Кансидаз®

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

КАНСИДАЗ®

(CANCIDAS ®)

Состав

действующее вещество: caspofungin;

1 флакон содержит каспофунгину ацетату 60,6 мг или 83,9 мг, что эквивалентно безводной основе 50 мг или 70 мг соответственно;

вспомогательные вещества: сахароза, маннит(Е 421), кислота уксусная ледяная и натрию гидроксид.

Врачебная форма. Лиофилизат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: твердая пористая масса от белого к почти белому цвету.

Фармакотерапевтична группа.

Противогрибковые средства для системного приложения. Каспофунгін.

Код АТХ J02A X04.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Каспофунгін являет собой полусинтетическое липопептидну соединение(ехинокандин), синтезированное из продукта ферментации Glarea lozoyensis. Каспофунгіну ацетат подавляет синтез β -(1,3) ‑D‑глюкану - важнейшего компонента клеточной стенки многих рифомицетив и дрожжей. В клетках млекопитающих β-(1,3) ‑D‑глюкан не присутствующий.

Фунгицидная активность каспофунгину была продемонстрирована против дрожжей Candida. Исследование in vitro и in vivo демонстрируют, что экспозиция Aspergillus к каспофунгину приводит к лизису и смерти верхних концов и точек разветвления гифа, где происходит рост и распределение клеток.

Каспофунгін in vitro демонстрирует активность против штаммов Aspergillus(Aspergillus fumigatus, Aspergillus flavus, Aspergillus niger, Aspergillus nidulans, Aspergillus terreus и Aspergillus candidus). Каспофунгін in vitro также является активным против штаммов Candida(Candida albicans, Canida dubliniensis, Candida glabrata, Candida guilliermondii, Candida kefyr, Candida krusei, Candida lipolytica, Candida lusitaniae, Candida parapsilosis, Candida rugosa и Candida tropicalis), включая изоляты с множественными транспортными мутациями и изоляты с приобретенной внутренней резистентностью к флуконазолу, амфотерицину B и 5-флуцитозину.

Частота появления резистентности к каспофунгину у разных клинических изолятов Candida и Aspergillus является жидкой.

Фармакокинетика.

Распределение.

Каспофунгін активно связывается с белками крови. Несвязанная фракция каспофунгину в плазме крови варьирует от 3,5 % у здоровых добровольцев до 7,6 % у пациентов с инвазивным кандидозом. После одноразовой одинчасовой внутривенной инфузии концентрация каспофунгину в плазме снижается многофазным способом. Распределение играет основную роль в фармакокинетике каспофунгину в плазме крови и является швидкисть-контролюючим этапом фаз альфа- и диспозиции беты. Сразу после инфузии наступает короткая a- фаза, за которой наступает b- фаза с периодом полувыведения от 9 до 11 часов, которая является главной характеристикой профиля и обнаруживает четкое логарифмически-линейное поведение между 6-ю и 48-ю часом после введения дозы. За этот период концентрация препарата в плазме крови снижается на порядок. Также имеется дополнительная g- фаза с периодом полувыведения 27 часы. Подавляющим механизмом, который влияет на плазменный клиренс, является быстрее распределение, чем экскреция или биотрансформация. Каспофунгін интенсивно связывается с альбумином(приблизительно на 97 %) при минимальном распределении на эритроциты. Максимальное распределение в тканях наблюдается через 1,5-2 дни после применения препарата, когда 92 % принятой дозы распределено в тканях. Достоверно, лишь малая фракция каспофунгину, что проник в ткани, позже опять проникает в плазму крови в виде исходного вещества. Поэтому выведение происходит при отсутствии равновесия распределения, и правильное определение объема распределения каспофунгину на это время получить невозможно.

Метаболизм.

Каспофунгін испытывает спонтанный распад к соединению с открытым кольцом. Дальнейший метаболизм происходит путем гидролиза белка и N- ацетилирования. Каспофунгін также подлежит спонтанному химическому распаду к пептидному сообщению с открытым кольцом. Два промежуточных продукта, которые образуются во время распада каспофунгину к соединению с открытым кольцом, формируют ковалентные продукты присоединения к белкам плазмы крови, приводя к невысокому уровню и необратимому связыванию с белками крови. Более поздние сроки(≥ 5 дни после введения разовой дозы меченого [3H] каспофунгину ацетату) в плазме наблюдается низкий уровень(≤ 7 пикомоль/мг белка или ≤ 1,3 % введенной дозы) ковалентного связывания радиоактивной метки, которая может быть предопределена образованием двух реактивных промежуточных продуктов химического распада каспофунгину. Дополнительный метаболизм включает гидролиз в конститутивные аминокислоты и их производные, включая дигидроксигомотирозин и N- ацетил-дигидроксигомотирозин. Эти две производные тирозину оказываются лишь в моче, которая указывает на их быстрый почечный клиренс. Исследование іn vitro показывают, что каспофунгин не является ингибитором ферментов 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6 или 3A4 системы цитохрома P450. В клинических исследованиях каспофунгин не индуктировал или ингибував CYP3A4- метаболизм других препаратов. Каспофунгін не является субстратом Р-глікопротеїну и является слабым субстратом ферментов цитохрома Р450.

Выведение и экскреция.

Каспофунгін медленно выводится из плазмы крови; клиренс представляет 10-12 мл/мин. После разовой внутривенной инфузии(длительностью 1 час) концентрации каспофунгину в плазме крови снижаются полифазно. Короткая α-фаза наступает сразу после проведения инфузии, после чего начинается β-фаза с периода полувыведения от 9 до 11 часов. Также наблюдается дополнительная γ-фаза с периодом полувыведения 45 часы. Распределение, сравнительно с выведением или биотрансформацией, является основным механизмом, который влияет на клиренс плазмы крови. В исследовании из фармакокинетики с применением разовой дозы с изотопной меткой в течение 27 дней собирали плазму крови, мочу и фекалии. Приблизительно 75 % от введенной радиоактивной дозы определялось в течение 27 дней: 41 % - в моче и 34 % - в калении. Наблюдается незначительное выведение или биотрансформация каспофунгину в течение первых 30 часы после применения препарата. Концентрации в плазме крови метки и каспофунгину были одинаковыми в течение первых 24-48 часы после введения дозы, после чего уровень препарата снижался быстрее. Радиоактивная метка количественно определялась до 22,3 недель, тогда как концентрация каспофунгину падала ниже уровня количественного определения через 6-8 дни после введения дозы. Выведение происходит медленно, с конечным периодом полувыведения от 12 до 15 дней. Незначительное количество каспофунгину выводится с мочой в неизмененном виде(приблизительно 1,4 % дозы). Почечный клиренс исходного препарата был низким(приблизительно 0,15 мл/хв). Каспофунгін обнаруживает умеренную нелинейную фармакокинетику с ростом кумуляции при увеличении дозы, а также дозозалежнисть на время установления равновесного состояния при применении повторных доз.

Отдельные группы пациентов.

Рост экспозиции каспофунгину наблюдался у взрослых пациентов с нарушениями функции печенки легкой степени тяжести и нарушениями функции почек, у женщин и у пациентов пожилого возраста. Как правило, рост был умеренным и не таким выраженным, чтобы возникала необходимость в корректировке дозы препарата.

Для взрослых пациентов с нарушением функции печенки умеренной степени тяжести или у пациентов с большей массой тела может быть необходимым корректировки дозы препарата.

Масса тела. При анализе фармакокинетики взрослых пациентов с кандидозом было установлено, что фармакокинетика каспофунгину зависит от массы тела. Концентрации препарата в плазме крови уменьшаются при увеличении массы тела. Рассчитано, что средняя экспозиция у взрослых пациентов с массой тела 80 кг на 23 % ниже, чем у пациентов с массой тела 60 кг.

Нарушение функции печенки. У взрослых пациентов с нарушением функции печенки легкой и умеренной степени тяжести значения AUC увеличивается приблизительно на 20 и 75 % соответственно. Нет клинического опыта применения препарата у взрослых пациентов с тяжелой формой нарушения функции печенки и у детей с любыми нарушениями функции печенки. В исследовании применения многократных доз отмечено, что при снижении суточной дозы до 35 мг у взрослых пациентов с нарушением функции печенки значения AUC такое же, как и у взрослых с нормальной функцией печенки при стандартном режиме дозирования.

Нарушение функции почек. В клиническом исследовании при применении разовой дозы 70 мг фармакокинетика каспофунгину была подобной у взрослых добровольцев с легкой формой нарушения функции почек(клиренс креатинина от 50 до 80 мл/хв) и у участников контрольной группы. При нарушении функции почек умеренной степени тяжести(клиренс креатинина от 31 до 49 мл/хв), прогрессирующем нарушении(клиренс креатинина от 5 до 30 мл/хв) и в терминальной стадии(клиренс креатинина < 10 мл/хв и проведение диализа) концентрации каспофунгину в плазме крови умеренно росли после применения разовой дозы(AUC - в диапазоне от 30 до 49 %). Однако у здоровых пациентов с инвазивным кандидозом, кандидозом пищевода или инвазивным аспергилезом, которым вводили многократно Кансидаз® в дозах 50 мг на сутки, не наблюдали значимого влияния на концентрации каспофунгину при легких и прогрессирующих нарушениях функции печенки. Нет необходимости в корректировке дозы пациентам с нарушениями функции почек. Каспофунгін не выводится при проведении диализа, потому нет потребности в введении дополнительных доз после гемодиализа.

Пол. Концентрация каспофунгину в плазме крови у женщин была в среднем на 17-38 % выше, чем у мужчин.

Пожилой возраст. Наблюдался умеренный рост значений AUC(на 28 %) и C24h(на 32 %) у мужчин пожилого возраста сравнительно с младшими мужчинами. У пациентов при эмпирическом лечении и у больных инвазивным кандидозом наблюдали подобное умеренно выраженное влияние, которое зависело от возраста пациентов.

Раса. Данные фармакокинетики у пациентов указывают на отсутствие клинически значимых отличий фармакокинетичних показателей у европейцев, афроамериканцив, испанцев и метисов.

Деть. У подростков(12-17 годы), которые получали каспофунгин в дозе 50 мг/м2 на сутки(максимальная доза - 70 мг на сутки), значение AUC0, - 24 в плазме крови были, как правило, сопоставимыми со значениями, которые наблюдаются у взрослых при применении каспофунгину в дозе 50 мг на сутки. Все подростки получали препарат в дозах свыше 50 мг на сутки, а 6 из

8 пациенты получали максимальную дозу - 70 мг на сутки. Концентрации каспофунгину в плазме крови подростков были меньшими сравнительно с взрослыми, которым вводили препарат в дозе 70 мг на сутки(доза, которую чаще всего назначают подросткам).

У детей(2-11 годы), которые получали каспофунгин в дозе 50 мг/м2 на сутки(максимальная доза - 70 мг на сутки), значение AUC0, - 24 в плазме крови после многократного применения препарата были, как правило, сопоставимыми со значениями, которые наблюдаются у взрослых при применении каспофунгину в дозе 50 мг на сутки. После первого дня применения препарата значения AUC0 - 24 было несколько выше у детей, чем у взрослых(увеличение на 37 % при сравнении дозирования 50 мг/м2 на сутки и 50 мг на сутки). Однако следует отметить, что значения AUC у этих детей в первый день были ниже, чем значение у взрослых при достижении равновесного состояния.

У детей младшего возраста(в возрасте от 3-23 месяцев), которые получали каспофунгин в дозе 50 мг/м2 на сутки(максимальная доза - 70 мг на сутки), значение AUC0, - 24 в плазме крови после многократного применения препарата были сопоставимыми со значениями, которые наблюдаются у взрослых при применении каспофунгину в дозе 50 мг на сутки и у старших детей(2-11 годы), которые получали препарат в дозе 50 мг/м2 на сутки.

В новорожденных и младенцев(возрастом < 3 месяцев), которым назначали каспофунгин в дозе 25 мг/м2 на сутки(средняя суточная доза - 2,1 мг/кг), максимальная(C1 год) и минимальная(C24 год) концентрации каспофунгину после применения многократных доз были сопоставимыми с концентрациями, которые определялись у взрослых при применении каспофунгину в дозе 50 мг на сутки. У таких детей в первый день применения препарата значения C1 год было подобным такому у взрослых, а значение C24 год - умеренно более высоким. Однако наблюдалась переменчивость значений как C1 год(на 4-й день геометрическое значение - 11,73 мкг/мл, диапазон - от 2,63 до 22,05 мкг/мл), так и C24 год(на 4-й день геометрическое значение - 3,55 мкг/мл, диапазон - от 0,13 до 7,17 мкг/мл). Показатель AUC0 - 24 в этом исследовании не определяли в виду нечастого сбора образцов. Эффективность и беспечность применения препарата Кансидаз® в новорожденных и младенцев в возрасте до 3 месяцев изучена недостаточно.

Клинические характеристики

Показание

· Лечение инвазивного кандидоза у взрослых и детей.

· Лечение инвазивного аспергилезу у взрослых и детей при рефрактерности или непереносимости к амфотерицину В, липидных форм амфотерицину В та/або итраконазолу. Рефрактерность определена как прогресс инфекции или недостаточное улучшение состояния после, как минимум, 7 дни проведение эффективной противогрибковой терапии в терапевтических дозах.

· Эмпирическая терапия при подозрении на грибковые инфекции(Candida или Aspergillus) у взрослых и детей с фебрильной нейтропенией.

Противопоказание

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому вспомогательному веществу препарата(см. г. "Состав").

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Исследование in vitro свидетельствуют, что каспофунгину ацетат не является ингибитором любого фермента системы цитохрома P450(CYP). В клинических исследованиях каспофунгин не индуктировал CYP3A4- метаболизм других веществ. Каспофунгін не является субстратом для ферментов P‑гликопротеина и является плохим субстратом для ферментов цитохрома P450.

В двух клинических исследованиях с участием здоровых добровольцев циклоспорин А(1 доза 4 мг/кг или 2 дозы 3 мг/кг через 12 часы) повышал значение площади под кривой концентрация-время(AUC) каспофунгину приблизительно на 35 %, что, возможно, связано со снижением поглощения каспофунгину печенкой. Кансидаз® не повышал уровни циклоспорина в плазме крови. Наблюдалось временное повышение активности АЛТ и АСТ(менее чем в 3 разы сравнительно с верхним пределом нормы) при одновременном применении каспофунгину и циклоспорина, что исчезало потом отмены препаратов.

В ретроспективном исследовании 40 пациенты получали каспофунгин и циклоспорин в течение 1-290 дней(средняя длительность - 17,5 дни); серьезных побочных реакций со стороны печенки не наблюдали. Следует контролировать показатели активности ферментов печенки, если каспофунгин и циклоспорин применяют одновременно.

Кансидаз® уменьшал на 26 % минимальную концентрацию такролимусу в крови у здоровых добровольцев. Пациентам, которые получают эти два препарата, обязательно проводят стандартный мониторинг концентраций в крови и соответствующую коррекцию дозы такролимусу.

В клинических исследованиях с участием здоровых добровольцев фармакокинетика Кансидазу® существенно не изменялась при применении итраконазолу, амфотерицину В, микофенолату, нелфинавиру или такролимусу. Каспофунгін не влиял на фармакокинетику амфотерицину В, итраконазолу, рифампицину или микофенолату мофетилу. Хотя данных относительно беспечности недостаточно, нет специальных предостережений относительно одновременного применения каспофунгину и амфотерицину В, итраконазолу, нелфинавиру или микофенолату мофетилу.

Рифампіцин вызывал увеличение AUC на 60 % и увеличение минимальной концентрации каспофунгину на 170 % в первый день сопутствующего введения, когда оба препарата назначали вместе здоровым взрослым добровольцам. Минимальные уровни каспофунгину постепенно уменьшались после повторного введения. После 2 недель введения рифампицин имел ограниченное влияние на AUC, но минимальные концентрации были ниже на 30 %, чем у взрослых пациентов, которые принимали только каспофунгин. Механизм взаимодействия связан, возможно, с начальной ингибицией и следующей индукцией транспортировки белков. Подобный эффект может наблюдаться с другими препаратами, которые индуктируют метаболизм ферментов.

Ограниченные данные исследований фармакокинетики указывают на то, что одновременное применение Кансидаз® и индукторов ефавиренцу, невирапину, рифампицину, дексаметазону, фенитоину или карбамазепину может приводить к уменьшению AUC каспофунгину. При одновременном назначении индукторов метаболизма ферментов следует рассмотреть вопрос об увеличении суточной дозы препарата Кансидаз® до 70 мг после назначения погрузочной дозы 70 мг.

Во всех упомянутых выше исследованиях взаимодействий с другими препаратами каспофунгин применяли в дозах 50 или 70 мг на сутки. Взаимодействия каспофунгину в больших дозах и с другими препаратами не изучали.

У детей результаты регрессионного анализа данных фармакокинетики указывают на то, что одновременное назначение дексаметазона и препарата Кансидаз® может приводить к клинически значимому уменьшению минимальных концентраций каспофунгину. Эти данные могут свидетельствовать о том, что при применении индукторов у детей будут наблюдаться такие же уменьшения минимальных концентраций, как и у взрослых. При одновременном назначении детям(в возрасте от 12 месяцев до 17 лет) препарата Кансидаз® и таких индукторов клиренса препарата как рифампицин, ефавиренц, невирапин, фенитоин, дексаметазон или карбамазепин, следует рассмотреть вопрос об увеличении дозы препарата Кансидаз® до 70 мг/м2 на сутки(не превышая суточную дозу 70 мг).

Особенности применения

Во время введения каспофунгину сообщалось о случаях анафилаксии. При ее появлении введения каспофунгину следует прекратить и ввести соответствующее лечение. Сообщалось о побочных реакциях, медиатором которых возможно является гистамин, такие как высыпание, отек лица, ангионевротический отек, зуд, ощущение тепла или бронхоспазм, такие реакции могут требовать прекращения лечения та/або введения соответствующей терапии.

Ограниченные данные указывают на то, что каспофунгин неэффективный против дрожжевых грибов, которые не принадлежат к роду Candida, и плесневым грибам, которые не принадлежат к роду Aspergillus. Эффективность каспофунгину против этого грибкового патогена не доказана.

Одновременное применение каспофунгину и циклоспорину оценивали с участием взрослых здоровых добровольцев и взрослых пациентов. У некоторых здоровых добровольцев, которые получали по 2 дозы по 3 мг/кг циклоспорину и каспофунгину, наблюдали транзиторное повышение аланинаминотрансферази(АЛТ) и аспартатаминотрансферази(АСТ) до уровня, который превышал верхний предел нормы(ВМН) в 3 или менее раз, которое исчезало после прекращения приема лекарств. В ретроспективном исследовании 40 пациенты получали коммерческие каспофунгин и циклоспорин в течение 1-290 дней(средняя длительность - 17,5 дни); серьезных побочных реакций со стороны печенки не наблюдали. Эти данные указывают на то, что каспофунгин можно вводить пациентам, которые принимают циклоспорин в случае, когда потенциальная польза преобладает над потенциальным риском. Следует контролировать показатели активности ферментов печенки, если каспофунгин и циклоспорин применяют одновременно.

У взрослых пациентов с нарушением функции печенки от легкого к умеренной степени тяжести показатель AUC увеличивался приблизительно на 20 % и 75 % соответственно. Рекомендовано уменьшать суточную дозу до 35 мг при назначении препарата пациентам с умеренной степенью тяжести нарушения функции печенки. Нет клинического опыта применения Кансидазу® пациентам с тяжелой формой нарушения функции печенки и детям с любой формой нарушения функции печенки. Ожидается, что у таких пациентов экспозиция препарата будет выше, чем при умеренной степени тяжести нарушения функции почек, потому Кансидаз® следует назначать с осторожностью этим пациентам.

У здоровых добровольцев, а также у взрослых пациентов и детей, которые принимали Кансидаз®, наблюдались отклонения в лабораторных показателях функции печенки. У некоторых взрослых пацентив с тяжелым основным заболеванием, которые параллельно из Кансидазом® получали несколько сопутствующих препаратов, были зафиксированы отдельные случаи клинически значимой дисфункции печенки, гепатит и печеночную недостаточность. Однако, взаимосвязи с приемом Кансидазу® выявлено не было. С целью своевременного распознавания признаков ухудшения функции печенки и оценки соотношения риск-пользу удлинения терапии Кансидазом®, необходимо наблюдать за пациентами, в которых во время лечения Кансидазом® возникают отклонения в лабораторных показателях.

В состав препарата входит сахароза. Пациентам с такими редкими наследственными заболеваниями как непереносимость фруктозы или недостаточность сахарази-изомальтази не следует применять этот препарат.

Случаи синдрома Стівенса-Джонсона и токсичного эпидермального некролиза наблюдались в пост-маркетинговый период.

Каспофунгін следует назначать с осторожностью пациентам с аллергическими реакциями кожи в анамнезе(см. "Побочные реакции").

Применение в период беременности или кормления груддю.

Беременность.

Нет клинических данных о применении препарата в период беременности. Каспофунгін не следует назначать в течение периода беременности, если нет безусловной необходимости. Нет соответствующих данных о применении каспофунгину беременными женщинами.

У беременных крыс, которым вводили токсичную дозу 5 мг/кг, каспофунгин вызывал уменьшение массы плода и увеличение частоты неполной осификации костей хребта, груднини и черепа, что сопровождалось такими побочными реакциями у беременных самок как выбросы гистамина. Также отмечено увеличение частоты развития шейных ребер. В исследованиях на животных показано, что каспофунгин проникает сквозь плацентный барьер.

Неизвестно о потенциальном риске для плода человека.

Кормление груддю.

Каспофунгін проникает в молоко лактуючих крыс.

Неизвестно, или проникает препарат в грудное молоко. Поэтому женщинам, которые применяют Кансидаз®, нельзя кормить груддю.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или при работе с другими механизмами.

Исследование влияния препарата на способность руководить автотранспортом и механизмами не проводились.

Способ применения и дозы

Каспофунгін назначает врач, который имеет опыт лечения инвазивных грибковых инфекций.

Дозирование.

Взрослые пациенты.

В первый день следует ввести разовую погрузочную дозу 70 мг с дальнейшим ежедневным введением по 50 мг.

Для пациентов с массой тела свыше 80 кг после введения начальной погрузочной дозы 70 мг рекомендовано применять каспофунгин в дозе 70 мг на сутки.

Нет потребности в коррекции дозы в зависимости от пола или расы.

Деть.

Для детей(в возрасте от 12 месяцев до 17 лет) дозирование зависит от площади поверхности тела пациента. Для всех показаний: в первый день разовая погрузочная доза должна представлять 70 мг/м2(не превышая фактическую дозу 70 мг), с дальнейшим введением препарата в дозе 50 мг/м2 на сутки(не превышая фактическую дозу 70 мг). Если доза 50 мг/м2 на сутки переносится хорошо, но не наблюдается достаточного клинического ответа, то суточную дозу можно увеличить до 70 мг/м2(не превышая фактическую суточную дозу 70 мг).

Эффективность и безопасность применения каспофунгину в клинических исследованиях с участием новорожденных и младенцев в возрасте до 12 месяцев изучена недостаточно. Препарат с осторожностью назначают этой группе пациентов. Ограниченные данные указывают на то, которое может рассматриваться применение каспофунгину для лечения новорожденных и младенцев(в возрасте до 3 месяцев) в дозе 25 мг/м2 на сутки, и для лечения маленьких детей(в возрасте от 3 до 11 месяцев) в дозе 50 мг/м2 на сутки.

Длительность лечения.

Длительность эмпирической терапии зависит от клинического ответа пациента. Лечение следует продолжать в течение периода до 72 часов после исчезновения нейтропении(абсолютное количество нейтрофилов ≥ 500). Пациентов с выявленной грибковой инфекцией следует лечить минимум 14 дни, и после исчезновения нейтропении и клинических симптомов лечения следует продолжать по крайней мере 7 дни.

Длительность лечения инвазивного кандидоза определяется клиническим и микробиологическим ответом пациента. После того как исчезли признаки и симптомы инвазивного кандидоза и получен негативный результат анализа культуры, можно рассмотреть возможность применения пероральной противогрибковой терапии. В целом противогрибковую терапию следует продолжать по крайней мере 14 дни после последнего позитивного результата анализа культуры.

Длительность лечения инвазивного аспергилезу определяется в каждом отдельном случае и должна базироваться на оценке тяжести основного заболевания пациента, возобновления после иммуносупрессии и клинического ответа. В целом терапию следует продолжать по крайней мере 7 дни после исчезновения симптомов.

Информация о безопасности длительности лечения дольше 4 недель является ограниченной. Однако имеющиеся данные указывают на то, что каспофунгин продолжает переноситься хорошо при более длительных курсах терапии(длительностью до 162 дней у взрослых пациентов и до 87 дней у детей).

Пациенты пожилого возраста.

У пациентов в возрасте от 65 лет наблюдается увеличение значения площади под кривой "концентрация-время"(AUC) на 30%. Однако нет потребности в корректировке систематического дозирования. Опыт применения препарата в группе пациентов в возрасте от 65 лет является ограниченным.

Пациенты с нарушениями функций почек.

Нет необходимости в корректировке дозы препарата.

Пациенты с нарушениями функций печенки.

Для взрослых пациентов с легкой формой нарушений функций печенки(5-6 баллы за шкалой Чайлд-П'ю) нет потребности в корректировке дозы препарата. Для взрослых пациентов с умеренной формой нарушений функций печенки(7-9 баллы за шкалой Чайлд-П'ю) рекомендовано назначать препарат в дозе 35 мг на сутки. В первый день следует применять начальную погрузочную дозу 70 мг. Нет клинического опыта применения препарата у взрослых пациентов с тяжелой формой нарушений функций печенки(свыше 9 баллов за шкалой Чайлд-П'ю) и у детей с любыми нарушениями функций печенки.

Одновременное приложение с индукторами ферментов метаболизма.

При одновременном назначении взрослым препарата Кансидаз® и определенных индукторов ферментов метаболизма(ефавиренц, невирапин, рифампин, дексаметазон, фенитоин или карбамазепин) суточную дозу Кансидазу® следует увеличить до 70 мг(после введения погрузочной дозы 70 мг).

При одновременном назначении детям препарата Кансидаз® и вышеуказанных индукторов ферментов метаболизма следует рассмотреть вопрос об увеличении суточной дозы Кансидазу® до 70 мг/м2(не превышая фактическую суточную дозу 70 мг).

Другое. Нет потребности в коррекции дозы в зависимости от пола или расы.

Для пациентов с массой тела свыше 80 кг после введения начальной погрузочной дозы 70 мг рекомендовано применять Кансидаз® в дозе 70 мг на сутки.

Способ введения.

После возобновления и разведения раствор следует вводить путем медленной внутривенной инфузии приблизительно в течение 1 часа.

Возобновление препарата Кансидаз®.

Этап 1-й. Возобновление стандартных флаконов.

Для возобновления препарата охлажденный флакон достать из холодильника и оставить к достижению комнатной температуры, потом асептически прибавить 10,5 мл воды для инъекций. Концентрация возобновленного раствора будет представлять 7,2 мг/мл(в флаконах по 70 мг) или 5,2 мг/мл(в флаконах по 50 мг).

Белый или почти белого цвета лиофилизированный порошок растворится полностью. Осторожно перемешать к получению прозрачного раствора. Осмотреть возобновленный раствор, чтобы удостовериться в отсутствии механических частей или изменения цвета. Этот возобновленный раствор можно хранить до 24 часов при температуре ниже 25 °C.

Этап 2-й. Добавление возобновленного Кансидазу® к раствору для инфузий.

Растворители для получения конечного раствора для инфузий: 0,9 % раствор натрия хлорида для инъекций или раствор Рінгера с лактатом. Стандартный инфузионный раствор для введения больному готовится в асептических условиях путем добавления соответствующего количества возобновленного концентрата(как показано в таблице ниже) в мешок или бутылку для инфузий емкостью 250 мл. Для суточных доз 50 мг или 35 мг, если есть терапевтическая потребность, можно использовать уменьшенный до 100 мл объем инфузии.

Не применять раствор, если он мутен или содержит осадок.

Раствор для инфузий необходимо применять в течение 24 часов, если он хранится при температуре 25 °C или ниже, или в течение 48 часов, если он хранится в холодильнике при 2-8 °C.

Раствор препарата, разведенный в стерильном растворе Рінгера с лактатом или в 0,9 % растворе натрия хлорида для инфузий в концентрациях 9 мг/мл(0,9 %), 4,5 мг/мл(0,45 %) и 2,25 мг/мл(0,225 %), есть химически и физически стабильным в течение 24 часов при температуре 25 °C или ниже и на протяжении 48 часов при температуре от 2 до 8 °C.

С точки зрения микробиологии, препарат следует применить непосредственно после приготовления. Если препарат не применяется непосредственно после приготовления, длительность и условия хранения, которые не должны превышать 24 часов при температуре 2-8 °C, следует контролировать.

Приготовление раствора для инфузии для применения взрослым

* Содержимое всех флаконов следует возобновлять в 10,5 мл.

** Если нет флакона по 70 мг, дозу 70 мг можно приготовить из двух флаконов по 50 мг.

Приготовление раствора для инфузии для применения детям

Определение площади поверхности тела.

Приготовление раствора для инфузий для введения в дозе 70 мг/м2 и 50 мг/м2 детям в возрасте от 3 месяцев(используя флаконы по 50 мг и по 70 мг).

1. Высчитать фактическую погрузочную дозу для ребенка, используя значение площади поверхности тела и указаны низшее уравнение:

Для дозы 70 мг/м2 :

площадь поверхности тела(м2) х 70 мг/м2 =3D погрузочная доза.

Для дозы 50 мг/м2 :

площадь поверхности тела(м2) х 50 мг/м2 =3D погрузочная доза.

Максимальная погрузочная доза в первый день не должна превышать 70 мг независимо от того, которой является высчитанная доза.

2. Охлажденный флакон Кансидазу® достать из холодильника и оставить к достижению комнатной температуры.

3. В асептических условиях прибавить 10,5 мл воды для инъекций. Лиофилизированная масса белого или почти белого цвета растворится полностью. Осторожно перемешать к получению прозрачного раствора. Этот возобновленный раствор можно хранить в течение до 24 часов при температуре ≤ 25 ºС. Осмотреть возобновленный раствор, чтобы удостовериться в отсутствии механических частей или изменения цвета. Не применять раствор, если он мутен или содержит осадок. Окончательная концентрация возобновленного раствора будет представлять 5,2 мг/мл(в флаконах по 50 мг) и 7,2 мг/мл(в флаконах по 70 мг).

4. Из флакону с возобновленным раствором набрать объем, который отвечает высчитанной погрузочной дозе(см. этап 1-й). В асептических условиях перенести этот объем* в мешок или бутылку для инфузий, что содержит 250 мл 0,9 %, 0,45 % или 0,225 % раствору натрия хлорида для инъекций или раствора Рінгера с лактатом для инъекций. Не превышать окончательную концентрацию раствора - 0,5 мг/мл. Этот раствор для инфузий следует применить в течение 24 часов при условии хранения при температуре ≤ 25 °C или в течение 48 часов при условии хранения в холодильнике при температуре 2-8 °C.

* При сборе из флакона 10 мл возобновленного раствора обеспечивается полная заявленная доза каспофунгину(50 мг или 70 мг).

Деть.

Препарат применяют детям(см. раздел "Способ применения и дозы").

Эффективность и безопасность применения препарата Кансидаз® у детей в возрасте до 12 месяцев изучена недостаточно.

Передозировка

Сообщалось о случайном назначении каспофунгину в дозе 400 мг за 1 сутки, что не привело к возникновению клинически значимых побочных реакций.

Каспофунгін не выводится при диализе.

Побочные реакции

Сообщалось о реакциях повышенной чувствительности(анафилаксию и побочные реакции, в качестве медиатора которых, возможно, выступает гистамин).

У пациентов с инвазивным аспергилезом также сообщалось об отеке легких, респираторный дистрес-синдром во взрослых и инфильтрат при рентгенографическом обследовании.

Взрослые.

В клинических исследованиях 1865 взрослые пациенты получали Кансидаз® в разовых и многократных дозах: 564 пациенты с фебрильной нейтропенией(исследование эмпирической терапии), 382 пациенты с инвазивным кандидозом, 228 пациенты с инвазивным аспергилезом

297 пациенты с локализованной инфекцией, вызванной Candida, и 394 пациенты были зарегистрированы в исследованиях фазы І. В исследовании эмпирической терапии пациенты получали химиотерапию в виду злокачественного новообразования или им была проведена трансплантация гемопоетичних стволовых клеток(включая 39 аллогенные трансплантаты). В исследованиях с участием пациентов с подтвержденной инфекцией, вызванной Candida, в большинстве пациентов с инвазивным кандидозом было серьезное основное заболевание(например, гематологические или другие формы злокачественных процессов, недавно проведено оперативное вмешательство, ВИЧ), что требовали применения нескольких сопутствующих препаратов. В несравнительном исследовании Aspergillus пациенты часто имели серьезные медицинские состояния(например, трансплантация костного мозга или периферических стволовых клеток, гематологические онкологические заболевания, солидные опухоли или трансплантированный орган), которые требовали применения комбинированного лечения.

Чаще всего сообщалось о флебите как побочной реакции, связанной со способом введения препарата. Другие местные реакции включали: эритему, боль/чувствительность, зуд, выделение секрету и ощущение печиння.

Клинические и лабораторные изменения у всех пациентов(в целом 1780), которые применяли Кансидаз®, были, как правило, легкой формы и редко приводили к отмене препарата.

Побочные реакции представлены в таблицах ниже.

Следующие побочные реакции были определены во время клинических исследований та/або пост-маркетинговом приложении:

Применение Кансидазу® в дозе 150 мг на сутки(в течение периода до 51 дня применение) оценивали в 100 взрослых пациентов. В этом исследовании сравнивали применение Кансидазу® в дозе 50 мг на сутки(после введения погрузочной дозы 70 мг в первый день) и 150 мг на сутки при лечении инвазивного кандидоза. В этой группе пациентов безопасность применения Кансидазу® в высшей дозе была в целом подобной безопасности при применении препарата в дозе 50 мг на сутки. В двух группах лечения количество пациентов с серьезными побочными реакциями, связанными с применением препарата, или реакциями, которые приводили к отмене препарата, были подобным.

Деть.

Даны 5 завершенных клинических исследований, в которых участвовала 171 ребенок, свидетельствуют, что общая частота появления клинических побочных реакций(26,3 %; 95 % интервал доверия - 19,9, 33,6) не является больше, чем та, которая поставлена в известность для взрослых пациентов, которые принимали каспофунгин(43,1 %; 95 % интервал доверия - 40,0, 46,2). Однако дети вероятно имеют другой профиль побочных явлений, чем взрослые пациенты. Самыми частыми, связанными с приемом препарата, клиническими побочными реакциями, о которых сообщалось у детей, которые лечились каспофунгином, были: повышенная температура тела(11,7 %), высыпания(4,7 %) и головная боль(2,9 %).

Таблица побочных реакций

Сообщалось о следующих побочных реакциях:

Срок пригодности. 2 годы.

Ресуспендированный Кансидаз® в флаконах.

Ресуспендированный Кансидаз® можно хранить при температуре 25 °C или ниже в течение 24 часов до приготовления раствора для введения.

Растворен для инфузии Кансидаз®.

Готовый для введения раствор в мешке или бутылке для внутривенных введений можно хранить при температуре 25 °C или ниже в течение 24 часов или при температуре от 2 до 8 °C в течение 48 часов.

Нельзя применять препарат после окончания срока пригодности, отмеченного на упаковке.

Условия хранения.

Хранить в недоступном для детей месте при температуре от 2 до 8 °C.

Несовместимость

Не следует применять растворители, которые содержат глюкозу, поскольку Кансидаз® нестабильный в таких растворах.

Поскольку отсутствующие исследования совместимости, не следует смешивать Кансидаз® с другими лекарственными средствами.

Упаковка

Порошок в флаконе, объемом 10 мл; по 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель.

Лаборатории Мерк Шарп и Доум Шибре, Франция/

Laboratoires Merck Sharp & Dohme Chibret, France.

Мерк Шарп и Доум Б.В., Нидерланды/

Merck Sharp & Dohme B.V., the Netherlands.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Route de Marsat RIOM 63963 Clermont Ferrand Cedex 9, France/

Ру где Марса РІОМ 63963 Клермон Ферран Седекс 9, Франция.

Ваардервег 39, 2031 БН Хаарлем, Нидерланды/

Waarderweg 39, 2031 BN Haarlem, the Netherlands.