. Кроме того, существует фармакокинетична взаимодействие из гемфиброзилом, которое приводит к повышению уровня симвастатину в плазме(см. ниже Фармакокінетична взаимодействие и разделы "Противопоказания" и "Особенности применения"). При сопутствующем приеме симвастатину и фенофибрату нет ни одного доказательства того, что риск миопатии превышает сумму индивидуальных рисков каждого отдельного препарата. Нет достаточных данных фармакоспостереження и фармакокинетичних данных о других фибрати. Иногда случаи миопатии/рабдомиолизу ассоциировались с сопутствующим приемом симвастатину с липидомодификуючими дозами(≥ 1 г/день) ниацина(см. раздел "Особенности применения").

Фармакокінетична взаимодействие

Ниже в таблице обобщены рекомендации относительно назначения препаратов взаимодействия(см. разделы "Способ применения и дозы", "Противопоказания", "Особенности применения"). Взаимодействие с другими лекарственными средствами, что ассоциируется с повышенным риском миопатии/рабдомиолизу

Эффекты других лекарственных средств на симвастатин

Взаимодействие с ингибиторами CYP3A4. Симвастатин - это субстрат цитохрома P450 3A4. Мощные ингибиторы цитохрома P450 3A4 увеличивают риск миопатии и рабдомиолизу путем повышения концентрации ингибуючеи активности ГМГ-КоА-редуктази в плазме крови во время терапии симвастатином. К таким ингибиторам принадлежат итраконазол, кетоконазол, посаконазол, вориконазол, эритромицин, кларитромицин, телитромицин, ингибиторы ВИЧ-протеазы(например, нелфинавир), боцепревир, телапревир, нефазодон и лекарственные средства, которые содержат кобицистат. Сопутствующий прием итраконазолу приводил к повышению больше чем в 10 разы экспозиции симвастатиновой кислоты(активного метаболиту бета-гидроксикислоти). Телітроміцин привел к 11-кратному повышению экспозиции симвастатиновой кислоты. Комбинация из итраконазолом, кетоконазолом, посаконазолом, вориконазолом, ингибиторами ВИЧ-протеазы(например, нелфинавиром), боцепревиром, телапревиром, эритромицином, кларитромицином, телитромицином и нефазодоном противопоказанная, а также из гемфиброзилом, циклоспорином и даназолом(см. раздел "Противопоказания"). Если терапию мощными ингибиторами CYP3A4(препаратами, которые увеличивают AUC приблизительно в 5 разы или больше) невозможно отменить, следует приостановить терапию симвастатином на время приема данных препаратов. Следует с осторожностью проводить комбинирование симвастатину с определенными менее мощными ингибиторами CYP3A4 : флюконазолом, верапамилом или дилтиаземом(см. раздел "Способ применения и дозы", "Особенности применения").

Флюконазол. Изредка сообщалось о случаях рабдомиолизу, что ассоциировались с сопутствующим приемом симвастатину и флюконазолу(см. раздел "Особенности применения").

Циклоспорин. Риск развития миопатии/рабдомиолизу растет при соединенном назначении циклоспорина из симвастатином; поэтому применение с циклоспорином противопоказано(см. разделы "Противопоказания" и "Особенности применения"). Хотя механизм действия неполной понятен, было продемонстрировано, что циклоспорин увеличивает AUC ингибиторов ГМГ-КоА-редуктази. Увеличение AUC для симвастатину происходит, в первую очередь, частично через притеснение CYP3A4 та/або белка ОАТР1В1.

Даназол. Риск развития миопатии и рабдомиолизу растет при соединенном назначении даназолу из симвастатином; поэтому применение из даназолом противопоказано(см. разделы "Противопоказания" и "Особенности применения").

Гемфіброзил. Гемфіброзил увеличивает AUC симвастатиновой кислоты в 1,9 разы, возможно, через притеснение пути глюкуронизации та/або белка ОАТР1В1(см. разделы "Противопоказания" и "Особенности применения"). Сопутствующее приложение из гемфиброзилом противопоказано.

Фузидинова кислота. Риск миопатии, включая рабдомиолиз, может повышаться во время сопутствующего приема системной фузидиновой кислоты и статинив. Сопутствующий прием этой комбинации может повлечь повышение концентрации обоих препаратов в плазме. Механизм такого взаимодействия(фармакодинамика или фармакокинетика, или оба механизма) на данное время неизвестен. Были сообщения о рабдомиолиз(включая летальные случаи) у пациентов, которые принимали эту комбинацию. Если считается необходимым применением фузидиновой кислоты, на это время лечения симвастатином следует прекратить(см. раздел "Особенности применения").

Амиодарон. Риск миопатии и рабдомиолизу повышается во время сопутствующего приема симвастатину из амиодароном(см. раздел "Особенности применения"). В ходе клинического исследования о миопатии сообщили 6 % пациентам, которые принимали симвастатин 80 мг и амиодарон. Поэтому доза симвастатину не должна превышать 20 мг на сутки для пациентов, которые принимают этот препарат сопутствующий из амиодароном.

Блокаторы кальциевых каналов

- верапамил. Риск миопатии и рабдомиолизу повышается во время сопутствующего приема верапамилу из симвастатином 40 мг или 80 мг(см. раздел "Особенности применения"). В ходе фармакокинетичного исследования сопутствующий прием из верапамилом привел к 2,3-кратному увеличению экспозиции к симвастатиновой кислоте, в первую очередь, частично через притеснение CYP3A4. Потому доза симвастатину не должна превышать 20 мг на сутки для пациентов, которые принимают этот препарат сопутствующий из верапамилом.

- Дилтіазем. Риск миопатии и рабдомиолизу повышается во время сопутствующего приема дилтиазему из симвастатином 80 мг(см. раздел "Особенности применения"). В ходе фармакокинетичного исследования сопутствующий прием из дилтиаземом привел к 2,7-кратному повышению экспозиции до симвастатиновой кислоты в первую очередь, частично через притеснение CYP3A4. Потому доза симвастатину не должна превышать 20 мг на сутки для пациентов, которые принимают этот препарат сопутствующий из дилтиаземом.

- Амлодипін. Пациенты, которые принимают амлодипин сопутствующий из симвастатином, имеют повышенный риск развития миопатии. В ходе фармакокинетичного исследования сопутствующий прием из амлодипином привел к 1,6-кратному увеличению экспозиции к симвастатиновой кислоте. Поэтому доза симвастатину не должна превышать 20 мг на сутки для пациентов, которые принимают этот препарат сопутствующий из амлодипином.

- Ломітапід. Риск миопатии и рабдомиолизу пидвищуетья при одновременном применении ломитапиду и симвастатину. Следовательно, для пациентов из ГоСГ при одновременном назначении из ломитапидом доза симвастатину должна не превышать 40 мг на сутки.

Умеренные ингибиторы CYP3A4. Пациенты, которые принимают другие лекарственные средства, маркирующие как таковые, что имеют умеренный ингибуючий эффект на CYP3A4, сопутствующий из симвастатином, особенно с высшими дозами симвастатину, имеют повышенный риск появления миопатии(см. раздел "Особенности применения").

Ингибиторы беличьего переносчика ОАТР1В1. Симвастатинова кислота является субстратом беличьего переносчика ОАТР1В1. Сопутствующее назначение лекарственных средств, которые известны как ингибиторы беличьего переносчика ОАТР1В1, может приводить к увеличению концентрации симвастатиновой кислоты в плазме крови и к повышению риска развития миопатии.

Ниацин(никотиновая кислота). Редкие случаи миопатии/рабдомиолизу ассоциировались с сопутствующим приемом с липидомодификуючими дозами(≥1 г/день) ниацина(никотиновой кислоты). В ходе фармакокинетичного исследования сопутствующий прием однократно дозы 2 г никотиновой кислоты пролонгированного действия по симвастатином 20 мг привел к умеренному повышению AUC симвастатину и симвастатиновой кислоты и концентраций Cmax симвастатиновой кислоты в плазме.

Сок грейпфрута. Сок грейпфрута содержит один или больше компоненты, какие ингибують CYP3A4 и могут повысить концентрацию в плазме крови препаратов, какие метаболизуються под воздействием CYP3A4. Увеличение активности ингибиторов ГМГ-КоА-редуктази после стандартного употребления 250 мл сока на день являются минимальными(представляет приблизительно 13 % ингибуючеи активности относительно ГМГ-КоА-редуктази в плазме крови и измеряется площадью под кривой "концентрация-время") и не имеют клинического значения. Однако потребление большого объема сока значительно повышает уровень ингибуючеи активности относительно ГМГ-КоА-редуктази в плазме крови, в связи с этим необходимо избегать употребления сока грейпфрута при применении симвастатину(см. раздел "Особенности применения", Миопатия/рабдомиолиз).

Колхицин. Были сообщения о миопатии и рабдомиолиз при сопутствующем приеме колхицина и симвастатину у пациентов с почечной недостаточностью. Рекомендуется тщательный клинический мониторинг пациентов, которые принимают эту комбинацию.

Рифампіцин. Поскольку рифампицин является мощным стимулятором CYP3A4, у пациентов, которые проходят долговременную терапию рифампицином(например, при лечении туберкулеза), возможная потеря эффективности симвастатину. В ходе фармакокинетичного исследования при участии здоровых добровольцев площадь под кривой "концентрация-время"(AUC) для симвастатиновой кислоты уменьшилась на 93 % при сопутствующем введении рифампицину.

Влияние симвастатину на фармакокинетику других лекарственных средств. Симвастатин не имеет ингибуючего влияния на цитохром P450 3A4, потому не ожидают, что симвастатин будет влиять на концентрации в плазме веществ, что метаболизуються при участии цитохрома P450 3A4.

Пероральные антикоагулянты. Во время двух клинических исследований, одно из которых проводилось при участии здоровых добровольцев, а другое - при участии пациентов с гиперхолестеринемиею, симвастатин в дозе 20-40 мг на день кое-что повышал эффект кумариновых антикоагулянтов : протромбиновий время, которое определялось как международное нормализованное соотношение, росло у здоровых добровольцев от исходного показателя 1,7 до 1,8, а у пациентов с гиперхолестеринемиею - от 2,6 до 3,4. Очень редко сообщали о повышении международного нормализованного соотношения. У пациентов, которые принимают кумариновые антикоагулянты, протромбиновий время нужно определять к началу терапии симвастатином, а также достаточно часто в начале лечения, чтобы убедиться, что не происходило ни одного значительного изменения протромбинованого времени. Как только достигается стабильный уровень протромбинового времени, его дальнейший контроль стоит проводить с интервалами, которые обычно рекомендуются для пациентов, которые получают терапию кумариновыми антикоагулянтами. При изменении дозирования или прекращении приема симвастатину также необходимо проводить контроль протромбинового времени. Терапия симвастатином не ассоциируется с кровотечением или изменениями протромбинового времени у пациентов, которые не принимали антикоагулянты.

Особенности применения

Миопатия/рабдомиолиз. Симвастатин, как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктази, может повлечь миопатию, которая проявляется в виде мышечной боли, болезненности или слабости и сопровождается ростом активности креатинкинази больше чем в 10 разы выше верхнего предела нормы. Миопатия иногда приобретает форму рабдомиолизу, из или без острой почечной недостаточности, обусловленной миоглобинурией; очень редко определялись летальные случаи. Риск миопатии увеличивается за счет высоких уровней ингибуючеи активности относительно ГМГ-КоА-редуктази в плазме крови. Как и в случае с другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктази, риск развития миопатии/рабдомиолизу зависит от дозы препарата. В базе данных клинических исследований, у каких 41413 пациентов принимали симвастатин, 24747(приблизительно 60 %) из которых были привлечены к исследованиям со средним периодом наблюдения по крайней мере 4 годы, частота появления миопатии представляла приблизительно 0,03 %, 0,08 % и 0,61 % соответственно при дозах 20, 40 и 80 мг/день. Во время этих исследований за пациентами тщательным образом наблюдали и были исключены некоторые лекарственные средства, которые вступали во взаимодействие. В ходе клинического исследования, в котором пациенты с инфарктом миокарда в анамнезе принимали симвастатин 80 мг/день(средний период наблюдения 6,7 годы), частота миопатии представляла приблизительно 1,0 %, сравнительно с 0,02 % для пациентов, которые принимали 20 мг/день. Приблизительно половина из этих случаев миопатии имела место в течение первого года лечения. Частота появления миопатии в течение каждого в следующем году лечения представляла приблизительно 0,1 % (см. раздел "Побочные реакции", "Фармакологические свойства"). Риск появления миопатии больше у пациентов, которые принимают 80 мг симвастатину, сравнительно с таким у пациентов, которые получают терапию, основанную на других статинах с подобной эффективностью относительно снижения холестерина ЛПНЩ. Поэтому дозу симвастатину 80 мг нужно применять только пациентам с тяжелой гиперхолестеринемиею и с повышенным риском сердечно-сосудистых осложнений, которые не достигли эффекта лечения на низших дозах, и когда ожидается, что польза будет преобладать потенциальные риски. Для пациентов, которые принимают симвастатин 80 мг и которым нужен препарат взаимодействия, следует применять низшую дозу симвастатину или альтернативный статин режим с меньшим потенциалом взаимодействия с другими лекарственными средствами(см. ниже "Мероприятия для снижения риска появления миопатии, вызванной взаимодействием с другими лекарственными средствами").

В клиническом исследовании, в котором пациенты с высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний получали симвастатин в дозе 40 мг/день(медиана периода наблюдения представляла 3,9 года), частота развития миопатии представляла приблизительно 0,05% среди пациентив-некитайцив(n =3D 7367), в сравнении из 0,24% среди пациентов-китайцев(n=3D5468). Невзирая на то, что в этом клиническом исследовании азиатская популяция была представлена лишь китайцами, следует с осторожностью применять симвастатин пациентам азиатам и назначать им наименьшую дозу.

Сниженная функция белков-переносчиков

При сниженной функции печеночных белков-переносчиков из семейства ОАТР может увеличиваться системная экспозиция симвастатиновой кислоты и повышаться риск миопатии и рабдомиолизу. Сниженная функция может возникнуть как результат ингибиции взаимодействующих средств(например циклоспорин) или у пациентов, которые являются носителями SLCO1B1(c.521T>C) генотипа.

У пациентов, которые несут алель гену SLCO1B1(c.521T>C), который кодирует менее активный белок ОАТР1В1, отмечается увеличенная системная экспозиция симвастатиновой кислоты и повышенный риск миопатии. Без привязки к генетическому тестированию риск развития миопатии, связанной с высокими дозами(80 мг) симвастатину, представляет, в целом, приблизительно 1 %. Результаты исследования SEARCH показывают, что гомозиготные носители алели С(каких помечают как СС), которые принимают симвастатин в дозе 80 мг, имеют 15 %-й риск развития миопатии на протяжении года, тогда которые риск у гетерозиготных носителей алели С(В.) представляет 1,5 %. Соответствующий показатель риска у пациентов с наиболее распространенным генотипом(ТТ) представляет 0,3 % (см. раздел 5.2). Подобное специфическое генотипування не распространено в клинической практике. За возможности, прежде чем назначать симвастатин в дозе 80 мг отдельным пациентам, следует считать целесообразным проведение у них генотипування на наличие алели С в рамках оценки соотношения польза-риск, и избегать назначения высоких доз тем, кто окажется носителем генотипа СС. Однако отсутствие этого гену по результатам генотипування не исключает возможность развития миопатии у этих пациентов.

Измерение креатинкинази. Уровень креатинкинази не следует измерять после энергичных физических упражнений или при наличии любой вероятной альтернативной причины повышения креатинкинази, поскольку это усложняет толкование имеющихся значений. При значительном повышении уровней креатинкинази в начале(больше чем 5-кратное сравнительно с верхним пределом нормы) уровни следует повторно измерять через 5-7 дни для подтверждения результатов.

Перед лечением. Всех пациентов, которые начинают терапию симвастатином, а также пациентов, которым была увеличена доза симвастатину, нужно предупредить о возможности возникновение миопатии и необходимость немедленного обращения к врачу в случае возникновения любой мышечной боли неясного характера, болезненности в мышцах или мышечной слабости. Следует соблюдать осторожность относительно пациентов с благоприятными факторами развития рабдомиолизу. С целью установления соответствующего начального значения уровень креатинкинази следует измерять к началу лечения в таких ситуациях:

· пожилой возраст(возраст ≥ 65 годы);

· женский пол;

· нарушение функции почек;

· неконтролируемый гипотиреоз;

· наличие в личном или семейном анамнезе наследственных нарушений со стороны мышц;

· наличие в анамнезе мышечной токсичности, вызванной статином или фибратом;

· злоупотребление спиртным.

В таких ситуациях риск лечения следует рассматривать относительно возможной пользы, а также рекомендуется клинический мониторинг. Если раньше у пациента было нарушение со стороны мышц при приеме фибрату или статину, лечение другим средством этого класса нужно начинать с осторожности. При значительном исходном повышении уровней креатинкинази(больше чем в 5 разы выше верхнего предела нормы) лечения не следует начинать.

Во время лечения. При возникновении боли, слабости или спазмов во время приема пациентом статину, следует измерять уровни креатинкинази. Если выявлено, что эти уровни, при отсутствии серьезных физических нагрузок, значительно повышенные(больше чем в 5 разы выше верхнего предела нормы), лечение следует прекратить. Если симптомы со стороны мышц являются тяжелыми и вызывают ежедневный дискомфорт, даже если уровни креатинкинази меньше чем в 5 разы выше верхнего предела нормы, то следует рассмотреть необходимость прекращения лечения. Если подозревается миопатия по любой другой причине, лечение следует прекратить. Если симптомы исчезли и уровни креатинкинази вернулись к норме, следует рассмотреть повторный прием того же статину или альтернативного статину в низкой дозе и под тщательным контролем. Высший процент миопатии наблюдался у пациентов, которым увеличивало дозу до 80 мг. Рекомендовано проводить периодическое определение уровня креатинкинази, поскольку это поможет выявить субклинические случаи миопатии. Однако нет достоверных данных о том, что такой мониторинг способен предотвратить развитие миопатии. Терапию симвастатином нужно временно прекратить у пациентов за несколько дней до выполнения выборных больших оперативных вмешательств, а также после медицинских или хирургических вмешательств.

Мероприятия для снижения риска развития миопатии, вызванной взаимодействием с другими лекарственными средствами(также см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"). Риск развития миопатии и рабдомиолизу значительно увеличивается при сопутствующем применении симвастатину с мощными ингибиторами CYP3A4, такими как итраконазол, кетоконазол, посаконазол, вориконазол, эритромицин, кларитромицин, телитромицин, ингибиторы ВИЧ-протеазы(например, нелфинавир), боцепревир, телапревир, нефазодон, лекарственными средствами, которые содержат кобицистат, а также из гемфиброзилом, циклоспорином и даназолом. Применение этих лекарственных средств противопоказано(см. раздел "Противопоказания"). Риск развития миопатии и рабдомиолизу также увеличивается при сопутствующем применении амиодарону, амлодипину, верапамилу или дилтиазему с определенными дозами симвастатину(см. раздел "Способ применения и дозы", "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"). Риск развития миопатии, включая рабдомиолиз, увеличивается при сопутствующем применении фузидиновой кислоты из статинами. У пациентов из ГоСГ при одновременном применении ломитапиду и симвастатину этот риск растет(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"). Таким образом, применение симвастатину с ингибиторами CYP3A4, итраконазолом, кетоконазолом, посаконазолом, вориконазолом, ингибиторами ВИЧ-протеазы(например, нелфинавиром), боцепревиром, телапревиром, эритромицином, кларитромицином, телитромицином, нефазодоном и лекарственными средствами, которые содержат кобицистат, противопоказано(см. разделы "Противопоказания", "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"). Если терапию мощными ингибиторами CYP3A4(препаратами, которые увеличивают AUC приблизительно в 5 разы или больше) невозможно отменить, следует прекратить терапию симвастатином на время принятия данных препаратов(но рассмотреть вариант применения альтернативного статину). Более того, следует с осторожностью одновременно применять симвастатин с определенными менее мощными ингибиторами CYP3A4 : флюконазолом, верапамилом, дилтиаземом(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"). Следует избегать сопутствующего приема грейпфрутового сока и симвастатину. Применение симвастатину из гемфиброзилом противопоказано(см. раздел "Противопоказания"). Через повышенный риск развития миопатии и рабдомиолизу доза симвастатину не должна превышать 10 мг на сутки для пациентов, которые принимают симвастатин с другими фибратами, кроме фенофибрату(см. раздел "Способ применения и дозы", "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"). Следует с осторожностью назначать фенофибрат из симвастатином, поскольку каждый из этих препаратов может повлечь миопатию, если принимается отдельно. Симвастатин не следует принимать одновременно с фузидиновой кислотой. Были сообщения о рабдомиолиз(включая несколько летальных случаев) у пациентов, которые принимали эту комбинацию(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"). Пациентам, для которых применение системной фузидиновой кислоты является жизненно важным, лечение статином следует прекратить на время лечения фузидиновой кислотой. Пациенту следует порекомендовать немедленно обратиться к врачу в случае появления у него любых симптомов слабости в мышцах, боли или болезненности. Терапию статином можно возобновить через семь дней после приема последней дозы фузидиновой кислоты. В исключительных случаях, когда необходимо долговременное системное лечение фузидиновой кислотой, например, для лечения тяжелых инфекций, необходимость сопутствующего приема симвастатину и фузидиновой кислоты нужно рассматривать только в каждом отдельном случае и под тщательным медицинским наблюдением. Комбинированного применения симвастатину в дозах свыше 20 мг на сутки вместе с амиодароном, амлодипином, верапамилом или дилтиаземом следует избегать. У пациентов из ГоСГ при одновременном применении ломитапиду и симвастатину риск миопатии растет (см. раздел "Способ применения и дозы", "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"). Пациенты, которые принимают другие лекарственные средства, маркирующие как таковые, что имеют умеренный ингибуючий эффект на CYP3A4, сопутствующий из симвастатином, особенно с высокими дозами симвастатину, могут иметь повышенный риск развития миопатии. При сопутствующем приеме симвастатину с умеренным ингибитором CYP3A4(препараты, которые увеличивают AUC приблизительно в 2-5 разы) может потребуватисья корректировка дозы симвастатину. В случае сопутствующего применения определенных умеренных ингибиторов CYP3A4, например дилтиазему, рекомендуется максимальная доза 20 мг симвастатину(см. раздел "Способ применения и дозы"). Редкие случаи миопатии/рабдомиолизу ассоциировались с сопутствующим приемом ингибиторов ГМК- КoA- редуктази и липидомодификуючих доз(≥ 1 г/день) ниацина(никотиновой кислоты); каждый из этих препаратов может вызывать миопатию.

В клиническом исследовании(медиана периода наблюдения представляла 3,9 года), в котором участвовали пациенты с высоким риском развития сердечно-сосудистых заболеваний и с хорошо контролируемым уровнем холестерина ЛПНЩ на фоне приема симвастатину в дозе 40 мг/день вместе с езетимибом в дозе 10 мг или без него, дополнительная польза для сердечно-сосудистой системы при добавлении липидомодификуючих доз(≥ 1 г/день) ниацину(никотиновой кислоты) не отмечалась. Врачи, которые рассматривают вариант комбинированной терапии симвастатину с липидомодификуючими дозами(≥ 1 г/день) ниацина(никотиновой кислоты) или препаратами, которые содержат ниацин, должны хорошо взвесить потенциальную пользу и риски. Нужно тщательным образом наблюдать за пациентами на предмет появления боли в мышцах, болезненности или слабости, в частности в течение первых месяцев терапии, и при увеличении дозы любого из этих лекарственных препаратов.

В исследовании частота развития миопатии представляла приблизительно 0,24% среди пациентов-китайцев, которые принимали симвастатин в дозе 40 мг или езетимиб/симвастатин в дозе 10/40 мг, в сравнении из 0,24% пациентов-китайцев, которым назначали симвастатин в дозе 40 мг или езетимиб/симвастатин в дозе 10/40 мг вместе с комбинированным препаратом модифицированного высвобождения никотиновой кислоты/ларопипранту 2000 мг/40 мг. Невзирая на то, что в этом клиническом исследовании азиатская популяция была представлена лишь китайцами, поскольку частота развития миопатии среди пациентов-китайцев выше, чем среди пациентив-некитайцив, назначать пациентам-азиатам одновременный прием симвастатину и липидомодификуючих доз(≥ 1 г/день) ниацина(никотиновой кислоты) не рекомендуется.

Аципімокс за структурой похожий на ниацин. Невзирая на то, что аципимокс не исследовался, риск развития мышечных токсичных эффектов на фоне приема этого препарата не исключен.

Промежуточный анализ текущего исследования клинических результатов независимого комитета по мониторингу безопасности определил больше, чем ожидалось, частоту развития миопатии у пациентов китайской национальности, которые принимали симвастатин 40 мг и никотиновая кислота/ларопипрант 2000 мг/40 мг. Поэтому следует с осторожностью лечить пациентов китайской национальности симвастатином(в частности дозами 40 мг или выше) сопутствующий с липидомодификуючими дозами(≥ 1 г/день) ниацина(никотиновой кислоты) или препаратами, которые содержат ниацин. Поскольку риск миопатии при приеме статинив зависит от дозы, пациентам китайской национальности не рекомендуется применение симвастатину 80 мг с липидомодификуючими дозами(≥ 1 г/день) ниацина(никотиновой кислоты) или препаратами, которые содержат ниацин. Неизвестно, или существует повышенный риск миопатии у других пациентов азиатского происхождения, которые принимают симвастатин сопутствующий с липидомодификуючими дозами(≥ 1 г/день) ниацина(никотиновой кислоты) или препаратами, которые содержат ниацин.

Влияние на печенку. В ходе клинических исследований у нескольких взрослых пациентов, которые получали симвастатин, отмечалось стойкое повышение уровня трансаминаз сыворотки(в > 3 разы выше верхней границы нормы). При перерыве в приеме симвастатину или отмене препарата у этих пациентов активность трансаминаз обычно постепенно возвращалась до исходного уровня. Перед началом лечения, а потом в соответствии с клиническими показаниями всем пациентам рекомендуется проводить функциональные печеночные пробы. Пациентам, в которых планируется повысить дозу симвастатину до 80 мг на сутки, дополнительные функциональные печеночные пробы следует проводить к началу титрования, потом через 3 месяцы после достижения дозы 80 мг на сутки, после чего периодически повторять(например, 1 раз в полгода) в течение первого года лечение. Особенное внимание следует уделять пациентам, в которых повысился уровень сывороточных трансаминаз. Этим пациентам контроль функции печенки следует повторить немедленно и чаще проводить в дальнейшем. В случае, когда уровень трансаминаз нарастает, особенно при стойком превышении в 3 разы верхней границы нормы, препарат необходимо отменить. Следует заметить, что аланинаминотрансфераза может выходить из мышечной ткани, потому повышение аланинаминотрансферази из креатинкиназой может указывать на миопатию(см. выше Миопатия/рабдомиолиз). В постмаркетинговый период редко сообщалось о фатальной и нефатальной печеночной недостаточности у пациентов, которые принимали статини, в том числе симвастатин. При появлении серьезного поражения печенки с клиническими симптомами та/або гипербилирубинемии или желтухи во время лечения препаратом Кардак следует немедленно прервать терапию. Если не найдено альтернативной этиологии, не следует опять начинать прием препарата Кардак. Препарат следует применять с осторожностью пациентам, которые злоупотребляют спиртным. При лечении симвастатином, как и другими липидознижувальними средствами, сообщалось об умеренном(меньше чем в 3 разы выше верхней границы нормы) увеличении активности сывороточных трансаминаз. Эти изменения появлялись вскоре после начала лечения, часто имели преходящий характер, не сопровождались любыми симптомами и не нуждались отмены терапии.

Сахарный диабет. Определенные доказательства указывают на то, что статини как класс повышают уровень глюкозы в крови и у некоторых пациентов с высоким риском развития сахарного диабета в будущем могут повлечь уровень гипергликемии, при котором рекомендуется начинать лечение сахарного диабета. Однако, над таким риском преобладает польза снижения статинами сосудистого риска, и потому он не должен быть причиной для прекращения лечения статинами. Состояние пациентов с риском развития сахарного диабета(глюкоза натощак 5,6-6,9 ммоль/л, индекс массы тела > 30 кг/м2, повышенные триглицериды, артериальная гипертензия) нужно контролировать как клинически, так и биохимически в соответствии с национальными наставлениями.

Интерстициальная болезнь легких. О случаях интерстициальной болезни легких сообщали при приеме некоторых статинив, включая симвастатин, особенно во время долговременной терапии(см. раздел "Побочные явления"). Соответствующие проявления могут включать диспноэ, непродуктивный кашель и ухудшение общего положения здоровья(усталость, потеря массы тела и лихорадка). Если есть подозрение, что у пациента развилась интерстициальная болезнь легких, терапию статином следует прекратить.

Офтальмологическое обследование. При отсутствии любого медикаментозного лечения увеличения площади помутнения хрусталика считается следствием процесса старения. Известны на сегодня данные долговременных клинических испытаний не указывают на существование вредного влияния симвастатину на хрусталик глаза человека.

Применение пациентам пожилого возраста. Эффективность применения симвастатину для лечения больных возрастом свыше 65 лет, которые получали его во время контролируемых клинических исследований, оценивалась относительно снижения уровней общего и холестерину ЛПНЩ и оказывалась такой же, как и для популяции в целом. Увеличение частоты побочных эффектов, которые бы оказывались клинически или по лабораторным показателям, не отмечены. Препарат содержит лактозу. Пациенты с редкими наследственными расстройствами непереносимости галактозы, лактазной недостаточности Лаппа или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции не должны принимать этот препарат.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Беременность. Кардак противопоказанный беременным(см. раздел "Противопоказания"). Безопасность применения препарата у беременных не установлена. Не было проведено никаких контролируемых клинических исследований симвастатину при участии беременных. Были получены редкие сообщения о врожденных аномалиях после внутриматочной экспозиции к ингибиторам ГМК- КoA- редуктази. Однако, анализ приблизительно 200 беременных, за которыми наблюдали проспективно и в которых в течение первого триместру была экспозиция к симвастатину 40 мг или другого подобного ингибитора ГМК- КoA- редуктази, частота врожденных аномалий была сравнимой с такой в общей популяции. Такого количества случаев беременности было статистически достаточно для исключения увеличения количества врожденных аномалий в 2,5 разы и выше сравнительно с частотой в общей популяции. Хотя нет ни одного доказательства того, что частота появления врожденных аномалий у потомков пациентов, которые принимали симвастатин или другой подобный ингибитор ГМК- КoA- редуктази, отличается от той, которая наблюдается в общей популяции, лечение матери симвастатином может снизить в плода уровень мевалонату, который является прекурсором биосинтеза холестерина. Атеросклероз является хроническим процессом, и обычно прекращение приема липидознижувальних средств во время беременности должно незначительно влиять на отдаленный риск, связанный с первичной гиперхолестеринемиею. По этим причинам Кардак нельзя назначать беременным, а также женщинам, которые пытаются забеременеть или есть подозрение, что они беременные. Кардак следует приостановить на весь срок беременности или до тех пор, пока не будет подтверждения, что женщина не беременна(см. раздел "Противопоказания").

Кормление груддю. Неизвестно, или выделяется симвастатин или его метаболити в молоко матери. Поскольку значительное количество лекарств выделяется в материнское молоко, а также через большой риск серьезных побочных реакций, женщинам, которые принимают Кардак, следует воздержаться от кормления груддю(см. "Противопоказание").

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Кардак не имеет ни одного или имеет незначительное влияние на способность руководить автомобилем и другими механическими средствами. Однако, при управлении автомобилями или работе с другими механическими средствами следует учесть, что в течение периода постмаркетингового приложения изредка приходили сообщения о головокружении.

Способ применения и дозы

Диапазон дозирования Кардаку - от 5 до 80 мг перорально один раз на сутки вечером. Подбор дозы Кардаку, при необходимости, следует осуществлять с интервалами не меньше чем 4 недели к максимальной суточной дозе 80 мг, что принимается один раз на сутки вечером. Доза 80 мг рекомендуется только для пациентов с тяжелой гиперхолестеринемиею и высоким риском сердечно-сосудистых осложнений, которые не достигли целей лечения низшими дозами, и когда ожидается, что польза будет преобладать потенциальные риски(см. раздел "Особенности применения", "Фармакодинамика"). Симвастатин в дозах 80 мг может применяться лишь у тех пациентов, какие принайми принимали последние 12 месяцы симвастатин в дозе 80 мг, при отсутствии проявлений токсичности.

Гіперхолестеринемія. Пациенту следует назначить стандартную холестеринознижувальну диету, которой он должен придерживаться в течение всего курса лечения Кардаком.

Обычно начальная доза представляет 10-20 мг на сутки, которые принимаются одноразово, вечером. Для пациентов, которым необходимо значительное(больше как на 45 %) снижение уровня ХС-ЛПНЩ, начальная доза может представлять 20-40 мг один раз на сутки вечером. Подбор доз, при необходимости, нужно осуществлять способом, изложенным выше.

Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия. Исходя из результатов контролируемого клинического исследования, рекомендованная начальная доза симвастатину − 40 мг на сутки одноразово вечером. Кардак следует применять как дополнение к другому липидознижувального лечения(например аферез в ЛПНЩ) или если такое лечение недоступно.

Для пациентов, которые одновременно с Кардаком принимают ломитапид, доза Кардаку должна не превышать 40 мг/сутки.

Сердечно-сосудистая профилактика. Обычная доза Кардаку для пациентов с высоким риском развития ІХС(в сочетании с гиперлипидемией или без нее) представляет 20-40 мг на сутки одноразово вечером. Медикаментозную терапию можно начать одновременно с диетой и физкультурой. Подбор доз, при необходимости, нужно осуществлять способом, изложенным выше.

Сопутствующая терапия

Кардак эффективный как монотерапия, а также в комбинации с секвестрантом желчных кислот. Дозу следует принимать или за > 2 часы к, или через > 4 часы после приема секвестранту желчных кислот. Для пациентов, которые принимают Кардак одновременно с фибратами, кроме гемфиброзилу(см. раздел "Противопоказания"), или из фенофибратом, доза препарата Кардак не должна превышать 10 мг/день. Для пациентов, которые одновременно с препаратом Кардак принимают амиодарон, амлодипин, верапамил или дилтиазем, суточная доза Кардаку не должна превышать 20 мг(см. разделы "Особенности применения", "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия").

Дозирование при почечной недостаточности. У пациентов с умеренной почечной недостаточностью нет необходимости изменения дозирования. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью(клиренс креатинина < 30 мл/хв) следует тщательным образом взвесить целесообразность назначения препарата в дозе 10 мг на сутки и, если такое дозирование считается необходимым, препарат следует назначать с осторожностью.

Применение летним пациентам. Нет потребности в корегуванни дозы.

Применение детям и подросткам(10-17 годы). Для детей и подростков(парне вековой стадии Таннера ІІ и старшие и девушки, в которых, по крайней мере один год присутствующий менструальный цикл) возрастом 10-17 годы с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемиею рекомендованная обычная начальная доза представляет 10 мг один раз на сутки вечером. К началу лечения симвастатином детям и подросткам следует назначить стандартную холестеринознижувальну диету, которой следует придерживаться во время лечения симвастатином. Рекомендованные дозы - 10-40 мг на сутки; максимальная рекомендованная доза представляет 40 мг на сутки. Дозу следует подбирать индивидуально, согласно цели лечения, за рекомендациями лечения в педиатрии(см. раздел "Особенности применения", "Фармакодинамика"). Подбор дозы следует проводить с интервалами в 4 недели или больше. Опыт применения симвастатину детям препубертатного возраста ограничен.

Деть.

Безопасность и эффективность симвастатину для пациентов возрастом 10-17 годы с гетерозиготной семейной гиперлипидемией оценивали в ходе контролируемого клинического исследования при участии ребят вековой стадии Таннера ІІ и старших и девушек, в которых по крайней мере один год присутствующий менструальный цикл. Профиль побочных эффектов у пациентов, которые принимали симвастатин, в целом был подобен такому у пациентов, которые принимали плацебо. Дозы свыше 40 мг не исследовалось у данной группы пациентов. В этом исследованные не были зафиксированы влияние симвастатину на рост и половое развитие детей, а также на длительность менструального цикла у девочек(см. раздел "Способ применения и дозы", "Побочные эффекты"). Девочек следует проконсультировать относительно имеющихся методов контрацепции при применении симвастатину(см. раздел "Противопоказания", "Применения в период беременности и кормления груддю"). Для пациентов в возрасте до 18 лет эффективность и безопасность не исследовали в течение периодов лечения длительностью дольше 48 недели; отдаленные эффекты на физическое, умственное и половое развитие неизвестны. Симвастатин не исследовался у пациентов в возрасте до 10 лет, у детей препубертатного возраста, а также у девочек, в которых еще не начались менструации.

Передозировка

На сегодня известны несколько случаев передозировки. Максимальная принятая доза представляла 3,6 г. Все пациенты выздоровели без последствий. Не существует специфического лечения передозировки. В случае передозировки следует применять симптоматические и пидтримуючи мероприятия.

Побочные реакции

Частота нижеозначенных побочных явлений, о которых сообщили во время клинических исследований та/або в период постмаркетингового приложения, классифицирована по оценке их уровней в ходе больших долговременных плацебо-контролируемых клинических исследований, включая HPS и 4S при участии соответственно 20536 и 4444 пациентов. В HPS отмечались только серьезные побочные явления, а также миалгия, повышение трансаминаз сыворотки и креатинкинази. В 4S записывались все отмечены ниже побочные явления. Если в ходе этих исследований уровни при приеме симвастатину были ниже или подобные тем, что и при приеме плацебо, и были подобные спонтанные сообщения о явлениях, которые имели обоснованную причинную связь, эти побочные явления классифицировались как редкие. В ходе исследования HPS при участии 20536 пациентов, которые принимали 40 мг/день симвастатину(n =3D 10269) или плацебо(n =3D 10267), профили безопасности были сравнимыми у пациентов, которые принимали симвастатин 40 мг, и пациентов, которые принимали плацебо в среднем в течение 5 лет исследования. Ровные прекращения участия через побочные эффекты были сравнимыми(4,8 % у пациентов, которые принимали симвастатин 40 мг, и 5,1 % у пациентов, которые принимали плацебо). Частота миопатии представляла < 0,1 % у пациентов, которые принимали симвастатин 40 мг. Повышение трансаминаз(>3 раз выше верхнего предела нормы, подтвержденное повторным анализом) состоялось в 0,21 % (n =3D 21) пациентов, которые принимали симвастатин 40 мг, сравнительно с 0,09 % (n =3D 9) пациенты, которые принимали плацебо.

Категории частоты побочных явлений : очень часто(> 1/10), часто(≥ 1/100, < 1/10), нечасто(≥ 1/1000, < 1/100), редко(≥ 1/10000, < 1/1000), очень редко(< 1/10000), неизвестно(нельзя подсчитать по имеющимся данным).

Нарушение со стороны крови и лимфатической системы. Редко: анемия.

Психические нарушения. Очень редко: бессонница. Неизвестно: депрессия.

Нарушение со стороны нервной системы. Редко: головная боль, парестезия, головокружение, периферическая невропатия. Очень редко: нарушение памяти.

Респираторные, торакальни и медиастинальные нарушения.

Неизвестно: интерстициальная болезнь легких(см. раздел "Особенности применения").

Нарушение со стороны желудочно-кишечного тракта. Редко: запор, абдоминальная боль, метеоризм, диспепсия, диарея, тошнота, блюет, панкреатит.

Гепатобіліарні нарушения. Редко: гепатит/желтуха. Очень редко: летальная и нелетальная печеночная недостаточность.

Нарушение со стороны кожи и подкожных тканей. Редко: сыпь, зуд, аллопеция.

Нарушение со стороны скелетно-мышечного аппарата и соединительной ткани. Редко: миопатия* (включая миозит), рабдомиолиз из или без острой почечной недостаточности(см. раздел "Особенности применения"), миалгия, мышечные спазмы.

* Во время клинических исследований, миопатия возникала по большей части у пациентов, которые принимали симвастатин в дозе 80 мг на день, в сравнении с пациентами, которые принимали 20мг на день(0,1% против 0,02%, соответственно).

Неизвестно: тендинопатия, иногда усложненная разрывом, имуноопосередкована некротическая миопатия**

** Очень редко наблюдались случаи имуноопосередкованой некротической миопатии(ІОНМ), аутоимунной миопатии под время или после лечения статинами. ІОНМ клинически характеризуется стойкой слабостью проксимальных мышц и повышением уровня креатинкинази в сыворотке, которые не исчезают невзирая на прекращение приема статинив, признаками некротической миопатии на биопсии мышц без значительного воспаления, улучшением при применении иммунодепрессивных средств(см. раздел "Особенности применения. Миопатия/рабдомиолиз").

Нарушение со стороны репродуктивной системы и молочных желез.

Неизвестно: эректильная дисфункция.

Общие нарушения и нарушения условий приема : Редко: астения. Изредка сообщали о синдроме гиперчувствительности, который включал некоторые из таких проявлений, : ангионевротический отек, вовчакоподибний синдром, ревматическая полимиалгия, дерматомиозит, васкулит, тромбоцитопения, эозинофилия, повышенная СОЭ, артрит и артралгия, крапивница, светочувствительность, лихорадка, приливы, диспноэ и слабость.

За исследованиями

Редко: повышение уровней сывороточных трансаминаз(аланинаминотрансферази, аспартатаминотрансферази и гамма-глютамилтранспептидази) (см. раздел "Особенности применения", "Влияние на печенку"); повышение уровня щелочной фосфатазы; повышение уровней сывороточной креатинкинази(см. раздел "Особенности применения"). При приеме статинив, включая симвастатин, сообщали о повышении HbA1c и уровней глюкозы сыворотки в состоянии натощак. В ходе постмаркетингового периода изредка были сообщения о нарушениях когнитивной функции(например потеря памяти, забывчивость, нарушение памяти, спутывание сознания), связанных с применением статинив, включая симвастатин. В целом, случаи были не серьезными и оборотными после прекращения приема статину; время до начала появления симптомов(от 1 дня до лет) и исчезновения симптомов(в среднем 3 недели) было разным.

При приеме некоторых статинив сообщали о таких дополнительных побочных явлениях: расстройства сна, включая ночные кошмары; половая дисфункция; сахарный диабет: частота появления будет зависеть от наличия или отсутствия факторов риска(уровень глюкозы крови натощак ≥ 5,6 ммоль/л, индекс массы тела > 30 кг/м2, повышенный уровень триглицеридов, артериальная гипертензия в анамнезе).

Дети и подростки(возрастом 10-17 годы)

В ходе 48-недельного исследования при участии детей и подростков(мальчики возраста стадии Таннера II и выше и девушки, в которых по крайней мере один год присутствующий менструальный цикл) возрастом 10-17 годы с гетерозиготной семейной гиперлипидемией(n =3D 175) профиль безопасности и переносимости у пациентов, которые принимали симвастатин, был в целом подобен такому у пациентов, которые принимали плацебо. Долговременные эффекты на физическое, умственное и половое развитие неизвестны. Нет достаточного количества данных после одного года лечения(см. раздел "Способ применения и дозы", "Особенности применения").

Срок пригодности

3 годы.

Условия хранения

Хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 25 °C.

Упаковка

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 10 мг по 10 таблетки в блистере, по 3 блистеры в пачке из картона.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 20 мг по 10 таблетки в блистере, по 3 блистеры в пачке из картона.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 40 мг по 10 таблетки в блистере, по 3 блистеры в пачке из картона.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель.

Ауробіндо Фарма Лімітед(Юніт ІІІ) /Aurobindo Pharma Limited(Unit III).

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Сарвей № 313, № 314 Блоки I, II, III и IV Бачупалі Віладж, Кутубуллапур Мандал, Ранджа Реді Дістрікт(А.Р), Индия/Survey No 313, 314, Block I, II, III, IV, Bachupally Village, Quthubullapur Mandal, Ranga Reddy District(A.P), India.