Капонко

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

КАПОНКО

(CAPONKO)

Состав:

действующее вещество: капецитабин;

1 таблетка, покрытые пленочной оболочкой, содержит капецитабину 500 мг;

вспомогательные вещества: лактоза безводна, целлюлоза микрокристаллическая, натрию кроскармелоза, гипромелоза, магнию стеарат, Опадрі розовый 04F540005(гипромелоза, титану диоксид(Е 171), макрогол, тальк, оксид железа красен(Е 172), оксид железа желт(Е 172)).

Врачебная форма.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: двояковыпуклые вытянутые таблетки персикового цвета, покрытые пленочной оболочкой, с гладкой поверхностью.

Фармакотерапевтична группа.

Антинеопластические средства. Антиметаболиты.

Код АТХ L01B С06.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика. Капецитабін - производное фторпиримидину карбамату, пероральный цитостатик, который активируется в ткани опухоли и делает на нее селективное цитотоксическое действие. Сам капецитабин не делает цитотоксического действия, однако превращается в цитотоксическое соединение - фторурацил(5-ФУ). Образование 5-ФУ происходит в ткани опухоли под действием опухолевого ангиогенного фактора тимидинфосфорилази, что таким образом возводит к минимуму системное влияние 5-ФУ на здоровые ткани организма.

Последовательная ферментная биотрансформация капецитабину в 5-ФУ образует в клетках опухоли концентрации выше, чем в прилегающих здоровых тканях. После перорального приема капецитабину больным раком толстой кишки концентрация 5-ФУ в ткани опухоли более высока, чем в здоровых тканях у 3,2 раза. Отношение концентраций 5-ФУ в ткани опухоли и плазме - 21,4, отношение его концентрации в здоровых тканях и в плазме - 8,9. Активность тимидинфосфорилази в первичной колоректальной опухоли в 4 разы выше, чем в прилегающих здоровых тканях.

В опухолевых клетках у больных раком молочной железы, желудка, толстой кишки, шейки матки и яичников содержится больше тимидинфосфорилази, которая способна превращать 5 '- ДФУР(5 '- дезокси-5-фторуридин) в 5-ФУ, чем в соответствующих здоровых тканях.

Как внутреннему жиру, так и опухолевые клетки метаболизують 5-ФУ в 5-фтор-2-дезоксиуридину монофосфат(ФдУМФ) и 5-фторуридину трифосфат(ФУТФ). Эти метаболити повреждают клетки путем двух разных механизмов. Во-первых, ФдУМФ и фолатний кофактор N5" 10-метилентетрагидрофолат связываются из тимидилатсинтазой(ТС) с образованием ковалентный связанного третичного комплекса. Эта связь подавляет образование тимидилату из урацилу. Тимідилат является необходимым предшественником тимидина трифосфату, который, в свою очередь, очень важный для синтеза ДНК, потому что недостаточность этого вещества может привести к притеснению клеточного разделения. Во-вторых, в процессе синтеза РНК транскрипцийни ферменты ядра могут ошибочно включить у нее ФУТФ вместо уридина трифосфату(УТФ). Эта метаболическая ошибка нарушает процессинг РНК и синтез белка.

Фармакокинетика.

Всасывание

После перорального приема капецитабин быстро и полностью всасывается, после чего проходит его биотрансформация в метаболити 5 '- дезокси-5-фторцитидин(5 '- ДФЦТ) и 5 '- ДФУР. Прием еды уменьшает скорость всасывания капецитабину, однако не имеет значительного влияния на величину площади под кривой "концентрация - время"(AUC) 5 '- ДФУР и следующего метаболиту 5-ФУ. При назначении препарата после приема еды в дозе 1250 мг/м2 на 14-й день максимальные концентрации Сmax капецитабину, 5 '- ДФЦР, 5 '- ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ(альфа-фтор-бета-аланина) представляли соответственно 4,47, 3,05, 12,1, 0,95 и 5,46 мкг/мл. Время достижения максимальной концентрации Тмах равняется 1,50, 2,00, 2,00, 2,00 и 3,34 год, a AUC - 7,75, 7,24, 24,6, 2,03 и 36,3 мкг х год/мл соответственно.

Связь с белками

Для капецитабину, 5 '- ДФЦТ, 5 '- ДФУР и 5-ФУ связь с белками(главным образом с альбумином) представляет соответственно 54 %, 10 %, 62 % и 10 %.

Метаболизм

Метаболізується в печенке под действием карбоксилестерази к метаболиту 5 '- ДФЦТ, который потом трансформируется в 5 '- ДФУР под действием цитидиндезаминази, что находится, в основном, в печенке и опухолевых тканях. Концентрации 5-ФУ и его активного фосфорилированного анаболита в опухоли значительно превышают уровни в здоровых тканях, за счет чего обеспечивается относительная селективность цитотоксического эффекта.

AUC для 5-ФУ в 6-22 разы меньше, чем после внутривенного струйного введения 5-ФУ в дозе 600 мг/м2. Метаболіти капецитабину становятся цитотоксическими только после преобразовывания в 5-ФУ и анаболит 5-ФУ.

Потом 5-ФУ катаболизируется с образованием неактивных метаболитив - дигидро-5-фторурацилу(ФУН2), 5-фторуреидопропионовой кислоты(ФУПК) и альфа-фтор-бета-аланину(ФБАЛ); этот процесс проходит под воздействием дигидропиримидиндегидрогенази(ДПД), активность которой ограничивает скорость реакции.

Выведение: период полувыведения(Т1/2) капецитабину, 5 '- ДФЦР, 5 '- ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ представляет соответственно 0,85, 1,11, 0,66, 0,76 и 3,23 часы. Фармакокинетика капецитабину изучалась для диапазона доз 502-3514 мг/м2/день. Фармакокінетичні параметры капецитабину, 5 '- ДФЦТ и 5 '- ДФУР на 1-й и 14-й день одинаковые. AUC 5-ФУ увеличивается до 14-го дня на 30-35 % и больше не повышается(22-й день). В диапазоне терапевтических доз фармакокинетични параметры капецитабину и его метаболитив, за исключением 5-ФУ, имеют дозозависимый характер.

После перорального приема метаболити капецитабину в основном выводятся с мочой. Экскреция с мочой - 95,5 %, с калом - 2,6 %. Основным метаболитом у мочи есть ФБАЛ, который представляет 57 % от принятой дозы. Приблизительно 3 % принятой дозы выводится с мочой в неизмененном состоянии.

Клинические характеристики.

Показание.

Рак молочной железы :

- лечение местно распространенного или метастазирующего рака молочной железы в сочетании с доцетакселом после неэффективной химиотерапии, которая включала препараты антрациклинового ряда;

- лечение местно распространенного или метастазирующего рака молочной железы после неэффективной химиотерапии, которая включала таксани и препараты антрациклинового ряда, или при наличии противопоказания к терапии антрациклинами.

Рак ободовой кишки, колоректальный рак :

- адъювантная терапия рака ободовой кишки;

- препарат первого ряда для лечения колоректального рака с метастазами.

Рак пищевода и желудка :

- препарат первого ряда для лечения распространенного рака пищевода и желудка.

Противопоказание.

Тяжелые, в том числе неожиданные, реакции на лечение фторпиримидином. Гиперчувствительность к капецитабину или к любому компоненту препарата или фторурацилу. Известный дефицит дигидропиримидиндегидрогенази. Тяжелая лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения. Тяжелые нарушения функции печенки. Тяжелая почечная недостаточность(клиренс креатинина < 30 мл/хв). Одновременный прием соривудину или его структурных аналогов типа бривудину.

Особенные меры безопасности

Утилизация неиспользованного препарата и препарата с просроченным сроком пригодности. Попадание препарата во внешнюю среду необходимо возвести к минимуму. Препарат не следует выбрасывать в сточные воды и бытовые отходы. Для утилизации необходимо использовать так называемую "систему сбора отходов".

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Антикоагулянты кумаринового ряда. Капецитабін усиливает эффекты непрямых антикоагулянтов(варфарин и фенпрокумон), что может привести к нарушению показателей свертывания и возникновения кровотечений через несколько дней или месяцев от начала терапии капецитабином, а в отдельных случаях - в течение одного месяца после окончания лечения. В клиническом исследовании после одноразового введения S- варфарину в дозе 20 мг лечения капецитабином приводило к увеличению AUC варфарину на 57 % и MHO на 91 %. Поскольку метаболизм R- варфарину не нарушался, указанное свидетельствует, что капецитабин подавляет изофермент 2С9 и не влияет на изоферменты 1А2 и 3А4. У больных, которые одновременно принимают капецитабин и пероральные антикоагулянты - производные кумарина, необходимо проводить детальный мониторинг показателей свертывания крови(МНО или протромбиновий время) и подбирать дозу антикоагулянту.

Субстраты цитохрома Р450 2С9. Исследование относительно взаимодействия капецитабину и других препаратов, что метаболизуються изоферментом 2С9 системы цитохрома Р450, не проводились. Необходимо с осторожностью назначать капецитабин с этими препаратами.

Фенитоин. При одновременном применении капецитабину и фенитоину наблюдались отдельные случаи повышения концентрации фенитоину в плазме крови, что сопровождались возникновением симптомов интоксикации фенитоином. У больных, которые принимают капецитабин одновременно с фенитоином, рекомендуется регулярно контролировать концентрацию фенитоину в плазме. Исследование относительно взаимодействия капецитабину и фенитоину не проводились, однако допускается, что в его основе лежит притеснение изоферменту CYP2C9 под воздействием капецитабину.

Лейковорин(фолинова кислота). Лейковорин существенно не влияет на фармакокинетику капецитабину и его метаболитив. Однако лейковорин влияет на фармакодинамику капецитабину, что может привести к увеличению его токсичности : максимальная рекомендованная доза капецитабину в режиме монотерапии при прерывистой схеме дозирования представляет 3000 мг/м2 на сутки, а при комбинированном приложении из лейковорином(30 мг перорально дважды на день) - лишь 2000 мг/м2 на сутки.

Соривудин и его аналоги. В научной литературе описано клинически значимое взаимодействие между соривудином и 5-ФУ в результате притеснения дигидропиримидиндегидрогенази соривудином. Такое взаимодействие может привести к опасному усилению токсичности фторпиримидинив. Поэтому капецитабин нельзя одновременно применять из соривудином или его структурными аналогами наподобие бривудину(см. раздел "Противопоказания"). Период между началом лечения капецитабином и окончанием лечения соривудином или его структурными аналогами должен представлять по меньшей мере 4 недели.

Антациды. Влияние антацидов, которые содержат алюминию и магнию гидроксид, на фармакокинетику капецитабину изучался у пациентов с опухолями. Антациды, которые содержат алюминию и магнию гидроксид, незначительно повышают концентрации капецитабину и одного метаболиту(5 '- ДФЦР) в плазме; на три основных метаболити(5 '- ДФУР, 5-ФУ и ФБА) капецитабину они не влияют.

Аллопуринол. Наблюдалось взаимодействие между аллопуринолом и 5-фторурацилом с возможным снижением эффективности 5-фторурацилу. В связи с этим следует избегать одновременного применения капецитабину и аллопуринолу.

Интерферон альфа. Максимальная рекомендованная доза капецитабину представляет 2000 мг/м2 на сутки при комбинированном приложении с интерфероном альфа-2а(3 млн МО/м2 на сутки) сравнительно с 3000 мг/м2 на сутки при применении Капонко в режиме монотерапии.

Лучевая терапия: Максимальная переносимая доза Капонко в режиме монотерапии при прерывистой схеме дозирования представляет 3000 мг/м2 на сутки, при комбинированном приложении с лучевой терапией рака прямой кишки - 2000 мг/м2 на сутки при непрерывном курсе лучевой терапии или ежедневном 6-недельном курсе лучевой терапии в период с понедельника по пятницу.

Оксаліплатин. При комбинированном применении капецитабину и оксалиплатину из бевацизумабом или без не отмечено клинически значимой разницы в экспозиции капецитабину или его метаболитив, свободной платины и суммарной платины.

Бевацизумаб. Не отмечено клинически значимого действия бевацизумабу на фармакокинетични параметры капецитабину и его метаболитив.

Взаимодействие с едой. В клинических исследованиях пациенты были проинструктированы о приеме Капонко в течение 30 хв после употребления еды. Поскольку имеются даны относительно безопасности и эффективности базируются на применении Капонко с едой, рекомендуется принимать препарат с едой. Прием Капонко с едой приводит к замедлению скорости всасывания капецитабину.

Особенности применения.

Терапию капецитабином проводят под пристальным контролем врача. Нельзя проводить лечение Капонко в комбинации с другим лекарственным средством, если такой противопоказанный.

Токсичное действие, которое зависит от дозы, : диарея, боль в животе, тошнота, стоматит, ладонно-подошвенный синдром(синонимы - ладонно-подошвенная еритродизестезия или периферическая эритема, вызванная химиотерапией). Большинство нежелательных эффектов оборотно и не нуждаются полной отмены препарата, хотя может возникнуть необходимость в коррекции дозы или временной отмене препарата.

Диарея. Капонко может повлечь диарею, иногда тяжелую. За больными с тяжелой диареей следует тщательным образом наблюдать, проводя им регидратацию и возобновление потери электролитов при дегидратации. За показанием как можно раньше рекомендуется назначать стандартные противодиарейные препараты(например лоперамид). Диарея ІІ степени по критериям Национального онкологического института Канады(NCIC СТС, версия 2) определяется как увеличение количества дефекаций до 4-6 раз на сутки или дефекации ночью; диарея ІІІ степени - как увеличение количества дефекаций до 7-9 раз на сутки или недержание кала и мальабсорбция. Диарея ІV степени определяется как увеличение количества дефекаций ≥ 10/сутки или массивная диарея с примесями крови, или необходимость назначения парентеральных вливаний. При необходимости дозу препарата следует уменьшить(см. раздел "Способ применения и дозы").

Дегидратация. Необходимо предупреждать развитие дегидратации и осуществлять коррекцию дегидратации в случае ее возникновения. Дегидратация может быстро развиться у больных с анорексией, астенией, тошнотой, блюет или диареей. При появлении дегидратации ІІ степени(или выше) лечения Капонко необходимо немедленно прекратить и провести коррекцию дегидратации. Возобновление лечения возможно при адекватной коррекции дегидратации и коррекции/контроли причин преципитации(см. раздел "Способ применения и дозы"). Коррекция дозы в случае возникновения преципитувальних побочных явлений проводится в случае необходимости.

Ладонно-подошвенный синдром(синонимы - ладонно-подошвенная еритродизестезия или периферическая эритема, вызванная химиотерапией). Проявлением кожной токсичности является развитие ладонно-подошвенного синдрома І-ІІІ степеней токсичности. Время до появления синдрома при монотерапии представляет от 11 до 360 дней, в среднем - 79 дни.

Ладонно-подошвенный синдром И степень не нарушает ежедневной активности больного и проявляется онемением, парестезиями, дизестезиями, поколюванням или покраснением ладоней и/или подошв, дискомфортом.

Ладонно-подошвенный синдром ІІ степени проявляется болезненным покраснением и отеками кисти рук и/или подошв, вызванный этими проявлениями дискомфорт нарушает ежедневную активность больного. Ладонно-подошвенный синдром ІІІ степени определяется как влажная десквамация, образование язв, появление пузырей и острая боль ладоней та/або подошв та/або тяжелый дискомфорт, который не дает возможности пациентам передвигаться.

В случаях появления ладонно-подошвенного синдрома ІІ или ІІІ степени прием капецитабину следует прекратить к исчезновению симптомов или их уменьшению к И степени; при следующем появлении синдрома ІІІ степени дозу капецитабину нужно уменьшить(см. раздел "Способ применения и дозы"). Больным, которые одновременно получают Капонко и цисплатин, применение витамина B6(пиридоксин) с целью симптоматического или вторичного профилактического лечения ладонно-подошвенного синдрома не рекомендуется, поскольку это может привести к снижению эффективности цисплатину.

Кардиотоксичность. Спектр кардиотоксичности при лечении капецитабином аналогичен такому при применении других фторпиримидинив и включает инфаркт миокарда, стенокардию, аритмии, кардиогенный шок, внезапную смерть, остановку сердца, сердечную недостаточность и изменения ЭКГ. Эти побочные эффекты чаще характерны для больных ишемической болезнью сердца. При применении Капонко наблюдаются случаи сердечных аритмий, стенокардии, инфаркта миокарда, сердечной недостаточности, кардиомиопатии. При назначении Капонко пациентам с клинически значимым заболеванием сердца, аритмиями и стенокардией необходимо обнаруживать осторожность.

Гипо- или гиперкальциемия. Во время лечения капецитабином сообщалось о гипо- или гиперкальциемию.

Заболевание центральной или периферической нервной системы. При назначении Капонко пациентам с заболеванием центральной или периферической нервной системы, например метастазами в головной мозг или невропатией, необходимо обнаруживать осторожность.

Сахарный диабет или нарушение уровня электролитов. При назначении Капонко пациентам с сахарным диабетом или нарушением уровня электролитов необходимо обнаруживать осторожность, поскольку применение капецитабину может приводить к ухудшению их хода.

Антикоагулянты - производные кумарина. В исследовании взаимодействия наблюдалось существенное увеличение средней величины площади под кривой "концентрация - время"(AUC) S- варфарину(на 57 %), что свидетельствует о наличии взаимодействия, вероятно, в результате притеснения капецитабином цитохрома Р450 2С9 изоферменту. У больных, которые одновременно принимают капецитабин и пероральные антикоагулянты - производные кумарина, необходимо проводить детальный мониторинг показателей свертывания крови(международное нормализованное соотношение или протромбиновий время) и подбирать дозу антикоагулянту.

Нарушение функции печенки. В связи с отсутствием данных из безопасности и эффективности для больных с нарушением функции печенки при применении Капонко пациентам с нарушением функции печенки легкой и средней степени тяжести необходимо контролировать состояние пациентов, независимо от наличия или отсутствия метастазов в печенку. Если в результате лечения капецитабином наблюдается гипербилирубинемия, которая превышает верхний предел нормы больше чем в 3 разы, или повышается активность печеночных аминотрансфераз(АЛТ, ACT) больше чем у 2,5 раза сравнительно с верхним пределом нормы, применения капецитабину следует остановить. Лечение капецитабином можно возобновить при снижении уровня билирубина и активности печеночных трансаминаз ниже указанных пределов.

Нарушение функции почек. Частота возникновения побочных реакций ІІІ и ІV степени у больных с нарушением функции почек средней степени тяжести(клиренс креатинина - 30-50 мл/хв) повышена в сравнении с общей группой пациентов.

Поскольку препарат содержит лактозу как вспомогательное вещество, пациентам с врожденной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Лаппа, нарушением всасывания глюкозы-галактозы не следует применять Капонко.

Применение лицам пожилого возраста.

У больных с метастазирующим колоректальным раком возрастом 60-79 годы, которые получали капецитабин в режиме монотерапии, частота возникновения желудочно-кишечной токсичности была подобной такой в группе пациентов в целом. У больных возрастом свыше 80 лет явления желудочно-кишечной токсичности(диарея, тошнота и блюет) ІІІ и ІV степеней развивались чаще, чем в молодых. При применении капецитабину в комбинации с другими лекарственными средствами у больных пожилого возраста(≥ 65 годы) отмечалась большая частота нежелательных эффектов ІІІ и ІV степеней токсичности, которые привели к отмене лечения, сравнительно с больными более молодого возраста. При лечении капецитабином в комбинации из доцетакселом у больных возрастом свыше 60 лет отмечалось увеличение частоты нежелательных эффектов ІІІ и ІV степеней токсичности, серьезных побочных явлений, связанных с лечением, и ранней отмены лечения в связи с побочными явлениями сравнительно с больными в возрасте до 60 лет.

Больные пожилого возраста с нарушениями функции почек.

За больными с нарушением функции почек, которым назначен капецитабин, необходимо тщательным образом наблюдать. Частота побочных явлений ІІІ и ІV степени тяжести, связанных с применением 5-ФУ, была выше у больных с умеренной почечной недостаточностью(клиренс креатинина - 30-50 мл/хв).

Больные пожилого возраста с нарушениями функции печенки.

За больными с нарушением функции печенки, которым назначен капецитабин, необходимо тщательным образом наблюдать. Влияние нарушения функции печенки, не предопределенной метастазами в печенку или тяжелым нарушением функции почек, на распределение капецитабину не известен.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Капецитабін следует считать потенциальным тератогеном для человека. Применение Капонко беременным не изучалось, однако, базируясь на фармакологических и токсикологических свойствах Капонко, можно допустить, что применение Капонко может быть вредным для плода. В исследованиях репродуктивной токсичности у животных капецитабин вызывал ембриолетальнисть и тератогенность, которые являются ожидаемыми эффектами производных фторпиримидину. В период беременности применять Капонко не рекомендуется. Если Капонко назначают в период беременности или беременность наступает у пациентки, которая уже принимает этот препарат, ее следует предупредить о возможной опасности для плода. Женщинам репродуктивного возраста следует пользоваться эффективными контрацептивными средствами в период лечения капецитабином.

Неизвестно, или проникает Капонко в грудное молоко. В грудном молоке лактуючих животных были выявлены значительные количества метаболитив капецитабину. Поэтому при лечении Капонко кормления груддю следует прекратить.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Препарат имеет незначительное или умеренное влияние на способность руководить транспортными средствами и работать со сложными механизмами. Капонко может повлечь головокружение, слабость и тошноту.

Способ применения и дозы.

Препарат принимают перорально, не позже чем через 30 минуты после употребления еды, запивая водой.

Монотерапия

Рак ободовой кишки, колоректальный рак и рак молочной железы : рекомендованная суточная доза Капонко представляет 2500 мг/м2 поверхности тела и применяется в виде трехнедельных циклов: принимают ежедневно в течение 2 недель, после чего делают недельный перерыв. Суммарную суточную дозу Капонко распределяют на два приема(по 1250 мг/м2 поверхности тела утром и вечером).

Комбинированная терапия

Рак молочной железы : в комбинации из доцетакселом по1250 мг/м2 2 разы на сутки в течение 2 недель со следующим недельным перерывом в сочетании с доцетакселом(75 мг/м2 1 раз в 3 недели). Премедикация проводится перед введением доцетакселу в соответствии с инструкцией для применения доцетакселу.

Рак ободовой кишки, колоректальный рак, рак желудка и пищевода : в режиме комбинированного лечения начальную дозу Капонко необходимо уменьшить до 800-1000 мг/м2 2 разы на сутки в течение 2 недель со следующим недельным перерывом или до 625 мг/м2 2 разы на сутки при непрерывном приложении. Включение биологического препарата в схему комбинированного приложения не повлияло на начальную дозу Капонко. Общая рекомендованная длительность адъювантной терапии у пациентов с раком ободовой кишки ІІІ стадии представляет 6 месяцы.

Противорвотные средства и премедикацию для обеспечения адекватной гидратации назначают пациентам, которые получают Капонко в комбинации из цисплатином или оксалиплатином перед введением цисплатину в соответствии с инструкцией для применения цисплатину и оксалиплатину.

Дозу Капонко рассчитывают за площадью поверхности тела. В таблицах 1, 2 приведенные расчеты стандартной и сниженной дозы(см. "Коррекция дозы в процессе лечения") для начальной дозы Капонко 1250 мг/м2 или 1000 мг/м2.

Таблица 1

Расчеты стандартной и сниженной начальной дозы Капонко 1250 мг/м2

в зависимости от площади поверхности тела

Таблица 2

Расчеты стандартной и сниженной начальной дозы Капонко 1000 мг/м2

в зависимости от площади поверхности тела

Коррекция дозы в процессе лечения

Общие рекомендации

Явления токсичности при лечении Капонко можно устранить симптоматической терапией или изменением дозы Капонко(прервав лечение или уменьшив дозу препарату). Если дозу пришлось уменьшить, в дальнейшем ее не увеличивают.

При явлениях токсичности, которые, по мнению врача, маловероятно станут серьезными или будут угрожать жизни, применение препарата можно продолжать в той же дозе, не прерывая лечения и не уменьшая дозу препарату.

При токсичности И степени корегувати доза не нужно. При токсичности II или III степени прием Капонко следует прекратить к исчезновению токсичности или уменьшению симптоматики к I степени. Прием Капонко можно возобновить в полной дозе или с коррекцией в соответствии с нижеследующими рекомендациями(таблица 3). При развитии признаков токсичности IV степени лечения следует прекратить к уменьшению симптоматику(к И степени), после чего применения препарата возобновляют в дозе, которая представляет 50 % от начальной. Пациентов, которые получают лечение Капонко, необходимо предупредить, что лечение нужно прекратить в случае развития умеренных или тяжелых токсичных реакций. Если через токсичные явления было пропущено несколько приемов капецитабину, то пропущенные дозы не нужно применять дополнительно, а просто продолжать запланированные циклы терапии.

Гематологическая токсичность

Больным с исходным уровнем нейтрофилов <1,5 х 109/л та/або из тромбоцитов <100 х 109/л нельзя назначать терапию капецитабином. Терапию следует приостановить при возникновении гематологической токсичности ІІІ и ІV степени тяжести.

Ниже приводятся рекомендации для изменения дозы в случае токсичных явлений в соответствии с критериями признаков токсичности, что часто встречаются в клинике. Критерии разработаны Национальным онкологическим институтом Канады(NCIC СТС, версия 1).

Таблица 3

Схема снижения дозы Капонко

* National Cancer Institute of Canada(Национальный онкологический интститут Канады)

Общая комбинированная терапия

Изменение дозы при возникновении явлений токсичности при применении Капонко в комбинации с другими лекарственными средствами необходимо проводить в соответствии с таблицей 3 для капецитабину и в соответствии с инструкциями для медицинского применения других лекарственных средств.

В начале курса лечения при необходимости отсрочки терапии Капонко или другим лекарственным средством следует отсрочить также назначение других препаратов к периоду возможности назначения всех компонентов схемы.

При возникновении токсичных явлений во время лечения, которые, по мнению врача, не связаны с применением капецитабину, терапию Капонко необходимо продолжать и провести коррекцию дозы других лекарственных средств - компонентов схемы в соответствии с инструкциями для медицинского приложения.

В случае необходимости отмены других лекарственных средств - компонентов схемы лечения Капонко можно продолжить при достижении необходимых условий для повторного назначения Капонко.

Указанные рекомендации касаются всех показаний для применения и всех групп пациентов.

Коррекция дозы в особенных случаях

Больные с нарушениями функции печенки, предопределенным метастазами

Для больных с метастазами в печенке и легким или умеренным нарушением функции печенки изменять начальную дозу не нужно. Однако за такими пациентами надо тщательным образом наблюдать. У пациентов с тяжелым нарушением функции печенки влияние препарата не изучалось.

Больные с нарушениями функции почек

Для больных с исходной умеренной почечной недостаточностью(клиренс креатинина 30-50 мл/хв) рекомендовано уменьшить начальную дозу до 75 % от стандартной(1250 мг/м2). Пациентам с почечной недостаточностью легкой степени тяжести(клиренс креатинина 51-80 мл/хв) коррекция дозы не нужна.

При возникновении побочных явлений ІІ, ІІІ или ІV степени рекомендованный тщательный мониторинг состояния пациента и немедленная отмена лечения или изменение дозы в соответствии с таблицей 3. При снижении уровня креатинина менее 30 мл/хв лечения Капонко необходимо прекратить. Рекомендации относительно коррекции дозы при умеренной почечной недостаточности одинаковые как при монотерапии капецитабином, так и при комбинированной терапии. Рекомендации относительно расчета дозы приведены в таблицах 1 и 2.

Больные пожилого возраста

Корректировка начальной дозы при монотерапии капецитабином не нужна. Однако у больных возрастом свыше 80 лет явления ІІІ и ІV степеней токсичности развивались чаще, чем у молодых пациентов.

Рекомендуется тщательный мониторинг состояния больных пожилого возраста. При применении Капонко в комбинации с другими лекарственными средствами у больных пожилого возраста(≥ 65 годы) отмечалась большая частота нежелательных эффектов ІІІ и ІV степеней токсичности, которые привели к отмене лечения, сравнительно с больными более молодого возраста.

При лечении Капонко в комбинации из доцетакселом у больных возрастом свыше 60 лет отмечалось увеличение частоты нежелательных эффектов ІІІ и ІV степеней токсичности. Пациентам этой возрастной категории при комбинированном лечении Капонко и доцетакселом рекомендуется уменьшить начальную дозу Капонко до 75 % (950 мг/м2 дважды на сутки). Расчеты приведены в таблице 2.

При лечении Капонко в комбинации из иринотеканом у больных возрастом свыше 65 лет рекомендуется уменьшить начальную дозу Капонко до 800 мг/м2 дважды на сутки.

Деть.

Безопасность и эффективность Капонко для детей не изучались.

Передозировка.

Симптомы острой передозировки : тошнота, блюет, диарея, мукозит, раздражение желудочно-кишечного тракта и кровотечения, а также притеснение костного мозга. Лечение симптоматическое.

Побочные реакции.

Общий профиль безопасности капецитабину базируется на основе данных исследований за участием больше 3000 пациентов, которые получали лечение капецитабином в режиме монотерапии или в комбинации с разными схемами химиотерапии за разными показаниями. Профиль безопасности монотерапии капецитабином при метастатическом раку молочной железы, метастатическому колоректальному раку и раку ободовой кишки в адъювантной терапии является сравнимым.

Наиболее частыми та/або клинически значимыми побочными реакциями, связанными с лечением, были реакции со стороны желудочно-кишечного тракта(диарея, тошнота, блюет, боль в животе, стоматит), ладонно-подошвенный синдром(ладонно-подошвенная еритродизестезия), слабость, астения, анорексия, кардиотоксичнить, прогресс нарушения почечной функции у пациентов с почечной недостаточностью, тромбоз/эмболия.

Побочные реакции, которые, по мнению исследователя, рассматривались как возможно, наиболее вероятно или отдаленно связаны с применением капецитабину, наблюдались в клинических исследованиях монотерапии капецитабином(в режиме адъювантной терапии рака ободовой кишки, лечения метастазирующего колоректального рака и метастазирующего рака молочной железы) и в клинических исследованиях применения капецмтабину в комбинации с разными схемами химиотерапии.

Для описания частоты побочных реакций используются такие категории: очень частые(≥ 1/10), частые(от ≥ 5/100 к <1/10), нечастые(от ≥ 1/1000 к <1/100).

Монотерапия

Профиль безопасности монотерапии капецитабином сравним у больных, которые получали адъювантную терапию рака ободовой кишки, и у больных, которые получали лечение метастазирующего колоректального рака и метастазирующего рака молочной железы.

Критерии токсичности приведены в соответствии с Национальным онкологическим институтом Канады(NCIC СТG, версия 1).

Инфекции и инвазия : побочные реакции, связанные с притеснением костного мозга, нарушением функции иммунной системы и/или разрывами слизистых оболочек, таких как местные и летальные системные инфекции(в том числе бактериальной, вирусной и грибковой этиологии).

Частые - герпес(вирусная инфекция), назофарингит, инфекции нижних дыхательных путей; нечастые - сепсис, инфекции мочевых путей, целлюлит(воспаление подкожной клетчатки), тонзиллит, фарингит, кандидоз ротовой полости, грипп, гастроэнтерит, грибковая инфекция, инфекция, абсцесс зубов.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования: нечастые - липома.

Со стороны системы крови и лимфатической системы : частые - анемия, нейропения; нечастые - фебрильна нейтропения, панцитопения, гранулоцитопения, тромбоцитопения, лейкопения, гемолитическая анемия, увеличение международного нормализованного соотношения(МЧС) / удлинения протромбинового времени.

Со стороны иммунной системы: нечастые - реакции повышенной чувствительности.

Со стороны обмена веществ, метаболизма : очень частые - анорексия(3/4 степени: 1 %), частые - дегидратация(3/4 степени: 3 %), снижение аппетита(3-4 степени: <1 %), уменьшения массы тела; нечастые - сахарный диабет, гипокалиемия, расстройства аппетита, сниженное питание, гипертриглицеридемия.

Психические расстройства: частые - бессонница, депрессия; нечастые - спутывание сознания, острое тревожное состояние с реакцией паники, депрессивное настроение, снижение либидо.

Неврологические расстройства: частые - головная боль, заторможенность, головокружение, парестезии, искажения вкуса; нечастые - афазия, нарушение памяти, атаксия, синкопе, расстройства баланса, чувствительные расстройства, периферическая невропатия.

Со стороны органов зрения : частые - слезоточивость, конъюнктивит, раздражение глаз; нечастые - снижение остроты зрения, диплопия.

Со стороны органов слуха : нечастые - головокружение, боль в ушах.

Кардиальные нарушения: нестабильная стенокардия, стенокардия, ишемия миокарда, фибрилляция передсердь, аритмия, тахикардия, синусовая тахикардия, ощущение сердцебиения. Также регистрировались отеки нижних конечностей, боль в грудной клетке, кардиомиопатия, сердечная недостаточность, внезапная смерть, предсердные аритмии, включая фибрилляцию передсердь, желудочковые экстрасистолы.

Сосудистые расстройства: частые - тромбоз глубоких вен, артериальная гипертензия, петехии, артериальная гипотензия, периферическое ощущение холода, тромбофлебит.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения : частые - одышка, носовые кровотечения, кашель, ринорея; нечастые - легочная эмболия, пневмоторакс, кровохарканье, астма, одышка при физической нагрузке.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень частые - диарея, блюет, тошнота, стоматит, боль в животе; частые - желудочно-кишечные кровотечения, запоры, боль в верхних отделах живота, диспепсия, метеоризм, сухость в рту; нечастые - кишечная непроходимость, асцит, энтерит, гастрит, дисфагия, боль в нижних отделах живота; эзофагит, абдоминальный дискомфорт, гастроезофагеальна рефлюксна болезнь, колит, кровь в фекалиях.

Со стороны гепатобилиарной системы: частые - гипербилирубинемия, отклонение уровня функциональных печеночных тестов; нечастые - желтуха.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки : очень частые - ладонно-подошвенный синдром; частые - высыпание, аллопеция, эритема, сухость кожи, зуд, гиперпигментация кожи, макулярное высыпание, злущування кожи, дерматит, нарушение пигментации, нарушения со стороны ногтей; нечастые - образование язв на коже, высыпание, крапивница, реакции фоточувствительности, симметричная невиформна акроеритема, отек лица, пурпура.

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани : частые - боль в конечностях, боль в спине, артралгия; нечастые - отек суставов, боль в костях, боль лица, ригидность опорно-двигательной системы, слабость в мышцах.

Со стороны сечевидильной системы: нечастые - гидронефроз, недержание мочи, гематурия, никтурия, повышение уровня креатинина.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез : нечастые - влагалищные кровотечения.

Общие расстройства: очень частые - общая слабость, астения; частые - повышение температуры, заторможенность, периферические отеки, недомогания, боль в грудной клетке; нечастые - отеки, озноб, гриппоподобные симптомы, повышения температуры.

Повреждение(травмы, раны), отравление : нечастые - пузыри, передозировки.

В этом контексте как "частые побочные реакции" в подразделении "Монотерапия" указаны тяжелые побочные реакции та/або побочные реакции, которые угрожают жизни(ІІІ- ІV степени) или медицинский значимые побочные реакции.

Нижеперечисленные побочные реакции являются известными токсичными явлениями терапии фторпиримидином и считаются по меньшей мере отдаленно связанными с применением капецитабину в менее чем 5 % больных.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: сухость в рту, вздутие живота, побочные реакции, связанные с воспалением/ образованием язв на слизистых мембранах(эзофагит, гастрит, дуоденит, колит, желудочно-кишечные кровотечения).

Кардиальные нарушения: отеки нижних конечностей, боль в грудной клетке, в том числе стенокардия, кардиомиопатия, ишемия миокарда/ инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, тахикардия, предсердные аритмии, включая фибрилляцию передсердь, желудочковые экстрасистолы, внезапная смерть.

Неврологические расстройства: нарушение вкуса, бессонницы, головокружения, энцефалопатия, мозочкова симптоматика: атаксия, дизартрия, нарушение баланса, нарушения координации.

Со стороны системы крови и лимфатической системы : анемия, притеснение костного мозга/ панцитопения.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки : зуд, вогнищеве лущение, гиперпигментация кожи, нарушения структуры и обесцвечения ногтей, реакции фотосенсибилизации, синдром, подобный лучевому дерматиту.

Общие расстройства: астения, боль в конечностях, заторможенность, боль в грудной клетке(некардиальный).

Со стороны органов зрения : раздражение слизистой оболочки глаз.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения : одышка, кашель.

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани : боль в спине, артралгии, миалгии.

Психические расстройства: депрессия.

Во время исследования и постмаркетингового приложения сообщалось о печеночной недостаточности и холестатическом гепатите. Причинная связь с лечением капецитабином не установлена.

Комбинированная терапия

Ниже приведены побочные реакции, зарегистрированные при применении капецитабину в комбинации с разными схемами химиотерапии при разных показаниях к применению, дополнительно к уже зарегистрированным при монотерапии та/або которые наблюдались с высшей частотой. Профиль безопасности был подобным при всех показаниях к применению и схемам комбинированного лечения.

Некоторые побочные реакции часто наблюдаются при химиотерапии(например, периферическая чувствительная невропатия при применении доцетакселу или оксалиплатину, реакции повышенной чувствительности при применении бевацизумабу). Однако нельзя исключить усиление указанных побочных явлений при применении капецитабину.

Инфекции и инвазия : частые - оперизувальний лишай, инфекции мочевыводящих путей, кандидоз ротовой полости, инфекции верхних дыхательных путей, ринит, грипп, инфекции*, герпес ротовой полости.

Со стороны системы крови и лимфатической системы : очень частые - нейтропения*, лейкопения*, фебрильна лихорадка*, тромбоцитопения*, анемия*; частые - притеснение костного мозга, фебрильна нейтропения.

Со стороны иммунной системы: частые - реакции повышенной чувствительности.

Со стороны обмена веществ, метаболизма : очень частые - снижение аппетита; частые - гипокалиемия, снижение массы тела, гипонатриемия, гипомагниемия, гипокальциемия, гипергликемия.

Психические расстройства: частые - бессонница, беспокойство.

Неврологические расстройства: очень частые - нарушение вкуса, парестезии и дизестезии, периферическая нейропатия, периферическая чувствительная нейропатия, искажение вкуса, головная боль, нейропатия; частые - нейротоксичность, тремор, невралгия, реакции повышенной чувствительности, гипестезия.

Со стороны органов зрения : очень частые - слезоточивость; частые - нарушение зрения, сухость в глазах, боль в глазах, нарушение зрения, расплывчатое виденье.

Со стороны органов слуха : нечастые - звон в ушах, снижение слуха.

Кардиальные нарушения: частые - фибрилляция передсердь, ишемия/ инфаркт миокарда.

Сосудистые расстройства: очень частые - отеки нижних конечностей, артериальная гипертензия, тромбоз/эмболия*; частые - приливы, артериальная гипотензия, гипертензивный криз, гиперемия, флебит.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения : очень частые - ангина, дизестезия глотки; частые - икота, фаринго-ларингеальний боль, дисфония, носовое кровотечение, ринорея, одышка.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень частые - запор, диспепсия; очень частые - кровотечения из верхних отделов желудочно-кишечного тракта, язвы слизистой ротовой полости, гастрит, вздутие живота, гастро-езофагеальна рефлюксна болезнь, боль в рту, дисфагия, ректальное кровотечение, боль в нижних отделах живота, дизестезии ротовой полости, парестезии ротовой полости, гипестезия ротовой полости, дискомфорт в животе.

Со стороны гепатобилиарной системы: частые - отклонение уровня функциональных печеночных тестов.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки : очень частые - аллопеция, нарушение структуры и обесцвечение ногтей; частые - гипергидроз, эритематозные высыпания, крапивница, ночная повышенная потливость.

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани : очень частые - артралгии, миалгии, боль в конечностях; частые - боль в челюстях, боль в спине, мышечные спазмы, тризм, слабость в мышцах.

Со стороны сечевидильной системы: частые - гематурия, протеинурия, снижение клиренса креатинина почками, дизурия.

Общие расстройства: очень частые - повышение температуры тела, общая слабость, заторможенность*, недомогания, астения; частые - воспаление слизистых оболочек, боль в конечностях, болевой синдром, озноб, боль в грудной клетке, гриппоподобные симптомы, лихорадка*, инфузионные реакции, реакции в месте введения, боль в месте инфузии, боль в месте инъекции.

Телесные повреждения(травмы, раны), отравления : частые - кровоподтеки.

* Частота включает все степени тяжести, за исключением побочных реакций, отмеченных знаком "*", что включали лишь побочные реакции ІІІ- ІV степени.

Реакции повышенной чувствительности(2 %) и кардиальной ишемии/ инфаркта миокарда(3 %) сообщались часто при применении капецитабину в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами менее чем в 5 % больных.

Изменение лабораторных показателей : независимо от связи с приемом капецитабину : повышение активности АЛТ/АСТ, повышения активности щелочной фосфатазы, гипокальциемия, гиперкальциемия, гранулоцитопения, снижение уровня гемоглобина, лимфоцитопения, нейтропения, нейтропения/ гранулоцитопения, тромбоцитопения, гипокалиемия, гиперкреатининемия, гипонатриемия, гипербилирубинемия, гипергликемия.

Опыт постмаркетингового приложения

Очень редко - стеноз слезного пролива.

Очень редко - во время исследования и постмаркетингового приложения сообщалось о печеночной недостаточности и холестатическом гепатите. Причинная связь с лечением капецитабином не установлена.

Отдельные побочные реакции

Ладонно-подошвенный синдром

При применении капецитабину в дозе 1250 мг/м2 дважды на сутки в течение 2 недель со следующим недельным перерывом ладонно-подошвенный синдром всех степеней тяжести в исследованиях монотерапии(адъювантной терапии рака ободовой кишки, лечения метастазирующего колоректального рака, лечения рака молочной железы) регистрировался в 53-60 % пациентов и в 63 % больных с метастазирующим раком молочной железы в группе лечения капецитабином/доцетакселом. При применении капецитабину в дозе 1000 мг/м2 дважды на сутки в течение 2 недель со следующим недельным перерывом ладонно-подошвенный синдром всех степеней тяжести наблюдался в 22-30 % больных, которые получали комбинированное лечение из капецитабином.

Ладонно-подошвенный синдром всех степеней тяжести при применении капецитабину в режиме монотерапии или комбинированного лечения с разными схемами химиотерапии при разных показаниях для применения(рак ободовой кишки, колоректальный рак, рак желудка, рак молочной железы) возникал в 43 % больных, в среднем через 239 дни после начала лечения капецитабином. С повышенным риском развития ладонно-подошвенного синдрома статистически достоверно были связаны такие факторы: увеличение начальной дозы капецитабину(в граммах), уменьшения кумулятивной дозы капецитабину, увеличения относительной интенсивности дозы в первые 6 недели лечения, увеличения длительности лечения(недели), увеличения возраста пациента(прирост на 10 годы), женский пол, хорошее начальное общее положение пациента за шкалой ECOG(0 против ≥ 1).

Диарея

Возникновение диареи во время лечения капецитабином наблюдалось в 50 % больных. По результатам метаанализа 14 клинические исследования, с повышенным риском развития диареи статистически достоверно были связаны такие факторы: увеличение начальной дозы капецитабину(в граммах), увеличение длительности лечения(недели), увеличения возраста пациента(прирост на 10 годы), женский пол. Со снижением риска развития диареи статистически достоверно были связаны такие факторы: рост кумулятивной дозы капецитабину и относительной интенсивности дозы в первые 6 недели лечения.

Кардиотоксичность

Кроме указанных кардиальных побочных реакций, были зарегистрированы такие побочные реакции с частотой менее 0,1 %: кардиомиопатия, сердечная недостаточность, желудочковые экстрасистолы, внезапная смерть.

Энцефалопатия

Кроме указанных побочных реакций, монотерапия Капонко ассоциировалась с возникновением энцефалопатии с частотой менее 0,1 %.

Побочные реакции в особенных группах пациентов

Больные пожилого возраста : у пациентов возрастом ≥ 60 годы, которые получали монотерапию капецитабином или комбинированное лечение капецитабином и доцетакселом, наблюдался повышенный риск частоты возникновения побочных реакций ІІІ и ІV степени и серьезных побочных реакций, связанных с лечением, сравнительно с пациентами возрастом <60 годы. У большего количества пациентов возрастом ≥ 60 годы, которые получали комбинированное лечение Капонко и доцетакселом, наблюдалось более раннее прекращение лечения в результате побочных реакций сравнительно с пациентами возрастом <60 годы.

В исследованиях было отмечено, что с возрастом(увеличение возраста на 10 годы) наблюдалось статистически достоверное увеличение риска развития ладонно-подошвенного синдрома и диареи, а также снижение риска развития нейтропении.

Пол

Женский пол статистически достоверно ассоциируется с повышенным риском развития ладонно-подошвенного синдрома и диареи, а также сниженным риском развития нейтропении.

Больные с нарушением функции почек

У больных с нарушением функции почек к началу лечения, которые получали монотерапию Капонко(по поводу колоректального рака), наблюдалось повышение частоты побочных реакций ІІІ и ІV степени, связанных с лечением, сравнительно с больными с нормальной функцией почек(36 % - у больных без нарушения функции почек, 41 % - у больных с почечной недостаточностью легкой степени и 54 % - у больных с умеренной почечной недостаточностью). У больных с умеренной почечной недостаточностью чаще возникала необходимость в снижении дозы(44 %) сравнительно с 33 % и 32 % больных без почечной недостаточности и почечной недостаточностью легкой степени соответственно, а также чаще наблюдалась преждевременная отмена лечения(в 21 % больных во время первых двух курсов) сравнительно с 5 % и 8 % у больных с отсутствием нарушения функции почек и почечной недостаточностью легкой степени.

Срок пригодности.

2 годы.

Условия хранения.

Хранить в защищенном от света месте при температуре не выше 30 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 10 таблетки в блистере. По 1 блистеру в картонной коробке.

По 10 таблетки в блистере. По 1 блистеру в картонной коробке. По 10 картонные коробки запакованы в одну общую картонную коробку.

По 10 таблетки в блистере. По 1 блистеру в картонной коробке. По 12 картонные коробки запакованы в одну общую картонную коробку.

Категория отпуска.

За рецептом.

Производитель.

Релайенс Лайф Сайнсес Пвт. Лтд./ Reliance Life Sciences Pvt. Ltd.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Завод 6, Дхірубхаї Амбані Лайф Сайнс Сентр(ДАЛС), Тхане Белапур Роуд, Рабале, Наві Мумбаї, ІН- 400701, Индия.

Plant 6, Dhirubhai Ambani Life Science Centre (DALC), Thane Belapur Road, Rabale, Navi Mumbai, IN-400701, India.