Синагис

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

СИНАГІС

Состав

действующее вещество: паливизумаб;

1 мл раствора содержит 100 мг паливизумабу;

1 флакон содержит 50 мг паливизумабу в 0,5 мл раствора;

вспомогательные вещества: гистидин, глицин, вода для инъекций.

Врачебная форма. Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства:

Прозрачный или слегка опалесцентний раствор.

Фармакотерапевтична группа.

Специфические иммуноглобулины. Палівізумаб. Код АТХJ06B B16.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Синагіс(паливизумаб) - гуманизированы IgG1k моноклональные антитела к антигенной детерминанте(эпитопу) в А антигенному локуси гибридного белка респираторно- синцитиального вируса(РСВ). Палівізумаб состоит из аминокислотных последовательностей человека(95 %) и мыши(5 %). Mає мощную нейтрализующую и гибридно-ингибуючу активность против РСВ подтипов А и В.

Палівізумаб при концентрации 30 мкг/мл в сыворотке крови вызывает 99 % снижение легочной репликации РСВ.

Эффективность.

В плацебо-контролируемом исследовании профилактики РСВ-захворювань у 1502 детей с высоким риском(1002 получали паливизумаб, 500 - плацебо) ежемесячное введение препарата в дозе 15 мг/кг уменьшало частоту госпитализации, связанную из РСВ, на 55%(р<0,001).

Микробиология.

Противовирусная активность(исследование in vitro).

Противовирусная активность паливизумабу оценивалась методом микронейтрализации, в котором повышенные концентрации антител были инкубируемыми из РСВ перед добавлением эпителиальных клеток человека HEp, - 2. После инкубации на протяжении 4-5 суток РСВ-антиген измерялся методом имуносорбентного ферментного анализа(ELISA). Титр нейтрализации(50 % эффективной концентрации [ЕС50]) выражается концентрацией антитела, необходимой для снижения определения РСВ-антигену на 50 % сравнительно с нелечеными клетками, инфицированными вирусом. Палівізумаб демонстрирует средние значения ЕС50 0,65 мкг/мл(среднее [стандартное отклонение] =3D 0,75 [0,53] мкг/мл; n =3D 69, диапазон 0,07-2,89 мкг/мл) и 0,28 мкг/мл(среднее [стандартное отклонение] =3D 0,35 [0,23] мкг/мл; n =3D 35, диапазон 0,03-0,88 мкг/мл) против клинических РСВ А и РСВ B изолятов соответственно. Большинство исследованных клинических РСВ изолятов(n =3D 96) были отобраны от пациентов из США, незначительное количество из Японии(n =3D 1), Австралии(n =3D 5) и Израиля(n =3D 2). Отмеченные изоляты кодируют более распространенную РСВ F последовательность полиморфизмив, выявленных во всем мире.

Резистентность.

Палівізумаб связывает высококонсервативный участок на внеклеточном домене зрелого РСВ F белка, которая называется антигенной детерминантой ІІ или антигенной детерминантой А и включает аминокислотные остатки от 262 до 275. Все РСВ-мутанти, которые обнаруживают резистентность к паливизумабу, показали наличие замены аминокислот на этом участке F белка. Отсутствующая информация относительно полиморфных или не полиморфных вариаций последовательностей вне пределов антигенной детерминанты А РСВ F белка, которая является РСВ-резистентними к нейтрализации паливизумабом. По крайней мере одно из замещений, ассоциируемых с резистентностью к паливизумабу, N262D, K272E/Q или S275F/L было идентифицировано в 8 из 126 клинических РСВ-ізолятів у пациентов, в которых иммунопрофилактика оказалась неэффективной. Таким образом, общая частота мутаций, ассоциируемых с резистентностью, составляет 6,3 %. Обзор полученных клинических данных не выявил связь между последовательностью изменений в антигенной детерминанте А и степенью тяжести РСВ-захворювання у детей, которые получали иммунопрофилактику паливизумабом и в которых развилось РСВ-захворювання нижних отделов дыхательных путей. Анализ 254 клинических изолятов, отобранных у пациентов, которым раньше не проводили иммунопрофилактику паливизумабом, выявил замещения, ассоциируемые с резистентностью к паливизумабу, в двух изолятах(один из N262D и один из S275F). Таким образом, частота мутаций, ассоциируемых с резистентностью, представляет 0,79 %.

Исследование жидкой формы выпуска

Были проведены два клинических исследования для прямого сравнения паливизумабу растворимой и лиофилизированной форм выпуска. В первом исследовании все 153 недоношенных младенца получали обе формы выпуска в разных последовательностях. Во втором исследовании 211 недоношенного младенца и 202 ребенка с хроническим заболеванием легких получали жидкий и лиофилизированный паливизумаб соответственно. В двух дополнительных исследованиях жидкий паливизумаб использовался в качестве активный контроль(3918 пациенты) для оценки исследуемых моноклональных антител для профилактики серьезного заболевания РСВ у недоношенных младенцев или детей с бронхопульмональной дисплазией или гемодинамически значимыми врожденными пороками сердца. Общий уровень и характер побочных реакций, прекращения приема исследуемого препарата через побочные реакции и количество летальных случаев, которые наблюдались во время проведения этих исследований, сопоставимые с результатами исследований лиофилизированной формы. В течение этих исследований не зафиксировано летальных случаев, и новых побочных реакций, связанных с паливизумабом.

Иммуногенность.

В исследовании IMpact - RSV появление антител к паливизумабу наблюдалось приблизительно у 1 % пациента на протяжении первого курса терапии. Эта реактивность была транзиторной с низким титром и полностью исчезала, невзирая на продолжение применения(первый и второй сезон), и не наблюдалась в 55 из 56 пациентов на протяжении второго сезона(включая 2 случаи на протяжении первого сезона). В CHD- исследовании иммуногенность не оценивали.

Антитела к паливизумабу определялись в четырех дополнительных исследованиях в 4337 детей, пролеченных данным препаратом(рожденных с гестационным возрастом 35 недели или раньше, возраст которых на начало сезона РСВ-інфекції представляет 6 месяцы или меньше, деть в возрасте до 2 лет, которые нуждались терапии бронхолегеневой дисплазии, деть в возрасте до 2 лет с гемодинамически значимыми врожденными пороками сердца) и наблюдали в 0-1,5 % детей на разных этапах исследования. Связь между наличием антител и побочными реакциями отсутствовала. Таким образом, иммунологические ответы на препарат не имели клинического значения.

Фармакокинетика.

Палівізумаб лиофилизированной формы выпуска

В исследованиях при участии здоровых взрослых добровольцев паливизумаб выявил фармакокинетичний профиль, подобный антителу IgG1 человека относительно объема распределения(в среднем 57 мл/кг) и периода полувыведения(в среднем 18 дни). В исследованиях из профилактики РСВ у недоношенных детей и детей с бронхолегеневой дисплазией средний период полувыведения паливизумабу представлял 20 дни, а ежемесячные внутримышечные дозы 15 мг/кг обеспечивали среднюю 30-дневную концентрацию активного вещества в сыворотке крови около 40 мкг/мл после первой инъекции, 60 мкг/мл после второй инъекции и приблизительно 70 мкг/мл после третьей и четвертой инъекций.

У детей, которым вводили паливизумаб на протяжении второго сезона, средняя концентрация препарата в сыворотке крови после первого и четвертого введения равнялась 60 и 90 мкг/мл соответственно.

У детей возрастом 24 месяцы или меньше с гемодинамически значимыми врожденными пороками сердца, которые получали паливизумаб и которым проводили сердечно-легочное шунтирование на открытом сердце, средняя концентрация паливизумабу в сыворотке крови представляла приблизительно 100 мкг/мл перед шунтированием и снижалась до 40 мкг/мл после него.

Проспективное открытое исследование(фаза ІІ) фармакокинетичних и иммуногенных свойств и безопасности после введения 7 дозы паливизумабу на протяжении одного сезона РСВ свидетельствует, что соответствующий средний уровень паливизумабу был достигнут во всех 18 дети, включенные в исследование.

Палівізумаб жидкой формы выпуска

Сравнительный анализ фармакокинетики и безопасности применения паливизумабу в жидкой и лиофилизированной формах в дозе 15 мг/кг для внутримышечного приложения было проведено в перекрестном исследовании при участии 153 недоношенных младенцев(гестационный возраст 35 недели или меньше) в возрасте 6 месяцев или меньше. Результаты этого исследования показали, что минимальные сывороточные концентрации паливизумабу были одинаковыми для жидкой и лиофилизированной форм. Была продемонстрирована биоэквивалентность жидкой и лиофилизированной форм.

Клинические характеристики

Показание

Для профилактики серьезного заболевания нижних дыхательных путей, которое нуждается госпитализации, вызванного респираторно-синцитиальним вирусом(РСВ), у детей с высоким риском развития РСВ заболевания :

· деть, рожденные на 35-й неделе беременности или раньше, возраст которых на начало сезона РСВ-інфекції представляет 6 месяцы или меньше;

· деть в возрасте до 2 лет, которые нуждались терапии бронхолегеневой дисплазии на протяжении последних 6 месяцы;

· деть в возрасте до 2 лет с гемодинамически значимыми врожденными пороками сердца.

Противопоказание

Повышенная чувствительность к активному веществу или любому вспомогательному веществу или к другим гуманизированным моноклональным антителам.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Исследований взаимодействия с лекарственными средствами не проводили и доныне такие взаимодействия не описаны. В клиническом исследовании IMpact - RSV количество детей в группе плацебо и группе паливизумабу, которые получали плановые профилактические прививки, вакцинацию против гриппа, бронходилататори или кортикостероиды, была одинаковой и в них не наблюдалось увеличения количества побочных реакций.

Поскольку моноклональные антитела специфические к РСВ, влиянию паливизумабу на поствакцинальный иммунитет не ожидается, в том числе после применения живых вирусных вакцин.

Взаимодействие и влияние на результаты лабораторных тестов.

Палівізумаб может повлиять на результаты иммунологических диагностических РСВ-тестів, например некоторых анализов на основе выявления антигену. Кроме того, паливизумаб подавляет репликацию вируса в культуре клеток, следовательно, может также повлиять на результаты анализов с использованием вирусной культуры. Палівізумаб не влияет на результаты анализов на основе полимеразной цепной реакции с обратной транскриптазой. Влияние на результаты лабораторных тестов может привести к ошибочно-негативным результатам диагностики РСВ. Таким образом, результаты диагностических тестов необходимо рассматривать с учетом клинических данных.

Особенности применения

Реакции гиперчувствительности.

После введения паливизумабу сообщалось о развитии аллергических реакций, в т.ч. об очень жидких случаях развития анафилаксии и анафилактического шока, иногда с летальным следствием(см. побочные реакции/опыт постмаркетингового приложения). Необходимые медикаменты для экстренного лечения этих реакций должны быть наготове для немедленного приложения. В случае развития серьезной реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию и анафилактический шок, терапию паливизумабом следует прекратить. При развитии менее выраженных проявлений реакций гиперчувствительности следует быть осторожными при дальнейшем применении паливизумабу.

Общие предостережения.

Как и при проведении любой внутримышечной инъекции, паливизумаб следует вводить с осторожностью пациентам с тромбоцитопенией или любым нарушением свертывания крови. Флакон для одноразового использования, которое содержит раствор для инъекций из паливизумабом, не содержит консервантов. Соответствующее количество раствора следует ввести сразу после открытия флакона. Неиспользованные остатки следует утилизировать в соответствии с требованиями законодательства. Инъекцию следует выполнить на протяжении 3 часов после разведения препарата(относительно условий хранения приготовленного раствора см. раздел "Срок пригодности").

Острая инфекция средней или тяжелой степени или лихорадка могут требовать отсрочки введения паливизумабу, если только, по мнению врача, это не повлечет большего риска. Слабая лихорадка, такая как при инфекции верхних дыхательных путей легкой степени тяжести, обычно не является причиной для откладывания введения паливизумабу.

Применение в период беременности или кормления груддю

Соответствующих исследований не проводилось. Препарат не предназначен для применения взрослыми.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Препарат не предназначен для применения взрослым.

Способ применения и дозы

Рекомендованная доза паливизумабу представляет 15 мг/кг массы тела 1 раз в месяц на протяжении периода, который ожидают для распространения РСВ в популяции.

Объем ежемесячного введения паливизумабу(в миллилитрах) рассчитывается за массой тела пациента в килограммах × 0,15.

Первую дозу следует вводить к предсказуемому РСВ сезона, а следующие - ежемесячно на протяжении всего сезона. В регионах с умеренным климатом РСВ сезон обычно начинается в осенние месяцы и длится на протяжении весны(но были сообщения о случаях РСВ и летом).

Эффективность препарата Синагіс в другой дозе, чем 15 мг/кг массы тела, или другом интервале, чем 1 раз в месяц, на протяжении РСВ сезона не установлена.

Клинический опыт, включая основные клинические исследования ІІІ фазы, по большей части был получен при применении 5 инъекции паливизумабу на протяжении одного сезона. Ограничены данные относительно применения больше чем 5 дозы паливизумабу.

Для снижения риска реинфекции рекомендуется, чтобы деть, которые применяют паливизумаб и которые были инфицированы РСВ, продолжали получать ежемесячные дозы препарата на протяжении РСВ сезона.

Для детей, которые перенесли хирургическое вмешательство с целью коронарного шунтирования, рекомендованная доза представляет 15 мг/кг массы тела после стабилизации состояния, чтобы обеспечить необходимый уровень паливизумабу в сыворотке крови. Необходимо продолжить введение следующих доз ежемесячно на протяжении РСВ сезона детям с высоким риском развития РСВ заболевания.

Не смешивайте жидкую и лиофилизированную формы выпуска.

Способ введения.

Палівізумаб вводить внутримышечно, преимущественно в передне-боковой участок бедра. Препарат не вводят в ягодичную мышцу через риск травмирования ягодичного нерва. Инъекцию выполняют с использованием стандартной асептической техники.

Если объем инъекции превышает 1 мл, препарат вводить отдельными дозами.

Синагіс, раствор для инъекций, уже является готовой к использованию врачебной формой.

Не смешивайте с лекарственными средствами или растворителями.

Деть

Показан для применения детям за показаниями, отмеченными в разделе "Показания".

Передозировка

В клинических исследованиях применения паливизумабу в дозе свыше 15 мг/кг, не вызывало никаких медицинских последствий(20,25 мг/кг, 21,1 мг/кг и 22,27 мг/кг у трех детей соответственно).

В постмаркетинговом периоде сообщалось о передозировке до 85 мг/кг. При этом иногда побочные реакции не отличались от тех, которые наблюдались после применения паливизумабу в дозе 15 мг/кг.

В случае передозировки рекомендованное наблюдение за пациентом относительно выявления любых симптомов побочных реакций, а при их появлении - немедленное проведение симптоматической терапии.

Побочные реакции

Побочные реакции, о которых сообщалось на протяжении исследований из профилактики РСВ у детей, были аналогичными в группе плацебо и в группе паливизумабу. Большинство реакций были транзисторными, от легкого к средней степени тяжести.

В исследованные из профилактики РСВ у недоношенных детей и детей с бронхолегеневой дисплазией(IMpact - RSV) не наблюдалось клинически значимой разницы в побочных реакциях за системами органов или в подгруппах детей, распределенных за статью, возрастом, гестационным возрастом, страной, расовой/этнической принадлежностью или квартильной концентрацией паливизумабу в сыворотке крови. Не наблюдалось значительной разницы в профиле безопасности между детьми без активной РСВ инфекции и теми, которые были госпитализированы с РСВ-захворюванням. Случаи полного прекращения введения паливизумабу, предопределенные возникновением побочных реакций, были жидкими(0,2 %). Летальность была аналогичной в группе плацебо и в группе паливизумабу и не имела причинной связи с препаратом.

В исследовании из профилактики РСВ у детей с врожденными пороками сердца(CHD study) не наблюдалось клинически значимой разницы в побочных реакциях за системами органов или в подгруппах детей, распределенных за типами изъянов сердца(цианотичный сравнительно с ацианотичним). Частота серьезных побочных реакций была значительно ниже в группе паливизумабу сравнительно с группой плацебо. Сообщения о серьезных побочных реакциях, связанных с применением паливизумабу, отсутствовали. Частота плановых, преждевременных и неотложных кардиохирургических вмешательств была аналогичной в группах. В группе паливизумабу было зафиксировано 2 летальных случаи, ассоциируемые из РСВ инфекцией, и 4 случаи в группе плацебо, которые не имели связи с применением препарата.

Побочные реакции, которые хотя бы возможно были связаны с паливизумабом и о которых сообщалось на протяжении клинических исследований в недоношенных и детей с бронхолегеневой дисплазией, а также у детей с врожденными пороками сердца, классифицированные за системами органов и за частотой возникновения(≥ 1/10 - очень часто, от ≥1/100 до ˂1/10 - часто; от ≥ 1/1000 до ˂1/100 - нечасто, от ≥1/10000 до ˂1/1000 - редко).

Поскольку сообщения о побочных реакциях, которые возникают во время постмаркетингового наблюдения, являются добровольными, численность популяции неизвестна, не всегда можно достоверно определить частоту их возникновения или установить причинно-следственную связь с применением паливизумабу(см. также раздел "Особенности применения"). Поэтому частота таких побочных реакций была оценена по данным из безопасности, полученным в двух зарегистрированных клинических исследованиях, в которых было продемонстрировано отсутствие разницы относительно частоты возникновения побочных реакций в группе паливизумабу сравнительно с группой плацебо и которые не имели связи с применением препарата.

Побочные реакции, о которых сообщалось на протяжении клинических исследований и постмаркетингового приложения, :

* Побочные реакции, о которых сообщалось на протяжении постмаркетингового приложения

Реакции гиперчувствительности.

После введения паливизумабу сообщалось о развитии аллергических реакций, в т.ч. об очень жидких случаях развития анафилаксии и анафилактического шока иногда с летальным следствием(смотри также раздел "Особенности применения").

Постмаркетинговый опыт.

Были оцененные сообщения о возникновениях серьезных непредсказуемых побочных реакций, полученных на протяжении терапии паливизумабом в 1998 - 2002 годах, что охватывает 4 РСВ-сезони. В целом было получено 1291 сообщение во время терапии паливизумабом отмечено по назначению и на протяжении одного сезона. Появление побочных реакций потом 6-и или больше дозы наблюдалась лишь в 22 случаях(15 - потом 6-и дозы, 6 - потом 7-и дозы и 1 - потом 8-и дозы). Эти реакции были похожи по характеру и частоте, как и после первых 5 дозы.

Опыт применения паливизумабу в 1998 - 2000 годах в 20000 детей(1250 дети получили 6 инъекции, 183 ребенка получили 7 инъекции и 27 детей - 8 или 9 инъекции) показал, что побочные реакции, которые наблюдались у пациентов потом 6-и или больше дозы, были одинаковы по характеру и частоте, как и после первых 5 дозы.

Срок пригодности

3 годы.

Условия хранения

Хранить при температуре от 2°С до 8 °С(в холодильнике) в оригинальной картонной упаковке для защиты от света. Не замораживать.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

Раствор для инъекций по 50 мг в 0,5 мл, в флаконе для одноразового использования № 1 в картонной коробке.

Категория отпуска

За рецептом.

Производитель

Выпуск серии : Еббві С.р.л., Италия.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

С.Р. 148 Понтіна Км 52, СНС - Камповерде ди Апріліа(лок. Апріліа) - 04011 Апріліа(ЛТ), Италия.