Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

Вільвіо

(VYLVIO®)

Состав:

действующие вещества: омбитасвир, паритапревир, ритонавир;

1 таблетка содержит омбитасвиру 12,5 мг; паритапревиру 75 мг; ритонавиру 50 мг;

вспомогательные вещества: коповидон, витамин Е полиетиленгликоль сукцинат, пропиленгликолю монолаурат, сорбитану монолаурат, кремнию диоксид коллоидный безводен(E 551), натрию стеарилфумарат, спирт поливиниловий, макрогол 3350, тальк, титану диоксид(E 171), железа оксид(E 172).

Врачебная форма.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: продовгувати двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, розового цвета с тиснением "AV1" с одной стороны.

Фармакотерапевтична группа.

Противовирусные средства для системного приложения. Противовирусные средства прямого действия. Противовирусные средства для лечения гепатита С. Омбітасвір, паритапревир и ритонавир.

Код АТХ J05A P53.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Лекарственное средство Вільвіо, которое применяется в комбинации из дасабувиром, сочетает три противовирусных препарата прямого действия по разным механизмам действия и профилям резистентности, которые не перекрываются, мишенью этих препаратов является вирус гепатита С(ВГС) на многих этапах жизненного цикла вируса.

Ритонавір.

Ритонавір не имеет активности против ВГС. Ритонавір является мощным ингибитором CYP3A, который повышает системную экспозицию субстрата CYP3A паритапревиру.

Омбітасвір.

Омбітасвір является ингибитором NS5A - белка ВГС, которая играет ключевую роль в вирусной репликации.

Паритапревір.

Паритапревір является ингибитором протеазы NS3/4A ВГС, что является необходимой для протеолитического расщепления полипротеину ВГС(в зрелые формы белков NS3, NS4A, NS4B, NS5A и NS5B) и играет ключевую роль в вирусной репликации.

Фармакокинетика.

Фармакокінетичні свойства комбинации средства Вільвіоб из дасабувиром оценивали у здоровых взрослых добровольцев и у пациентов с хроническим гепатитом C. В таблице 1 приведены средние геометрические значения Cmax и AUC для омбітасвіру/паритапревіру/ритонавіру 25 мг/150 мг/100 мг один раз на сутки из дасабувиром 250 мг два раза на сутки после нескольких приложений вместе с едой у здоровых добровольцев.

Абсорбция.

Омбітасвір, паритапревир и ритонавир абсорбировались после перорального приема со средним значением Tmax приблизительно 4 - 5 часы. Тогда как экспозиция омбитасвиру повышалась пропорционально дозе, экспозиция паритапревиру и ритонавиру повышалась больше чем пропорционально дозе. Накопление является минимальным для омбитасвиру и приблизительно в 1,5 - 2 разы более высоким для ритонавиру и паритапревиру. Фармакокінетичний равновесное состояние для комбинации достигается приблизительно через 12 дни приема.

Абсолютная биодоступность омбитасвиру и паритапревиру в составе лекарственного средства Вільвіо представляла 50% при применении вместе с едой.

Влияние паритапревиру/ритонавиру на омбитасвир и дасабувир.

В присутствии паритапревиру/ритонавиру экспозиция дасабувиру снижается на 50 - 60%, тогда как экспозиция омбитасвиру растет на 31 - 47%.

Влияние омбитасвиру на паритапревир/ритонавир и дасабувир.

В присутствии омбитасвиру экспозиция паритапревиру изменялась не существенно(5 - 27%), тогда как экспозиция дасабувиру росла приблизительно на 30%.

Влияние дасабувиру на паритапревир/ритонавир и омбитасвир.

В присутствии дасабувиру экспозиция паритапревиру увеличивается на 50 - 65%, изменений в экспозиции омбитасвиру не происходило.

Влияние еды.

Омбітасвір, паритапревир и ритонавир следует применять одновременно с приемом еды. Во всех клинических испытаниях омбитасвир, паритапревир и ритонавир принимали вместе с едой.

Сравнительно с приемом натощак, применение омбитасвиру, паритапревиру, ритонавиру вместе с едой повышало среднюю экспозицию(AUC) на 82%, 211% и 49% соответственно. Повышение экспозиции не зависело от типа еды(умеренное содержимое жиров в сравнении с высоким содержанием жиров) и ее калорийности(600 ккал в сравнении с 1000 ккал). Для максимизации экспозиции Вільвіо следует принимать вместе с едой без учета содержимого жира или калорий.

Распределение.

Омбітасвір, паритапревир и ритонавир в значительной степени связываются с белками плазмы. Связывание с белками плазмы не испытывает существенных изменений у пациентов с нарушением функции почек или печенки. Коэффициент концентрации в плазме крови человека представлял от 0,6 до 0,8, что указывает на подавляющее распределение омбитасвиру и паритапревиру в плазме цельной крови.

Омбітасвір приблизительно на 99,9% связывался с белками плазмы крови. Паритапревір приблизительно на 97-98,6% связывался с белками плазмы крови человека. Ритонавір больше чем на 99% связывался с белками плазмы крови человека.

Даны in vitro указывают на то, что паритапревир является субстратом печеночных транспортеров увлечения OATP1B1 и OATP1B3.

Метаболизм и выведение.

Омбітасвір.

Омбітасвір метаболизуеться путем амидного гидролиза с дальнейшим окислительным метаболизмом. После приема разовой дозы 25 мг 14C-омбитасвиру без других препаратов исходный препарат в неизмененном виде обусловливал 8,9% суммарной радиоактивности в плазме человека; все в плазме крови было идентифицировано 13 метаболитив омбитасвиру. Считается, что эти метаболити не имеют противовирусной активности или нецелевой фармакологической активности.

После приема комбинации омбітасвір/паритапревір/ритонавір из дасабувиром или без него средний период полувыведения омбитасвиру представлял приблизительно 21 - 25 часы. После приема дозы 25 мг 14C-омбитасвиру приблизительно 90% радиоактивного вещества выводилось с калом и 2% с мочой. Омбітасвір в неизмененном виде обусловливал 88% радиоактивности в калении, которое указывает на то, что экскреция с желчью является основным путем выведения омбитасвиру.

Паритапревір.

Паритапревір метаболизуеться главным образом с помощью CYP3A4 и меньшей мерой CYP3A5. После приема разовой пероральной дозы 200 мг/100 мг 14C-паритапревиру/ритонавиру у людей исходный препарат был основным циркулирующим компонентом и обусловливал приблизительно 90% радиоактивности в плазме. В циркулирующей крови было выявлено по меньшей мере 5 второстепенных метаболитив паритапревиру, которые обусловливали приблизительно 10% радиоактивности в плазме. Считается, что эти метаболити не имеют противовирусной активности.

После приема комбинации омбітасвір/паритапревір/ритонавір из дасабувиром или без него средний период полувыведения паритапревиру представлял приблизительно 5,5 часы. После приема 200 мг 14C-паритапревиру вместе с 100 мг ритонавиру приблизительно 88% радиоактивного вещества выводилось с калом и незначительное количество(8,8%) с мочой. Метаболизм и экскреция исходного препарата с желчью способствовали выведению паритапревиру.

Ритонавір.

Ритонавір метаболизуеться главным образом с помощью CYP3A и меньшей мерой CYP2D6. Почти вся радиоактивность в плазме крови человека после одноразового перорального приема раствора из 600 мг 14C-ритонавиру была обусловлена ритонавиром в неизмененном виде.

После приема ритонавиру вместе с омбитасвиром и паритапревиром средний период полувыведения ритонавиру представлял приблизительно 4 часы. После одноразового приема дозы 600 мг 14C-ритонавиру в виде перорального раствора 86,4% радиоактивного вещества выводилось с калом и 11,3% дозы екскретувалося с мочой.

Данные взаимодействия in vitro.

Омбітасвір и паритапревир не ингибують транспортер органических анионов(OAT1) in vivo. Ожидается, что в клинически значимых концентрациях они также не ингибують транспортеры органических катионов(OCT1 и OCT2), транспортеры органических анионов(OAT3) или белки экструзии лекарственных средств и токсинов(MATE1 и MATE2K). Ритонавір не ингибуе OAT1 и ожидается, что в клинически значимых концентрациях он также не ингибуе OCT2, OAT3, MATE1 и MATE2K.

Особенные группы пациентов.

Пациенты пожилого возраста.

В результате популяционного анализа фармакокинетичних данных, полученных в клинических исследованиях третьей фазы, было выявлено, что увеличение или уменьшение возраста на 10 годы относительно 54 лет(медианы возраста пациентов в исследованиях третьей фазы) приводит к изменению показателей экспозиции омбитасвиру приблизительно на 10% и изменения экспозиции паритапревиру на ≤20%. Информация относительно фармакокинетики у пациентов возрастом >75 годы отсутствует.

Пол или масса тела.

В результате популяционного анализа фармакокинетичних данных, полученных в клинических исследованиях третьей фазы, было выявлено, что у пациентов женского пола показатели экспозиции омбитасвиру, паритапревиру и ритонавиру были приблизительно на 55%, 100% и 15% выше, чем у пациентов мужского пола. Однако потребности в корректировке дозы в зависимости от пола нет. Изменение массы тела на 10 кг относительно 76 кг(медиана массы тела в исследованиях третьей фазы) приводит к изменению показателей экспозиции омбитасвиру на <10%, не изменяет экспозицию паритапревиру. Массы тела нет достоверным предиктором экспозиции ритонавиру.

Расовая или этническая принадлежность.

В результате популяционного анализа фармакокинетичних данных, полученных в клинических исследованиях третьей фазы, было выявлено, что пациенты монголоидной расы имели на 18% - 21% высшие экспозиции омбитасвиру и на 37% - 39% высшие экспозиции паритапревиру, чем представители других рас. Экспозиции ритонавиру у пациентов разных рас были сравнимыми.

Нарушение функции почек.

У пациентов с легким, умеренным или тяжелым нарушением функции почек изменения в экспозиции омбитасвиру, паритапревиру и ритонавиру не считались клинически значимыми. Ограниченные даны относительно пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности указывают на отсутствие клинически значимых изменений в экспозиции. Для ВГС-інфікованих пациентов с легким, умеренным или тяжелым нарушением функции почек или пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, которые находятся на диализе, корректировка дозы лекарственного средства Вільвіо, которое принимают из дасабувиром или без него, не нужна.

Фармакокинетику комбинации омбитасвиру 25 мг, паритапревиру 150 мг и ритонавиру 100 мг из дасабувиром 400 мг или без него оценивали у пациентов с легким(клиренс креатинина 60 -89 мл/хв), умеренным(клиренс креатинина 30 - 59 мл/хв) и тяжелым(клиренс креатинина 15 - 29 мл/хв) нарушением функции почек.

Назначение лекарственного средства Вільвіоб из дасабувиром.

Показатели экспозиции омбитасвиру у пациентов с легким, умеренным и тяжелым нарушением функции почек были сравнимыми с такими у пациентов с нормальной почечной функцией.

Значения Cmax паритапревиру были сравнимыми, но значения AUC были на 19%, 33% и 45% более высокими в случае легкого, умеренного или тяжелого нарушения функции почек соответственно. Плазменные концентрации ритонавиру повышались при ухудшении функции почек : значения Cmax и AUC были на 26% - 42%, 48% - 80% и 66% - 114% более высокими у пациентов с легким, умеренным и тяжелым нарушением функции почек соответственно.

Назначение лекарственного средства Вільвіо.

После приема лекарственного средства Вільвіоб изменения показателей экспозиции омбитасвиру, паритапревиру и ритонавиру у пациентов с легким, умеренным и тяжелым нарушением функции почек были подобными тем, которые наблюдались при применении лекарственного средства Вільвіо вместе с дасабувиром, и не считались клинически значимыми.

Нарушение функции печенки.

У пациентов с легким(класс А за Чайлдом - Пью) и умеренным(класс В за Чайлдом - Пью) нарушением функции печенки изменения в экспозиции омбитасвиру, паритапревиру и ритонавиру не считались клинически значимыми. Для ВГС-інфікованих пациентов с легким и умеренным нарушением функции печенки корректировки дозы лекарственного средства Вільвіоб или дасабувиру не нужно.

Назначение лекарственного средства Вільвіоб из дасабувиром.

Фармакокинетику комбинации омбитасвиру 25 мг, паритапревиру 200 мг и ритонавиру 100 мг из дасабувиром 400 мг оценивали у пациентов с легким(класс А за Чайлдом - Пью), умеренным(класс В за Чайлдом - Пью) и тяжелым(класс С за Чайлдом - Пью) нарушением функции печенки.

У пациентов с легким нарушением функции печенки средние значения Cmax и AUC паритапревиру, ритонавиру и омбитасвиру снизились на 29% - 48%, 34% - 38% и к 8% соответственно в сравнении с пациентами с нормальной печеночной функцией.

У пациентов с умеренным нарушением функции печенки средние значения Cmax и AUC омбитасвиру и ритонавиру снизились на 29% - 30% и 30% - 33% соответственно, тогда как средние значения Cmax и AUC паритапревиру повысились на 26% - 62% в сравнении с пациентами с нормальной печеночной функцией.

Сравнительно с пациентами с нормальной функцией печенки, у пациентов с тяжелым нарушением функции печенки Cmax и AUC паритапревиру повышались в 3,2-9,5 раза; значения Cmax ритонавиру уменьшались на 35%, а AUC - повышались на 13%; показатели Cmax и AUC омбитасвиру уменьшались на 68% и 54% соответственно.

Таким образом, лекарственное средство Вільвіо нельзя применять пациентам с умеренной и тяжелой степенью нарушения функции печенки(класс В и С за Чайлдом - Пью) (см. раздел "Противопоказания").

Назначение лекарственного средства Вільвіо.

Фармакокинетика комбинации омбитасвиру 25 мг, паритапревиру 200 мг и ритонавиру 100 мг у пациентов с легким(класс А за Чайлдом - Пью), умеренным(класс В за Чайлдом - Пью) и тяжелым(класс С за Чайлдом - Пью) нарушением функции печенки не оценивалась. Результаты оценки фармакокинетики комбинации 25 мг омбитасвиру, 200 мг паритапревиру и 100 мг ритонавиру из 400 мг дасабувиру могут быть экстраполированные на комбинацию 25 мг омбитасвиру, 200 мг паритапревиру и 100 мг ритонавиру.

Деть.

Фармакокинетика лекарственного средства Вільвіоб у детей не исследовалась.

Клинические характеристики.

Показание.

Лечение хронического вирусного гепатита C(ХВГС) у взрослых в комбинации с другими лекарственными средствами. Для получения детальной информации относительно генотип-специфичной активности смотри разделы "Особенные меры безопасности" и "Способ применения и дозы".

Противопоказание.

· Повышенная чувствительность к любому активному или неактивному компоненту препарата.

· Умеренное или тяжелое нарушение функции печенки(классы В и С за Чайлдом - Пью).

· Одновременное приложение с препаратами, которые содержат етинилестрадиол, например, такими, которые содержатся в большинстве пероральных контрацептивов или контрацептивных влагалищных кольцах.

· Одновременное приложение с лекарственными средствами, клиренс которых в значительной степени зависит от CYP3A и повышения плазменных уровней которых ассоциируется с развитием серьезных и опасных для жизни нежелательных явлений. К таким принадлежат: альфузозину гидрохлорид, амиодарон, астемизол, терфенадин, блонансерин, цизаприд, колхицин у пациентов с нарушением функции почек или печенки, дизопирамид, дронедарон, ерготамин, дигидроэрготамин, ергоновин, метилергометрин, фузидова кислота, ловастатин, симвастатин, аторвастатин, луразидон, пероральный мидазолам, триазолу, пимозид, кветиапин, хинидин, ранолазин, сальметерол, силденафил(для лечения легочной артериальной гипертензии), тикагрелор.

· Одновременное применение Вільвіо(в комбинации из дасабувиром или отдельно) с лекарственными средствами, которые являются умеренными или мощными индукторами ферментов, может снизить концентрацию омбитасвиру, паритапревиру и ритонавиру в плазме крови и привести к снижению их терапевтического эффекта. Например: карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, ефавиренз, невирапин, етравирин, ензалутамид, митотан, рифампицин, препараты растительного происхождения, которые содержат зверобоя продырявленный(Hypericum perforatum).

· Одновременное применение Вільвіо(в комбинации из дасабувиром или отдельно) с лекарственными средствами, которые являются мощными ингибиторами CYP3А4 и могут привести к повышению концентрации паритапревиру в плазме крови. Например: кобицистат, индинавир, лопинавир/ритонавир, саквинавир, типранавир, итраконазол, кетоконазол, позаконазол, вориконазол, кларитромицин, телитромицин, кониваптан.

· Одновременное применение Вільвіо в комбинации из дасабувиром и препаратами, которые являются мощными ингибиторами CYP2C8(например, гемфиброзил), может повышать концентрацию дасабувиру в плазме.

· Одновременное применение Вільвіо в комбинации из дасабувиром и препаратами, которые являются мощными индукторами CYP2C8, может значительно снизить концентрацию дасабувиру в плазме.

Если лекарственное средство Вільвіо назначается вместе с рибавирином, то следует также учитывать противопоказание к применению рибавирину. Для получения детальной информации обратитесь к инструкции для медицинского приложения.

Особенные меры безопасности.

Лекарственное средство Вільвіо не рекомендовано к применению как монотерапия и должен назначаться в комбинации с другими лекарственными средствами для лечения ВГС.

Риск декомпенсации функции печенки / печеночной недостаточности у пациентов с циррозом.

Післяреєстраційні даны о применении лекарственного средства Вільвіоб из дасабувиром или без него и из рибавирином или без него содержат сообщение о случаях декомпенсации печеночной недостаточности, включая необходимость трансплантации печенки или летальное следствие. В большинстве пациентов с такими тяжелыми последствиями были доказательства наличия запущенного или декомпенсированного цирроза еще к началу лечения. Хотя причинную связь трудно установить через позднюю стадию заболевание, потенциальный риск не может быть исключено.

Лекарственное средство Вільвіо противопоказано пациентам с умеренным и тяжелым нарушением функции печенки(классы В и С за Чайлдом - Пью) (см. разделы "Противопоказания" и "Фармакологические свойства").

Пациенты с циррозом печенки :

· Необходимый контроль клинической симптоматики в связи с возможным появлением признаков декомпенсации функции печенки(таких как асцит, печеночная энцефалопатия, кровотечение из варикозный расширенных вен пищевода);

· биохимические показатели функции печенки, включая прямой билирубин, нужно оценивать перед началом лечения, в течение первых 4 недель лечения и в дальнейшем за клиническими показаниями;

· следует прекратить лечение в случае появления четких признаков декомпенсации функции печенки.

Повышенный риск подъема уровня АЛТ.

В ходе клинических исследований применения комбинации Вільвіо + дасабувир из рибавирином или без него меньше чем у 1% пациентов(35 с 3039) после начала лечения наблюдалось повышение сывороточных уровней АЛТ до значений, что в 5 и больше раз превышали верхний предел нормы. Повышены уровни АЛТ были обычно асимптоматичными, возникали в течение первых 4 недель лечения, не сопровождались подъемом уровней билирубина и снижались в течение 2 недель после появления на фоне продолжения приема Вільвіоб из дасабувиром из рибавирином или без него.

Такие подъемы уровней АЛТ наблюдались достоверно чаще у пациентов, которые использовали лекарственные средства, которые содержат етинилестрадиол, например комбинированные пероральные контрацептивы или контрацептивные влагалищные кольца(6 из 25 пациентов). В отличие от этого, среди женщин, которые использовали другие типы естрогенив, такие как эстрадиол и конъюговани естрогени, что применяются в заместительной гормональной терапии, частота случаев повышения АЛТ была подобной такой, у пациентов, которые не принимали никаких естрогенив(1%).

Пациентов, которые использовали лекарственные средства, которые содержат етинилестрадиол(комбинированные пероральные контрацептивы или контрацептивные влагалищные кольца) нужно перевести на альтернативный метод контрацепции(например прогестин или негормональные методы) к началу терапии Вільвіоб из дасабувиром.

Хотя повышения уровней АЛТ, которые наблюдались при применением Вільвіоб из дасабувиром, были бессимптомными, пациентам следует сообщить о необходимости немедленно обратиться за консультацией врача в случае появления ранних признаков воспаления печенки, таких как усталость, слабость, отсутствие аппетита, тошнота и блюет, а также более поздних признаков, таких как желтуха или обесцвечение кала. Постоянный мониторинг ферментов печенки не является необходимым для пациентов, которые не имеют цирроза. Ранняя отмена приема лекарственного средства может привести к резистентности к препарату, но неизвестно, как это может повлиять на дальнейшую терапию.

Беременность и сопутствующее приложение из рибавирином.

Особенную осторожность следует соблюдать, во избежание беременности у пациенток и женщин-партнеров пациентов мужского пола, которые применяют Вільвіо в комбинации из рибавирином. Для получения детальной информации следует ознакомиться с инструкцию для медицинского применения рибавирину.

Генотип-специфічна активность.

Относительно рекомендованных режимов для разных генотипов ВГС см. раздел "Способ применения и дозы". Эффективность Вільвіо не исследовалась у пациентов больных на ХВГС 2,3,5 и 6 генотипы. Лекарственное средство Вільвіо не следует применять для лечения больных с этими генотипами.

Одновременное приложение с другими противовирусными препаратами прямого действия против ВГС.

Безопасность и эффективность применении Вільвіоб исследовано при применении в комбинации из дасабувиром та/або рибавирином. Применение с другими противовирусными средствами не исследовалось, потому не может быть рекомендованным.

Повторное лечение.

Эффективность применения Вільвіо пациентам, которые раньше принимали Вільвіоб или другие лекарственные средства таких же классов(ингибиторы NS3/4A или ингибиторы NS5A), не установлено.

Применение из такролимусом, сиролимусом и еверолимусом.

Одновременное назначение Вільвіоб из такролимусом, сиролимусом или еверолимусом, что применяется системно, повышает концентрацию имуносупресанта путем CYP3A - ингибування ритонавиром. Серьезные та/або такие, которые представляют угрозу для жизни, побочные реакции наблюдались при одновременном назначении Вільвіоб из дасабувиром и из такролимусом, что применялся системно. Такой же риск прогнозируется при одновременном приложении из сиролимусом или еверолимусом.

Следует избегать назначения такролимусу или сиролимусу из Вільвіо, если риск преобладает пользу. Одновременно применять такролимус или сиролимус из Вільвіоб и из дасабувиром необходимо с осторожностью(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"). Еверолімус нельзя назначать из-за отсутствия информации относительно корректировки доз.

Концентрацию такролимусу или сиролимусу в крови следует контролировать после начала и в течение всего совместимого использования из Вільвіоб и дасабувиром. При необходимости дозу та/або частоту приема такролимусу или сиролимусу следует откорректировать. Необходимо тщательным образом наблюдать за пациентом относительно любых изменений функции почек или нежелательных явлений, связанных с такролимусом или сиролимусом.

Применение с глюкокортикоидами, что метаболизуються CYP3A(например флютиказоном).

Необходимо проявлять осторожность, применяя лекарственное средство Вільвіо вместе с флютиказоном или другими глюкокортикоидами, что метаболизуються с помощью CYP3A. Сопутствующее применение ингаляционных глюкокортикоидов, что метаболизуються с помощью CYP3A, может повышать системную экспозицию глюкокортикоидов, а при применении схем, которые содержали ритонавир, наблюдались случаи синдрома Кушинга и дальнейшего подавления функции коры надпочечников. Сопутствующее применение лекарственного средства Вільвіоб и глюкокортикоидов, особенно долгосрочное, следует начинать, только если потенциальная польза лечения преобладает риск системных эффектов кортикостероидов.

Применение с колхицином.

Взаимодействие между Вільвіоб из дасабувиром или без него и колхицином не изучалась. Снижение дозы колхицина или временное прекращение лечения колхицином рекомендуется больным с нормальной функцией почек и печенки, если они нуждаются лечения с применением Вільвіоб из дасабувиром или без него. Больным с почечной или печеночной недостаточностью одновременное применение колхицина и Вільвіоб из дасабувиром или без него противопоказанное.

Применение из статинами.

Одновременное приложение из симвастатином, ловастатином и аторвастатином противопоказанное.

Применение из розувастатином.

Ожидается, что прием Вільвіоб из дасабувиром увеличивает экспозицию розувастатину больше чем в 3 разы. Если в период лечения возникает потребность в применении розувастатину, максимальная суточная доза розувастатину должна представлять 5 мг. В случае применения лекарственного средства Вільвіо без дасабувиру повышения экспозиции розувастатину является менее выраженным. В такой комбинации максимальная суточная доза розувастатину должна представлять 10 мг.

Применение из питавастатином и флувастатином.

Взаимодействие между питавастатином и флувастатином и Вільвіо не исследовалась. Теоретически одновременное приложение из Вільвіоб из дасабувиром или без него может увеличить экспозицию питавастатину и флувастатину. Временное прекращение терапии питавастатином и флувастатином рекомендованное в течение применения Вільвіо. Если одновременная терапия статинами является необходимой во время курса лечения Вільвіо, возможный переход на уменьшенные дозы правастатину/розувастатину.

Лечение пациентов из коинфекциею ВГС/ВИЧ.

Низкие дозы ритонавиру, что входит в состав лекарственного средства Вільвіо, могут способствовать отбору мутаций резистентности к ингибиторам протеазы в коинфикованих ВГС/ВИЧ пациентов, если они не получают антиретровирусную терапию. Пациенты с соединенной инфекцией ВГС/ВИЧ, которые не получают супресивной антиретровирусной терапии, не должны лечиться Вільвіо.

В случае наличия коинфекции ВГС/ВИЧ следует тщательным образом учитывать взаимодействия между препаратами.

Атазанавір можно применять в комбинации из Вільвіоб и дасабувиром при условии приема в одно и то же время. Атазанавір следует применять без ритонавиру, поскольку ритонавир в дозе 100 мг один раз на сутки обеспечивается приемом Вільвіо. Комбинация может повысить риск гипербилирубинемии(в том числе глазной желтухи), особенно когда в состав схемы лечения ХВГС входит рибавирин.

Дарунавір в дозе 800 мг 1 раз в сутки можно принимать в одно и то же время, что и Вільвіоб и дасабувиром, в случае отсутствия значительной резистентности к ингибиторам протеазы(сниженная экспозиция дарунавиру). Дарунавір нужно применять без ритонавиру, поскольку ритонавир в дозе 100 мг один раз на сутки обеспечивается приемом Вільвіо.

Любые другие ингибиторы протеазы ВИЧ(например индинавир, саквинавир, типранавир, лопинавир/ритонавир), кроме атазанавиру и дарунавиру, противопоказано применять одновременно.

Экспозиция ралтегравиру существенно увеличивается(в 2 разы). Комбинированное приложение в течение 12 - 24 недель ограниченной выборке пациентов не связывалось ни с какими проблемами безопасности.

Экспозиция рилпивирину существенно увеличивается(в 3 разы) при одновременном приложении из Вільвіоб и дасабувиром с потенциальным увеличением интервала QT. Добавление к схеме лечения ингибиторов протеазы ВИЧ(атазанавиру, дарунавиру) может еще больше повысить экспозицию рилпивирину, потому не рекомендованное. Рилпівірин следует применять с осторожностью и повторно контролировать ЭКГ.

Любые другие ННІЗТ(например ефавиренз, етравирин и невирапин), кроме рилпивирину, противопоказанные.

Реактивація вируса гепатита B.

Случаи реактивации вируса гепатита В(ВГВ), иногда летальные, было зарегистрировано под время или после лечения противовирусными средствами прямого действия. Скрининг относительно наличия ВГВ следует проводить у всех пациентов к началу лечения. Пациенты из коинфекциею ВГС/ВГВ имеют риск реактивации ВГВ, и потому они нуждаются наблюдения и ведения в соответствии с действующими клиническими рекомендациями.

Деть.

Эффективность и безопасность применения лекарственного средства Вільвіо детям и подросткам(в возрасте до 18 лет) не установлена. Данные отсутствуют.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Вільвіо можно применять из дасабувиром или без него. При одновременном приложении они имеют взаимное влияние. Следовательно, профиль взаимодействия компонентов следует рассматривать как комбинацию.

Фармакодинамічна взаимодействие.

Сопутствующее приложение с индукторами ферментов может увеличивать риск появления нежелательных явлений и повышения АЛТ. Сопутствующее приложение из етинилестрадиолом может увеличивать риск повышения АЛТ. Примеры индукторов ферментов, сопутствующее назначение которых противопоказано, приведенные в разделе "Противопоказания".

Фармакокінетична взаимодействие. Влияние лекарственного средства Вільвіо на другие препараты.

Исследование взаимодействия препаратов in vivo оценивали совокупный эффект всей комбинации, включая ритонавир.

В следующем разделе описаны некоторые транспортные молекулы и метаболические ферменты, на которые влияет лекарственное средство Вільвіо в сочетании из дасабувиром или без него. Ниже приведена информация относительно потенциальных взаимодействий с другими лекарственными средствами и коррекции доз.

Лекарственные средства, что метаболизуються с помощью CYP3A4.

Ритонавір является мощным ингибитором CYP3A. Сопутствующее применение Вільвіо(в комбинации из дасабувиром или отдельно) с лекарственными средствами, что метаболизуються главным образом с помощью CYP3A, может привести к повышению плазменных концентраций этих лекарственных средств. Одновременное приложение с препаратами, клиренс которых в значительной степени зависит от CYP3A и повышения плазменных уровней которых ассоциируется с развитием серьезных нежелательных явлений, противопоказанное.

Субстраты CYP3A, которые оценивались в исследованиях взаимодействия препаратов и могут нуждаться корректировки дозы та/або клинического мониторинга, включают циклоспорин, такролимус, сиролимус, амлодипин, рилпивирин и алпразолам. Примеры других субстратов CYP3A4, которые могут нуждаться корректировки дозы та/або клинического мониторинга, включают блокаторы кальциевых каналов(например нифедипин) и тразодон. Хотя бупренорфин и золпидем также метаболизуються CYP3A, исследования взаимодействий препаратов указывают на то, что корректировка дозы не нужна в случае сопутствующего применения этих лекарственных средств вместе с Вільвіо в комбинации из дасабувиром или без него.

Лекарственные средства, которые транспортируются с помощью OATP и OCT1.

Паритапревір является ингибитором печеночных транспортеров увлечения OATP1B1 и OATP1B3, а паритапревир и ритонавир являются ингибиторами OATP2B1. Ритонавір является ингибитором OCT1 in vitro, но клиническая значимость неизвестна. Сопутствующее применение лекарственного средства Вільвіо(в комбинации из дасабувиром или самостоятельно) с лекарственными средствами, которые являются субстратами OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1 или OCT1, может повышать плазменные концентрации этих субстратов транспортеров, что потенциально нуждается корректировки дозы/клинического мониторинга. Такие лекарственные средства включают некоторые статини, фексофенадин, репаглинид и антагонисты рецепторов ангиотензина II(например валзартан).

Субстраты OATP1B1/3, которые оценивались в исследованиях взаимодействия, включают правастатин и розувастатин.

Лекарственные средства, которые транспортируются с помощью BCRP.

Паритапревір, ритонавир и дасабувир являются ингибиторами BCRP in vivo. Сопутствующее применение Вільвіо(в комбинации из дасабувиром или самостоятельно) вместе с лекарственными средствами, которые являются субстратами BCRP, может повышать плазменные концентрации этих субстратов транспортеров, что потенциально нуждается корректировки дозы/клинического мониторинга. Такие лекарственные средства включают сульфасалазин, иматиниб и некоторые статини.

Субстраты BCRP, которые оценивались в исследованиях взаимодействия, включают розувастатин.

Лекарственные средства, которые транспортируются с помощью P, - gp в кишечнике.

Хотя паритапревир, ритонавир и дасабувир являются ингибиторами P - gp in vitro, не было отмечено существенного изменения у экспозиции субстрата P - gp дигоксина в случае его приложения одновременно с Вільвіоб и дасабувиром. Однако сопутствующее применение дигоксина из Вільвіо без дасабувиру может привести к повышению плазменных концентраций. Вільвіо может повышать плазменную экспозицию лекарственных средств, чувствительных к изменению активности кишечного P, - gp(таких как дабигатрану етексилат).

Лекарственные средства, что метаболизуються путем глюкуронидации(UGT1A1).

Паритапревір, омбитасвир и дасабувир являются ингибиторами UGT1A1. Сопутствующее применение Вільвіо в комбинации из дасабувиром или без него и лекарственных средств, какие метаболизуються главным образом с помощью UGT1A1, приводит к повышению плазменных концентраций таких лекарственных средств. Для лекарственных средств с узким терапевтическим диапазоном(например, левотироксин) рекомендованный регулярный клинический мониторинг.

Лекарственные средства, что метаболизуються с помощью CYP2C19.

Сопутствующее приложение из Вільвіо в комбинации из дасабувиром или без него может снизить экспозицию лекарственных средств, какие метаболизуються CYP2C19(например, лансопразол, езомепразол, S- мефенитоин), что может нуждаться корректировки дозы/клинического мониторинга. Субстраты CYP2C19, оцененные в исследованиях взаимодействия, включают омепразол и есциталопрам.

Лекарственные средства, что метаболизуються с помощью CYP2C9.

Лекарственное средство Вільвіо, которое применялось в комбинации из дасабувиром или без него, не влияло на экспозицию субстрата CYP2C9 варфарину. Ожидается, что другие субстраты CYP2C9, такие как НПЗЗ(например ибупрофен), противодиабетические средства(например глимепирид, глiпiзид), не нуждаются корректировки дозы.

Лекарственные средства, что метаболизуються с помощью CYP2D6 или CYP1A2.

Лекарственное средство Вільвіо, которое применялось в комбинации из дасабувиром или без него, не влияло на экспозицию субстрата CYP2D6/CYP1A2 дулоксетину. Экспозиция циклобензаприну, субстрату CYP1A2, уменьшается. Для других субстратов CYP1A2(например, ципрофлоксацин, циклобензаприн, теофиллин и кофеин) могут быть нужны клинический мониторинг и корректировка дозы. Ожидается, что для субстратов CYP2D6(например, дезипрамин, метопролол и декстрометорфан) корректировки дозы не нужно.

Лекарственные средства, которые екскретуються почками с помощью транспортных белков.

Омбітасвір, паритапревир и ритонавир не ингибують транспортер органических анионов(OAT1) in vivo, что подтверждается отсутствием взаимодействия из тенофовиром(субстратом OAT1). Исследование in vitro демонстрируют, что омбитасвир, паритапревир и ритонавир в клинически значимых концентрациях не являются ингибиторами транспортеров органических катионов(OCT2), транспортеров органических анионов(OAT3) или белков экструзии лекарственных средств и токсинов(MATE1 и MATE2K).

Таким образом, ожидается, что Вільвіоб из дасабувиром или без него не влияет на препараты, какие екскретуються главным образом почками с помощью этих транспортеров.

Влияние других лекарственных средств на фармакокинетику омбитасвиру, паритапревиру и дасабувиру.

Лекарственные средства, что ингибують CYP3A4.

Сопутствующее применение Вільвіо(в комбинации из дасабувиром или отдельно) вместе с мощными ингибиторами CYP3A может повышать концентрации паритапревиру.

Индукторы ферментов.

Считается, что сопутствующее применение Вільвіоб и дасабувиру с лекарственными средствами, которые являются мощными или умеренными индукторами ферментов, приводит к снижению плазменных концентраций омбитасвиру, паритапревиру, ритонавиру и дасабувиру и уменьшение их терапевтического эффекта. Противопоказанные индукторы ферментов представленные в разделе "Противопоказания".

Лекарственные средства, что ингибують CYP3A4 и транспортные белки.

Паритапревір метаболизуеться главным образом с помощью CYP3A4 и екскретуеться с желчью(субстрат печеночных транспортеров OATP1B1, P - gp и BCRР). Следует быть очень внимательными в случае сопутствующего применения Вільвіо с другими лекарственными средствами, которые являются умеренными ингибиторами CYP3A4 или ингибиторами нескольких транспортеров(P - gp, BCRP та/або OATP1B1/ OATP1B3). Эти лекарственные средства могут приводить к клинически значимому повышению экспозиции паритапревиру(например, ритонавир из атазанавиром, эритромицин, дилтиазем или верапамил).

Лекарственные средства, что ингибують транспортные белки.

Мощные ингибиторы P - gp, BCRP, OATP1B1 та/або OATP1B3 способны повышать экспозицию паритапревиру. Ожидается, что ингибування этих транспортеров не приведет к клинически значимому повышению экспозиции омбитасвиру и дасабувиру.

Пациенты, которые получают антагонисты витамина К.

Поскольку функция печенки может изменяться во время лечения Вільвіо в комбинации из дасабувиром или без него, рекомендуется тщательный мониторинг международного нормализованного отношения(МНВ).

Установлены и потенциальные взаимодействия с другими лекарственными средствами.

Рекомендации относительно одновременного применения Вільвіоб из дасабувиром или без него в комбинации с другими лекарственными средствами приведено ниже. Относительно препаратов, противопоказанных к одновременному приложению из Вільвіо, обратитесь к разделу "Противопоказания". Коррекция дозы омбітасвіру/паритапревіру/ритонавіру и дасабувиру не нужна при одновременном приложении с лекарственными средствами, которые нижеприведены.

Если на фоне приема Вільвіо в комбинации из дасабувиром или без него пациент уже принимает или начинает принимать другое лекарственное средство(средства), для которого ожидается потенциальное взаимодействие препаратов, следует рассмотреть возможность коррекции дозы сопутствующего лекарственного средства(средств) или соответствующего клинического мониторинга.

Если корректировка дозы сопутствующего лекарственного средства обусловлена лечением Вільвіоб или Вільвіоб из дасабувиром, следует провести повторную корректировку дозы по завершению приема Вільвіоб из дасабувиром или без него. Ниже показаны изменения концентрации Вільвіо, дасабувиру и сопутствующих препаратов.

Взаимодействие оценивалось для Вільвіоб из дасабувиром, но не для Вільвіо без дасабувиру из карбамазепином, фуросемидом, золпидемом, дарунавиром(два раза на сутки), дарунавиром(применение вечером), атазанавиром(применение вечером), рилпивирином, абакавиром/ламивудином, долутагревиром, метформином, сульфаметоксазолом/ триметопримом, циклобензаприном, каризопродолом, гидрокодоном/парацетамолом или диазепамом.

Таким образом, для этих лекарственных средств результаты взаимодействия и рекомендации относительно дозирования Вільвіоб из дасабувиром могут быть экстраполированные на режим лечения Вільвіо без дасабувиру.

Стрелки указывают направление изменения в экспозиции(Cmax и AUC) для Вільвіоб и других лекарственных средств, которые применяются одновременно, : ↑ - повышение(больше чем на 20%), ↓ - снижение(больше чем на 20%), ↔ - без изменений или изменения меньше чем на 20%. Этот список не исчерпывает.

Антагонист альфа 1-адренорецепторив.

Альфузозин(ингибування CYP3A ритонавиром). Не исследовалось. Ожидается: ↑ альфузозину. Одновременное приложение противопоказанное.

Аминосалицилаты.

Сульфасалазин(ингибування BCRP паритапревиром, ритонавиром и дасабувиром). Не исследовалось. Ожидается: ↑ сульфасалазину. Сульфасалазин применять с осторожностью.

Блокаторы рецепторов ангиотензина.

Валзартан, лозартан, кандезартан(ингибування OATP1B та/або CYP3A4 паритапревиром). Не исследовалось. Ожидается: ↑ валзартану, ↑ лозартану, ↑ кандезартану. Рекомендованный клинический мониторинг и снижение дозы блокаторов рецепторов ангиотензина.

Противоаритмичные средства.

Амиодарон, дронедарон, хинидин, ранолазин(ингибування CYP3A4 ритонавиром). Не исследовалось. Ожидается: ↑ амиодарону, ↑ дронедарону, ↑ хинидину, ↑ ранолазину. Одновременное приложение противопоказанное.

Бепридил, лидокаин(системно), пропафенон. Ожидается: ↑ бепридилу, ↑ лидокаину, ↑ пропафенону. Рекомендовано снизить дозу противоаритмичных средств и контролировать их терапевтическую концентрацию в крови.

Дигоксин 0,5 мг разовая доза(ингибування P - gp паритапревиром, ритонавиром и дасабувиром). Вільвіоб из дасабувиром: ожидается: ↔ дигоксин, Cmax 1,15(1,04-1,27), AUC 1,16(1,09-1,23), Ctrough 1,01(0,97-1,05); ↔ омбитасвир, Cmax 1,03(0,97-1,10), AUC 1,00(0,98-1,03), Ctrough 0,99(0,96-1,02); ↔ паритапревиру, Cmax 0,92(0,80-1,06), AUC 0,94(0,81-1,08), Ctrough 0,92(0,82-1,02); ↔ дасабувир, Cmax 0,99(0,92-1,07), AUC 0,97(0,91-1,02), Ctrough 0,99(0,92-1,07); Коррекция дозы не нужна, рекомендованный надлежащий мониторинг уровней дигоксина в сыворотке крови. Вільвіо без дасабувиру: ↑ дигоксин, Cmax 1,58(1,43-1,73), AUC 1,36(1,21-1,54), Ctrough 1,24(1,07-1,43); ↔ омбитасвир, ↔ паритапревир, сила влияния была такая же, как и при применении Вільвіоб из дасабувиром. Снизить дозу дигоксина на 30-50%. Рекомендованный надлежащий мониторинг уровней дигоксина в сыворотке крови.

Антибиотики(системное приложение).

Кларитроміцин, телитромицин (ингибування CYP3A4/P - gp кларитромицином и ритонавиром.

Не исследовалось. Ожидается: ↑ кларитромицин, ↑ телитромицин, ↑ паритапревиру, ↑ дасабувир. Одновременное приложение противопоказанное.

Эритромицин(ингибування CYP3A4/P - gp эритромицином, паритапревиром, ритонавиром и дасабувиром). Не исследовалось. Ожидается: ↑ эритромицин, ↑ паритапревиру, ↑ дасабувир.

Применение Вільвіоб из дасабувиром или без него вместе с эритромицином может привести к повышению концентраций эритромицина и паритапревиру. Применять с осторожностью.

Фузидова кислота(ингибування CYP3A4 ритонавиром). Не исследовалось. Ожидается: ↑ фузидова кислота. Одновременное приложение противопоказанное.

Сульфаметоксазол, триметоприм 800/160 мг два раза на сутки(увеличение концентрации дасабувиру, возможно, через CYP2C8 ингибування триметопримом). Вільвіоб из дасабувиром: ↑ сульфаметоксазол, Cmax 1,21(1,15-1,28), AUC 1,17(1,14-1,20), Ctrough 1,15(1,10-1,20); ↑ триметоприм, Cmax 1,17(1,12-1,22), AUC 1,22(1,18-1,26), Ctrough 1,25(1,19-1,31); ↔ омбитасвир, Cmax 0,88(0,83-0,94), AUC 0,85(0,80-0,90); ↓ паритапревир, Cmax 0,78(0,61-1,01), AUC 0,87(0,72-1,06); ↑ дасабувир, Cmax 1,15(1,02-1,31), AUC 1,33(1,23-1,44). Вільвіо без дасабувиру: Не исследовалось. Ожидается такое же влияние как при применении из Вільвіоб из или без дасабувиру. Не нужно корректировать дозу при применении из Вільвіоб из или без дасабувиром.

Противоопухолевые средства.

Ензалутамід, митотан(индуктирование CYP3A4 ензалутамидом или митотаном).

Не исследовалось. Ожидается: ↓ омбитасвир, ↓ паритапревиру, ↓ дасабувир. Одновременное приложение противопоказанное.

Іматиніб(ингибування BCRP паритапревиром, ритонавиром и дасабувиром). Не исследовалось. Ожидается: ↑ иматиниб. Рекомендованный клинический мониторинг и снижение дозы иматинибу.

Антикоагулянты.

Варфарин(5 мг разовая доза и другие антагонисты витамина К). ↔ R- варфарин, Cmax 1,05(0,95-1,17), AUC 0,88(0,81-0,95), Ctrough 0,94(0,84-1,05); ↔ S- варфарин, Cmax 0,96(0,85-1,08), AUC 0,88(0,81-0,96), Ctrough 0,95(0,88-1,02); ↔ омбитасвир, Cmax 0,94(0,89-1,00), AUC 0,96(0,93-1,00), Ctrough 0,98(0,95-1,02); ↔ паритапревиру Cmax 0,98(0,82-1,18), AUC 1,07(0,89-1,27), Ctrough 0,96(0,85-1,09); ↔ дасабувир, Cmax 0,97(0,89-1,06), AUC 0,98(0,91-1,06), Ctrough 1,03(0,94-1,13).

Никакие изменения в фармакокинетике варфарину не ожидаются. Рекомендованный надлежащий мониторинг международного нормализованного отношения(МНВ) для всех антагонистов витамина К через изменения функций печенки в течение лечения Вільвіоб из дасабувиром или без него.

Дабігатрану етексилат(ингибування кишечного P - gp паритапревиром и ритонавиром). Не исследовалось. Ожидается: ↑ дабигатрану етексилат. Вільвіо без дасабувиру может повышать плазменные концентрации дабигатрану етексилату. Применять с осторожностью.

Флуїндіон. ↓ флуиндион. Рекомендованный мониторинг международного нормализованного отношения(МНВ).

Противосудорожные средства.

Карбамазепин 200 мг 1 раз в день с дальнейшим приложением 200 мг два раза на день(индуктирование CYP3A4 карбамазепином). ↔ карбамазепин, Cmax 1,10(1,07-1,14), AUC 1,17(1,13-1,22), Ctrough 1,35(1,27-1,45); ↓ карбамазепин 10,11 - эпоксид, Cmax 0,84(0,82-0,87), AUC 0,75(0,73-0,77), Ctrough 0,57(0,54-0,61); ↓ омбитасвир Cmax 0,69(0,61-0,78), AUC 0,69(0,64-0,74); ↓ паритапревиру Cmax 0,34(0,25-0,48), AUC 0,30(0,23-0,38); ↓ дасабувир Cmax 0,45(0,41-0,50), AUC 0,30(0,28-0,33). Одновременное приложение противопоказанное.

Фенобарбитал(индуктирование CYP3A4 фенобарбиталом). Не исследовалось. Ожидается: ↓ омбитасвир, ↓ паритапревиру, ↓ дасабувир. Одновременное приложение противопоказанное.

Фенитоин(индуктирование CYP3A4 фенитоином). Не исследовалось. Ожидается: ↓ омбитасвир, ↓ паритапревиру, ↓ дасабувир. Одновременное приложение противопоказанное.

S- мефенитоин(индуктирование CYP2C19 ритонавиром). Не исследовалось. Ожидается: ↓ S- мефенитоин. Для S- мефенитоину могут быть нужны клинический мониторинг и коррекция дозы.

Антидепрессанты.

Есциталопрам(10 мг разовая доза). Вільвіо + дасабувир : ↔ есциталопрам, Cmax 1,00(0,96-1,05), AUC 0,87(0,80-0,95); ↑ S- десметилциталопрам, Cmax 1,15(1,10-1,21), AUC 1,36(1,03-1,80); ↔ омбитасвир, Cmax 1,09(1,01-1,18), AUC 1,02(1,00-1,05), Ctrough 0,97(0,92-1,02); ↔ паритапревиру, Cmax 1,12(0,88-1,43), AUC 0,98(0,85-1,14), Ctrough 0,71(0,56-0,89); ↔ дасабувир, Cmax 1,10(0,95-1,27), AUC 1,01(0,93-1,10), Ctrough 0,89(0,79-1,00). Вільвіо без дасабувиру: ↓ есциталопрам, влияние было такой же, как при применении Вільвіо+дасабувир; ↔ S- десметилциталопрам, Cmax 1,17(1,08-1,26), AUC 1,07(1,01-1,13); ↔ омбитасвир, ↔ паритапревиру, влияние было такой же, как при применении Вільвіо+дасабувир. Для есциталопраму коррекция дозы не нужна.

Дулоксетин(60 мг разовая доза). Вільвіо + дасабувир : ↓ дулоксетин, Cmax 0,79(0,67-0,94), AUC 0,75(0,67-0,83); ↔ омбитасвир, Cmax 0,98(0,88-1,08), AUC 1,00(0,95-1,06), Ctrough 1,01(0,96-1,06); ↓ паритапревиру, Cmax 0,79(0,53-1,16), AUC 0,83(0,62-1,10), Ctrough 0,77(0,65-0,91); ↔ дасабувир, Cmax 0,94(0,81-1,09), AUC 0,92(0,81-1,04), Ctrough 0,88(0,76-1,01). Вільвіо без дасабувиру: ↔ дулоксетин, ↔ омбитасвир, влияние было такой же, как при применении Вільвіо+дасабувир, ↔ паритапревиру, Cmax 1,07(0,63-1,81), AUC 0,96(0,70-1,32), Ctrough 0,93(0,76-1,14). Коррекция дозы не нужна.

Тразодон(ингибування CYP3A ритонавиром). Не исследовалось. Ожидается: ↑ тразодон. Тразодон следует применять с осторожностью, рассмотреть возможность уменьшения дозы.

Антидиуретический гормон.

Коніваптан (ингибування CYP3A4/P - gp кониваптаном и паритапревіром/омбітасвіром/

ритонавиром). Не исследовалось. Ожидается: ↑ кониваптан, ↑ паритапревиру, ↑ дасабувир. Одновременное приложение противопоказанное.

Противогрибковые средства.

Кетоконазол 400 мг один раз на день(ингибування CYP3A4/P - gp кетоконазолом и паритапревір/омбітасвіром/ритонавіром). Вільвіоб из дасабувиром: ↑ кетоконазол, Cmax 1,15(1,09-1,21), AUC 2,17(2,05-2,29); ↔ омбитасвир, Cmax 0,98(0,90-1,06), AUC 1,17(1,11-1,24); ↑ паритапревиру, Cmax 1,37(1,11-1,69), AUC 1,98(1,63-2,42); ↑ дасабувир, Cmax 1,16(1,03-1,32), AUC 1,42(1,26-1,59). Вільвіо без дасабувиру: ↑ кетоконазол, ↑ омбитасвир, влияние было такой же, как при применении Вільвіоб из дасабувиром; ↑ паритапревиру, Cmax 1,72(1,32-2,26), AUC 2,16(1,76-2,66). Одновременное приложение противопоказанное.

Ітраконазол, позаконазол(ингибування CYP3A4 та/або P - gp итраконазолом, позаконазолом и паритапревір/ритонавіром/омбітасвіром). Не исследовалось. Ожидается: ↑ итраконазол, ↑ позаконазол, ↑ паритапревир, ↑ дасабувир. Одновременное приложение противопоказанное.

Вориконазол(индуктирование CYP2C19 и ингибування CYP3A ритонавиром). Не исследовалось. Ожидается: у пациентов из скорым CYP2C19- метаболизмом: ↓ вориконазол, ↑ паритапревиру, ↑ дасабувир; у пациентов с медленным CYP2C19- метаболизмом: ↑ вориконазол, ↑ дасабувир, ↑ паритапревиру. Одновременное приложение противопоказанное.

Противоподагрические средства.

Колхицин(ингибування CYP3A ритонавиром). Не исследовалось. Ожидается: ↑ колхицин. Пациентам с нормальной функцией почек и печенки рекомендовано снизить дозу колхицина или сделать перерыв в приеме колхицина. Пациентам с нарушением функции почек или печенки одновременное применение колхицина из Вільвіоб из дасабувиром или без него противопоказанное.

Антигистаминные средства.

Астемізол, терфенадин(ингибування CYP3A ритонавиром). Не исследовалось. Ожидается: ↑ астемизол/терфенадин. Одновременное приложение противопоказанное.

Фексофенадин(ингибування OATP1B1 паритапревиром). Не исследовалось. Ожидается: ↑ фексофенадин. Применять с осторожностью.

Антигіперліпідемічні средства.

Гемфіброзил 600 мг два раза на сутки(повышение уровня дасабувиру, достоверно, через ингибування CYP2C8; повышение уровня паритапревиру, достоверно, через ингибування OATP1B1 гемфиброзилом). Вільвіоб из дасабувиром: ↑ паритапревир, Cmax 1,21(0,94-1,57), AUC 1,38(1,18-1,61); ↑ дасабувир, Cmax 2,01(1,71-2,38), AUC 11,25(9,05-13,99). Одновременное приложение противопоказанное. Вільвіо без дасабувиру: Не исследовалось. Взаимодействию не ожидается при одновременном назначении из Вільвіо без дасабувиру. Коррекция дозы не нужна.

Антимікобактеріальні средства.

Рифампіцин(индуктирование CYP3A4 рифампицином). Не исследовалось. Ожидается: ↓ паритапревиру, ↓ омбитасвир, ↓ дасабувир. Одновременное приложение противопоказанное.

Нейролептики.

Луразидон, пимозид, кветиапин(ингибування CYP3A ритонавиром). Не исследовалось. Ожидается: ↑ пимозид, ↑ кветиапин, ↑ луразидон. Одновременное приложение противопоказанное.

Антиагреганты.

Тикагрелор(ингибування CYP3A4 ритонавиром). Не исследовалось. Ожидается: ↑ тикагрелор. Одновременное приложение противопоказанное.

Антигіперглікемічні средства группы пероральных бигуанидив.

Метформин 500 мг разовая доза. Вільвіоб из дасабувиром: ↓ метформин, Cmax 0,77(0,71-0,83), AUC 0,90(0,84-0,97); ↔ омбитасвир, Cmax 0,92(0,87-0,98), AUC 1,01(0,97-1,05), Ctrough 1,01(0,98-1,04); ↓ паритапревир, Cmax 0,63(0,44-0,91), AUC 0,80(0,61-1,03), Ctrough 1,22(1,13-1,31); ↔ дасабувир, Cmax 0,83(0,74-0,93), AUC 0,86(0,78-0,94), Ctrough 0,95(0,84-1,07). Вільвіо без дасабувиру: не исследовалось, ожидается эффект, подобный такому при применении Вільвіоб из дасабувиром. Коррекция дозы не нужна.

Блокаторы кальциевых каналов.

Амлодипін 5 мг разовая доза(ингибування CYP3A ритонавиром). Вільвіоб из дасабувиром: ↑ амлодипин, Cmax 1,26(1,11-1,44), AUC 2,57(2,31-2,86); ↔ омбитасвир, Cmax 1,00(0,95-1,06), AUC 1,00(0,97-1,04), Ctrough 1,00(0,97-1,04); ↓ паритапревир, Cmax 0,77(0,64-0,94), AUC 0,78(0,68-0,88), Ctrough 0,88(0,80-0,95); ↔ дасабувир, Cmax 1,05(0,97-1,14), AUC 1,01(0,96-1,06), Ctrough 0,95(0,89-1,01). Вільвіо без дасабувиру: не исследовалось, ожидается эффект, подобный к Вільвіоб из дасабувиром. Рекомендовано уменьшить дозу амлодипину на 50% и наблюдать за клиническим состоянием больного.

Дилтіазем, верапамил(ингибування CYP3A4/P - gp). Не исследовалось. Ожидается: ↑ дилтиазем, верапамил, ↑ паритапревиру, ↑/↔ дасабувир. Применять с осторожностью через возможность повышения экспозиции паритапревиру.

Нифедипин(ингибування CYP3A4 ритонавиром). Не исследовалось. Ожидается: ↑ нифедипин Снижения дозы и клинический мониторинг блокаторов кальциевых каналов рекомендуется при одновременном приложении из Вільвіоб из дасабувиром или без него.

Контрацептивы.

Етинілестрадіол/норгестимат 0,035/0,25 мг один раз на сутки(ингибування УГТ паритапревиром, омбитасвиром и дасабувиром). ↔ етинилестрадиол, Cmax 1,16(0,90-1,50), AUC 1,06(0,96-1,17), Ctrough 1,12(0,94-1,33); метаболити норгестимату: ↑ норгестрел, Cmax 2,26(1,91-2,67), AUC 2,54(2,09-3,09), Ctrough 2,93(2,39-3,57); ↑ норелгестромин, Cmax 2,01(1,77-2,29), AUC 2,60(2,30-2,95), Ctrough 3,11(2,51-3,85), ↔ омбитасвир, Cmax 1,05(0,81-1,35), AUC 0,97(0,81-1,15), Ctrough 1,00(0,88- 1,12); ↓ паритапревир, Cmax 0,70(0,40-1,21), AUC 0,66(0,42-1,04), Ctrough 0,87(0,67-1,14); ↓ дасабувир, Cmax 0,51(0,22-1,18), AUC 0,48(0,23-1,02), Ctrough 0,53(0,30- 0,95). Применение пероральных контрацептивов, которые содержат етинилестрадиол противопоказанное.

Норэтиндрон(пилюля, которая содержит лишь прогестин) 0,35 мг один раз на день. Вільвіоб из дасабувиром: ↔ норэтиндрон, Cmax 0,83(0,69-1,01), AUC 0,91(0,76-1,09), Ctrough 0,85(0,64-1,13); ↔ омбитасвир, Cmax 1,00(0,93-1,08), AUC 0,99(0,94-1,04), Ctrough 0,97(0,90-1,03); ↑

паритапревир, Cmax 1,24(0,95-1,62), AUC 1,23(0,96-1,57), Ctrough 1,43
( 1,13-1,80); ↔ дасабувир, Cmax 1,01(0,90-1,14), AUC 0,96(0,85-1,09), Ctrough 0,95(0,80-1,13).

Вільвіо без дасабувиру: не исследовалось, ожидается эффект, подобный такому при применении Вільвіоб из дасабувиром. Коррекция дозы не нужна.

Диуретики.

Фуросемид 20 мг разовая доза(ингибування UGT1A1 паритапревиром, омбитасвиром и дасабувиром). Вільвіоб из дасабувиром: ↑ фуросемид, Cmax 1,42(1,17-1,72), AUC 1,08(1,00-1,17); ↔ омбитасвир, Cmax 1,14(1,03-1,26), AUC 1,07(1,01-1,12), Ctrough 1,12
( 1,08-1,16); ↔ паритапревир, Cmax 0,93(0,63-1,36), AUC 0,92(0,70-1,21), Ctrough 1,26
( 1,16-1,38); ↔ дасабувир, Cmax 1,12(0,96-1,31), AUC 1,09(0,96-1,23), Ctrough 1,06
( 0,98-1,14). Вільвіо без дасабувиру: не исследовалось, ожидается эффект, подобный такому при применении Вільвіоб из дасабувиром. Следует наблюдать за клиническим состоянием больного; может быть нужное снижение дозы фуросемида к 50%. Коррекция дозы Вільвіоб из дасабувиром или без него не нужна.

Алкалоиды рожков.

Эрготамин, дигидроэрготамин, ергоновин, метилергометрин(ингибування CYP3A ритонавиром). Не исследовалось. Ожидается: ↑ производные алкалоидов рожков. Одновременное приложение противопоказанное.

Глюкокортикоиды(ингаляционные).

Флютиказон(ингибування CYP3A ритонавиром). Не исследовалось. Ожидается: ↑ флютиказону.

Одновременное приложение может повышать системную экспозицию флютиказону. Одновременное применение Вільвіоб и флютиказону, особенно долгосрочное, следует начинать, только если потенциальная польза лечения перевешивает риск системных эффектов кортикостероидов.

Стимуляторы перистальтики(пропульсанти).

Цизаприд(ингибування CYP3A ритонавиром). Не исследовалось. Ожидается: ↑ цизаприду. Одновременное приложение противопоказанное.

Противовирусные средства против вируса гепатита С.

Софосбувір 400 мг один раз на сутки(ингибування BCRP и P - gp паритапревиром, ритонавиром и дасабувиром). ↑ софосбувир, Cmax 1,61(1,38-1,88), AUC 2,12(1,91-2,37); ↑ GS - 331007, Cmax 1,02(0,90-1,16), AUC 1,27(1,14-1,42); ↔ омбитасвир, Cmax 0,93(0,84-1,03), AUC 0,93(0,87-0,99), Ctrough 0,92(0,88-0,96); ↔ паритапревиру, Cmax 0,81(0,65-1,01), AUC 0,85(0,71-1,01), Ctrough 0,82(0,67-1,01); ↔ дасабувир, Cmax 1,09(0,98-1,22), AUC 1,02(0,95-1,10), Ctrough 0,85(0,76-0,95). Коррекция дозы не нужна.

Растительные препараты.

Зверобой продырявлен(Hypericum perforatum) (индуктирование CYP3A4 зверобоем продырявленным). Не исследовалось. Ожидается: ↓ дасабувир, ↓ омбитасвир, ↓ паритапревир. Одновременное приложение противопоказанное.

Противовирусные препараты против ВИЧ: ингибиторы протеазы.

Общие комментарии из лечения больных из коинфекциею ВИЧ, включая обсуждение разных схем антиретровирусной терапии, которые могут быть использованы, пожалуйста, изложено в разделе "Особенные меры безопасности. Лечение пациентов из коинфекциею ВГС/ВИЧ".

Атазанавір 300 мг один раз на сутки одновременно с Вільвіо(увеличение уровня паритапревиру через ингибування OATP1B1/B3 и CYP3A атазанавиром). Вільвіоб из дасабувиром: ↔ атазанавир, Cmax 0,91(0,84-0,99), AUC 1,01(0,93-1,10), Ctrough 0,90(0,81-1,01); ↓ омбитасвир, Cmax 0,77(0,70-0,85), AUC 0,83(0,74-0,94), Ctrough 0,89(0,78-1,02); ↑ паритапревир, Cmax 1,46(1,06-1,99), AUC 1,94(1,34-2,81), Ctrough 3,26(2,06-5,16); ↔ дасабувир, Cmax 0,83(0,71-0,96), AUC 0,82(0,71-0,94), Ctrough 0,79(0,66-0,94). Вільвіо без дасабувиру: ↔ атазанавир, влияние было такой же, как при применении Вільвіоб из дасабувиром; ↑ паритапревиру, Cmax 2,74(1,76-4,27), AUC 2,87(2,08-3,97), Ctrough 3,71(2,87-4,79); ↔ омбитасвир, влияние было такой же, как при применении Вільвіоб из дасабувиром.

Атазанавір/ритонавир 300/100 мг один раз на сутки за 12 часы до или потом Вільвіо(увеличение уровня паритапревиру через ингибування OATP1B1/B3 и CYP3A атазанавиром и CYP3A дополнительной дозой ритонавиру). Вільвіоб из дасабувиром: ↔ атазанавир, Cmax 1,02(0,92-1,13), AUC 1,19(1,11-1,28), Ctrough 1,68(1,44-1,95); ↔ омбитасвир, Cmax 0,83(0,72-0,96), AUC 0,90(0,78-1,02), Ctrough 1,00(0,89-1,13); ↑ паритапревир, Cmax 2,19(1,61-2,98), AUC 3,16(2,40-4,17), Ctrough 11,95(8,94-15,98); ↔ дасабувир, Cmax 0,81(0,73-0,91), AUC 0,81(0,71-0,92), Ctrough 0,80(0,65-0,98). Вільвіо без дасабувиру: не исследовалось. Похожий эффект, как при применении Вільвіоб из дасабувиром. Рекомендованная доза атазанавиру представляет 300 мг без ритонавиру вместе с комбинацией Вільвіоб из дасабувиром. Атазанавір следует принимать в то же время, что и комбинацию Вільвіоб из дасабувиром. Доза ритонавиру в составе лекарственного средства Вільвіоб обеспечивает улучшение фармакокинетики атазанавиру. Коррекция дозы Вільвіоб из дасабувиром не нужна. Назначать атазанавир из Вільвіо без дасабувиру не рекомендовано(↑ паритапревир). Сочетание атазанавиру и комбинации Вільвіоб из дасабувиром повышает уровни билирубина, особенно когда в схему лечения гепатита С включено рибавирин.

Дарунавір 800 мг один раз на сутки, одновременно с Вільвіо(механизм взаимодействия неизвестен). Вільвіоб из дасабувиром: ↓ дарунавир, Cmax 0,92(0,87-0,98), AUC 0,76(0,71-0,82), Ctrough 0,52(0,47-0,58); ↔ омбитасвир, Cmax 0,86(0,77-0,95), AUC 0,86(0,79-0,94), Ctrough 0,87(0,82-0,92); ↑ паритапревиру, Cmax 1,54(1,14-2,09), AUC 1,29(1,04-1,61), Ctrough 1,30(1,09-1,54); ↔ дасабувир, Cmax 1,10(0,88-1,37), AUC 0,94(0,78-1,14), Ctrough 0,90(0,76-1,06). Вільвіо без дасабувиру: ↔ дарунавир, Cmax 0,99(0,92-1,08), AUC 0, 92(0,84-1,00), Ctrough 0,74(0,63-0,88); ↔ омбитасвир, влияние было такой же, как при применении Вільвіоб из дасабувиром; ↑ паритапревиру, Cmax 2,09(1,35-3,24), AUC 1,94(1,36-2,75), Ctrough 1,85(1,41-2,42).

Дарунавір/ритонавир 600/100 мг два раза на сутки(механизм взаимодействия неизвестен). Вільвіоб из дасабувиром: ↔ дарунавир, Cmax 0,87(0,79-0,96), AUC 0,80(0,74-0,86), Ctrough 0,57(0,48-0,67); ↓ омбитасвир, Cmax 0,76(0,65-0,88), AUC 0,73(0,66-0,80), Ctrough 0,73(0,64-0,83); ↓ паритапревиру, Cmax 0,70(0,43-1,12), AUC 0,59(0,44-0,79), Ctrough 0,83(0,69-1,01); ↓ дасабувир, Cmax 0,84(0,67-1,05), AUC 0,73(0,62-0,86), Ctrough 0,54(0,49-0,61). Вільвіо без дасабувиру: не исследовалось, похожий эффект, как при применении Вільвіоб из дасабувиром.

Дарунавір/ритонавир 800/100 мг один раз на сутки, за 12 часы до или потом Вільвіо(механизм взаимодействия неизвестен). Вільвіоб из дасабувиром: ↑ дарунавир, Cmax 0,79(0,70-0,90), AUC 1,34(1,25-1,43), Ctrough 0,54(0,48-0,62); ↔ омбитасвир, Cmax 0,87(0,82-0,93), AUC 0,87(0,81-0,93), Ctrough 0,87(0,80-0,95); ↓ паритапревир, Cmax 0,70(0,50-0,99), AUC 0,81(0,60-1,09), Ctrough 1,59(1,23-2,05); ↓ дасабувир, Cmax 0,75(0,64-0,88), AUC 0,72(0,64-0,82), Ctrough 0,65(0,58-0,72). Вільвіо без дасабувиру: не исследовалось, похожий эффект, как при применении Вільвіоб из дасабувиром. Рекомендованная доза дарунавиру представляет 800 мг один раз на сутки в случае приема в то же время, что и Вільвіоб из дасабувиром(доза ритонавиру в составе Вільвіоб обеспечивает улучшение фармакокинетики дарунавиру). Эта схема может использоваться при отсутствии высокой резистентности к ІП(то есть дарунавір-асоційованих мутаций резистентности) Для комбинации Вільвіоб из дасабувиром коррекция дозы не нужна. Применение дарунавиру вместе с комбинацией Вільвіоб из дасабувиром не рекомендуется пациентам с высокой резистентностью к ІП. Назначать дарунавир из Вільвіо без дасабувиру не рекомендовано(↑ паритапревир).

Лопінавір/ритонавир 400/100 мг дважды на сутки(увеличение уровня паритапревиру через ингибування CYP3A/ефлюксних транспортеров лопинавиром и увеличенной дозой ритонавиру). Вільвіоб из дасабувиром: ↔ лопинавир, Cmax 0,87(0,76-0,99), AUC 0,94(0,81-1,10), Ctrough 1,15(0,93-1,42); ↔ омбитасвир, Cmax 1,14(1,01-1,28), AUC 1,17(1,07-1,28), Ctrough 1,24(1,14-1,34); ↑ паритапревиру, Cmax 2,04(1,30-3,20), AUC 2,17(1,63-2,89), Ctrough 2,36(1,00-5,55); ↔ дасабувир, Cmax 0,99(0,75-1,31), AUC 0,93(0,75-1,15), Ctrough 0,68(0,57-0,80). Вільвіо без дасабувиру: ↔ лопинавир, влияние было такой же, как при применении Вільвіоб из дасабувиром; ↑ омбитасвир, влияние было такой же, как при применении Вільвіоб из дасабувиром, ↑ паритапревиру, Cmax 4,76(3,54-6,39), AUC 6,10(4,30-8,67), Ctrough 12,33(7,30-20,84). Одновременное приложение противопоказано.

Індинавір, саквинавир, типранавир(ингибування CYP3A4 ингибиторами протеазы). Не исследовалось. Ожидается: ↑ паритапревир. Одновременное приложение противопоказанное.

Противовирусные препараты против ВИЧ: ненуклеозидни ингибиторы обратной транскриптази.

Рилпівірин 25 мг один раз на сутки утром с едой(ингибування CYP3A ритонавиром). Вільвіоб из дасабувиром: ↑ рилпивирин, Cmax 2,55(2,08-3,12), AUC 3,25(2,80-3,77), Ctrough 3,62(3,12-4,21); ↔ омбитасвир, Cmax 1,11(1,02-1,20), AUC 1,09(1,04-1,14), Ctrough 1,05(1,01-1,08); ↑ паритапревир, Cmax 1,30(0,94-1,81), AUC 1,23(0,93-1,64), Ctrough 0,95(0,84-1,07); ↔ дасабувир, Cmax 1,18(1,02-1,37), AUC 1,17(0,99-1,38), Ctrough 1,10(0,89-1,37). Вільвіо без дасабувиру: не исследовалось, ожидается эффект, подобный такому при применении Вільвіоб из дасабувиром. Одновременное применение комбинации Вільвіоб из дасабувиром и рилпивирину один раз на сутки следует рассматривать только для пациентов без известного удлинения интервала QT, и если не принимаются другие препараты, которые продлевают интервал QT. Если такая комбинация используется, следует регулярно проводить мониторинг ЭКГ. Для Вільвіоб из дасабувиром или без него коррекция дозы не нужна.

Ефавіренз/емтрицитабін/тенофовіру дизопроксилу фумарат 600/300/200 мг один раз на сутки(возможное индуктирование CYP3A4 ефавирензом). Сопутствующее применение режимов на основе ефавирензу(индуктора ферментов) вместе с Вільвіоб и дасабувиром приводило к повышению АЛТ и, соответственно, к преждевременному прекращению исследования. Одновременное приложение из ефавирензом противопоказано.

Невірапін, етравирин. Не исследовалось. Ожидается: ↓ дасабувир, ↓ омбитасвир, ↓ паритапревиру. Одновременное приложение противопоказанное.

Противовирусные препараты против ВИЧ: ингибиторы интегразы.

Долутегравір 50 мг один раз на сутки(ингибування UGT1A1 паритапревиром, дасабувиром и омбитасвиром и CYP3A ингибування ритонавиром). Вільвіоб из дасабувиром: ↑ долутегравир, Cmax 1,22(1,15-1,29), AUC 1,38(1,30-1,47), Ctrough 1,36(1,19-1,55); ↔ омбитасвир, Cmax 0,96(0,89-1,03), AUC 0,95(0,90-1,00), Ctrough 0,92(0,87-0,98); ↔ паритапревиру, Cmax 0,89(0,69-1,14), AUC 0,84(0,67-1,04), Ctrough 0,66(0,59-0,75); ↔ дасабувир, Cmax 1,01(0,92-1,11), AUC 0,98(0,92-1,05), Ctrough 0,92(0,85-0,99). Вільвіо без дасабувиру: не исследовалось, ожидается эффект, подобный такому при применении Вільвіоб из дасабувиром. Коррекция дозы не нужна при применении из Вільвіоб из дасабувиром или без него.

Ралтегравір 400 мг два раза на сутки(повышение уровня ралтегравиру через ингибування UGT1A1 паритапревиром, омбитасвиром и дасабувиром). Вільвіоб из дасабувиром: ↑ ралтегравир, Cmax 2,33(1,66-3,27), AUC 2,34(1,70-3,24), Ctrough 2,00(1,17-3,42). Клинически значимых изменений в уровнях дасабувиру, паритапревиру и омбитасвиру не наблюдалось при одновременном приложении. Вільвіо без дасабувиру: ↑ ралтегравир, Cmax 1,22(0,78-1,89), AUC 1,20(0,74-1,95), Ctrough 1,13(0,51-2,51). Клинически значимых изменений в уровнях дасабувиру, паритапревиру и омбитасвиру не наблюдалось при одновременном приложении. Коррекция дозы ралтегравиру или Вільвіоб из дасабувиром или без него не нужна.

Противовирусные препараты против ВИЧ: нуклеозидни ингибиторы обратной транскриптази.

Абакавір/ламивудин 600/300 мг один раз на сутки. Вільвіоб из дасабувиром: ↔ абакавир Cmax 0,87(0,78-0,98), AUC 0,94(0,90-0,99); ↔ ламивудин, Cmax 0,78(0,72-0,84), AUC 0,88(0,82-0,93), Ctrough 1,29(1,05-1,58); ↔ омбитасвир, Cmax 0,82(0,76-0,89), AUC 0,91(0,87-0,95), Ctrough 0,92(0,88-0,96); ↓ паритапревиру, Cmax 0,84(0,69-1,02), AUC 0,82(0,70-0,97), Ctrough 0,73(0,63-0,85); ↔ дасабувир, Cmax 0,94(0,86-1,03), AUC 0,91(0,86-0,96), Ctrough 0,95(0,88-1,02). Вільвіо без дасабувиру: влияние было такой же, как при применении Вільвіоб из дасабувиром. Коррекция дозы абакавиру или ламивудину при одновременном приложении из Вільвіоб из дасабувиром или без него не нужна.

Емтрицитабін/тенофовир 200 мг / 300 мг один раз на сутки. Вільвіоб из дасабувиром: ↔ емтрицитабин, Cmax 1,05(1,00-1,12), AUC 1,07(1,00-1,14), Ctrough 1,09(1,01-1,17); ↔ тенофовир, Cmax 1,07(0,93-1,24), AUC 1,13(1,07-1,20), Ctrough 1,24(1,13-1,36); ↔ омбитасвир, Cmax 0,89(0,81-0,97), AUC 0,99(0,93-1,05), Ctrough 0,97(0,90-1,04); ↓ паритапревир, Cmax 0,68(0,42-1,11), AUC 0,84(0,59-1,17), Ctrough 1,06(0,83-1,35); ↔ дасабувир, Cmax 0,85(0,74-0,98), AUC 0,85(0,75-0,96), Ctrough 0,85(0,73-0,98). Вільвіо без дасабувиру: ↔ емтрицитабин, влияние было такой же, как при применении Вільвіоб из дасабувиром; ↔ тенофовир, Cmax 0,80(0,71-0,90), AUC 1,01(0,96-1,07), Ctrough 1,13(1,06-1,21); ↔ омбитасвир, влияние было такой же, как при применении Вільвіоб из дасабувиром; ↔ паритапревиру, Cmax 1,02(0,63-1,64), AUC 1,04(0,74-1,47), Ctrough 1,09(0,88-1,35). Коррекция дозы емтрицитабин/тенофовиру и Вільвіоб из дасабувиром или без него не нужна.

Противовирусные препараты против ВИЧ: усилитель фармакокинетики.

Схемы, которые содержат кобицистат(ингибування CYP3A4 кобицистатом). Не исследовалось. Ожидание: ↑ омбитасвир, ↑ паритапревиру, ↑ дасабувир. Одновременное приложение противопоказанное.

Ингибиторы ГМГ-КОА-редуктази.

Розувастатин 5 мг один раз на сутки(ингибування OATP1B паритапревиром и ингибування BCRP паритапревиром, ритонавиром или дасабувиром). Вільвіоб из дасабувиром: ↑ розувастатин, Cmax 7,13(5,11-9,96), AUC 2,59(2,09-3,21), Ctrough 0,59(0,51-0,69); ↔ омбитасвир, Cmax 0,92(0,82-1,04), AUC 0,89(0,83-0,95), Ctrough 0,88(0,83-0,94); ↑ паритапревир, Cmax 1,59(1,13-2,23), AUC 1,52(1,23-1,90), Ctrough 1,43(1,22-1,68); ↔ дасабувир, Cmax 1,07(0,92-1,24), AUC 1,08(0,92-1,26), Ctrough 1,15(1,05-1,25). Вільвіо без дасабувиру: ↑ розувастатин, Cmax 2,61(2,01-3,39), AUC 1,33(1,14-1,56), Ctrough 0,65(0,57-0,74); ↔ омбитасвир, влияние было такой же, как при применении Вільвіоб из дасабувиром; ↑ паритапревир, Cmax 1,40(1,12-1,74), AUC 1,22(1,05-1,41), Ctrough 1,06(0,85-1,32). Максимальная суточная доза розувастатину - 5 мг. Для Вільвіоб из или без дасабувиру коррекция дозы не нужна.

Правастатин 10 мг один раз на сутки(ингибування OATP1B1 паритапревиром). Вільвіоб из дасабувиром: ↑ прав астатин, Cmax 1,37(1,11-1,69), AUC 1,82(1,60-2,08); ↔ омбитасвир, Cmax 0,95(0,89-1,02), AUC 0,89(0,83-0,95), Ctrough 0,94(0,89-0,99); ↔ дасабувир, Cmax 1,00(0,87-1,14), AUC 0,96(0,85-1,09), Ctrough 1,03(0,91-1,15); ↔ паритапревир, Cmax 0,96(0,69-1,32), AUC 1,13(0,92-1,38), Ctrough 1,39(1,21-1,59). Вільвіо без дасабувиру: ↑ прав астатин, ↔ омбитасвир, влияние было такой же, как при применении Вільвіоб из дасабувиром; ↑ паритапревир, Cmax 1,44(1,15-1,81), AUC 1,33(1,09-1,62), Ctrough 1,28(0,83-1,96). Уменьшить дозу правастатину на 50%. Для Вільвіоб из дасабувиром или без него коррекция дозы не нужна.

Флувастатин(ингибування OATP1B/BCRP паритапревиром), Пітавастатин(ингибування OATP1B паритапревиром). Не исследовалось. Ожидается: ↑ флувастатин, ↑ питавастатин. Одновременное приложение из флувастатином и питавастатином не рекомендовано.

На период лечения с использованием Вільвіо рекомендованная приостановка приема питавастатину/флувастатину. Если в период лечения возникает потребность в применении статинив, возможный переход на сниженные дозы правастатину или розувастатину.

Ловастатин, симвастатин, аторвастатин(ингибування CYP3A4/OATP1B). Не исследовалось. Ожидается: ↑ ловастатин, симвастатин, аторвастатин. Одновременное приложение противопоказанное.

Иммунодепрессанты.

Циклоспорин 30 мг разовая доза один раз на день(влияние на циклоспорин через ингибування CYP3A4 ритонавиром, повышение уровня паритапревиру, возможно, через ингибування OATP/BCRP/P-gp циклоспорином). Вільвіоб из дасабувиром: ↑ циклоспорин, Cmax 1,01(0,85-1,20), AUC 5,82(4,73-7,14), Ctrough 15,8(13,8-18,09); ↔ омбитасвир, Cmax 0,99(0,92-1,07), AUC 1,08(1,05-1,11), Ctrough 1,15(1,08-1,23); ↑ паритапревиру, Cmax 1,44(1,16-1,78), AUC 1,72(1,49-1,99), Ctrough 1,85(1,58-2,18); ↓ дасабувир, Cmax 0,66(0,58-0,75), AUC 0,70(0,65-0,76), Ctrough 0,76(0,71-0,82). Вільвіо без дасабувиру: ↑ циклоспорин, Cmax 0,83(0,72-0,94), AUC 4,28(3,66-5,01), Ctrough 12,8(10,6-15,6); ↔ омбитасвир, влияние было такой же, как при применении Вільвіоб из дасабувиром; ↑ паритапревир, Cmax 1,39(1,10-1,75), AUC 1,46(1,29-1,64), Ctrough 1,18(1,08-1,30). Начиная сопутствующее приложение из Вільвіо, назначают одну пятую совокупной суточной дозы циклоспорина один раз на сутки одновременно с Вільвіо. Необходимо мониторувати уровни циклоспорина и корректировать дозу или частоту приема в случае необходимости. Коррекция дозы Вільвіоб из дасабувиром или без него не нужна.

Еверолімус 0,75 мг разовая доза(влияние на еверолимус через ингибування CYP3A4 ритонавиром). Вільвіоб из дасабувиром: ↑ еверолимус, Cmax 4,74(4,29-5,25), AUC 27,1(24,5-30,1), Ctrough 16,1 (14,5-17,9) 4, ↔ орбитасвир, Cmax 0,99 (0,95-1,03), AUC 1,02 (0,99-1,05), Ctrough 1,02 (0,99-1,06); ↔ паритапревир, Cmax 1,22 (1,03-1,43), AUC 1,26 (1,07-1,49), Ctrough 1,06 (0,97-1,16); ↔ дасабувир, Cmax 1,03 (0,90-1,18), AUC 1,08 (0,98-1,20), Ctrough 1,14 (1,05-1,23). Вільвіо без дасабувиру: не исследовалось. Влияние ожидается такой же, как при применении Вільвіоб из дасабувиром. Одновременное применение Вільвіоб из дасабувиром или без него и еверолимусу не рекомендованное через значительное увеличение экспозиции еверолимусу.

Сиролімус 0,5 мг разовая доза(влияние на сиролимус через ингибування CYP3A4 ритонавиром). Вільвіоб из дасабувиром: ↑ сиролимус, Cmax 6,40(5,34-7,68), AUC 38,0(31,5-45,8), Ctrough 19,6 (16,7-22,9) 6, ↔ омбитасвир, Cmax 1,03 (0,93-1,15), AUC 1,02 (0,96-1,09), Ctrough 1,05 (0,98-1,12); ↔ паритапревиру, Cmax 1,18 (0,91-1,54), AUC 1,19 (0,97-1,46), Ctrough 1,16 (1,00-1,34); ↔ дасабувир, Cmax 1,04 (0,89-1,22), AUC 1,07 (0,95-1,22), Ctrough 1,13 (1,01-1,25).

Вільвіо без дасабувиру: не исследовалось. Влияние ожидается такой же, как при применении Вільвіоб из дасабувиром. Сопутствующее применение сиролимусу из Вільвіоб и дасабувиром не рекомендованное, если только польза не превышает риск. При одновременном приложении из Вільвіоб и дасабувиром сиролимус назначают по 0,2 мг два раза на неделю(через каждые 3 или 4 дни, в один и тот же день недели). Необходимо контролировать уровень сиролимусу в плазме крови каждые 4-7 дни, пока 3 последовательные измерения не покажут одинаковую минимальную концентрацию сиролимусу в крови. Дозу и/или частоту приема следует регулировать в случае необходимости. Через 5 дни по завершению лечения Вільвіоб из дасабувиром следует вернуться к дозированию и частоте приема сиролимусу, что были к началу лечения Вільвіо, контролируя концентрацию сиролимусу в крови.

Такролімус 2 мг разовая доза(влияние на уровень такролимусу через ингибування CYP3A ритонавиром). Вільвіоб из дасабувиром: ↑ такролимус, Cmax 3,99(3,21-4,97), AUC 57,1(45,5-71,7), Ctrough 16,6(13,0-21,2); ↔ омбитасвир, Cmax 0,93(0,88-0,99), AUC 0,94(0,89-0,98), Ctrough 0,94(0,91-0,96); ↓ паритапревир, Cmax 0,57(0,42-0,78), AUC 0,66(0,54-0,81), Ctrough 0,73(0,66-0,80); ↔ дасабувир, Cmax 0,85(0,73-0,98), AUC 0,90(0,80-1,02), Ctrough 1,01(0,91-1,11). Вільвіо без дасабувиру: ↑ такролимус, Cmax 4,27(3,49-5,22), AUC 85,8(67,9-108), Ctrough 24,6(19,7-30,8); ↔ омбитасвир, ↓ паритапревиру, влияние было такой же, как при применении Вільвіоб из дасабувиром. Сопутствующее приложение из Вільвіоб и дасабувиром возможно, если польза превышает риск. Если эти лекарственные средства применяются одновременно, такролимус не следует применять в первый день приема Вільвіоб из дасабувиром. На следующий день можно возобновить прием такролимусу в сниженной дозе, принимая во внимание концентрацию такролимусу в крови. Рекомендованная доза такролимусу - 0,5 мг каждые 7 дни. Концентрацию такролимусу в цельной крови необходимо контролировать к началу и на протяжении применения из Вільвіоб и дасабувиром и корректировать дозу, если нужно. После окончания лечения Вільвіоб из дасабувиром дозу и частоту приема такролимусу необходимо корректировать в зависимости от концентрации такролимусу в крови.

Ингаляционные бета-агонисты.

Сальметерол(ингибування CYP3A ритонавиром). Не исследовалось. Ожидается: ↑ сальметерол. Одновременное приложение противопоказано.

Стимуляторы секреции инсулина.

Репаглінід(ингибування OATP1B1 паритапревиром). Не исследовалось. Ожидается: ↑ репаглинид. Применять с осторожностью. Может понадобиться снижение дозы репаглиниду при применении из Вільвіоб из или без дасабувиру.

Миорелаксанты.

Каризопродол 250 мг разовая доза(СYР2С19 индукция ритонавиром). Вільвіоб из дасабувиром: ↓ каризопродол, Cmax 0,54(0,47-0,63), AUC 0,62(0,55-0,70); ↔ омбитасвир, Cmax 0,98(0,92-1,04), AUC 0,95(0,92-0,97), Ctrough 0,96(0,92-0,99); ↔ паритапревиру, Cmax 0,88(0,75-1,03), AUC 0,96(0,85-1,08), Ctrough 1,14(1,02-1,27); ↔ дасабувир, Cmax 0,96(0,91-1,01), AUC 1,02 0,97-1,07), Ctrough 1,00(0,92-1,10). Вільвіо без дасабувиру: Не изучалось. Ожидается эффект, подобный такому при применении. Коррекция дозы каризопродолу не нужна. Допускается повышение дозы в случае клинической необходимости.

Циклобензаприн 5 мг разовая доза(снижение возможно через индукцию СYР1А2 ритонавиром). Вільвіоб из дасабувиром: ↓ циклобензаприн, Cmax 0,68(0,61-0,75), AUC 0,60(0,53-0,68); ↔ омбитасвир, Cmax 0,98(0,92-1,04), AUC 1,00(0,97-1,03), Ctrough 1,01(0,98-1,04); ↔ паритапревир, Cmax 1,14(0,99-1,32), AUC 1,13(1,00-1,28), Ctrough 1,13(1,01-1,25); ↔ дасабувир, Cmax 0,98(0,90-1,07), AUC 1,01(0,96-1,06), Ctrough 1,13(1,07-1,18). Вільвіо без дасабувиру: Не изучалось. Ожидается эффект, подобный такому при применении Вільвіоб из дасабувиром. Коррекция дозы циклобензаприну не нужна. Допускается повышение дозы в случае клинической необходимости.

Наркотические анальгетики.

Парацетамол(при применении в комбинации гидрокодон/парацетамол) 300 мг разовая доза. Вільвіоб из дасабувиром: ↔ парацетамол, Cmax 1,02(0,89-1,18), AUC 1,17(1,09-1,26); ↔ омбитасвир, Cmax 1,01(0,93-1,10), AUC 0,97(0,93-1,02), Ctrough 0,93(0,90-0,97); ↔ паритапревир, Cmax 1,01(0,80-1,27), AUC 1,03(0,89-1,18), Ctrough 1,10(0,97-1,26); ↔ дасабувир, Cmax 1,13(1,01-1,26), AUC 1,12(1,05-1,19), Ctrough 1,16(1,08-1,25). Вільвіо без дасабувиру: Не изучалось. Ожидается эффект, подобный такому при применении Вільвіоб из дасабувиром. Коррекция дозы не нужна при применении из Вільвіоб из дасабувиром или без него.

Гидрокодон(при применении в комбинации гидрокодон/парацетамол) 5 мг разовая доза(ингибування СУР3А4 ритонавиром). Вільвіоб из дасабувиром: ↑ гидро-кодон, Cmax 1,27(1,14-1,40), AUC 1,90(1,72-2,10); изменения для омбитасвиру, паритапревиру и дасабувиру такие же как для парацетамолу(см. выше). Вільвіо без дасабувиру: Не изучалось. Ожидается эффект, подобный такому при применении Вільвіоб из дасабувиром. Снижение дозы гидро кодону на 50% та/або клинический мониторинг следует проводить при применении из Вільвіоб из дасабувиром или без него.

Опиоид.

Метадон 20-120 мг 1 раз в день. Вільвіоб из дасабувиром: ↔ R- метадон, Cmax 1,04(0,98-1,11), AUC 1,05(0,98-1,11), Ctrough 0,94(0,87-1,01); ↔ S- метадон, Cmax 0,99(0,91-1,08), AUC 0,99(0,89-1,09), Ctrough 0,86(0,76-0,96); ↔ омбитасвир/паритапревир и дасабувир(на основании сравнения исследований). Вільвіо без дасабувиру: влияние было такой же, как при применении Вільвіоб из дасабувиром. Коррекция дозы не нужна при одновременном применении метадона и Вільвіоб из дасабувиром или без него.

Бупренорфін/налоксон 4-24 мг/1-6 мг один раз на сутки(ингибування CYP3A ритонавиром и ингибування UGT паритапревиром, омбитасвиром и дасабувиром). Вільвіоб из дасабувиром: ↑ бупренорфин, Cmax 2,18(1,78-2,68), AUC 2,07(1,78-2,40), Ctrough 3,12(2,29-4,27); ↑ норбупренорфин, Cmax 2,07(1,42-3,01), AUC 1,84(1,30-2,60), Ctrough 2,10(1,49-2,97); ↑ налоксон, Cmax 1,18(0,81-1,73), AUC 1,28(0,92-1,79); ↔ омбитасвир/паритапревир и дасабувир(на основании сравнения исследований). Вільвіо без дасабувиру: ↑ бупренорфин, Cmax 1,19(1,01-1,40), AUC 1,51(1,27-1,78), Ctrough 1,65(1,30-2,08); ↑ норбупренорфин, ↔ налоксон, влияние было такой же, как при применении Вільвіоб из дасабувиром; ↔ омбитасвир/паритапревир(на основании сравнения исследований). Коррекция дозы не нужна при одновременном применении бупренорфину/налоксона и Вільвіоб из дасабувиром или без него.

Ингибиторы фосфодиэстеразы(ФДЕ- 5).

Силденафіл в случае использования для лечения легочной гипертензии(ингибування CYP3A ритонавиром). Не исследовалось. Ожидается: ↑ силденафил. Одновременное приложение противопоказанное.

Ингибиторы протонной помпы.

Омепразол 40 мг один раз на сутки(индуктирование CYP2C19 ритонавиром). Вільвіоб из дасабувиром: ↓ омепразол, Cmax 0,62(0,48-0,80), AUC 0,62(0,51-0,75); ↔ омбитасвир, Cmax 1,02(0,95-1,09), AUC 1,05(0,98-1,12), Ctrough 1,04(0,98-1,11); ↔ паритапревир, Cmax 1,19(1,04-1,36), AUC 1,18(1,03-1,37), Ctrough 0,92(0,76-1,12); ↔ дасабувир, Cmax 1,13(1,03-1,25), AUC 1,08(0,98-1,20), Ctrough 1,05(0,93-1,19). Вільвіо без дасабувиру: ↓ омепразол, Cmax 0,48(0,29-0,78), AUC 0,46(0,27-0,77); ↔ омбитасвир, ↔ паритапревир, влияние было такой же, как при применении Вільвіоб из дасабувиром. В случае клинической необходимости следует повысить дозу омепразолу. Коррекция дозы Вільвіоб из дасабувиром или без него не нужна.

Езомепразол, лансопразол(индуктирование CYP2C19 ритонавиром). Не исследовалось. Ожидается: ↓ езомепразол, лансопразол. В случае клинической необходимости следует повысить дозу езомепразолу/ лансопразолу.

Седативные/снотворные средства.

Золпідем 5 мг разовая доза. Вільвіоб из дасабувиром: ↔ золпидем, Cmax 0,94(0,76-1,16), AUC 0,95(0,74-1,23); ↔ омбитасвир, Cmax 1,07(1,00-1,15), AUC 1,03(1,00-1,07), Ctrough 1,04(1,00-1,08); ↓ паритапревиру, Cmax 0,63(0,46-0,86), AUC 0,68(0,55-0,85), Ctrough 1,23(1,10-1,38); ↔ дасабувир, Cmax 0,93(0,84-1,03), AUC 0,95(0,84-1,08), Ctrough 0,92(0,83-1,01). Вільвіо без дасабувиру: не исследовалось. Похожий эффект, как при применении Вільвіоб из дасабувиром. Коррекция дозы для золпидему не нужна. Коррекция дозы Вільвіоб из дасабувиром или без него не нужна.

Алпразолам 0.5 мг разовая доза(ингибування CYP3A ритонавиром). Вільвіоб из дасабувиром: ↑ алпразолам, Cmax 1,09(1,03-1,15), AUC 1,34(1,15-1,55); ↔ омбитасвир, Cmax 0,98(0,93-1,04), AUC 1,00(0,96-1,04), Ctrough 0,98(0,93-1,04); ↔ паритапревир, Cmax 0,91(0,64-1,31), AUC 0,96(0,73-1,27), Ctrough 1,12(1,02-1,23); ↔ дасабувир, Cmax 0,93(0,83-1,04), AUC 0,98(0,87-1,11), Ctrough 1,00(0,87-1,15). Вільвіо без дасабувиру: Не исследовалось. Похожий эффект, как при применении Вільвіоб из дасабувиром. Рекомендованный мониторинг клинической картины. В зависимости от клинического ответа может быть нужное снижение дозы алпразоламу. Коррекция дозы Вільвіоб из дасабувиром или без него не нужна.

Мідазолам(пероральный), триазолу(ингибування CYP3A ритонавиром). Не исследовалось. Ожидается: ↑ мидазолам или триазолу. Одновременное приложение противопоказанное. Если применяется мидазолам парентеральный, то необходимым является внимательное клиническое наблюдение относительно возможного притеснения дыхания та/або удлинения седации. Следует рассмотреть возможность корректировки дозы мидазоламу.

Диазепам 2 мг разовая доза(индуктирование СYР2С19 ритонавиром). Вільвіоб из дасабувиром: ↓ диазепам, Cmax 1,18(1,07-1,30), AUC 0,78(0,73-0,82); ↓ нордиазепам, Cmax 1,10(1,03-1,19), AUC 0,56(0,45-0,70); ↔ омбитасвир, Cmax 1,00(0,93-1,08), AUC 0,98(0,93-1,03), Ctrough 0,93(0,88-0,98); ↔ паритапревир, Cmax 0,95(0,77-1,18), AUC 0,91(0,78-1,07), Ctrough 0,92(0,82-1,03); ↔ дасабувир, Cmax 1,05(0,98-1,13), AUC 1,01(0,94-1,08), Ctrough 1,05(0,98-1,12). Вільвіо без дасабувиру: не исследовалось. Ожидается эффект, подобный такому при применении Вільвіоб из дасабувиром. Коррекция дозы диазепаму не нужна. Возможное повышение дозы в случае клинической необходимости.

Гормоны щитовидной железы.

Левотироксин(ингибування UGT1A1 паритапревиром, омбитасвиром и дасабувиром). Не исследовалось. Ожидается: ↑ левотироксин. Могут быть нужны клинический мониторинг и корректировка дозы левотироксину.

Примечания.

1. Лопінавір/ритонавир 800/200 мг один раз на сутки(вечерний прием) также применялся вместе с Вільвіоб из дасабувиром или без него. Влияние на Cmax и AUC противовирусных препаратов прямого действия и лопинавиру был подобным такому, который наблюдался при применении лопинавиру/ритонавиру 400/100 мг дважды на сутки с комбинацией Вільвіоб из дасабувиром или без него.

2. Рилпівірин также применялся вечером вместе с едой и ночью через 4 часы после ужина вместе с Вільвіоб и дасабувиром в двух других группах исследования. Влияние экспозиции рилпивирину было похожо на тот, который наблюдался при утреннем применении рилпивирину вместе с едой из Вільвіоб и дасабувиром(как показано в таблице выше).

3. Циклоспорин принимали отдельно в дозе 100 мг, в дозе 10 мг вместе с Вільвіоб или в дозе 30 мг вместе с Вільвіо+дасабувир. Уровни циклоспорина, нормализованные за дозой, приведены относительно взаимодействия из Вільвіоб из дасабувиром или без него.

4. C12 - концентрация через 12 часы после приема разовой дозы еверолимусу.

5. 2 мг сиролимусу применяют отдельно, 0,5 мг принимают вместе с Вільвіоб из дасабувиром. Уровни сиролимусу, нормализованные за дозой, приведены относительно взаимодействия из Вільвіоб из дасабувиром.

6. C24- концентрация через 24 часы после приема разовой дозы циклоспорина, такролимусу или сиролимусу.

7. Такролімус принимали отдельно в дозе 2 мг, в дозе 0,5 мг вместе с Вільвіоб или в дозе 2 мг вместе с Вільвіо+дасабувир. Уровни такролимусу, нормализованные за дозой, приведены относительно взаимодействия из Вільвіоб из дасабувиром или без него.

8. Показатели, нормализованные за дозой, приведены для метадона бупренорфину и налоксону.

Дозы, которые использовались для лекарственного средства Вільвіоб и дасабувиру представляли, : омбитасвир 25 мг, паритапревир 150 мг, ритонавир 100 мг один раз на сутки и дасабувир 400 мг дважды на сутки или 250 мг дважды на сутки. Показатели экспозиции дасабувиру, полученные для формы выпуска 400 мг и таблетки 250 мг, являются подобными. Лекарственное средство Вільвіоб из дасабувиром или без него назначались в повторных дозах во всех исследованиях взаимодействия препаратов за исключением исследований взаимодействия из карбамазепином, гемфиброзилом, кетоконазолом и сульфаметоксазол/триметопримом.

Деть

Исследования взаимодействия проводились лишь при участии взрослых.

Особенности применения.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Беременность.

Существуют очень ограниченные данные относительно использования лекарственного средства Вільвіо беременным женщинам. В исследованиях на животных омбитасвир и паритапревир/ритонавир приводили к изъянам развития. Потенциальный риск для человека неизвестен. Лекарственное средство Вільвіо не следует применять беременным или женщинам репродуктивного возраста, которые не используют эффективную контрацепцию.

Если рибавирин принимают вместе с Вільвіо, следует учитывать противопоказание к применению рибавирину во время беременности.

Необходимо принять все возможные меры для предупреждения беременности у женщин-пациентов и женщин, которые являются партнерами мужчин-пациентов, когда лекарственное средство Вільвіо применяют из рибавирином. Во всех исследованиях на животных рибавирин продемонстрировал значительный тератогенный та/або ембриоцидний эффект, потому рибавирин противопоказанный к применению беременным и их партнерам мужского пола. Женщины репродуктивного возраста и их партнеры мужского пола не должны принимать рибавирин, если лишь они не используют эффективную контрацепцию в течение периода лечения и по завершению лечения : в течение еще 4 месяцев, если лечилась женщина, или 7 месяцы, если лечился мужчина. Для получения полной информации об использовании рибавирину во время беременности обратитесь к инструкции для медицинского применения рибавирину.

Применение етинилестрадиолу противопоказано в комбинации из Вільвіо(см. раздел "Противопоказания" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Кормление груддю.

Неизвестно, или паритапревир/ритонавир или омбитасвир и их метаболити екскретуються в грудное молоко. В фармакокинетичних исследованиях на животных была продемонстрирована экскреция активных веществ и метаболитив в молоко. В связи с риском развития нежелательных реакций у младенцев, которых кормят груддю женщины, которые принимают это лекарственное средство, следует принять решение о прекращении грудного выкармливания или прекратить лечение препаратом Вільвіо, учитывая важность терапии для женщины. Если пациенты получают рибавирин, обратитесь к инструкции для медицинского применения рибавирину.

Фертильность.

Даны относительно влияния средства Вільвіо на фертильность отсутствуют. Исследования на животных не указывали на вредное влияние на фертильность.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

Пациентов необходимо проинформировать о возможности возникновения утомляемости во время лечения Вільвіо в комбинации из дасабувиром и рибавирином.

Способ применения и дозы.

Лекарственное средство Вільвіо должно назначать и контролировать врач с опытом лечения ХВГС.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, предназначены для перорального приложения - их следует глотать целыми, не разжевывать, не разламывать, не измельчать и не растворять. С целью максимизации абсорбции таблетки Вільвіо следует принимать вместе с едой без учета содержимого жира или калорий.

Вільвіо принимают перорально по 2 таблетки один раз на сутки с едой.

Лекарственное средство Вільвіо должно использоваться в комбинации с другими лекарственными средствами, предназначенными для лечения ВГС(см. таблицу 2).

Для получения более детальной информации о дозировании дасабувиру и рибавирину, включая рекомендации из коррекции доз, обратитесь к инструкции для медицинского применения соответствующих лекарственных средств.

Пропущенные дозы.

В случае пропуска приема дозы Вільвіо назначенную дозу можно принять в течение следующих 12 часы. Если прошло больше 12 часов от обычного времени приема Вільвіо, то не следует принимать пропущенную дозу: пациент должен принять следующую дозу согласно обычной схеме приема. Пациенты не должны принимать двойную дозу препарата для компенсации пропущенной дозы.

Особенности дозирования для некоторых популяций пациентов.

Коінфекція ВГС/ВІЛ- 1.

Следует придерживаться рекомендаций относительно дозирования для пациентов из коинфекциею ВГС/ВІЛ- 1, изложенных в таблице 2. Для получения рекомендаций относительно дозирования сопутствующих противовирусных препаратов против ВІЛ- 1 обратитесь к разделу "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий".

Реципиенты печенки

Реципиентам печенки с генотипом 1 ВГС рекомендовано назначать Вільвіоб из дасабувиром и рибавирином в течение 24 недель. Реципиентам печенки с генотипом 4 ВГС рекомендовано назначать Вільвіоб из рибавирином. Рибавірин может быть применен в меньшей дозе. В исследовании пациентов после трансплантации печенки доза рибавирину была индивидуальной и большинство пациентов получали от 600 до 800 мг рибавирину на сутки. Если Вільвіо назначают одновременно с ингибиторами кальциневрину, то необходимая коррекция дозы ингибиторов кальциневрину смотри раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Нарушение функции печенки.

Пациентам с легким нарушением функции печенки(класс А за Чайлдом - Пью) коррекция дозы лекарственного средства Вільвіо не нужна. Применение лекарственного средства Вільвіо противопоказано пациентам с умеренным и тяжелым нарушением функции печенки(классы В и С за Чайлдом - Пью) (см. разделы "Противопоказания", "Особенные меры безопасности" и "Фармакологические свойства").

Нарушение функции почек.

Пациентам с легким, умеренным или тяжелым нарушением функции почек или пациентам с терминальной стадией почечной болезни, которые находятся на диализе, коррекция дозы лекарственного средства Вільвіо не нужна. В случае необходимости включения в схему лечения рибавирину обратитесь к инструкции для медицинского применения рибавирину относительно применения пациентам с нарушением функции почек.

Пациенты пожилого возраста.

Пациентам пожилого возраста коррекция дозы лекарственного средства Вільвіо не нужна.

Коінфекція вирусом гепатита B.

Эффективность и безопасность применения лекарственного средства Вільвіо пациентам с конфекцией вируса гепатита В не установлено.

Деть. Эффективность и безопасность применения лекарственного средства Вільвіо детям и подросткам(в возрасте до 18 лет) не установлена. Данные отсутствуют.

Передозировка.

Наивысшая задокументирована разовая доза, которую принимали здоровые добровольцы, представляла 350 мг для омбитасвиру, 400 мг для паритапревиру(из 100 мг ритонавиру), 200 мг для ритонавиру(из 100 мг паритапревиру). В исследованиях не наблюдалось нежелательных реакций, связанных с применением паритапревиру, ритонавиру или омбитасвиру. На фоне приема наивысших доз паритапревиру/ритонавиру отмечались временные повышения непрямого билирубина.

В случае передозировки рекомендуется наблюдать за пациентом. В случае появления любых симптомов нежелательных реакций следует немедленно начать симптоматическое лечение.

Побочные реакции.

Если лекарственное средство Вільвіо назначают вместе с рибавирином, то обратитесь к инструкции для медицинского применения рибавирину для получения информации о побочных реакциях, связанных с рибавирином.

Общие данные.

Возведенные даны о безопасности базируются на совокупности результатов, полученных в клинических испытаниях фазы 2 и 3 за участием больше чем 2 600 пациенты, которые принимали лекарственное средство Вільвіоб и дасабувир из рибавирином или без него.

У пациентов, которые получали Вільвіоб и дасабувир из рибавирином, наиболее частыми нежелательными реакциями(больше чем у 20% пациентов) были утомляемость и тошнота. Часть пациентов, которые полностью прекратили лечение через появление нежелательных явлений, представляла 1,2%(25 с 2044). Часть пациентов, которые временно прерывали лечение через появление нежелательных явлений, представляла 1.3%(27 с 2044). Для 7,7%(158 с 2044) пациентов было нужное снижение дозы рибавирину через появление нежелательных явлений.

У пациентов, которые получали Вільвіоб и дасабувир без рибавирину, побочной реакцией был зуд. Часть пациентов, которые полностью прекратили лечение через появление нежелательных явлений, представляла 0,3%(2 с 588). Часть пациентов, которые временно прерывали лечение через появление нежелательных явлений, представляла 0,5%(3 с 588).

Профиль безопасности Вільвіоб из дасабувиром был похожим у больных без цирроза и с компенсированным циррозом, за исключением увеличения уровня частоты транзиторной гипербилирубинемии, когда рибавирин был частью схемы лечения.

Ниже приведены нежелательные реакции, для которых причинная связь с приемом паритапревіру/омбітасвіру/ритонавіру в сочетании с дасабувиром та/або рибавирином был по крайней мере обоснованно возможным. Большинство нежелательных реакций, представленных ниже, принадлежали до 1 степени тяжести при применении Вільвіоб из дасабувиром.

Нежелательные реакции, нижеприведенные, сгруппированы за органами, системами и частотой возникновения. Частоту возникновения определенно таким образом: очень частые(≥1/10), частые(≥1/100 - <1/10), нечастые(≥1/1 000 - <1/100), жидкие(≥1/10 000 - <1/1 000) или очень жидкие(<1/10 000).

Нежелательные реакции, которые наблюдались при применении Вільвіоб из дасабувиром в комбинации из рибавирином или без него.

Вільвіо + дасабувир + рибавирин* N=3D2 044

Нарушение со стороны крови и лимфатической системы : часто - анемия;

Нарушение со стороны психики: очень часто - бессонница;

Нарушение со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - тошнота;

Нарушение со стороны кожи и подкожной клетчатки : очень часто - зуд кожи, редко - ангионевротический отек;

Общие нарушения и состояния, связанные с местом применения, : очень часто - астения, утомляемость.

Вільвіо + дасабувир N=3D588

Нарушение со стороны кожи и подкожной клетчатки : часто - зуд кожи, редко - ангионевротический отек.

* Совокупные данные относительно всех пациентов с инфекцией ВГС генотипа 1 в испытаниях второй и третьей фазы, включая пациентов с циррозом печенки.

Профиль безопасности комбинации Вільвіоб из дасабувиром и рибавирином совпадал с известным профилем безопасности рибавирину.

Отклонение лабораторных параметров.

В таблице 3 описаны изменения лабораторных параметров. Даны из разных исследований приведено рядом лишь для упрощения представления; не следует проводить прямых сравнений между испытаниями, которые различаются за дизайном.

Таблица 3. Отклонения лабораторных параметров, связанные с лечением

Повышение уровней АЛТ в сыворотке крови.

Согласно анализу совокупных данных клинических исследований применения Вільвіо + дасабувир из рибавирином или без него, меньше чем у 1% пациентов после начала лечения cпостерігалось повышения сывороточных уровней АЛТ к значениям, что в 5 и больше раз превышали верхний предел нормы. Поскольку частота таких повышений представляла 26% среди женщин, которые одновременно принимали лекарственные средства, которые содержат етинилестрадиол, такие лекарственные средства противопоказаны для применения вместе с Вільвіо + дасабувир. При использовании других типов системных естрогенив, что обычно применяются в заместительной гормональной терапии(например, эстрадиол и конъюговани естрогени), не наблюдалось увеличения частоты повышения АЛТ. Повышения АЛТ были в основном асимптоматичными, обычно возникали в течение первых 4 недель лечения(среднее время - 20 сутки, диапазон - 8 - 57 сутки) и в большинстве случаев исчезали с продолжением терапии. Два пациента прекратили прием комбинации Вільвіо + дасабувир через повышение уровней АЛТ, включая одного пациента, который принимал етинилестрадиол. Трое пациентов прерывали прием Вільвіо + дасабувир на период от 1 до 7 суток, включая одного пациента, который принимал етинилестрадиол. Большинство таких повышений АЛТ были транзиторными и считались связанными с приемом комбинации Вільвіо + дасабувир. Повышения уровня АЛТ обычно не сопровождались повышением уровней билирубина. Цирроз печенки не был фактором риска повышения уровня АЛТ.

Повышение уровней билирубина в сыворотке крови.

У пациентов, которые получали Вільвіоб и дасабувир вместе с рибавирином, наблюдались временные повышения уровней билирубина(главным образом непрямого), связанные с ингибуванням транспортерами билирубина OATP1B1/1B3 паритапревиром и с индуктируемым рибавирином гемолизом. Повышения уровней билирубина возникали после начала лечения, достигали пика на 1-ому неделе исследования и обычно исчезали в ходе терапии. Повышение билирубина не ассоциировало с повышением аминотрансфераз. Среди пациентов, которые не получали рибавирин, частота повышений непрямого билирубина была ниже.

Реципиенты печенки.

Применение лекарственного средства Вільвіоб из рибавирином оценивалось у 34 пациентов, которые перенесли трансплантацию печенки и имели рекуренцию ВГС-інфекції. Нежелательными явлениями, которые наблюдались больше чем у 20% пациентов, были утомляемость(50%), головная боль(44%), кашель(32%), диарея(26%), бессонница(26%), астения(24%), тошнота(24%), спазмы мышц(21%) и сыпь на коже(21%). В 10 лица(29%) хотя бы один раз после начала исследования наблюдался уровень гемоглобина меньше 100 г/л. 10 пациентам корректировали дозу рибавирину через снижение уровней гемоглобина, и 3%(1 с 34) прерывали прием рибавирину. 5 лица получали эритропоэтин, все они принимали начальную дозу рибавирину 1000 - 1200 мг на сутки. Ни один пациент не нуждался переливания крови.

Пациенты из коинфекциею ВГС/ВІЛ- 1.

Общий профиль безопасности у пациентов из коинфекциею ВГС/ВІЛ- 1 был подобным такому, который наблюдался у пациентов с моноинфекцией ВГС. Временные повышения общего билирубина(главным образом за счет непрямого) до уровней, что в 3 и больше раз превышают верхний предел нормы, наблюдались в 17(27,0%) пациентов, 15 из них получали атазанавир. В ни одного из пациентов с гипербилирубинемией не отмечалось сопутствующего повышения аминотрансфераз.

Пациенты, инфицированные ВГС ГТ1, с циррозом или без него, что имеют тяжелое нарушение функции почек или терминальную стадию болезни почек(ТСХН). Комбинация Вільвіоб и дасабувиру из рибавирином или без него оценивалась в 68 пациентов, инфицированных ВГС ГТ1, с циррозом или без него, которые имели тяжелую почечную недостаточность или ТСХН. Общий профиль безопасности у пациентов с тяжелым нарушением функции почек был похожим на общий профиль безопасности, который наблюдался в предыдущих исследованиях фазы 3 у пациентов без тяжелого нарушения функции почек, за исключением большей части пациентов, которые нуждались вмешательства через снижение уровня гемоглобина в крови, связанное с применением рибавирину. Средний уровень гемоглобина к началу лечения представлял 12,1 г/дл, а у пациентов, которые принимали рибавирин, в конце лечения этот показатель снизился в среднем на 1,2 г/дл. Из 50 пациентов, которые принимали рибавирин, 39 нуждались прекращения применения рибавирину, 11 из которых также применяли эритропоэтин. У четырех пациентов уровень гемоглобина был <8 г/дл. Двум пациентам было проведено переливание крови. В 18 пациентов из ВГС ГТ1b, которые не принимали рибавирин, анемии не наблюдалось.

В другом исследовании Вільвіоб из дасабувиром или без него применяли без рибавирину 18 пациентам, инфицированным ВГС ГТ1a или ГТ4, с тяжелым нарушением функции почек; у этих пациентов анемии не наблюдалось.

Пострегистрационные данные о нежелательных явлениях.

Нижеозначенные нежелательные явления наблюдались в течение применения Вільвіоб из дасабувиром или без него и из рибавирином или без него в пострегистрационный период, частота их возникновения неизвестна.

Гепатобіліарні расстройства: декомпенсация функции печенки и печеночная недостаточность.

Расстройства со стороны иммунной системы: анафилактические реакции и другие реакции гиперчувствительности(включая отек языка и губ).

Расстройства со стороны кожи и подкожной клетчатки : мультиформна эритема.

Деть.

Безопасность применения лекарственного средства Вільвіо детям и подросткам(в возрасте до 18 лет) не установлена. Данные отсутствуют.

Срок пригодности.

3 годы.

Условия хранения.

Не нуждается особенных условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

1 картонная коробка для применения в течение 4 недель(56 таблетки) содержит 4 картонные коробки для применения в течение 1 недели;

1 картонная коробка для применения в течение 1 недели(14 таблетки) содержит 7 блистеры по 2 таблетки в каждом.

Категория отпуска.

За рецептом.

Производитель

Производитель(выпуск серии) :

Еббві Дойчленд ГмбХ и Ко. КГ, Германия/Abbvie Deutschland GmbH & Co. KG, Germany.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Кнольштрассе, 67061 Людвігсхафен, Германия/Knollstrasse, 67061 Ludwigshafen, Germany