Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

КАЛЕТРА

(KALETRA®)

Состав

действующие вещества: лопинавир, ритонавир;

1 мл раствора содержит 80 мг лопинавиру и 20 мг ритонавиру;

вспомогательные вещества: полиоксил 40 гидрогенизированного масла рицины, вода очищенная, натрию хлорид, натрию цитрат, натрию сахарин, калию ацесульфам, кислота лимонная безводная, этанол безводный, пропиленгликоль, левоментол, повидон, глицерин, сироп кукурузный с высоким содержанием фруктозы, ароматизатор "Магнасвіт", масло мяты перечной, ароматизатор ванильный, ароматизатор хлопчатобумажный кондитерский.

Врачебная форма. Раствор для перорального приложения.

Основные физико-химические свойства: прозрачный раствор от свитло-жовтого к золотистому цвету, который фактически не содержит посторонних частей.

Фармакотерапевтична группа.

Антивирусные средства для системного приложения. Антивирусные средства для лечения ВИЧ инфекций, комбинации. Код АТХ J05A R10.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Лопінавір - ингибитор протеаз ВІЛ- 1 и ВІЛ- 2 - предотвращает расщепление gag pol полипротеину, приводя к продуцированию незрелого неинфекционного вируса.

Ритонавір - это пептидомиметичний ингибитор ВІЛ- 1 и ВІЛ- 2 аспартилпротеаз для перорального приложения. Торможение ВИЧ-протеазы делает этот фермент неспособным к обработке предшественника gag pol полипротеину, что приводит к образованию морфологически незрелых частиц ВИЧ, неспособных к инициированию новых циклов инфицирования. Ритонавір имеет селективное родство к ВИЧ-протеазе и низкую ингибиторну активность против человеческих аспартилпротеаз.

Антивирусная активность in vitro.

Антивирусную активность лопинавиру in vitro против лабораторных штаммов ВИЧ, а также клинических изолятов ВИЧ оценивали соответственно в гостроинфикованих лимфобластных клетках и лимфоцитах периферической крови. При отсутствии сыворотки крови человека средняя 50% эффективная концентрация(EC50) лопинавиру против пяти разных лабораторных штаммов ВІЛ- 1 представляла 19 нМ. В присутствии 50% сыворотки крови человека средняя EC50 лопинавиру против ВІЛ- 1IIIB в клетках МТ4 составляла от 17 до 102 нМ соответственно. При отсутствии сыворотки крови человека средняя EC50 лопинавиру представляла 6,5 нМ против нескольких клинических изолятов ВІЛ- 1.

Резистентность.

В экспериментах in vitro были выделенные изоляты ВІЛ- 1 со сниженной чувствительностью к лопинавиру. ВІЛ- 1 подходил в условиях in vitro лишь из лопинавиром и из лопинавиром плюс ритонавир с показателями концентрации, которые отображают интервал плазменных концентраций, которые наблюдаются при терапии лопинавиром/ритонавиром. Анализ генотипа и фенотипу вирусов, отобранных в этих пассажах, позволяет допустить, что присутствие ритонавиру в таких концентрациях не имеет измеряемого влияния на селекцию лопінавір-резистентних вирусов. В целом, характеризование в условиях in vitro фенотипической перекрестной резистентности между лопинавиром и другими ингибиторами протеазы позволяет допустить, что сниженная чувствительность к лопинавиру тесно коррелирует со сниженной чувствительностью к ритонавиру и индинавиру, но со сниженной чувствительностью к ампренавиру, саквинавиру и нелфинавиру такая тесная корреляция отсутствует.

Перекрестная резистентность.

Определяли активность других ингибиторов протеазы против изолятов, которые обнаруживали прирост резистентности к лопинавиру после терапии лопинавиром/ритонавиром у пациентов, которых раньше лечили ингибиторами протеазы, : Присутствие перекрестной резистентности к другим ингибиторам протеазы было проанализировано на 18 изолятах, выделенных после резкого повышения вирусной нагрузки у пациентов, которых раньше лечили ингибиторами протеазы, которые продемонстрировали увеличение резистентности к лопинавиру в рамках трех исследований лопинавиру/ритонавиру фазы II и одного исследования фазы IIІ. В среднем ЕС50 лопинавиру этих 18 изоляты, выделенные на исходном уровне и после резкого повышения вирусной нагрузки, была в 6,9-63 разы выше, чем ЕС50 против ВИЧ "дикого" типа соответственно. В целом изоляты, выделенные после резкого повышения вирусной нагрузки, обнаруживали такую же перекрестную резистентность(если такая перекрестная резистентность существовала на выходном уровни) или развивали новую существенную перекрестную резистентность к индинавиру, саквинавиру и атазанавиру. Было отмечено умеренное снижение активности ампренавиру со средним увеличением ЕС50 изолятов, выделенных на исходном уровне и после резкого повышения вирусной нагрузки, в 3,7-8 разы соответственно. Изоляты хранили чувствительность к типранавиру со средним увеличением ЕС50 изолятов, выделенных на исходном уровне и после резкого повышения вирусной нагрузки, в 1,9-1,8 разы в сравнении с ЕС50 против ВИЧ "дикого" типа соответственно.

Генотипный коррелят сниженной фенотипной чувствительности к лопинавиру в вирусах, которые появились под действием других ингибиторов протеазы.

Оценивалась антивирусная активность лопинавиру in vitro против 112 клинических изолятов, выделенных у больных, в которых, невзирая на предыдущее лечение одним или несколькими ингибиторами протеазы, количество РНК ВИЧ представляло больше чем 1000 копии/мл. В этой группе снижения чувствительности in vitro к лопинавиру обусловливало такие мутации в протеазе ВИЧ : L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V и L90M.

Изменения на электрокардиограмме: Интервал QTcF был оценен в рандомизированном перекрестному плацебо-контролируемому и с активным контролем исследовании(моксифлоксацин 400 мг 1 раз в сутки) на 39 здоровых взрослых добровольцах, с 10 измерениями через 12 часы на 3-й день. Максимальная средняя(95 % верхнего доверительного интервала) разница от плацебо в значениях QTcF сложила 3,6(6,3) и 13,1(15,8) для дозы 400/100 мг дважды на сутки и сверхтерапевтической дозы 800/200 мг дважды на сутки для лопинавиру/ритонавиру соответственно. Удлинение интервала QRS от 6 мсек до 9,5 мсек, которое индуктируется высокими дозами лопинавиру/ритонавиру(800/200 мг дважды на сутки), способствует пролонгации QT. Два режима привели к экспозиции на третий день со значением приблизительно в 1,5 и 3 разы выше, чем те, которые наблюдались с постоянной рекомендованной дозой лопинавиру/ритонавиру(один раз или дважды на сутки). При этом не наблюдалось увеличения QTcF > 60 мсек сравнительно с базовым или увеличение интервала QTcF, который не превышал потенциально клинически значимый порог 500 мсек.

Умеренное удлинение интервала PR также отмечалось у пациентов, которые получали лопинавир/ритонавир в таком же исследовании на третий день. Средние отклонения от базового для интервала PR, расположились от 11,6 мсек до 24,4 мсек в 12-часовом интервале. Максимальный интервал PR составил 286 мсек, и блокады сердца второй или третьей степени не наблюдалось.

Фармакокинетика.

Фармакокінетичні свойства лопинавиру при введении вместе с ритонавиром изучали у здоровых взрослых добровольцев и у ВИЧ-инфицированных лиц; при этом не было получено достоверной разницы между параметрами в этих двух группах. Лопінавір почти полностью распадается под действием CYP3A. Ритонавір тормозит метаболический распад лопинавиру, и, таким образом, предопределяет увеличение концентрации лопинавиру в плазме крови. При сравнении результатов разных исследований показано, что при применении лопинавиру/ритонавиру в дозе 400/100 мг дважды на сутки ВИЧ-инфицированным пациентам средняя концентрация лопинавиру при равновесном состоянии более высока в 15-20 разы сравнительно с концентрацией ритонавиру. Концентрация ритонавиру в плазме крови представляет меньше 7% от концентрации, которая наблюдается после введения ритонавиру в дозе 600 мг два раза на сутки. В экспериментах in vitro показано, что антивирусная эффективная концентрация ЕС50 лопинавиру приблизительно в 10 разы ниже, чем концентрация ритонавиру. Таким образом, противовирусная активность препарата Калетра предопределена наличием лопинавиру.

Всасывание.

Многократное применение лопинавиру/ритонавиру в дозе 400/100 мг дважды на сутки в течение 2-х недель без ограничения в еде приводило к Сmax лопинавиру в плазме крови 12,3 ± 5,4 мкг/мл(среднее значение ± стандартное отклонение) приблизительно через 4 часы после введения. Средняя концентрация при равновесном состоянии перед введением утренней дозы представляла 8,1 ± 5,7 мкг/мл. Величина AUC для лопинавиру через 12 часы после введения представляла в среднем 113,2 ± 60,5 мкг/год/мл. Величина абсолютной биологической доступности лопинавиру при введении вместе с ритонавиром у человека не установлена.

Влияние еды на абсорбцию при пероральном введении.

При введении раствора лопинавиру/ритонавиру в этих условиях AUC и Сmax для лопинавиру увеличивались соответственно на 80 % и 54 %. Введение лопинавиру/ритонавиру вместе с жирной едой(872 ккал, 56 % жирел) приводило в сравнении с применением натощак к увеличению AUC и Сmax для лопинавиру соответственно на 97 % и 43 % при введении капсул и на 130 % и 56 % при введении раствора. Для увеличения биодоступности и минимизации колебаний фармакокинетичних параметров лопинавиру/ритонавиру рекомендуется принимать вместе с едой.

Распределение.

При равновесном состоянии приблизительно 98-99 % лопинавиру связывается с белками плазмы. Лопінавір способен связываться как из альфа-1-ацидглікопротеїном, так и с альбумином, но родство лопинавиру к альфа-1-ацидглікопротеїну больше. При применении лопинавиру/ритонавиру в дозе 400/100 мг дважды на время связывания лопинавиру с белками при равновесном состоянии остается постоянным при широком диапазоне концентраций и не отличается у здоровых добровольцев и у ВИЧ-инфицированных пациентов.

Биотрансформация.

Эксперименты in vitro на микросомах печенки человека показали, что лопинавир метаболизуеться преимущественно путем окисает. Лопінавір интенсивно распадается в печенке под действием системы цитохрома Р450, в частности изоферменту CYP3A. Ритонавір являются мощным ингибитором активности CYP3A и тем же тормозит распад лопинавиру и предопределяет увеличение его концентрации в плазме крови. Эксперименты с меченым 14С-лопінавіром показали, что после введения людям одноразовой дозы лопинавиру/ритонавиру 400/100 мг, 89% от общей радиоактивности в плазме крови было предопределено материнской субстанцией. У человека идентифицировано по крайней мере 13 окиснювальних метаболитив лопинавиру. 4-оксо и 4-гидроксиметаболитни изомерные пары есть основными метаболитами, что имеют противовирусную активность, однако представляют лишь незначительные количества общей радиоактивности плазмы. Показано, что ритонавир стимулирует активность метаболических ферментов и тем же убыстряет собственный метаболический распад и, вероятно, убыстряет метаболизм лопинавиру. При введении повторных доз концентрация лопинавиру перед следующим дозированием уменьшается, стабилизация концентрации достигается приблизительно от 10 дней до 2 недель.

Выведение.

После введения 14С-лопінавіру/ритонавиру в дозе 400/100 мг вместе с мочой и фекальными массами выводилось соответственно 10,4 ± 2,3 % и 82,6 ± 2,5 % 14С-лопінавіру от введенной дозы. В неизмененном виде находилось 2,2 % и 19,8 % лопинавиру соответственно в моче и фекалиях. После многократного введения препарата в неизмененном виде с мочой выводилось меньше 3% лопинавиру от введенной дозы. Период полувыведения(снижение от максимальной к минимальной концентрации препарата в равновесном состоянии) лопинавиру в течение 12-часового перерыва между введениями препарата в среднем представляет 5-6 часы, а мнимый общий клиренс(CL/F) лопинавиру равняется 6-7 л/часами

Фармакокинетика у детей.

Фармакокинетика приема лопинавиру/ритонавиру в форме перорального раствора в дозах 300 мг/75/м2 дважды на сутки и 230 мг/57,5 мг/м2 дважды на сутки была изучена у 53 детей в возрасте от 6 месяцев до 12 лет. Стойкие средние уровни AUC, Сmax и Сmin представляли 72,6 ± 31,1 mг·год/мл, 8,2 ± 2,9 mг/мл и 3,4 ± 2,1 mг/мл соответственно после приема лопинавиру/ритонавиру в пероральном растворе в дозах 230 мг/57,5 мг/м2 без невирапину(n=3D12) и 85,8 ± 36,9 mг·год/мл, 10,0 ± 3,3 mг/мл и 3,6 ± 3,5 mг/мл соответственно после приема лопинавиру/ритонавиру в пероральном растворе в дозах 300 мг/75 мг/м2 из невирапином(n=3D12). Данный режим дозирования обеспечил концентрации лопинавиру в плазме, подобные таким у взрослых пациентов, которые получали 400 мг/100 мг дважды на сутки без невирапину. Лопінавір/ритонавир не следует применять один раз на сутки детям.

Пациенты пожилого возраста.

Фармакокинетика у летних пациентов не изучалась, но никаких отличий, зависимых от возраста или наследственности не выявлено.

Почечная недостаточность.

Фармакокинетика лопинавиру/ритонавиру не была изучена у больных с почечной недостаточностью; однако почечный клиренс лопинавиру незначителен, уменьшение общего клиренса у больных почечной недостаточностью не ожидается.

Печеночная недостаточность.

Стойкие фармакокинетични параметры лопинавиру у ВИЧ-инфицированных пациентов с легкой и умеренной степенью нарушения функции печенки, сравнивались с такими у ВИЧ-инфицированных пациентов с нормальной функцией печенки. Во время многократного изучения определялись дозы лопинавиру/ритонавиру 400 мг/100 дважды на сутки. Наблюдалось ограниченное увеличение общих концентраций лопинавиру приблизительно на 30 %, что не мало клинического значения.

Клинические характеристики

Показание

Вич-инфекции у взрослых и детей в возрасте от 14 дней - в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.

Противопоказание

· Повышенная чувствительность к лопинавиру или ритонавиру или к любому неактивному компоненту препарата.

· Тяжелое нарушение функции печенки.

· Калетра содержит лопинавир и ритонавир, которые являются ингибиторами изоферменту CYP3A цитохрома Р450. Лопінавір/ритонавир нельзя применять одновременно с препаратами, клиренс которых в значительной степени зависит от активности CYP3A и повышение концентрации которых в плазме крови может повлечь появление серьезных та/або таких, которые угрожают жизни, реакций. До перечня таких лекарственных средств входят:

Увеличение уровней сопутствующих лекарственных средств :

Антагонист альфа1-адренорецепторів.

Альфузозин. Повышается концентрация альфузозину в плазме крови, которая может привести к тяжелой артериальной гипотензии.

Антиангінальні средства.

Ранолазин. Повышается концентрация ранолазину в плазме крови, которая может привести к серьезным та/або угрожающим для жизни реакциям.

Антиаритмичные средства.

Амиодарон, дронедарон. Повышается концентрация амиодарону и дронедарону в плазме крови, как следствие, повышение риска аритмий или других серьезных нежелательных реакций.

Антибиотики.

Фусидова кислота. Повышается концентрация фусидовой кислоты в плазме крови. Одновременное приложение с фусидовой кислотой противопоказано при дерматологических инфекциях.

Противораковые средства.

Венетоклакс. Увеличивается плазменная концентрация венетоклаксу. Повышается риск возникновения синдрома лизиса опухоли при инициальний дозе и во время фазы насыщения. Для пациентов, которые завершили фазу насыщения и находятся на пидтримуючий суточной дозе венетоклаксу, необходимо уменьшить дозу венетоклаксу по меньшей мере на 75% при применении с сильными ингибиторами CYP3A(см. инструкцию для медицинского применения лекарственного средства Венетоклакс).

Противоподагрические средства.

Колхицин. Повышается концентрация колхицина в плазме крови, которая может привести к развитию серьезных та/або таких, которые угрожают жизни, реакций у пациентов с нарушением работы почек та/або печенки.

Антигистаминные средства.

Астемізол, терфенадин. Повышаются концентрации астемизолу и терфенадину в плазме крови. Как следствие, повышается риск серьезных аритмий, вызванных этими веществами.

Антипсихотические/нейролептические средства.

Луразидон. Повышается концентрация луразидону в плазме крови, которая может привести к серьезным та/або угрожающим для жизни реакциям.

Пимозид. Повышается концентрация пимозиду в плазме крови. Как следствие, повышение риска серьезных отклонений со стороны системы кроветворения или других серьезных нежелательных явлений, вызванных этим веществом.

Кветіапін. Повышение концентрации кветиапину в плазме крови может привести к запятой.

Блонансерин. Одновременное приложение из блонансерином противопоказано.

Алкалоиды рожков.

Дигидроэрготамин, ергоновин, ерготамин, метилергоновин. Повышение концентрации производных рожков в плазме крови может повлечь острую ерготоксичнисть, включая спазм сосудов и ишемию.

Средства, которые действуют на моторику желудочно-кишечного тракта(ЖКТ).

Цизаприд. Повышается концентрация цизаприду в плазме крови. Как следствие, повышается риск возникновения серьезных аритмий, вызванных этим веществом.

Противовирусные препараты прямого действия против вируса гепатита С.

Елбасвір/гразопревир. Повышается риск увеличения уровня АЛТ.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктази.

Ловастатин, симвастатин. Повышается концентрации ловастатину и симвастатину в плазме крови. Как следствие, повышается риск развития миопатии, включая рабдомиолиз.

Ингибиторы фосфодиэстеразы(ФДЕ5).

Аванафіл. Повышается концентрация аванафилу в плазме крови.

Силденафіл. Противопоказанный лишь в случае применения для лечения легочной артериальной гипертензии(ЛАГ). Повышает концентрацию силденафилу в плазме крови. Следовательно, повышенный риск развития побочных реакций со стороны силденафилу, включая артериальную гипотензию и синкопе.

Варденафіл. Повышается концентрация варденафилу в плазме крови.

Седативные/снотворные средства.

Пероральный мидазолам, триазолу. Повышаются концентрации перорального мидазоламу и триазоламу в плазме крови. Как следствие, повышение риска развития чрезмерного седативного эффекта и респираторной недостаточности, вызванных этими веществами. Предостережение относительно парентерального применения мидазоламу см. раздел: "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий".

Бета2-адреноміметики(длительного действия).

Сальметерол. Ожидается увеличение концентраций в связи с притеснением CYP3A лопинавиром/ритонавиром. Эта комбинация может привести к повышению риска нежелательных явлений со стороны сердечно-сосудистой системы, связанных с сальметеролом, включая удлинение QT, ускоренное сердцебиение и синусовую тахикардию.

Калетра, раствор для перорального приложения, противопоказанный детям до 14 дней, пациентам с печеночной или почечной недостаточностью, пациентам, которые лечатся дисульфирамом или метронидазолом, и беременным женщинам, поскольку возможная токсичность через наличие пропиленгликоля в растворе.

Уменьшение уровня лекарственного средства лопинавиру/ритонавиру:

Препараты растительного происхождения.

Зверобой продырявлен. Существует риск того, что растительные препараты, которые содержат зверобоя продырявленный(Hypericum perforatum), снижают концентрации и клинический эффект лопинавиру и ритонавиру

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Калетра содержит лопинавир и ритонавир, которые являются ингибиторами изоферменту CYP3A цитохрома Р450 in vitro. Одновременное назначение лопинавиру/ритонавиру и лекарственных средств, которые первично метаболизуються системой CYP3A, может привести к увеличенным плазменным концентрациям других лекарственных средств, что может увеличить или продлить их терапевтическое действие и побочные реакции. Калетра не ингибуе CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 или CYP1A2 в концентрациях, которые применяются в клинических условиях.

Лопінавір/ритонавир in vivo индуктирует свой собственный метаболизм и повышает биотрансформацию некоторых лекарственных препаратов, что метаболизуються с помощью ферментной системы цитохрома P450(включая CYP2C9 и CYP2C19), а также с помощью глюкуронизации. Это может приводить к снижению концентрации препаратов в плазме крови и возможного снижения их эффективности при одновременном назначении из лопинавиром/ритонавиром.

Лекарственные средства, какие противопоказанные именно в связи с ожидаемой степенью взаимодействия и возможностью развития серьезных нежелательных явлений, перечисленные в разделе Противопоказания.

Известные и теоретические взаимодействия с избранными антиретровирусными и другими лекарственными средствами указаны в нижеследующей таблице.

Если другое не указано, исследования, отмеченные ниже, проводились с применением рекомендованной дозы лопинавиру/ритонавиру(то есть 400/100 мг дважды на сутки)

Антиретровирусные препараты.

Нуклеозидні ингибиторы обратной транскриптази(НІЗТ).

Ставудин и ламивудин. Концентрация лопинавиру в плазме крови не изменяется при одновременном применении лопинавиру/ритонавиру и ставудину или ламивудину. Коррекция дозы не нужна.

Диданозин. Диданозин вместе с таблетками лопинавир/ритонавир необходимо принимать натощак.

Зидовудин и Абакавір. Лопінавір/ритонавир индуктирует глюкуронизацию, потому он уменьшает концентрацию зидовудину и абакавиру в плазме крови. Клиническая значимость этого возможного взаимодействия неизвестна.

Тенофовір. Одновременное применение лопинавиру/ритонавиру из тенофовиром(300 мг 1 раз в сутки) приводит к росту уровня тенофовиру на 32 % без изменения концентрации лопинавиру и ритонавиру, но высокие концентрации тенофовиру могут потенцировать возникновение связанных с тенофовиром побочных реакций, включая нарушение функции почек.

Сообщалось о повышении уровня креатинфосфокинази, миалгии, миозите и редко - о рабдомиолиз при применении ингибиторов протеазы, особенно в комбинации из НІЗТ.

Ненуклеозидні ингибиторы обратной транскриптази.

Ефавіренз. Концентрация лопинавиру в плазме крови снижалась на 20% при совместимом применении лопинавиру/ритонавиру(500/125 мг 1 раз в сутки) из ефавирензом(600 мг 1 разы на сутки). Доза таблеток лопинавиру/ритонавиру должна быть увеличена до 500/125 мг 2 разы на сутки при одновременном приложении с препаратом ефавирензом.

Невірапін. Концентрация лопинавиру в плазме крови снижалась на 27% при совместимом приложении из невирапином(200 мг 2 разы на сутки). Доза таблеток лопинавиру/ритонавиру должна быть увеличена до 500/125 мг 2 разы на сутки при одновременном приложении с препаратом невирапин.

Етравірин. Одновременное применение лопинавиру/ритонавиру(400/100 мг 2 разы на сутки) и етравирину может уменьшать концентрацию етравирину в плазме крови на 35%, концентрация лопинавиру в плазме крови не изменяется. Коррекция дозы не нужна.

Рилпівірин. Одновременное применение лопинавиру/ритонавиру(400/100 мг 2 разы на сутки) и рилпивирина может увеличивать концентрацию рилпивирина в плазме крови на 52%, концентрация лопинавиру в плазме крови не изменяется. Коррекция дозы не нужна.

Делавердин. Делавердин может увеличивать плазменную концентрацию лопинавиру.

ВИЧ антагонист хемокинового рецептора CCR5.

Маравірок. Одновременное применение маравироку и лопинавиру/ритонавиру увеличивает уровни маравироку в плазме крови на 295%. Доза маравироку должно быть уменьшено до 150 мг 2 разы на сутки под время одновременное приложение из лопинавиром/ритонавиром 400/100 мг два раза на сутки.

Ингибиторы интегразы.

Ралтегравір. Клинические исследования показали, нет клинически значимого взаимодействия между лопинавиром/ритонавиром и ралтегравиром. Коррекция дозы не нужна.

Совместимое приложение с другими ингибиторами ВИЧ-протеазы.

В соответствии с действующими протоколами лечения, двойная терапия ингибиторами протеазы обычно не рекомендуется.

Ампренавір. Ожидается, что лопинавир/ритонавир будет повышать концентрации ампренавиру(ампренавир 750 мг 2 разы на сутки). Сопутствующее применение лопинавиру/ритонавиру и ампренавиру приводит к снижению концентрации лопинавиру. Возможно, дозу лопинавиру/ритонавиру необходимо будет повысить во время сопутствующего приложения из ампренавиром, особенно пациентам с длительным опытом применения ингибиторов протеазы или со сниженной вирусной чувствительностью к лопинавиру. Не следует применять лопинавир/ритонавир один раз на сутки при комбинированной терапии из ампренавиром.

Фосампренавір. Совместимое применение лопинавиру/ритонавиру(400/100 мг 2 разы на сутки) из фосампренавир/ритонавиром(700/100 мг 2 разы на сутки) обусловливает значительное снижение концентраций ампренавиру. Сопутствующее применение увеличенных доз фосампренавиру(1400 мг SPC 2 разы на сутки) из лопинавиром/ритонавиром(533/133 мг SPC 2 разы на сутки) у пациентов которые имеют опыт применения терапии ингибиторами протеазы ингибиторами протеазы приводило к большей частоте нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта и повышений уровней триглицеридов при комбинированном режиме лечения без повышения вирусологической эффективности, если сравнивать со стандартными дозами фосампренавиру/ритонавиру. Одновременное применение этих лекарственных средств не рекомендуется.

Індинавір. При одновременном приеме индинавиру в дозе 600 мг 2 разы на сутки и лопинавиру/ритонавиру отсутствующие изменения площади под фармакокинетичной кривой(AUC) индинавиру, увеличивается его минимальная концентрация в 3,5 разы и снижается максимальная концентрация сравнительно с приемом одного индинавиру в дозе 800 мг 3 разы на сутки. Надлежащие дозы для этой комбинации с точки зрения эффективности и безопасности не устанавливались.

Саквінавір. Совместимое применение саквинавиру в дозе 1000 мг 2 разы на сутки из лопинавиром/ритонавиром дальнейшего увеличения концентраций саквинавиру в плазме крови не наблюдалось. Коррекция дозы не нужна.

Типранавір/ритонавир. Одновременное применение этих лекарственных средств не рекомендуется поскольку уменьшается концентрация лопинавиру в плазме крови на 55%.

Нелфінавір. Ожидается, что лопинавир/ритонавир будет повышать концентрации нелфинавиру(нелфинавир 1000 мг 2 разы на сутки). Сопутствующее применение лопинавиру/ритонавиру и нелфинавиру приводит к снижению концентрации лопинавиру. Возможно, дозу лопинавиру/ритонавиру необходимо будет повысить во время сопутствующего приложения из нелфинавиром, особенно пациентам с длительным опытом применения ингибиторов протеазы или со сниженной вирусной чувствительностью к лопинавиру. Не следует применять лопинавир/ритонавир 1 раз в сутки при комбинированной терапии из нелфинавиром.

Ритонавір. При одновременном приеме дополнительно 100 мг ритонавиру 2 разы на сутки из лопинавиром/ритонавиром AUC и Cmin лопинавиру увеличивались на 33 % и 64 % соответственно.

Средства, которые снижают кислотность желудочную.

Омепразол, ранитидин. Изменение дозы лопинавиру/ритонавиру не нужна.

Антагонисты альфа1-адренорецепторів.

Альфузозин. В связи с притеснением CYP3A лопинавиром/ритонавиром, ожидается увеличение концентраций альфузозину. Одновременное применение лопинавиру/ритонавиру и альфузозину противопоказанное, учитывая возможное увеличение связанной из альфузозином токсичности, включая артериальную гипотензию.

Анальгетики.

Фентанил. Лопінавір/ритонавир ингибуе CYP3A4, в результате чего можно ожидать повышения плазменных концентраций фентанила. При одновременном применении фентанила и лопинавиру/ритонавиру рекомендуется тщательным образом следить за терапевтическим и побочными эффектами, включая притеснение дыхания и седацию.

Антиангінальні средства.

Ранолазин. В связи с притеснением CYP3A лопинавирм/ритонавиром ожидается повышение концентраций ранолазину. Сопутствующее назначение лопинавиру/ритонавиру из ранолазином противопоказано.

Антиаритмичные препараты.

Амиодарон, Дронедарон.

Концентрации амиодарону и дронедарону могут увеличиваться в связи с притеснением CYP3A4 лопинавиром/ритонавиром. Одновременное применение лопинавиру/ритонавиру и амиодарону или дронедарону противопоказанное, поскольку в таких случаях может увеличиваться риск аритмий или других серьезных нежелательных реакций.

Дигоксин. Плазменные концентрации могут увеличиваться в связи с притеснением P- гликопротеина лопинавиром/ритонавиром. Повышенный уровень дигоксина может со временем уменьшаться с ростом индукции P- гликопротеина. В случае общего применения лопинавиру/ритонавиру и дигоксину следует быть осторожными и, по возможности, осуществлять мониторинг концентраций дигоксина в крови. Следует быть внимательным, назначая лопинавир/ритонавир пациентам, которые принимают дигоксин, поскольку предусматривается, что острое ингибуюча действие ритонавиру на P- гликопротеин существенно будет повышать уровни дигоксина. Назначение дигоксина пациентам, которые уже принимают лопинавир/ритонавир, вероятно, приведет к меньше, чем ожидается, повышение концентраций дигоксина.

Бепридил, лидокаин системного действия и хинидин. Концентрации этих препаратов увеличиваются при одновременном приложении из лопинавиром/ритонавиром. Следует быть осторожными и, по возможности, осуществлять терапевтический врачебный мониторинг концентраций лекарственных средств.

Антибиотики.

Кларитроміцин. Ожидается увеличение AUC кларитромицину в связи с притеснением CYP3A лопинавиром/ритонавиром. У пациентов с нарушением функции почек(при клиренсе креатинина <30 мл/хв) следует рассмотреть возможность уменьшения дозы кларитромицину. Следует быть осторожными при назначении кларитромицину одновременно с лопинавиром/ритонавиром пациентам с нарушением функции печенки или почек.

Антинеобластичні средства.

Афатиніб. Ожидается умеренное увеличение AUC концентрации афатинибу в плазме крови. Степень увеличения зависит от времени приема ритонавиру. Связано с притеснением BCRP(белка резистентности раку молочной железы/ABCG2) и острым притеснением P- гликопротеина лопинавиром/ритонавиром. Следует быть осторожными при назначении афатинибу в комбинации из лопинавиром/ритонавиром. Перед применением ознакомьтесь с инструкцией для медицинского применения афатинибу. Нужно наблюдать за возможными нежелательными реакциями на препарат афатиниб.

Церитиніб. Концентрации в сыворотке крови могут увеличиваться в связи с притеснением CYP3A и P- гликопротеина лопинавиром/ритонавиром. Следует быть осторожными при назначении церитинибу в комбинации из лопинавиром/ритонавиром. Перед применением ознакомьтесь с инструкцией для медицинского применения церитинибу. Нужно наблюдать за возможными нежелательными реакциями на препарат церитиниб.

Большинство ингибиторов тирозинкинази, такие как дасатиниб, нилотиниб, винбластин, винкристин). При одновременном назначении повышаются их сывороточные концентрации в связи с притеснением CYP3A лопинавиром/ритонавиром. Следует осуществлять тщательное наблюдение на предмет переносимости этих противораковых средств.

Венетоклакс. Лопінавір/ритонавир ингибуе CYP3A. Сопутствующее назначение венетоклаксу и лопинавиру/ритонавиру может увеличивать показатели экспозиции венетоклаксу, что потенциально может приводить к серьезному риску синдрома лизиса опухоли.

Для получения рекомендаций относительно дозирования венетоклаксу, нилотинибу и дасатинибу обратитесь к Инструкциям для медицинского применения этих лекарственных средств.

Антикоагулянты.

Варфарин. Одновременное приложение из лопинавиром/ритонавиром может изменять концентрации в связи с индуктированием CYP2C9. Рекомендуется наблюдать за МЧС(международным нормализованным соотношением).

Ривароксабан. Одновременное применение лопинавиру/ритонавиру и ривароксабану может увеличивать экспозицию ривароксабану, что приводит к увеличению риска кровотечения. Применение ривароксабану не рекомендуется пациентам, которые получают сопутствующую терапию лопинавиром/ритонавиром.

Ворапаксар. Концентрация в сыворотке крови может увеличиваться на 153% в связи с притеснением CYP3A лопинавиром/ритонавиром. Одновременное применение ворапаксару из лопинавиром/ритонавиром не рекомендуется.

Противоэпилептические препараты.

Фенитоин. Концентрация фенитоину в равновесном состоянии умеренно снижается в связи с индуктированием CYP2C9 и CYP2C19 лопинавиром/ритонавиром. Концентрация лопинавиру снижается в связи с индуктированием CYP3A фенитоином. Следует быть осторожными при назначении фенитоину в комбинации из лопинавиром/ритонавиром. При сопутствующем приложении из лопинавиром/ритонавиром нужно следить за уровнями фенитоину. При одновременном приложении с препаратом фенитоин возможно предусмотреть увеличение дозы лопинавиру/ритонавиру. В клинической практике повышение дозы не оценивалось.

Карбамазепин и фенобарбитал. Концентрация карбамазепину в сыворотке крови может увеличиваться в связи с притеснением CYP3A лопинавиром/ритонавиром.

Концентрация лопинавиру может уменьшаться в связи с индуктированием CYP3A карбамазепином и фенобарбиталом. Следует быть осторожными при назначении карбамазепину или фенобарбиталу в комбинации из лопинавиром/ритонавиром. Уровни карбамазепину и фенобарбиталу нужно мониторити при одновременном приеме препарата из лопинавиром/ритонавиром. При одновременном приложении из карбамазепином или фенобарбиталом можно предусмотреть увеличение дозы лопинавиру/ритонавиру. В клинической практике повышение дозы не оценивалось.

Ламотриджин и вальпроат. Одновременное применение лопинавиру/ритонавиру и ламотриджину было связано с сокращением AUC ламотриджину на 50%, в связи с индуктированием глюкуронизации ламотриджину. За пациентами нужно вести пристальное наблюдение на предмет снижения действия вальпроевой кислоты при одновременном применении лопинавиру/ритонавиру и вальпроевой кислоты. Для пациентов, которые начинают или прекращают прием лопинавиру/ритонавиру во время приема пидтримуючеи дозы ламотриджину может понадобиться повышение дозы ламотриджину в случае одновременного приложения из лопинавир/ритонавиром, или снижения дозы при лопинавиру/ритонавиру. Следовательно, следует проводить мониторинг концентрации ламотриджину в плазме крови, особенно к началу общего приложения из лопинавиром/ритонавиром и на протяжении первых 2 недель после начала или отмены лопинавиру/ритонавиру, для определения необходимости изменения дозы ламотриджину. Для пациентов, которые уже принимают лопинавир/ритонавир и начинают принимать ламотриджин корректировку дозы к рекомендованному увеличению дозы ламотриджину не нужно.

Антидепрессанты и анксиолитики.

Тразодон. Совместимое применение малых доз ритонавиру(200 мг дважды на день) вместе с разовой дозой тразодону приводит к увеличению концентрации тразодону в плазме крови(AUC увеличивается в 2,4 раза). После одновременного применения тразодону и ритонавиру наблюдались такие нежелательные явления, как тошнота, головокружение, артериальная гипотензия и синкопе. Неизвестно, или вызывает комбинация лопинавиру/ритонавиру аналогичное увеличение экспозиции тразодону. Такую комбинацию следует использовать с осторожностью и нужно рассмотреть возможность снижения дозы тразодону.

Противогрибковые средства.

Кетоконазол и итраконазол. Лопінавір/ритонавир может повышать концентрации кетоконазолу и итраконазолу в плазме крови за счет притеснения CYP3A лопинавиром/ритонавиром. Высокие дозы кетоконазолу и итраконазолу(> 200 мг/сутки) не рекомендуются.

Вориконазол. Концентрация вориконазолу может уменьшаться. Одновременного применения вориконазолу и низкой дозы ритонавиру(100 мг 2 разы на сутки), что содержится в препарате Калетра, следует избегать, если только оценка соотношения пользы и риска не свидетельствует в пользу применения вориконазолу пациентом.

Средства для лечения подагры.

Колхицин. Ожидается увеличение концентрации колхицина в 3 разы при применении вместе с лопинавиром/ритонавиром в связи с притеснением P- гликопротеина та/або CYP3A4 ритонавиром. Одновременное применение лопинавиру/ритонавиру с колхицином у пациентов с нарушением функции почек та/або печенки противопоказанное в связи с возможным развитием серьезных та/або таких, которые угрожают жизни, реакций, связанных с колхицином, таких как нейромускулярна токсичность(включая рабдомиолиз). Если пациентам с нормальной функцией почек и печенки рекомендованная терапия лопинавиром/ритонавиром, рекомендуется снижение дозы колхицина или прекращения его приложения. Следует ознакомиться с инструкцией для медицинского применения колхицина.

Антигистаминные лекарственные средства.

Астемізол, терфенадин. Лопінавір/ритонавир ингибуе CYP3A, в результате чего можно ожидать повышения плазменных концентраций астемизолу и терфенадину. Одновременное применение этих лекарственных средств противопоказано, поскольку возможен возникнуть риск появления серьезной аритмии.

Антибактериальные средства.

Фусидова кислота. Концентрация фусидовой кислоты может увеличиваться в связи с притеснением CYP3A лопинавиром/ритонавиром. Одновременное применение лопинавиру/ритонавиру с фусидовой кислотой противопоказанное для применения в дерматологической практике в связи с повышенным риском нежелательных явлений, связанных с фусидовой кислотой, особенно рабдомиолизом. При применении для лечения инфекций костей и суставов, когда общего применения этих препаратов не избежать, настоятельнее рекомендуется пристально наблюдать за пациентом на предмет возможных нежелательных явлений со стороны мышц.

Противотуберкулезные препараты.

Бедаквілін. При одновременном применении бедаквилину 400 мг одноразово и лопинавиру/ритонавиру 400/100 мг два раза на сутки в течение 24 суток концентрация бедаквилину в плазме крови(AUC) увеличивается на 22% за счет притеснения CYP3A4 лопинавиром/ритонавиром. Необходимо осторожно применять бедаквилин одновременно с ритонавиром и только в случае, когда польза от одновременного приложения будет превышать риск. Рекомендуется более часто осуществлять мониторинг электрокардиограмм и мониторинг уровня трансаминаз.

Деламанід. При одновременном применении деламаниду(100 мг два раза на сутки) из лопинавиром/ритонавиром(400/100 два раза на сутки), концентрация деламаниду и его активного метаболиту DM - 6705 повышалась на 22 и 30% соответственно. Учитывая риск пролонгации QTc, ассоциируемой из DM - 6705, если одновременное применение деламаниду из лопинавиром/ритонавиром является необходимым, рекомендованы проводы мониторинг ЭКГ в течение всего периода лечения деламанидом.

Рифабутин. При одновременном применении рифабутину(150 мг 1 раз в сутки) из лопинавиром/ритонавиром в течение 10 дней Cmax и AUC рифабутину увеличивались в 3,5 и 5,7 раза соответственно. При сопутствующем приложении из лопинавиром/ритонавиром рекомендованная доза рифабутину представляет 150 мг 3 разы на неделю(например, в понедельник, среду и пятницу). Необходимый усиленный мониторинг на предмет связанных из рифабутином нежелательных реакций, включая нейтропению и увеит в связи с ожидаемым повышением AUC рифабутину. Пациентам, которые не переносят дозу 150 мг три раза на неделю, рекомендуется дальнейшее снижение дозы рифабутину до 150 мг два раза на неделю. Следует помнить, что доза 150 мг два раза на неделю может не обеспечивать оптимальной AUC рифабутину, приводя, таким образом, к риску возникновения резистентности к рифабутину и, как следствие, неэффективного лечения. Корректировать дозу лопинавиру/ритонавиру не нужно.

Рифампіцин. Одновременное применение лопинавиру/ритонавиру из рифампицином не рекомендуется, поскольку наблюдаться существенное снижение концентраций лопинавиру в связи с индуктированием CYP3A рифампицином. Корректировка дозы лопинавир/ритонавиру до 400 мг/400 мг(то есть лопинавир/ритонавир 400/100 мг + ритонавир 300 мг) дважды на сутки позволило устранить индуктирующее действие рифампицину на CYP 3A4. Однако такая корректировка дозы может быть связана с повышением уровней АЛТ/АСТ и с увеличением частоты расстройств со стороны желудочно-кишечного тракта. Следовательно, такой комбинации следует избегать, если только в ней не имеет четкой необходимости. Если такого одновременного применения препаратов избежать не возможно, увеличены до 400 мг/400 мг дважды на время дозы лопинавиру/ритонавиру могут назначаться в комбинации из рифампицином при условии тщательного наблюдения за безопасностью и концентрацией препарата в крови. Дозу лопинавиру/ритонавиру нужно повышать постепенно лишь после начала приема рифампицину.

Антипсихотические средства.

Луразидон. Ожидается повышение концентраций луразидону в результате притеснения CYP3A лопинавиром/ритонавиром. Сопутствующее назначение из луразидоном противопоказано.

Пимозид. Лопінавір/ритонавир ингибуе CYP3A, в результате чего ожидается повышение концентрации пимозиду в крови. Одновременное применение этих препаратов может повысить риск возникновения серьезных гематологических нарушений и других серьезных побочных реакций.

Кветіапін. В связи с притеснением CYP3A лопинавиром/ритонавиром, ожидается увеличение концентраций кветиапину. Одновременное применение лопинавиру/ритонавиру и кветиапину противопоказанное, поскольку может привести к повышению токсичности, связанной из кветиапином.

Бензодіазепіни.

Мідазолам. Лопінавір/ритонавир не следует назначать в комбинации из мидазоламом, что принимается перорально, или назначать с осторожностью из мидазоламом для парентерального введения в связи с повышением AUC мидазоламу в 13 разы при его пероральном приеме и в 4 разы при парентеральном введении. В случае назначения лопинавиру/ритонавиру в комбинации из мидазоламом для парентерального введения, применения такой комбинации должен происходить в отделении интенсивной терапии или аналогичном заведении, которое обеспечивает возможность тщательного клинического мониторинга и лечения в случае притеснения дыхания та/або длительного седативного эффекта. Нужно рассмотреть возможность корректировки дозы мидазоламу, особенно в случае введения больше чем одной дозы мидазоламу.

Сальметерол. Одновременное приложение из лопинавиром/ритонавиром противопоказано(см. раздел "Противопоказания").

Блокаторы кальциевых каналов.

Фелодипін, нифедипин, никардипин. Лопінавір/ритонавир может повышать их концентрации в плазме крови в связи с притеснением CYP3A. При одновременном применении этих лекарственных средств из лопинавиром/ритонавиром рекомендуется клинический мониторинг терапевтического эффекта и нежелательных явлений.

Кортикостероиды.

Дексаметазон. Концентрация лопинавиру может уменьшаться в связи с индуктированием CYP3A дексаметазоном. При одновременном применении лопинавиру/ритонавиру с дексаметазоном рекомендуется проводить клинический мониторинг антивирусного эффекта.

Флутиказону пропионат(ингаляционно, интраназально или в виде инъекций), будесонид, триамцинолон. При одновременном применении флутиказону пропионату интраназально в дозе 50 мкг 4 разы на сутки из лопинавиром/ритонавиром наблюдалось увеличение концентрации флутиказону пропионату в плазме крови и снижения уровня кортизола на 86%. Большее влияние ожидается при ингаляционном применении флутиказону пропионату. Сообщалось о явлениях, связанных с системным действием кортикостероидов, включая синдром Кушинга и адренальну супрессию, у пациентов, которые получали ритонавир и флутиказону пропионат в форме ингаляций или интраназально. Это также может быть характерным и для других кортикостероидов, что метаболизуються путем СYP3A4, например будесониду и триамцинолону. Следовательно, одновременное применение лопинавиру/ритонавиру и глюкокортикоидов не рекомендуется, если только потенциальная польза от лечения не перевешивает риски возникновения явлений, связанных с системным действием кортикостероидов. Нужно рассмотреть возможность снижения дозы глюкокортикоидов с тщательным мониторингом местных и системных явлений или переход на глюкокортикоиды, которые не являются субстратами CYP3A4(например, беклометазон). Кроме того, в случае отмены глюкокортикоидов может быть нужно более длительное, чем обычно, постепенное снижение дозы.

Ингибиторы фосфодиэстеразы.

Аванафіл. Одновременное применение ритонавиру 600 мг 2 разы на сутки из аванафилом приводило к повышению концентрации аванафилу в плазме крови(AUC) в 13 разы в связи с притеснением CYP3A лопинавиром/ритонавиром. Сопутствующее применение аванафилу из лопинавиром/ритонавиром противопоказанное.

Тадалафіл. Одновременное применение лопинавиру/ритонавиру из тадалафилом для лечения легочной артериальной гипертензии противопоказанное, поскольку концентрация тадалафилу в крови увеличивается в 2 разы в связи с притеснением CYP3A лопинавиром/ритонавиром.

Силденафіл. Одновременное применение лопинавиру/ритонавиру из силденафилом для лечения легочной артериальной гипертензии противопоказанное, поскольку концентрация тадалафилу в крови увеличивается в 11 разы в связи с притеснением CYP3A лопинавиром/ритонавиром.

Следует с осторожностью применять силденафил, тадалафил для лечения эректильной дисфункции у пациентов, которые применяют лопинавир/ритонавир, с тщательным мониторингом относительно возникновения побочных явлений, включая такие, как артериальная гипотензия, синкопе, изменения зрения и пролонгированная эрекция. При одновременном приложении из лопинавиром/ритонавиром дозы силденафилу не должны превышать 25 мг в течение 48 часов, а дозы тадалафилу не должны превышать 10 мг каждые 72 часы.

Варденафіл. Одновременное применение лопинавиру/ритонавиру из варденафилом противопоказанное. Поскольку концентрация варденафилу в крови увеличивается в 49 разы, в связи с притеснением CYP3A лопинавиром/ритонавиром.

Алкалоиды рожков.

Дигидроэрготамин, ергоновин, ерготамин, метилергоновин. Плазменные концентрации могут увеличиваться через притеснение CYP3A лопинавиром/ритонавиром. Одновременное применение этих лекарственных средств противопоказано, поскольку это может привести к острой ерготоксичности, в том числе вазоспазму и ишемии.

Средства, которые действуют на моторику желудочно-кишечного тракта(ЖКТ).

Цизаприд. Плазменная концентрация цизаприду может увеличиваться в результате притеснения CYP3A лопинавиром/ритонавиром. Одновременное применение этих лекарственных средств противопоказано, поскольку может повыситься риск возникновения серьезной аритмии.

Противовирусные препараты прямого действия против вируса гепатита С.

Елбасвір/гразопревир. Плазменные концентрации могут увеличиваться в результате притеснения CYP3A лопинавиром/ритонавиром. Одновременное применение этих лекарственных средств противопоказано.

Омбітасвір/паритапревір/ритонавір из или без дасабувиру. Для паритапревиру повышается AUC в 2,17 раза, Cmax - в 2,04 раза, Cmin - в 2,36 раза. Экспозиция паритапревиру может увеличиваться при одновременном приложении из лопинавиром/ритонавиром. Одновременное приложение не рекомендованное.

Боцепревір. Одновременное применение боцепревиру(800 мг 3 разы на сутки) и лопинавиру/ритонавиру привело к снижению AUC босепревиру на 45% и AUC лопинавиру на 34%. Не рекомендуется одновременное применение лопинавиру/ритонавиру и босепревиру.

Симепревір. Одновременное применение лопинавиру/ритонавиру и симепревиру может увеличивать концентрацию симепревиру в плазме крови в 7,2 разы. Не рекомендуется одновременное применение лопинавиру/ритонавиру и симепревиру.

Телапревір. Одновременное применение телапревиру 750 мг 3 разы на сутки и лопинавиру/ритонавиру приводит к снижению AUC телапревиру на 54%, максимальная и минимальная концентрации в плазме крови снижается на 53% и 52% соответственно, в то время как даны лопинавиру не изменяются. Не рекомендуется одновременно применять лопинавир/ритонавир и телапревир.

Препараты растительного происхождения.

Зверобой продырявлен(Hypericum perforatum). Пациентам которые получают терапию лопинавиром/ритонавиром не следует применять препараты растительного происхождения, которые содержат зверобоя продырявленный(Hypericum perforatum), через риск снижения плазменных концентраций ингибиторов протеаз, что в свою очередь, может повлечь уменьшение клинической эффективности и развитие резистентности к лопинавиру или ингибиторов протеаз. Если пациент уже принимает зверобоя продырявленный, нужно он отменить и, по возможности, проверить уровни вирусной нагрузки. Потом отмены зверобоя продырявленного, уровни лопинавиру и ритонавиру могут повыситься. Может понадобиться корректировка дозы лопинавиру/ритонавиру. Индуктирующий эффект может храниться в течение как минимум 2 недель после прекращения лечения с использованием зверобоя продырявленного Следовательно, можно безопасно начинать прием лопинавиру/ритонавиру через 2 недели потом отмены зверобоя продырявленного.

Імуносупресанти.

Циклоспорин, сиролимус(рапамицин) и такролимус. Одновременный прием из лопинавиром/ритонавиром может повысить их концентрации в крови в результате индукции CYP3A лопинавиром/ритонавиром. Рекомендуется чаще определять терапевтическую концентрацию этих препаратов к стабилизации плазменных уровней этих лекарственных средств.

Гіполіпідемічні средства.

Ловастатин и симвастатин. Комбинация этих веществ из лопинавиром/ритонавиром противопоказанная, поскольку при одновременном приложении значительно повышаются концентрации ловастатину и симвастатину в крови в результате индукции CYP3A лопинавиром/ритонавиром, что может вызывать миопатию, в том числе рабдомиолиз.

Аторвастатин меньшей мерой метаболизуеться CYP3A. При одновременном приложении из аторвастатином отмечалось увеличение Сmax и AUC аторвастатину в среднем в 4,7 и 5,9 раза соответственно. Комбинация лопинавиру/ритонавиру из аторвастатином не рекомендуется. Если существует беспрекословная потребность в применении аторвастатину, следует принимать наименьшую возможную дозу аторвастатину на фоне тщательного мониторинга безопасности.

Розувастатин. При одновременном приложении из розувастатином в дозе 20 мг один раз на сутки отмечалось увеличение Сmax и AUC розувастатину в среднем в 5 и 2 разы соответственно. Хотя розувастатин слабо метаболизуеться CYP3A4, наблюдалось увеличение его плазменных концентраций. Механизм этого взаимодействия может объясняться притеснением транспортных белков. При сопутствующем применении лопинавиру/ритонавиру и розувастатину нужно быть осторожными и рассмотреть возможность применения сниженных доз.

Флувастатин или правастатин. Клинически значимое взаимодействие не ожидается. Правастатин не метаболизуеться изоферментом CYP450. Флувастатин частично метаболизуеться CYP2C9. В случаях, когда показано лечение ингибитором ГМГ-КоА-редуктази, рекомендуется применять правастатин или флувастатин.

Опиоид.

Бупренорфін. Коррекция дозы не нужна.

Метадон. Лопінавір/ритонавир снижает концентрацию метадона в плазме крови. Рекомендуется мониторинг концентрации цель дону в плазме крови.

Пероральные контрацептивы.

Етинілестрадіол. В случае одновременного применения лопинавиру/ритонавиру с контрацептивами, которые содержат етинилестрадиол(независимо от врачебной формы контрацептива, например, пероральный контрацептив или пластырь), могут понадобиться дополнительные противозачаточные мероприятия, поскольку концентрация етинилестрадиолу может снижаться.

Средства, которые помогают избавиться от курения.

Бупропіон. У здоровых добровольцев AUC и Cmax бупропиону и его активного метаболиту - гидроксибупропиону уменьшались приблизительно на 50 % при совместимом приложении из лопинавиром/ритонавиром. Этот эффект возможен благодаря индукции метаболизма бупропиону. Тому, если совместимое применение лопинавиру/ритонавиру вместе с бупропионом необходимо, оно должно быть под пристальным клиническим контролем эффективности бупропиону без превышения рекомендованной дозы, невзирая на индукцию, которая наблюдается.

Сосудорасширяющие средства.

Босентан. При одновременном применении босентану и лопинавиру/ритонавиру Cmax и AUC босентану увеличивались в 6 и 5 разы соответственно, а Сmin увеличивалась в 48 разы в начале совместимого приложения в связи с индуктированием CYP3A4 лопинавиром/ритонавиром. Плазменные концентрации лопинавиру/ритонавиру могут уменьшаться в связи с индуктированием CYP3A4 босентаном. Следует быть осторожными при назначении лопинавиру/ритонавиру из босентаном. При одновременном применении этих препаратов, нужно вести мониторинг эффективности терапии против ВИЧ, а также следует тщательным образом наблюдать за пациентами на предмет токсичности босентану, особенно на протяжении первой недели сопутствующего применения лекарственных средств.

Ріоцигуат. Концентрации в сыворотке крови могут увеличиваться в связи с притеснением CYP3A и P- гликопротеина лопинавиром/ритонавиром. Одновременное применение этих препаратов не рекомендуется.

Противопаразитарные средства.

Атоваквон. При одновременном приеме лопинавиру/ритонавиру и атоваквону возможное снижение терапевтической концентрации, потому может быть необходимым повышения дозы атоваквону.

Другие лекарственные средства.

Исходя из известных метаболических профилей, клинически значимые взаимодействия между лопинавиром/ритонавиром и флувастатином, дапсоном, триметопримом/сульфаметоксазолом, азитромицином или флуконазолом(у пациентов с нормальной функцией почек и печенки) не ожидаются.

Особенности применения

Пациенты с сопутствующими заболеваниями.

Нарушение функции печенки.

Безопасность и эффективность лопинавиру/ритонавиру у пациентов со значительным нарушением функции печенки не установлена. Лопінавір/ритонавир противопоказанный пациентам с тяжелым нарушением функции печенки. В случае комбинированной антиретровирусной терапии у пациентов с гепатитом В или С, обратитесь к соответствующим инструкциям из применения этих лекарственных средств.

У пациентов с хроническим гепатитом B или C, которые лечатся комбинацией антиретровирусных препаратов, существует повышенный риск развития тяжелых и потенциально опасных для жизни побочных реакций со стороны печенки.

У пациентов с существующим раньше нарушением функции печенки, включая хронический гепатит, во время комбинированной антиретровирусной терапии может наблюдаться повышенная частота развития нарушений функции печенки; за такими пациентами следует установить тщательный контроль в соответствии со стандартной практикой. Если есть симптомы ухудшения заболевания печенки у таких пациентов, следует рассмотреть вопрос о прерывании или прекращении лечения.

Повышение трансаминаз из/без повышенный уровень билирубина сообщалось в ВІЛ- 1 моно-инфицированных или пациентов, которые получают постконтактную профилактику, уже в течение 7 дней после применения лопинавиру/ритонавиру в сочетании с другими антиретровирусными препаратами. В некоторых случаях нарушения функции печенки были серьезны.

К началу применения лопинавиру/ритонавиру следует сделать надлежащие лабораторные анализы и осуществлять пристальное наблюдение за пациентами во время лечения.

Нарушение функции почек.

Поскольку почечный клиренс лопинавиру и ритонавиру незначителен, увеличение плазменных концентраций у пациентов с нарушением функции почек не ожидается. Поскольку лопинавир и ритонавир имеют высокую степень связывания с белками плазмы, маловероятно, что они будут удаляться путем гемодиализа или перитонеального диализа.

Гемофилия.

Были сообщения о повышенной кровоточивости, включая спонтанные кожные гематомы и гемартрози у пациентов с гемофилией типа Но и B, что лечились ингибиторами протеазы. Некоторым пациентам назначался дополнительный фактор VIII. В больше чем половине отмеченных случаев лечения ингибиторами протеазы было продолжено или начато опять, если оно было прервано. Предусматривалась причинно-следственная связь, хотя механизм действия не был объяснен. Поэтому пациенты с гемофилией должны знать о возможности повышенной кровоточивости.

Панкреатит.

Были сообщения о случаях панкреатита у пациентов, которые получали Калетру, включая пациентов, в которых развилась гипертриглицеридемия. В большинстве случаев больные страдали на панкреатит раньше та/або принимали другие лекарственные средства, которые могли способствовать развитию панкреатита. Выраженное повышение уровня триглицеридов является фактором риска развития панкреатита. У больных с прогрессирующей Вич-инфекцией риск увеличения концентрации триглицеридов и развития панкреатита может увеличиваться.

Возможность развития панкреатита следует рассматривать при наличии клинической симптоматики(тошнота, блюет, боль в животе) или изменений лабораторных показателей(увеличение липазы или амилазы в сыворотке крови). Пациентов, в которых наблюдаются эти признаки или симптомы, следует обследовать, а при установлении диагноза панкреатит терапию лопинавиром/ритонавиром необходимо прекратить.

Синдром иммунной реактивации.

У ВИЧ-инфицированных больных с тяжелым иммунным дефицитом во время прохождения комбинированной антиретровирусной терапии(КАРТ) может возникать зажигательная реакция на бессимптомные или остаточные условно-патогенные микроорганизмы и тяжелые клинические состояния или ухудшения симптомов. Как правило, такие реакции наблюдались в течение первых нескольких недель или месяцев после начала комбинированной антиретровирусной терапии. Примерами этого могут быть цитомегаловирусный ретинит(cytomegalovirus retinitis), генерализуемые и/или вогнищеви микобактериальни инфекции, а также пневмоцистна пневмония(Pneumocystis jiroveci). Необходимо оценивать все симптомы воспаления, а при необходимости назначать соответствующее лечение.

Аутоімунні заболевания(например, болезнь Грейвса, полимиозит и синдром Гійєна- Барре) также, как сообщается, происходят в условиях возобновления иммунитета, однако время возникновения побочных реакций может изменяться, что может оказаться через много месяцев после начала лечения.

Остеонекроз.

Несмотря на то, что этиология является многофакторной(включая применение кортикостероидов, потребления алкоголя, иммунодефицит тяжелой степени, высокий индекс массы тела), встречались случаи остеонекроза, в частности у пациентов на поздних стадиях ВИЧ заболевания та/або при долгосрочной комбинированной антиретровирусной терапии(КАРТ). Пациенту необходимо рекомендовать обратиться к врачу, если он чувствует боль в суставах, скованность в суставах или трудности при руссе.

Удлинение интервала PR.

Лопінавір/ритонавир вызывал незначительное асимптоматичное удлинение интервала PR у нескольких здоровых добровольцев. Имеют место одиночные сообщения об атриовентрикулярной блокаде ІІ-го или ІІІ-го степени у больных, в которых в анамнезе было заболевание сердца и существующие нарушения проводимости или у пациентов, которые получали лекарственные средства, что, как известно, продлевают интервал PR(например верапамил или атазанавир), при одновременном применении лопинавиру/ритонавиру. Лопінавір/ритонавир надо применять с осторожностью таким пациентам.

Вес и метаболические параметры.

Во время антиретровирусной терапии возможное увеличение веса и уровней липидов и глюкозы в крови. Такие изменения могут быть частично связанные с контролем заболевания и образом жизни. Что касается липидов, есть свидетельство того, что в некоторых случаях это стало результатом лечения, тогда как не было получено убедительных доказательств, которые связывают увеличение веса с определенным способом лечения. Контроль уровня липидов и глюкозы в крови осуществляется в соответствии с установленными правилами лечения Вич-инфекции. Нарушение уровня липидов следует лечить в соответствии с клинической практикой.

Сахарный диабет/Гипергликемия.

Впервые диагностированные случаи заболевания на сахарный диабет, гипергликемию или обострение существующего сахарного диабета отмечены у больных, которым назначали ингибиторы протеазы. В некоторых случаях гипергликемия наблюдалась в тяжелой форме, а иногда сопровождалась кетоацидозом. Многие больные имели сопутствующие заболевания, некоторые из которых требовали проведения терапии препаратами, которые могли привести к развитию сахарного диабета или гипергликемии. Необходимо мониторувати уровень глюкозы в крови.

Перераспределение жировой ткани и метаболические нарушения.

Комбинированная антиретровирусная терапия у ВИЧ-инфицированных больных сочетала с перераспределением жировой ткани(липодистрофия), включая потерю периферического и лицевого подкожного жира, увеличения внутрибрюшного и висцерального жира, гипертрофию молочной железы и накопление дорсоцервикального жира(бычий горб). Механизм такого влияния полностью не установлен. Высший риск липодистрофии был связан с индивидуальными факторами, такими как пожилой возраст, и с факторами, связанными с препаратом, такими как более длительная антиретровирусная терапия и связанные с ней нарушения обмена веществ. Клиническое обследование должно включать оценку физикальних признаков перераспределения жировой ткани, определения концентрации липидов и глюкозы в плазме крови в период лечения.

Резистентность/перекрестная резистентность.

Были выявлены разные степени перекрестной резистентности между ингибиторами протеазы. Эффективность применения лопинавиру/ритонавиру пациентам, которые раньше принимали ингибиторы протеазы в составе антиретровирусной терапии, исследуется.

Повышение уровня липидов.

Лечение лопинавиром/ритонавиром приводило к повышению, иногда существенному, концентрации общего холестерина и триглицеридов в плазме крови, содержимое которых необходимо определять к началу и через одинаковые интервалы во время терапии лопинавиром/ритонавиром. Особенное внимание следует уделять пациентам с высокими начальными значениями и с нарушением липидного обмена в анамнезе.

Применение у людей пожилого возраста.

Клинические исследования лопинавиру/ритонавиру не включают достаточного количества пациентов в возрасте 65 лет и старше для определения разницы между ними и молодыми пациентами. В целом, необходимо быть осторожным при применении лопинавиру/ритонавиру пациентам пожилого возраста, в которых чаще наблюдается снижение функции печенки, почек, сердечной функции, развитие сопутствующих заболеваний или появление другого врачебного взаимодействия.

Другое.

Следует соблюдать особенную осторожность при назначении лопинавир/ритонавир одновременно с лекарственными средствами, которые вызывают увеличение интервала QT, такими как хлорфенирамин, хинидин, эритромицин, кларитромицин. Применение лопинавиру/ритонавиру может увеличивать концентрацию средств, которые совместно принимаются, и вызывать соответствующие нежелательные реакции со стороны сердца.

Одновременное применение лопинавиру/ритонавиру из рифампицином не рекомендуется. Рифампіцин в комбинации из лопинавиром/ритонавиром вызывает существенное снижение концентрации лопинавиру, что может, в свою очередь, привести к значимому снижению его терапевтического действия. Этого явления можно избежать при увеличении дозы лопинавиру/ритонавиру, что связано с повышенным риском токсичного действия на печенку и желудочно-кишечный тракт. Таким образом, без крайней необходимости применения этой комбинации лекарственных средств следует избегать.

Одновременное применение лопинавиру/ритонавиру из флутиказоном или другими глюкокортикостероидами, что метаболизуються изоферментом CYP3A4, таких как будесонид, должен осуществляться с осторожностью, принимая во внимание риск развития системного кортикостероидного эффекта, включая синдром Кушинга и супрессии надпочечников, если только преимущества терапии не превышают риск.

Пациенты, которые принимают раствор для перорального приложения, особенно с нарушением функции почек или сниженной способностью метаболизувати пропиленгликоль(например, лиц азиатского происхождения), следует контролировать, относительно наличия побочных реакций потенциально связанных с токсичностью пропиленгликоля(таких как эпилепсия, ступор, тахикардия, гиперосмолярнисть, лактоацидоз, нефротоксичность, гемолиз).

Препарат Калетра не является лекарственным средством непосредственно против ВИЧ или СПИД. Хотя было доказано, что эффективная вирусная супрессия при антиретровирусной терапии значительно снижает риск передачи инфекции половым путем, нельзя исключать остаточный риск. Необходимо принять профилактические меры в соответствии с руководством национальных компетентных органов, чтобы избежать передачи инфекции. В лица, которые принимают лопинавир/ритонавир, возможное развитие инфекций, которые ассоциируются с ВИЧ и СПИД.

Кроме пропиленгликоля, Калетра, раствор для перорального приложения, содержит этанол(42% о / о), который является потенциально опасным для тех, кто страдает от болезней печенки, клизму, эпилепсии, черепно-мозговых травм или болезней, а также для беременных женщин и детей. Он может изменить или увеличить эффекты других лекарственных средств.

Калетра, раствор для перорального приложения, содержит 0,8г фруктозы, потому препарат следует с осторожностью применять пациентам с непереносимостью фруктозы.

Калетра, раствор для перорального приложения, содержит глицерин, полиоксил 40 гидрогенизированного масла рицины и калий, потому при употреблении больших доз препарата может возникнуть головная боль и желудочный кишечные расстройства. Пациенты на диете с низким содержимым калия должны быть предупреждены.

Риск токсичности в связи с наличием спирта и пропиленгликоля.

Врачи должны знать, что Калетра, раствор для перорального приложения, содержит 42.4% этанолу и 15,3% пропиленгликолю. Каждый мл раствора содержит 356,3 мг этанола и 152,7 мг пропиленгликоля.

Особенное внимание следует уделить точному расчету дозы Калетри, руководствуясь инструкцией для мкдичного приложения, чтобы возвести к минимуму риск ошибки или передозировку. Это особенно важно для младенцев и детей.

Общее количество спирта и пропиленгликоля всех лекарственных средств, которые должны быть предоставленные младенцам следует принимать во внимание, во избежание токсичности этих веществ. Необходимо внимательно следить за развитием токсичности связанной с применением Калетри младенцам, включая гиперосмолярнисть из или без лактоацидозу, почечную токсичность, расстройства центральной нервной системы(ЦНС), в том числе ступор, запятая, и апноэ), судороги, гипотония, нарушение ритма сердца и изменения на ЭКГ, а также гемолиз.

Постмаркетинговые опасные для жизни случаи сердечной токсичности(в том числе полной атриовентрикулярной блокады, брадикардии и кардиомиопатии), лактоацидоз, острая почечная недостаточность, притеснение центральной нервной системы и респираторные осложнения, которые приводят к смерти были зарегистрированы, в основном в недоношенных новорожденных, которые получали раствор для перорального приложения.

Применение в период беременности или кормления груддю

Беременность.

Лопінавір/ритонавир был оценен больше чем в 3000 беременных женщин, включая больше 1000 женщин на первом триместре беременности. В пострегистрационном реестре "Antiretroviral Pregnancy Registry", основанному в 1989 году, не было сообщений о врожденных дефектах у детей, рожденных от больше 1000 женщин, которые принимали лопинавир/ритонавир в первом триместре беременности. Распространенность врожденных дефектов после приема лопинавиру в любом триместре сопоставимая с распространенностью в общей популяции. Не было выявлено никаких типичных врожденных дефектов, которые имели бы общую этиологию. Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность. На основе указанных данных можно сделать вывод, что риск дефектов развития у людей является маловероятным. В случае клинических показаний, лопинавир/ритонавир может использоваться во время беременности(см. раздел "Противопоказания").

Кормление груддю.

Исследования на крысах показали, что лопинавир екскретуеться в грудное молоко. Неизвестно, или екскретуеться это лекарственное средство в молоко матери. Общая рекомендация заключается в том, что ВИЧ-инфицированные женщины ни при каких обстоятельствах не должны кормить груддю своих детей, во избежание передачи ВИЧ.

Фертильность.

Исследования на животных не продемонстрировали никакого влияния на фертильность. Даны о влиянии лопинавиру/ритонавиру на фертильность человека отсутствуют.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Исследование влияния препарата на способность руководить автотранспортом и работать с механизмами не проводились. Пациентов следует предупредить, что при лечении лопинавиром/ритонавиром отмеченные случаи возникновения тошноты, сонливости и головокружения. Препарат содержит 42,4 о. % спирту, что нужно иметь в виду водителям.

Способ применения и дозы

Калетру должны назначать врачи, которые имеют опыт лечения Вич-инфекции.

Взрослые и подростки

Рекомендованная доза Калетри, раствору для перорального приложения, представляет 5 мл(400 мг/ 100 мг) дважды на сутки вместе с едой.

Применение детям в возрасте от 14 дней

Калетра в виде раствора для перорального приложения является рекомендованным вариантом для наиболее точного дозирования для детей в зависимости от площади поверхности тела(ППТ) или массы тела. Однако, если есть необходимость в применении твердой пероральной врачебной формы детям, которые весят менее 40 кг или имеют ППТ от 0,5 до 1,4 м2 и способны проглотить таблетки, то можно использовать таблетки лопинавиру/ритонавиру 100 мг/25 мг. Детям с массой тела от 40 кг или ППТ больше 1,4 м2 можно применять взрослую дозу таблеток лопинавиру/ритонавиру(400 мг/100 мг дважды на день). Таблетки лопинавиру/ритонавиру принимают перорально, их следует глотать целыми и нельзя жевать, разламывать или измельчать. Для получения дополнительной информации обратитесь к инструкции из медицинского применения таблеток лопинавиру/ритонавиру 100 мг/25 мг.

Необходимо принять во внимание общее количество этанола и пропиленгликоля во всех лекарственных средствах, которые будут назначаться детям, в том числе в Калетрі, растворе для перорального приложения, для того, чтобы избежать токсичности этих вспомогательных веществ(см. также раздел "Особенности применения. Другое".).

Таблица 1

Пациентам в возрасте до 6 месяцев назначать Калетру в комбинации из ефавирензом или невирапином не рекомендовано.

Рекомендованная доза для детей в возрасте от >6 месяцы к <18 годы

Если в комбинации нет ефавирензу или невирапину

Таблицы 2, 3 содержат рекомендации из дозирования Калетри, раствору для перорального приложения, в зависимости от массы тела и ППТ.

Таблица 2

Таблица 3

При применении в комбинации из ефавирензом или невирапином

Доза 230 мг/57,5 мг/м2 может быть недостаточными для некоторых детей при одновременном приложении из невирапином или ефавирензом. Для таких пациентов необходимо увеличить дозу Калетри до 300 мг/ 75мг/м2. Наивысшая допустимая доза представляет 533 мг/133 мг или 6,5 мл дважды на сутки.

Деть в возрасте до 14 дней и преждевременно рождены дети.

Калетру, раствор для перорального приложения, не следует назначаться новорожденным к достижению ими постменструального возраста(от первого дня последнего менструального цикла матери до рождения плюс время, которое миновало после рождения) 42 недели и постнатального возраста по меньшей мере 14 дни.

Пациенты с нарушением функции печенки

У ВИЧ-инфицированных пациентов с легкой и умеренной степенью нарушения функции печенки концентрация лопинавиру в плазме крови растет приблизительно на 30%, что не считается клинически значимым. Данных о пациентах с тяжелым нарушением функции печенки нет, потому Калетру не следует назначать таким пациентам.

Пациенты с нарушением функции почек. Поскольку почечный клиренс лопинавиру и ритонавиру незначителен, не ожидается повышение их концентрации в плазме крови у пациентов с нарушением функции почек. Через высокую степень связывания лопинавиру и ритонавиру с белками плазмы крови ожидается, что они не будут в значительной степени удаляться во время гемодиализа или перитонеального диализа.

Способ применения

Калетру принимают перорально и всегда вместе с едой. Для дозирования следует использовать откалиброванный шприц на 2 мл или 5 мл, который больше всего подходит для назначенной дозы.

Деть. Безопасность и фармакокинетичний профиль препарата не были установлены у детей в возрасте до 14 дней, потому назначать препарат новорожденным не рекомендовано.

Передозировка.

Доныне клинический опыт острой передозировки лопинавиром/ритонавиром у людей ограничен.

Сообщалось о передозировке Калетрою, раствором для перорального приложения(включая летальные случаи). Случаи, которые были зарегистрированы в связи с неумышленной передозировкой в недоношенных новорожденных, : полная АV- блокада, кардиомиопатия, молочнокислый ацидоз и острая почечная недостаточность.

Специфического антидота для Калетри при передозировке не существует. Лечение передозировки препаратом Калетра должно включать общую пидтримуючу терапию на фоне наблюдения за жизненно важными функциями организма и клиническим состоянием больного. Если показано, проводят промывание желудка для выведения активного вещества, которое не было абсорбировано. Применение активированного угля также может быть вспомогательным средством для выведения активного вещества, которое не было абсорбировано. Однако, диализ может удалить этанол и пропиленгликоль в случае передозировки Калетрою, раствором для перорального приложения.

Побочные реакции

Безопасность лопинавиру/ритонавиру исследовалась на больше, чем 2600 пациентах в II - IV фазах клинических исследований, из которых больше 700 пациентов получало дозу 800/200 мг(4 таблетки) один раз на сутки. Рядом с нуклеозидними ингибиторами обратной транскриптази(НІЗТ), в некоторых исследованиях лопинавир/ритонавир применялся в сочетании из ефавирензом или невирапином. В ходе клинических испытаний часто сообщались следующие побочные реакции, связанные с терапией лопинавиром/ритонавиром, : диарея, тошнота, блюет, гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулинорезистентность и гиперлактатемия. Риск возникновения диареи может быть больше при приеме лопинавиру/ритонавиру в режиме один раз на сутки. Диарея, тошнота и блюет может возникать в начале лечения, а гипертриглицеридемия и гиперхолестеринемия может возникнуть позже. Нежелательные явления, которые возникли в ходе лечения, привели к досрочному выходу из исследования в II - IV фазах у 7% случаев.

Важно заметить, что у пациентов, которые получали лопинавир/ритонавир, были зафиксированные случаи панкреатита, в том числе у тех пациентов, в которых развилась гипертриглицеридемия. Кроме того, приходили одиночные сообщения об увеличении интервала PR во время терапии лопинавиром/ритонавиром.

Побочные реакции, которые наблюдались в клинических исследованиях и писляреестрацийному периоде у взрослых пациентов и детей.

Побочные реакции, о которых сообщалось, были от среднего к тяжелой степени тяжести, независимо от оценки причинно-следственной связи в каждом отдельном случае. Побочные реакции, нижеприведенные, распределены за органами и системами и за частотой возникновения : очень часто(свыше 10 %), часто(1-10 %), нечасто(0,1-1 %); редко(0,01-0,1 %).

Инфекции и инвазия : очень часто - инфекция верхних дыхательных путей; часто - инфекция нижних дыхательных путей, инфекции кожи, включая воспаление подкожной клетчатки, фолликулит и фурункулез; нечасто - гриппоподобный синдром, средний отит, фарингит, бронхит, ринит, синусит, сиаладенит, гастроэнтерит, бактериальная инфекция, вирусная инфекция, бронхопневмония; редко - целлюлит, перинеальный абсцесс.

Нарушение со стороны системы крови и лимфатической системы : часто - анемия, лейкопения, нейтропения, лимфаденопатия; редко - спленомегалия.

Нарушение со стороны иммунной системы: часто - гиперчувствительность, включая крапивница и ангионевротический отек; нечасто - синдром иммунной реактивации.

Эндокринные расстройства: нечасто - мужской гипогонадизм, синдром Кушинга, гипотиреоидизм.

Нарушение обмена веществ и питания : часто - нарушение уровня глюкозы в крови, включая диабети, гипертриглицеридемия, гипохолестеринемия, снижение веса, снижения аппетита; нечасто - увеличение веса, повышения аппетита, гиповитаминоз, дегидратация, отеки, лактоацидоз, ожирение, анорексия, сахарный диабет, гипергликемия, липоматоз, гиперамилаземия, гиперлипаземия.

Психические расстройства: часто - тревожное состояние, нарушение сна; нечасто - снижение либидо, необычные сновидения, возбуждения, беспокойство, апатия, спутывание сознания, депрессия, дискинезия, эмоциональная лабильность, дезориентация, изменения настроения, нервозность, нарушение процессов мышления.

Нарушение со стороны нервной системы: часто - головная боль(включая мигрень), парестезии, нейропатия(включая периферическую нейропатию), головокружение, бессонница; нечасто - острые нарушения мозгового кровообращения, судороги, потеря или изменение вкусовой чувствительности, тремор, церебральный инфаркт, амнезия, атаксия, дискинезия, энцефалопатия, паралич лицевого нерва, внутричерепная гипертензия, сонливость, экстрапирамидные нарушения, нарушения равновесия.

Нарушение со стороны органов зрения : нечасто - нарушение зрения, нарушения со стороны органов зрения, зрительные расстройства.

Нарушение со стороны органов слуха и лабиринта : нечасто - звон в ушах, гиперакузия, головокружение.

Нарушение со стороны сердца: нечасто - инфаркте миокарда в результате атеросклероза, атриовентрикулярная блокада, недостаточность трехстворчатого клапана сердца, ощущения сердцебиения, трепетания передсердь, ортостатическая гипотензия, вазодилатация, стенокардия.

Нарушение со стороны сосудов: часто - артериальная гипертензия, нечасто - тромбоз глубоких вен, тромбофлебит, васкулит, варикозное расширение вен, тромбоз глубоких вен.

Нарушение со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - диарея, тошнота; часто - панкреатити, гастроезофагеальний рефлюкс, гастроэнтерит и колит, блюет, боль в животе(в верхнем и нижнем участках), вздутие живота, диспепсия, геморрой, метеоризм, нарушение опорожнений, желудочно-кишечные расстройства; нечасто - кишечно-желудочные кровотечения, включая язвенное поражение желудка и кишечника, дуоденит, гастрит и ректальное кровотечение, стоматит и язвы слизистой оболочки рта, недержания кала, запор, сухость в ротовой полости, дисфагия, энтероколит, отрыжка, эзофагит, энтерит, геморрагический энтероколит, периодонтит, абдоминальный дискомфорт.

Нарушение со стороны печенки и желчевыводящих путей : часто - гепатиты, в том числе повышение АСТ, АЛТ и ГГТ; нечасто - жировая дистрофия печенки, гепатомегалия, холангит, гипербилирубинемия, холецистит, болючисть печенки; частота неизвестна - желтуха.

Нарушение со стороны кожи и подкожной клетчатки : часто - сыпь, акнет, включая макулопапулезний сыпь, сыпь/дерматит, включая экзему и себорейний дерматит, ночная потливость, зуд, приобретенная липодистрофия, включая атрофию кожи; нечасто - аллопеция, идиопатический капилярит, васкулит, сухость кожи, аллергический дерматит, ексфолиативний дерматит, изменение структуры ногтей, себорея, изменение цвета кожи, язвы кожи, отек лица, гипергидроз, стрии, гипертрофия кожи; частота неизвестна - синдром Стівенса-Джонсона, мультиформна эритема.

Нарушение со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани : часто - миалгия, мъязево скелетная боль, включая артралгию и боль в спине, расстройства со стороны мышц, такие как слабость и спазмы; нечасто - рабдомиолиз, остеонекроз, боль в спине, артропатия, мышечная слабость, остеоартрит, боль в конечностях.

Нарушение со стороны почек и мочевыводящих путей : нечасто - снижение клиренса креатинина, нефрит, гематурия, нефролитиаз, патологические изменения в мочи, аномальный запах мочи, альбуминурия, гиперкальциурия, гиперурикемия, почечная недостаточность.

Нарушение со стороны половых органов и молочных желез : часто - эректильная дисфункция, нарушение менструального цикла - аменорея, меноррагия, нарушение эякуляции, увеличения молочных желез, гинекомастия.

Общие расстройства и реакции в месте введения : часто - утомляемость, включая астению, боль; нечасто - боль в груди, боль за грудиной, озноб, лихорадка, недомогание, отекла, включая периферический отек, отек лица, гипертрофия, взаимодействие с лекарственными средствами, киста.

Доброкачественные и злокачественные новообразования(включая кисты и полипы) : нечасто - доброкачественное новообразование кожи, новообразования.

Нарушение со стороны дыхательной системы: нечасто - отек легких, диспноэ, кашель, астма.

В ВИЧ инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом в начале комбинированной антиретровирусной терапии могут возникнуть зажигательные реакции на бессимптомные или оппортунистичные инфекции.

Описание отдельных побочных реакций.

Сообщалось о случаях синдрома Кушинга у пациентов, которые получали ритонавир и флутиказону пропионат в форме ингаляций или интраназально. Это также характерно и для других кортикостероидов, что метаболизуються путем P450 3A, например будесониду.

Сообщалось о повышении уровня креатинфосфокинази(КФК), миалгии, миозите и редко - о рабдомиолиз при применении ингибиторов протеазы, особенно в комбинации с нуклеозидними ингибиторами обратной транскриптази(НІЗТ).

Метаболические параметры.

Во время антиретровирусной терапии может повышаться масса тела и уровни липидов и глюкозы в крови.

У ВИЧ-инфицированных больных с тяжелым иммунным дефицитом в начале комбинированной антиретровирусной терапии(КАРТ) может возникать зажигательная реакция на бессимптомные или остаточные условно-патогенные микроорганизмы. Аутоімунні заболевания(например, болезнь Грейвса) также фиксировались, однако время возникновения побочных реакций может изменяться, что может оказаться через много месяцев после начала лечения.

Встречались также случаи остеонекроза, в частности у пациентов с общепризнанными факторами риска, на поздних стадиях ВИЧ заболевания или при долгосрочной комбинированной антиретровирусной терапии(КАРТ). Частота таких явлений неизвестна.

Встречались случаи изменения гормонального уровня.

Деть.

У детей профиль побочных реакций и переносимость препарата были такими же, как и у взрослых пациентов.

Срок пригодности. 2 годы.

Условия хранения. Хранить в недоступном для детей месте при температуре от 2 до 8 °С.

Раствор можно хранить не в холодильнике при температуре ниже 25 °С в течение 42 дней, после чего остаток следует уничтожить. Рекомендуется отметить на упаковке дату начала хранения не в холодильнике. Не подвергать чрезмерному действию тепла.

Упаковка. По 60 мл раствора находится в пластиковом флаконе с колпачком, который навинчивающийся и имеющий приспособление, которое не дает детям открыть флакон.

Каждая картонная коробка содержит 5 флаконы по 60 мл и 5 дозаторы(по 5 мл) с ценой подилки 0,1 мл.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель. АЕСІКА КВІНБОРО ЛТД, Великобритания/AESICA QUEENBOROUGH LIMITED, United Kingdom.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Норс Роуд Квінборо МЕ 11 5 ЭЛЛ, Великобритания/North Road Queenborough МЕ 11 5 ЕL, United Kingdom.