Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

ВЕНКЛІКСТО

(VENCLYXTO)

Состав:

действующее вещество: венетоклакс;

1 таблетка содержит 10 мг, 50 мг или 100 мг венетоклаксу;

вспомогательные вещества: коповидон К, полисорбат, кремнию диоксид коллоидный безводен(E 551), кальцию фосфат двухосновной безводен, натрию стеарилфумарат, спирт поливиниловий, титану диоксид(E171), макрогол 3350, тальк, железа оксид желт(E172), железа оксид красен(E172), железа оксид черный(E172).

Врачебная форма.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства

Венкліксто, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 10 мг:

круглые двояковыпуклые таблетки бледно-желтого цвета с тиснением "V" с одной стороны и "10" с другой стороны.

Венкліксто, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 50 мг:

продовгувати двояковыпуклые таблетки бежевого цвета с тиснением "V" с одной стороны и "50" с другой стороны.

Венкліксто, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 100 мг:

продовгувати двояковыпуклые таблетки бледно-желтого цвета с тиснением "V" с одной стороны и "100" с другой стороны.

Фармакотерапевтична группа.

Другие антинеопластические средства. Код АТХ L01X X52.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия.

Венетоклакс является сильным селективным ингибитором B- клеточной лимфомы(BCL) - 2 - антиапоптозного белка. Было показано, что избыточная экспрессия BCL - 2 наблюдается в клетках пациентов с хроническим лимфоцитарным лейкозом(ХЛЛ), где она выступает в качестве посредника в обеспечении выживания клеток опухоли и связана с резистентностью к химиотерапии.

Венетоклакс связывается непосредственно с бороздкой связывания BH3 белков BCL - 2, меняя проапоптозни белки(как, например, ВІМ), которые содержат BH3- мотив, и запускает процесс повышенной проницаемости внешней митохондрийной мембраны(MOMP), активацию каспаз и запрограммированную смерть клеток. В ходе доклинических исследований было установлено, что венетоклакс делает цитотоксическое действие на клетки опухоли, которые повышают экспрессию BCL, - 2.

Фармакодинамічні эффекты.

Электрофизиология сердца.

В открытом неконтролируемом исследовании при участии 176 пациентов оценивалось влияние многократных доз препарата Венкліксто, что не превышали 1200 мг 1 раз в сутки, на интервал QTc. Венкліксто не влиял на интервал QTc, и не было никакой связи между действием венетоклаксу и изменением в интервале QTc.

Клиническая эффективность и безопасность.

Пациенты из ХЛЛ с наличием делеции 17p или мутации TP53.

Безопасность и эффективность препарата Венкліксто оценивались в неконтролируемом открытом многоцентровом исследовании(M13 - 982) при участии 107 пациентов с леченым раньше ХЛЛ из делециею 17p. Пациенты следовали схеме постепенного титрования дозы в течение 4-5 недель, начиная с приема дозы 20 мг и повышая ее до 50 мг, 100 мг, 200 мг, 400 мг 1 раз в сутки. Пациенты продолжали принимать Венкліксто в дозе 400 мг 1 раз в сутки к моменту прогресса заболевания или возникновения неприемлемой токсичности. Средний возраст представлял 67 годы(диапазон: 37-85 годы); 65 % пациенты были мужчинами, 97 % из них были европеоидной расы. Медиана времени от установления диагноза представляла 6,8 года(диапазон: 0,1-32 годы; N =3D 106). Медиана количества предыдущих лечений по поводу ХЛЛ составляла 2 курсы(диапазон: 1-10 курсы); 49,5 % пациенты раньше получали лечение аналогом нуклеозиду, 38 % раньше получали лечение ритуксимабом и 94 % - алкилуючим средством(в том числе 33 % раньше получали лечение бендамустином). На выходном уровни 53 % пациентов имели один или больше лимфатические узлы размером ≥ 5 см и 51 % пациента имели АЧЛ ≥ 25 × 109/л. 37 % из них(34 пациентов с 91) имели резистентность к флударабину, 81 % (30 пациенты с 37) были носителями немутированного гена IgVH, и 72 % (60 пациенты с 83) имели мутацию TP53. Средняя длительность лечения во время оценки представляла 12 месяцы(диапазон: 0-22 месяцы).

Первичной конечной точкой оценки эффективности была общая частота ответа(ЗЧВ) на лечение, который оценивала независимая экспертная комиссия(НЕК), используя рекомендации Международного семинара по проблемам ХЛЛ(IWCLL) (в 2008 г.), обновленные Рабочей группой, финансируемой Международным институтом рака(NCI - WG). Результаты оценки эффективности приведены в таблице 1. Даны относительно эффективности были получены в 107 пациентов, сбор данных завершен 30 апреля 2015 года. В расширенную когорту для оценки безопасности было набрано еще 51 пациент. Даны относительно эффективности были получены в 158 пациентов. Сбор этих данных был завершен 10 июня 2016 года. Средняя длительность лечения 158 пациентов представляла 17 месяцы(диапазон: 0-34 месяцы).

Таблица 1. Общая частота ответа и длительность ответа(ТВ) у пациентов с леченым раньше ХЛЛ из делециею 17p(исследование M13 - 982)

Минимальное остаточное заболевание(МЗЗ) оценивалось с применением потоковой цитометрии в 93 из 158 пациентов, которые при лечении препаратом Венкліксто достигли полной ремиссии(ПР), полной ремиссии с неполным возобновлением костного мозга(ПРн) или частичной ремиссии(ЧР) с ограниченным остаточным заболеванием. Отсутствие минимального остаточного заболевания определялось как результат ниже 0,0001(<1 клетки ХЛЛ на 104 лейкоцитов в образце). 27 % пациенты(41 пациента с 158) имели негативный результат определения МЗЗ в периферической крови, в том числе 16 пациенты, которые также имели негативный статус МЗЗ в костном мозге.

Пациенты из ХЛЛ, в которых лечение ингибитором В-клітинного рецептора оказалось неэффективным.

В открытом многоцентровому нерандомизированному исследованные второй фазы(M14 - 032) оценивались эффективность и безопасность препарата Венкліксто у пациентов из ХЛЛ, которые раньше лечились ибрутинибом или иделализибом и для которых такое лечение оказалось неэффективным. Пациенты принимали венетоклакс с соблюдением рекомендованного графика титрования дозы. Пациенты продолжали принимать препарат Венкліксто в дозе 400 мг 1 раз в сутки к прогрессу заболевания или возникновению неприемлемой токсичности.

На время прекращения сбора данных были включены в исследование и лечились венетоклаксом 64 пациенты. Из них 43 пациенты раньше получали лечение ибрутинибом(группа A), 21 пациент получал лечение иделализибом(группа B). В группе А был рецидив заболевания после лечения ибрутинибом или резистентность к ибрутинибу в 93%(39 пациенты с 42) и в 67 % (14 пациенты с 21) в группе B возник рецидив заболевания после лечения иделализибом или возникла резистентность к иделализибу. Средний возраст пациентов представлял 67 годы(диапазон: 48-85 годы), 75 % пациенты были мужчинами, а 92 % пациентов европеоидной расы. Среднее время от установления диагноза представляло 8,7 года(диапазон: в 0,3-18,5 году; N=3D48). К хромосомным абераций принадлежали делеция 11q(30 %, 19 пациенты с 62), делеция 17p(36 %, 23 пациентов с 61), мутация TP53(26 %, 16 пациенты с 61) и немутированный ген IgVH(86 %, 36 пациенты с 42). На выходном уровни 41 % пациента имели один или больше узлы размером ≥ 5 см и 37,5 % имели АЧЛ ≥ 25 × 109/л. Среднее количество предыдущих лечений по поводу онкологического заболевания представляли 4(диапазон: 1-12) у пациентов, которые лечились ибрутинибом, и 3(диапазон: 1-11) у пациентов, которые лечились иделализибом. В целом, 69 % пациенты раньше получали аналог нуклеозиду, 88 % - ритуксимаб, 31% - другие моноклональные антитела, а 86 % - алкилуючий средство(в том числе 42 % принимали бендамустин). Во время оценки средняя длительность лечения препаратом Венкліксто представляла 11,7 месяца(диапазон: 0,1-17,9 месяца).

Первичной конечной точкой оценки эффективности была ЗЧВ, согласно рекомендациям IWCLL, обновленными NCI - WG. Ответ на терапию оценивали через 8 недели, 24 недели, а потом каждые 12 недели.

Таблица 2. Общая частота ответа и ТВ, оцененная исследователем у пациентов, для которых лечение В-клітинного рецептора оказалось неэффективным(исследование M14 - 032)

Дальше данные эффективности, которая оценивала НЕК, продемонстрировали комбинированную ЗЧВ в 67 % пациентов(группа A - 70 %; группа B - 62 %). Один пациент(для какого лечения ибрутинибом оказалось неэффективным) достиг полной ремиссии с неполным возобновлением костного мозга. ЗЧВ для пациентов из делециею 17p /мутацией TP53 представляла 71 % (15/21) (95 % ДІ: 47,8, 88,7) в группе A и 50 % (1/2) (95 % ДІ: 1,3, 98,7) в группе B. У пациентов без делеции 17p /мутации TP53 ЗЧВ представляла 68 % (15/22) (95 % ДІ: 45,1, 86,1) в группе A и 63 % (12/19) (95 % ДІ: 38,4, 83,7) в группе B.

Медиана показателей ВБП и ТВ не была достигнута при средней длительности периода наблюдения 12 месяцы в группе A и 9 месяцы в группе B.

25 % (16 из 64) пациенты имели негативный статус МЗЗ в периферической крови, в том числе 1 пациент, которые также имели негативный статус МЗЗ в костном мозге.

Пациенты пожилого возраста.

Из 107 пациентов, в которых эффективность оценивалась в пределах исследования M13, - 982, 57 % были в возрасте от 65 лет. Из 64 пациентов, в которых оценивалась эффективность в пределах исследования M14, - 032, 64 % были в возрасте от 65 лет.

Из 296 пациентов, в которых оценивалась безопасность в 3 открытых исследованиях, 57 % были в возрасте от 65 лет.

В целом, никаких отличий в безопасности или эффективности у пациентов старшего и младшего возраста не наблюдалось.

Деть.

Нет данных относительно пациентов в возрасте до 18 лет.

Фармакокинетика.

Всасывание.

После нескольких пероральных приемов максимальная концентрация венетоклаксу в плазме крови достигалась через 5-8 часы после приема препарата. Площадь под фармакокинетичной кривой(AUC) венетоклаксу в равновесном состоянии увеличивалась пропорционально дозе в диапазоне 150-800 мг. При применении венетоклаксу в дозы 400 мг 1 раз в сутки вместе с употреблением еды с низким содержимым жиров средняя(± стандартное отклонение) концентрация(Cmax) венетоклаксу в равновесном состоянии представляла 2,1 ± 1,1 мкг/мл, а AUC24 - 32,8 ± 16,9 мкг-год/мл.

Влияние еды.

Прием вместе с едой с низким содержимым жиров усиливал действие венетоклаксу приблизительно в 3,4 раза, а прием вместе с едой с высоким содержанием жиров усиливал действие венетоклаксу в 5,1-5,3 раза сравнительно с приемом лекарственного средства натощак. Рекомендуется принимать венетоклакс во время еды(см. раздел "Способ применения и дозы").

Распределение.

Венетоклакс имеет высокую степень связывания с белками плазмы крови человека с несвязанной фракцией в плазме < 0,01 в пределах диапазона концентрации 1-30 мкм(0,87-26 мкг/мл). Среднее соотношение концентрации венетоклаксу в крови и плазме представляло 0,57. Популяционный показатель мнимого объема распределения(Vdss/F) венетоклаксу колебался у пациентов в диапазоне 256-321 л.

Биотрансформация.

В исследованиях in vitro было установлено, что венетоклакс преимущественно метаболизуеться цитохромом P450 CYP3A4. M27 был идентифицирован как основной метаболит в плазме крови, который делает ингибуючу действую на BCL - 2, которая по крайней мере в 58 разы слабее действия венетоклаксу in vitro.

Исследование взаимодействия in vitro.

Одновременное введение с субстратами CYP и UGT

Исследование in vitro показали, что венетоклакс не является ингибитором или индуктором цитохромов CYP1A2, CYP2B6, CYP2C19, CYP2D6 или CYP3A4 в клинически значимых концентрациях. Венетоклакс является слабым ингибитором CYP2C8, CYP2C9 и UGT1A1 in vitro, но не ожидается, что он будет вызывать клинически значимое ингибування. Венетоклакс не является ингибитором UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 и UGT2B7.

Одновременное приложение с субстратами/ингибиторами транспортеров.

Венетоклакс является субстратом P- гликопротеина и BCRP(белок стойкости рака молочной железы), а также ингибитором P- гликопротеина и BCRP и слабым ингибитором OATP1B1 in vitro. Ожидается, что в клинически значимых концентрациях венетоклакс не подавляет активность OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 или MATE2K.

Выведение.

Популяционный показатель периода полувыведения венетоклаксу в конечной фазе представлял приблизительно 26 часы. Венетоклакс демонстрирует минимальное накопление(коэффициент накопления 1,30-1,44). После одноразового перорального введения 200 мг венетоклаксу, что был мечен радиоактивным изотопом [14C] здоровым пациентам > 99,9 % дозы были выявлены в калении и < 0,1 % дозы выводилось с мочой в течение 9 дней. На венетоклакс в неизмененном виде приходится 20,8 % введенной радиоактивной дозы, которая выводилась с калом. Фармакокинетика венетоклаксу не изменяется со временем.

Особенные категории пациентов.

Почечная недостаточность.

Результаты фармакокинетичного анализа данных, полученных в 219 пациентов с легкой почечной недостаточностью(клиренс креатинина ≥60 и <90 мл/хв), 86 пациенты с умеренной почечной недостаточностью(клиренс креатинина ≥ 30 и < 60 мл/хв) и 217 пациенты с нормальной функцией почек(клиренс креатинина ≥ 90 мл/хв) показали, щр действие венетоклаксу у пациентов с легкой или умеренной степенью почечной недостаточности было аналогично действию у пациентов с нормальной функцией почек. Фармакокинетика венетоклаксу не изучалась у пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности(клиренс креатинина <30 мл/хв) и у пациентов, которым проводится диализ.

Печеночная недостаточность.

Результаты фармакокинетичного анализа данных, полученных у 74 пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности, 7 пациенты с умеренной степенью печеночной недостаточности и 442 пациентов с нормальной функцией печенки, показали, что действие венетоклаксу у пациентов с легкой или умеренной степенью печеночной недостаточности было аналогичным такой у пациентов с нормальной функцией печенки. Легкая печеночная недостаточность определялась как нормальный уровень общего билирубина и уровень аспартатаминотрансферази(АСТ), что превышает верхнью межу нормы(ВМН), или уровень общего билирубина, что в 1-1,5 раза выше ВМН; умеренная печеночная недостаточность определялась как уровень общего билирубина, что в 1,5-3 разы выше от ВМН, а тяжелая печеночная недостаточность - как уровень общего билирубина, что в 3 разы выше ВМН. Фармакокинетика венетоклаксу не изучалась у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью.

Влияние возраста, пола и массы тела.

На основе результатов популяционного фармакокинетичного анализа, век, пол и масса тела не влияют на выведение венетоклаксу.

Доклинические данные о безопасности.

Токсичное действие, которое наблюдалось в исследованиях венетоклаксу на животных, проявлялось дозозависимым снижением уровня лимфоцитов и эритроцитарной массы. Оба эффекта были оборотными после прекращения приема венетоклаксу с возобновлением уровня лимфоцитов через 18 недели после лечения. Поражались как B, так и T- клетки, но наблюдалось более значительное снижение В-клітин.

Венетоклакс также вызывал некроз отдельных клеток в разных тканях, включая желчный пузырь и экзокринную часть поджелудочной железы, при отсутствии признаков нарушения целостности тканей или функции органов. По своему размеру выявленные нарушения были минимальными или легкими.

После приблизительно 3 месяцев ежедневного введения венетоклаксу собакам он вызывал прогрессирующее обесцвечение шерстного покрова через потерю пигмента меланина в шерсти.

Канцерогенность/генотоксичность.

Исследования канцерогенности венетоклаксу не проводились.

Венетоклакс не был генотоксичним в анализе на бактериальную мутагенность, анализе хромосомных абераций in vitro и микроядерном тесте на мышах in vivo. Метаболіт M27 не оказался генотоксичним в анализе на бактериальную мутагенность и анализах хромосомных абераций.

Токсичное действие на репродуктивную функцию.

Никакого влияния на фертильность не наблюдалось в исследованиях фертильности и раннего эмбрионного развития у самцов и самок мышей. Тестикулярная токсичность(потеря половых клеток) наблюдалась в исследованиях общей токсичности на собаках при введенные доз, AUC которых в 0,5-18 разы превышает AUC дозы, рекомендованной для человека. Оборотность этого результата продемонстрирована не была.

В исследованиях ембриофетального развития на мышах венетоклакс связывался с повышенной постимплантацийной гибелью плода и сниженной массой тела плода при введенные доз, AUC которых в 1,1 раза превышает AUC дозы, рекомендованной для человека. У кролей венетоклакс вызывал токсичное действие на материнский организм, но не имел токсичного влияния на плод при введении доз, AUC которых в 0,1 раза превышает AUC дозы, рекомендованной для человека.

Клинические характеристики.

Показание.

Лечение хронического лимфоцитарного лейкоза(ХЛЛ) из делециею 17p хромосомы или мутацией гена TP53, которым не подходит лечение BCR- ингибитором или для которых такое лечение оказалось неэффективным; а также при отсутствии делеции 17p или мутации гена TP53, если химиотерапия и лечение BCR- ингибитором оказались неэффективными.

Противопоказание.

Гиперчувствительность к любому активному или неактивному компоненту препарата.

Одновременное приложение с сильными ингибиторами CYP3A в начале лечения и в течение фазы титрования дозы.

Одновременное приложение с лекарственными средствами, которые содержат зверобоя.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Венетоклакс метаболизуеться преимущественно под действием фермента CYP3A.

Средства, которые могут повышать концентрацию венетоклаксу в плазме крови.

Ингибиторы CYP3A.

Одновременное приложение 11 пациентам кетоконазолу(в дозе 400 мг 1 раз в сутки), сильного ингибитора CYP3A, P - gp и BCRP, в течение 7 дней привело к повышению Cmax венетоклаксу в 2,3 раза, а AUC∞ - в 6,4 раза. При одновременном применении венетоклаксу и других сильных ингибиторов CYP3A4 прогнозируется повышение AUC венетоклаксу в среднем в 5,8-7,8 раза.

Одновременное применение венетоклаксу и сильных ингибиторов CYP3A(например, кетоконазолу, ритонавиру, кларитромицину, итраконазолу, вориконазолу, позаконазолу) в начале и во время фазы титрования дозы противопоказано через повышенный риск возникновения СЛП.

В начале лечения и во время фазы титрования дозы следует избегать одновременного применения венетоклаксу и умеренных ингибиторов CYP3A(например, эритромицину, ципрофлоксацину, дилтиазему, флуконазолу, верапамилу). Следует рассмотреть возможность применения альтернативных методов лечения. Если существует необходимость применения умеренного ингибитора CYP3A, начальную дозу венетоклаксу и дозы для фазы титрования следует уменьшить по крайней мере на 50 %. Состояние пациентов следует тщательным образом контролировать относительно появления симптомов СЛП.

Для пациентов, которые завершили фазу титрования дозы и принимают стабильную суточную дозу венетоклаксу, дозу венетоклаксу нужно уменьшить на 50 % при его приложении одновременно с умеренными ингибиторами CYP3A и на 75 % при его приложении одновременно с сильными ингибиторами CYP3A. Состояние пациентов следует тщательным образом контролировать относительно появления признаков токсичности, также может возникнуть необходимость в дальнейшей коррекции дозы. Прием дозы венетоклаксу, которая применялась к началу применения ингибитора CYP3A, следует возобновить через 2-3 дни после прекращения применения ингибитора(см. раздел "Способ применения и дозы").

Во время лечения венетоклаксом следует избегать употребления грейпфрутов и продукции из них,, Севільських апельсинов и карамболи, поскольку они могут содержать ингибиторы CYP3A.

Ингибиторы Р- gp и BCRP.

Венетоклакс является субстратом P - gp и BCRP. В 11 здоровых добровольцев одновременное введение 600 мг рифампину, ингибитора Р- gp, привело к повышению Cmax венетоклаксу на 106 %, а AUC∞ венетоклаксу на 78 %. Одновременное применение венетоклаксу из азитромицином, ингибитором Р- gp, привело к снижению Cmax и AUC∞ венетоклаксу на 25 % и 35 % соответственно. Следует избегать применения венетоклаксу вместе с ингибиторами P - gp и BCRP в начале и во время фазы титрования дозы. Если существует необходимость применения ингибитора P - gp и BCRP, следует осуществлять тщательный контроль за состоянием пациентов относительно появления у них признаков токсичности.

Средства, которые могут снижать концентрацию венетоклаксу в плазме крови.

Индукторы CYP3A.

В 11 здоровых добровольцев при одновременном введении 600 мг рифампину, сильного индуктора CYP3A, один раз на сутки в течение 13 дней показатель Cmax венетоклаксу знизивсяна 42 %, а AUC∞ венетоклаксу на 71 %. Следует избегать одновременного применения препарата Венкліксто и сильных индукторов CYP3A(например, карбамазепину, фенитоину, рифампину) или умеренных индукторов CYP3A(например, бозентану, ефавиренцу, етравирину, модафилину, нафцилину). Следует рассмотреть возможность применения других лекарственных средств с меньшей индукцией CYP3A. Во время лечения венетоклаксом применения препаратов, которые содержат зверобоя, противопоказанное, поскольку они могут снижать эффективность лечения(см. раздел "Противопоказания").

Средства, которые снижают кислотность желудка.

По результатам фармакокинетичного анализа популяции, средства, которые снижают кислотность желудка(ингибиторы протонной помпы, антагонисты рецепторов H2, антациды), не влияют на биодоступность венетоклаксу.

Секвестрант желчных кислот.

Одновременное применение секвестранта желчных кислот и венетоклаксу не рекомендуется, поскольку это может снизить всасывание венетоклаксу. Если существует необходимость в применении секвестранта желчных кислот одновременно с венетоклаксом, следует придерживаться инструкции для медицинского применения секвестранта желчных кислот, чтобы снизить риск врачебного взаимодействия, а венетоклакс следует принимать по крайней мере через 4-6 часы после введения секвестранта.

Средства, концентрация которых в плазме крови может изменяться из-за применения венетоклаксу.

Варфарин.

В исследовании взаимодействия лекарственных средств при участии трех здоровых добровольцев введения венетоклаксу в одноразовой дозе 400 мг вместе с варфарином в дозе 5 мг приводило к повышению Cmax и AUC∞ R- варфарину и S- варфарину на 18 % - 28 %. Поскольку доза венетоклаксу не дала возможность достичь равновесного состояния, пациентам, которые принимают варфарин, рекомендуется осуществлять тщательный контроль за уровнем международного нормализованного соотношения(МЧС).

Субстраты P - gp, BCRP и OATP1B1.

Венетоклакс является ингибитором P - gp, BCRP и OATP1B1 in vitro. В результате применения 100 мг венетоклаксу одноразово с дигоксином повышается Cmax и AUC∞ дигоксина на 35 % и 9 % соответственно. Следует избегать одновременного применения субстратов P - gp или BCRP с узким терапевтическим диапазоном(дигоксин, дабигатран, еверолимус, сиролимус) вместе с лекарственным средством Венкліксто.

Если существует необходимость в применении субстрата P - gp или BCRP с узким терапевтическим диапазоном, его следует применять за 6 часы до приема венетоклаксу. При пероральном приеме субстрата P - gp или BCRP, чувствительного к ингибування в желудочно-кишечном тракте(например, дабигатрану етексилату), его прием должен быть максимально отделен от приема венетоклаксу, чтобы минимизировать потенциальное взаимодействие.

Если одновременно с венетоклаксом применяется статин(субстрат OATP(транспортный полипептид органических анионов)), рекомендуется осуществлять тщательный мониторинг относительно развития токсичности, связанной с действием статинив.

Особенности применения.

Синдром лизиса опухоли(СЛП).

У пациентов с высокой опухолевой нагрузкой и в тех, кто раньше получал лечение ХЛЛ, при лечении препаратом Венкліксто наблюдался синдром лизиса опухоли, включая летальные случаи. Венкліксто может вызывать быстрое уменьшение опухоли, и, таким образом, может привести к возникновению СЛП в начальной 5-недельной фазе титрования дозы. Изменения в уровни электролитов, совместимые со СЛП, что нуждаются немедленной коррекции, могут возникать уже через 6-8 часы после приема первой дозы венетоклаксу и при каждом увеличении дозы.

Риск возникновения СЛП является постоянным в силу многих факторов, включая сопутствующие заболевания. У пациентов с высокой опухолевой нагрузкой(например, лимфатический узел диаметром ≥ 5 см или высокое абсолютное количество лимфоцитов(АКЛ) ≥ 25 × 109/л) существует больший риск возникновения СЛП в начале терапии венетоклаксом. Сниженная функция почек(КлКр <80 мл/хв) повышает этот риск дополнительно. Пациенты должны пройти оценку риска и получать соответствующую профилактику СЛП, включая гидратацию и применение гипоурикемичних средств. Необходимо проводить мониторинг биохимического анализа крови, а отклонение результатов от нормы следует безотлагательно корректировать. При необходимости прием препарата следует прекратить(см. раздел "Способ применения и дозы"). При увеличении общего риска следует принимать меры интенсивной терапии(внутривенная гидратация, частый мониторинг, госпитализация). Следует придерживаться инструкций из "Профилактики возникновения синдрома лизиса опухоли"(см. раздел "Способ применения и дозы").

Одновременное применение препарата Венкліксто и сильных или умеренных ингибиторов CYP3A усиливает действие венетоклаксу и может повысить риск возникновения СЛП в начале и во время фазы титрования дозы. Также действую венетоклаксу могут усиливать P- гликопротеин или белок резистентности рака молочной железы(BCRP).

Нейтропения.

У пациентов, которые лечились венетоклаксом, наблюдались случаи возникновения нейтропении 3 или 4 степени. В течение всего периода лечения следует мониторувати показатели общего анализа крови. В случае развития тяжелой нейтропении рекомендуется приостановить лечение или уменьшить дозу препарата(см. раздел "Способ применения и дозы"). При возникновении любых признаков инфекции следует рассмотреть возможность применения дополнительных мероприятий, включая применение антибиотиков.

Вакцинация.

Безопасность и эффективность вакцинации живыми атенуйованими вакцинами под время или после лечения венетоклаксом не изучались. Живые вакцины не следует вводить под время и после лечения к моменту возобновления B- клеток.

Индукторы CYP3A.

Одновременное применение индукторов CYP3A4 может привести к ослаблению действия венетоклаксу, а следовательно, и к риску не эффективности терапии. Следует избегать одновременного применения венетоклаксу и сильных или умеренных ингибиторов CYP3A4.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Женщины репродуктивного возраста/контрацепция у женщин.

Женщины репродуктивного возраста должны избегать беременностей во время лечения препаратом Венкліксто и в течение по меньшей мере 30 дни по завершению лечения. Поэтому женщины репродуктивного возраста должны применять высокоэффективные методы контрацепции во время приема венетоклаксу и в течение 30 дней после прекращения лечения. На сегодня неизвестно, или может венетоклакс снижать эффективность гормональных контрацептивов, а потому женщины, которые принимают гормональные контрацептивы, должны дополнительно применять барьерный метод контрацепции.

Беременность.

На основе результатов исследований ембриофетальной токсичности у животных было установлено, что венетоклакс может негативно влиять на плод при применении во время беременности.

Достаточных и хорошо контролируемых данных относительно применения венетоклаксу беременным женщинам не существует. Во время исследований токсичности на животных было выявлено, что венетоклакс делает токсичное действие на репродуктивную функцию. Не рекомендуется применять венетоклакс беременным и женщинам репродуктивного возраста, которые не используют высокоэффективные методы контрацепции.

Кормление груддю.

Неизвестно, или выделяется венетоклакс или его метаболити в грудное молоко.

Нельзя исключать риска для ребенка, который находится на грудном выкармливании.

Во время лечения препаратом Венкліксто кормления груддю следует прекратить.

Фертильность.

Данных относительно влияния венетоклаксу на фертильность человека нет. На основе данных о тестикулярной токсичности у собак после введения клинически значимых доз, во время лечения препаратом Венкліксто репродуктивная функция может быть нарушена. Перед началом лечения следует рассмотреть возможность консультирования пациентов мужского пола относительно сохранения спермы.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

Венкліксто не влияет или наносит лишь незначительное влияние на способность концентрироваться при управлении транспортными средствами и при эксплуатации машин и механизмов. Сообщалось об утомляемости у некоторых пациентов во время лечения препаратом Венкліксто, и это следует учитывать при оценке способности пациента руководить транспортными средствами.

Способ применения и дозы.

Лечение венетоклаксом должен начинать и контролировать врач, который имеет опыт применения антинеопластических лекарственных средств.

Дозирование.

Начальная доза венетоклаксу представляет 20 мг 1 раз в сутки в течение 7 дней. Дозу следует постепенно повышать до рекомендованной суточной дозы 400 мг в течение 5 недель, как показано в таблице 3.

Таблица 3.

5-недельная схема титрования разработана для постепенного снижения опухолевой нагрузки(объему опухоли) и снижения риска возникновения синдрома лизиса опухоли(СЛП).

Лечение должно длиться к моменту прогресса заболевания или к наступлению у пациента непереносимости лечения.

Профилактика возникновения синдрома лизиса опухоли.

Применение препарата Венкліксто может приводить к быстрому уменьшению опухоли, а потому вызывает риск развития СЛП в начальной 5-недельной фазе титрования. Изменения уровня электролитов, совместимые со СЛП, что нуждаются быстрого лечения, могут возникать уже через 6-8 часы после приема первой дозы венетоклаксу и при каждом увеличении дозы.

Риск возникновения СЛП является постоянным в силу многих факторов, включая сопутствующие заболевания. Пациенты с высокой опухолевой нагрузкой(например, лимфатический узел диаметром ≥ 5 см или высокое абсолютное количество лимфоцитов [АКЛ ≥25 × 109/л]) имеют больший риск возникновения СЛП в начале применения венетоклаксу. Сниженная функция почек(клиренс креатинина [КлКр] < 80 мл/хв) дополнительно повышает этот риск. Риск возникновения СЛП может снижаться по мере снижения опухолевой нагрузки в результате лечения венетоклаксом.

Перед началом лечения венетоклаксом для всех пациентов нужно провести оценку опухолевой нагрузки, включая рентгенологическую оценку(например, КТ-сканування). Следует выполнить биохимический анализ крови(калий, мочевая кислота, фосфор, кальций и креатинин) и устранить все отклонения от нормы. Следует придерживаться профилактических мер, перечисленных ниже. При повышении общего риска следует принять интенсивные меры терапии.

Гидратация.

Для снижения риска возникновения СЛП пациенты должны должным образом пополнять потерянную организмом жидкость в фазе титрования дозы. Пациенты должны ежедневно пить большое количество жидкости, начиная за 2 дни до фазы титрования дозы, а потом в течение всей этой фазы. В частности, пациентам следует объяснить, что они должны выпивать 1,5 - 2 л воды ежедневно, за 2 дни до начала лечения, во время лечения и при каждом дальнейшем повышении дозы. Жидкости для внутривенного введения нужно вводить согласно учитыванию риска возникновения СЛП или при отсутствии возможности пероральной гидратации.

Гіпоурикемічні средства.

Пациенты с высоким уровнем мочевой кислоты или с риском возникновения СЛП должны применять гипоурикемични средства за 2-3 дни до начала лечения венетоклаксом и в течение всей фазы титрования дозы.

Лабораторные исследования.

Всем пациентам к началу приема первой дозы необходимо провести биохимический анализ крови, с целью оценки функции почек и коррекции отклонений от нормы. Биохимический анализ крови нужно выполнять перед каждым следующим повышением дозы во время фазы титрования.

Контроль за состоянием пациентов, в которых существует риск СЛП, и биохимический анализ крови следует выполнять через 6-8 часы и через 24 часы после введения первой дозы венетоклаксу. В случае отклонений - уровни электролитов нужно корректировать безотлагательно. Следующую дозу венетоклаксу следует принимать после оценки результатов биохимического анализа крови, проведенного через 24 часы после приема первой дозы. Этой же схеме следует следовать в начале приема дозы 50 мг, а для пациентов, в которых риск продолжает существовать, - и при дальнейших повышениях дозы.

Госпитализация.

На основе оценки врача, может возникнуть потребность в госпитализации пациентов, с высоким риском СЛП в день приема первой дозы венетоклаксу для более интенсивной профилактики и контроля стану сквозняком первых 24 часов. Возможность госпитализации следует рассматривать и при дальнейших повышениях дозы на основе повторной оценки риска.

Модификация дозы через синдром лизиса опухоли.

Если у пациента возникают изменения в результатах биохимического анализа крови, что указывают на СЛП, от приема дозы венетоклаксу на следующий день следует воздержаться. Если отклонения от нормы исчезают в течение 24-48 часов со времени приема последней дозы, лечения венетоклаксом можно возобновить с применением той же дозы. При развитии клинического СЛП или изменений в результатах биохимического анализа крови, для исчезновения которых нужно 48 часы, лечение следует возобновить с применением меньшей дозы(см. таблицу 4). При возобновлении лечения после его прерывания через СЛП следует придерживаться инструкций из профилактики возникновения синдрома лизиса опухоли(смотрите подразделение "Профилактика возникновения синдрома лизиса опухоли").

Изменение дозы препарата по другим причинам токсичности.

Лечение препаратом Венкліксто следует приостановить при выявлении любых явлений негематологической токсичности 3 или 4 степени тяжести, нейтропении 3 или 4 степени тяжести с инфекцией или лихорадкой или явлений гематологической токсичности 4 степени тяжести, за исключением лимфопении. Как только интенсивность токсичного явления уменьшится до 1 степени тяжести или состояние вернется до исходного уровня(нормализация), терапию венетоклаксом можно возобновить в той же дозе. Если токсичные явления возникают повторно, а также возникают любые другие явления, то при возобновлении лечения лекарственным средством Венкліксто после нормализации состояния следует придерживаться указаний из снижения дозы, приведенных в таблице 4. На усмотрение врача дозу можназнизити еще больше. Для пациентов, которые нуждаются снижения дозы меньше чем на 100 мг больше чем на 2 недели, следует рассмотреть возможность прекращения применения венетоклаксу.

Таблица 4. Модификация дозы через СЛП или другие токсичные явления

При необходимости возобновления применения лекарственного средства в уменьшенной дозе у пациентов, которым было изменено дозирование дольше, чем на 1 неделю на протяжении первых 5 недели титрование дозы или дольше 2 недель на этапе применении суточной дозы 400 мг(например, на всех или некоторых уровнях титрования дозы; см. таблицу 4), следует выполнить повторную оценку риска возникновения СЛП .

Модификация дозы для применения с ингибиторами CYP3A.

Одновременное применение препарата Венкліксто с сильными или умеренными ингибиторами CYP3A усиливает действие венетоклаксу и может повышать риск возникновения СЛП в начале и во время фазы титрования дозы, а также риск возникновения других токсичных явлений(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Фаза начала лечения и титрования.

Одновременное применение препарата Венкліксто с сильными ингибиторами CYP3A в начале и в течение фазы титрования дозы противопоказанное.

Следует избегать одновременного применения препарата Венкліксто с умеренными ингибиторами CYP3A в начале и в течение фазы титрования дозы. Следует рассмотреть альтернативные методы лечения. Если существует необходимость в применении умеренного ингибитора CYP3A, начальную дозу и дозу титрования венетоклаксу следует снизить минимум на 50 %. По состоянию пациентов следует осуществлять тщательный контроль относительно возникновения признаков токсичности.

По завершению фазы титрования.

Для пациентов, которые принимают стабильную суточную дозу препарата Венкліксто, дозу венетоклаксу следует снижать на 50 % при одновременном приложении с умеренными ингибиторами CYP3A и на 75 % при одновременном приложении с сильными ингибиторами CYP3A. Состояние пациентов следует тщательнее контролировать относительно наличия признаков токсичности, потому что в дальнейшем может возникнуть необходимость в коррекции дозы. Прием дозы венетоклаксу, которую принимали к началу применения ингибитора CYP3A, следует возобновить через 2-3 дни после прекращения применения ингибитора.

Пропущенная доза.

Если с момента пропуска приема дозы венетоклаксу миновало до 8 часов, пациент должен принять пропущенную дозу как можно быстрее в тот же день. Если с момента пропуска приема дозы миновало больше чем 8 часы, пациент не должен принимать пропущенную дозу, прием препарата нужно возобновить в обычном режиме на следующий день.

Если после приема дозы у пациента возникает блюет, в этот день он не должен принимать дополнительную дозу. Следующую назначенную дозу следует принять в обычное время следующего дня.

Особенные категории пациентов.

Пациенты пожилого возраста.

Для пациентов пожилого возраста(возрастом ≥65 годы) не нужна особенная коррекция дозы(см. раздел "Фармакодинамика").

Почечная недостаточность.

Коррекция дозы не нужна пациентам с легкой или умеренной почечной недостаточностью(клиренс креатинина ≥30 мл/хв и <90 мл/хв) (см. раздел "Фармакокинетика"). Пациенты со сниженной функцией почек(клиренс креатинина <80 мл/хв) могут нуждаться более интенсивной профилактики и более тщательного контроля для снижения риска возникновения СЛП в начале и в течение фазы титрования дозы(см. "Профилактика возникновения синдрома лизиса опухоли"). Данные относительно безопасности приложения в пациентам с тяжелой почечной недостаточностью(КлКр <30 мл/хв) или пациентам, которым проводит диализ, не установлены, а рекомендованная доза для этих пациентов не определена. Препарат Венкліксто пациентам с тяжелой почечной недостаточностью следует применять только в случае, если польза превышает риск. Через повышенный риск возникновения СЛП необходим тщательный контроль относительно выявления признаков токсичности(см. раздел "Особенные меры безопасности").

Печеночная недостаточность.

Пациентам с легкой или умеренной печеночной недостаточностью не рекомендовано корректировать дозу, но у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью наблюдалась тенденция к повышенной частоте возникновения побочных реакций. Следует осуществлять тщательный мониторинг состояния этих пациентов относительно появления признаков токсичности в начале и в период титрования дозы(см. раздел "Побочные реакции").

Данные относительно безопасности приложения пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью отсутствуют. Препарат Венкліксто не рекомендуется применять пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью.

Способ применения.

Препарат Венкліксто, таблетки, которые покрыты пленочной оболочкой, предназначен для перорального приложения. Пациентам следует объяснить, что таблетки нужно принимать каждого дня приблизительно в одно и то же время и глотать целыми, запивая водой. Таблетки следует принимать во время еды, во избежание риска недостаточной эффективности терапии(см. раздел "Фармакокинетика"). Таблетку не следует разжевывать, измельчать или разламывать перед глотанием.

Во время фазы титрования дозы венетоклакс следует принимать утром, чтобы облегчить лабораторный мониторинг.

Следует избегать употребления вместе с венетоклаксом грейпфрутов и продукции из них, карамболи и Севільського апельсину(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Деть

Даны относительно безопасности и эффективности применения препарата Венкліксто детям в возрасте до 18 лет отсутствуют.

Передозировка.

Специфического антидота венетоклаксу не существует. В случае передозировки по состоянию пациентов следует осуществлять более тщательный контроль и проводить им соответствующее пидтримуюче лечение. Во время фазы титрования дозы лечения следует прерывать, а состояние пациентов следует тщательным образом контролировать относительно возникновения признаков СЛП(лихорадка, озноб, тошнота, блюет, спутывание сознания, одышка, эпилептические нападения, нерегулярное сердцебиение, темная и мутная моча, повышенная утомляемость, боль в мышцах и суставах, боль в животе и вздутие живота) вместе с другими признаками токсичности(см. раздел "Способ применения и дозы"). Из обзора большой объем распределения венетоклаксу и широкое связывание с белками, маловероятно, что диализ обеспечит значительное выведение венетоклаксу.

Побочные реакции.

Короткое описание профиля безопасности.

Безопасность препарата Венкліксто основывается на объединенных данных двух исследований фазы 2 и одном исследовании фазы 1(296 пациенты, которые лечились венетоклаксом). В исследованиях участвовали пациенты с леченым раньше ХЛЛ, в том числе 188 пациенты из делециею 17p и 92 пациенты, для которых лечение ингибитором В-клітинного рецептору оказалось неэффективным. Пациенты принимали препарат Венкліксто как монотерапию в дозе 400 мг 1 раз в сутки, придерживаясь при этом графика титрования дозы.

К побочным реакциям любой степени, что чаще(≥20 %) всего возникали у пациентов, которые принимают Венкліксто, принадлежали нейтропения/снижения числа нейтрофилов, диарея, тошнота, анемия, инфекция верхних дыхательных путей, утомляемость, гиперфосфатемия, блюет и запор. К серьезным побочным реакциям, о которых сообщалось чаще(≥2 %) всего, принадлежали пневмония, фебрильна нейтропения и СЛП.

Перечень побочных реакций в виде таблицы.

Побочные реакции на лекарственное средство, о которых сообщалось при применении препарата Венкліксто, приведены в таблице 5 за классами систем органов согласно словарю MedDRA и за частотой возникновения. Частота определяется так: очень часто(≥1/10), часто(≥1/100 - <1/10), нечасто(≥1/1000 - <1/100), редко(≥1/10000 - <1/1000), очень редко(<1/10000), неизвестно(невозможно оценить на основе имеющихся данных). В пределах каждой группы за частотой нежелательные реакции представлены в порядке уменьшения степени их серьезности.

Таблица 5. Побочные реакции, как возникали у пациентов из ХЛЛ во время лечения препаратом Венкліксто

Прекращение лечения и снижение дозы через побочные реакции на лекарственное средство.

Через развитие побочных реакций лечение было прекращено в 9,1 % пациентов.

Коррекцию дозы через развитие побочных реакций проводили 11,8 % пациенты.

Описание отдельных побочных реакций.

Синдром лизиса опухоли.

Синдром лизиса опухоли является важным идентифицированным риском в начале приема лекарственного средства Венкліксто. В начальных исследованиях фазы 1 из подбора дозы, в которых фаза титрования была короче,(2-3 недели) а начальная доза была выше, частота возникновения СЛП представляла 13 % (в 10 из 77 пациентов; 5 случаи СЛП, подтвержденных данными лабораторного исследования; 5 клинические случаи СЛП), в том числе 2 летальных случаи и 3 случаи острой почечной недостаточности, в 1 случае возникла необходимость в диализе.

Риск возникновения СЛП снизился после пересмотра режима дозирования и изменения в профилактических мерах и мероприятиях по мониторингу. В клинических исследованиях с применением венетоклаксу пациенты с лимфатическим узлом ≥ 10 см или пациенты из АЧЛ ≥ 25 × 109/л и лимфатическим узлом ≥ 5 см были госпитализированы с целью интенсивной гидратации и мониторинга в первый день применения доз 20 мг и 50 мг во время фазы титрования.

У 122 пациентов из ХЛЛ, которые начинали прием лекарственного средства с суточной дозы 20 мг, которую в течение 5 недель повышали до суточной дозы 400 мг, частота возникновения СЛП представляла 3 %. Все случаи СЛП оказывались только лабораторно(отклонение от нормы в течение 24 часов ≥ 2 таких критериев: калий >6 ммоль/л, мочевая кислота >476 мкмоль/л, кальций <1,75 ммоль/л или фосфор >1,5 ммоль/л; или о которых сообщалось как о явлениях СЛП) и возникали у пациентов с лимфатическим(-и) узлом(-лами) размером ≥ 5 см или из АЧЛ ≥ 25 × 109/л. Ни одного случая СЛП с такими клиническими последствиями, как острая почечная недостаточность, сердечные аритмии, внезапная смерть та/або инсульт у этих пациентов не наблюдалось. Все пациенты имели клиренс креатинина ≥50 мл/мин.

Срок пригодности.

2 годы.

Условия хранения.

Не нуждается особенных условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

Венкліксто, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 10 мг:

по 2 таблетки в блистере, по 7 блистеры в картонной коробке;

Венкліксто, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 50 мг:

по 1 таблетке в блистере, по 7 блистеры в картонной коробке;

Венкліксто, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 100 мг:

по 1 или 2 таблетки в блистере, по 7 блистеры в картонной коробке;

по 4 таблетки в блистере, по 7 блистеры в картонной коробке; 4 картонные коробки в групповой упаковке.

Категория отпуска.

За рецептом.

Производитель

Производитель(выпуск серии) :

Еббві Дойчленд ГмбХ и Ко. КГ, Германия/Abbvie Deutschland GmbH & Co. KG, Germany.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Кнольштрассе, 67061 Людвігсхафен, Германия/Knollstrasse, 67061 Ludwigshafen, Germany