Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

НОРВІР

(NORVIR®)

Состав

действующее вещество: 1 таблетка содержит 100 мг ритонавиру;

вспомогательные вещества: коповидон, сорбитанлаурат, кремнию диоксид коллоидный безводен, натрию стеарилфумарат, кальцию гидрофосфат безводен, гипромелоза, титану диоксид

( Е 171), макрогол, гидроксипропилцеллюлоза, тальк, полисорбат.

Врачебная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: белые или практически белые овальные таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с тиснением логотипа компании и "NK" с одной стороны.

Фармакотерапевтична группа. Противовирусные средства для системного приложения. Ингибиторы протеазы. Код АТХ J05A E03.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Ритонавір, дозированный как фармакокинетичний усилитель.

Фармакокінетичне усиления ритонавиром основывается на активности ритонавиру в качестве мощного ингибитора CYP3A- опосредствованного метаболизма. Степень усиления связана с метаболическим путем ингибитора протеазы, который применяется одновременно, а также влиянием сопутствующего ингибитора протеазы на метаболизм ритонавиру. Максимальное притеснение метаболизма ингибитора протеазы, который применяется одновременно, обычно достигается при дозах ритонавиру от 100 мг на сутки до 200 мг два раза на сутки и зависит от сопутствующего ингибитора протеазы.

Ритонавір, дозированный как антиретровирусное средство.

Ритонавір - это пептидомиметичний ингибитор ВІЛ- 1 и ВІЛ- 2 аспартилпротеаз для перорального приложения. Торможение ВИЧ-протеазы делает этот фермент неспособным к обработке предшественника gag - pol полипротеину, что приводит к образованию морфологически незрелых частиц ВИЧ, неспособных инициировать новые циклы инфекции. Ритонавір имеет селективное родство с ВИЧ-протеазой и низкую ингибиторну активность против человеческих аспартил протеаз.

Резистентность.

Ритонавір-резистентні изоляты ВІЛ- 1 были отобраны in vitro и изолированные у пациентов, которые получали терапевтические дозы ритонавиру.

Снижение антиретровирусной активности ритонавиру в первую очередь связано с мутациями протеазы V82A/F/T/S и I84V. Накопление других мутаций в гене протеазы(в том числе и в позициях 20, 33, 36, 46, 54, 71, и 90) также может способствовать резистентности к ритонавиру. В целом, по мере накопления мутаций, связанных с резистентностью к ритонавиру, чувствительность для избрания других ІП может уменьшаться через перекрестную резистентность. Для получения конкретной информации относительно мутаций протеазы, связанных со сниженным ответом на эти вещества, следует ознакомиться с Короткой характеристикой лекарственного средства для других ингибиторов протеазы или с официальными данными, которые вносятся к обновленным инструкциям для медицинского приложения.

Фармакокинетика.

Всасывание.

Ритонавір в форме для парентерального прикладывания не существует, потому степень всасывания и абсолютную биодоступность этой формы не изучали. Фармакокинетика ритонавиру при многократном приложении была исследована в ВІЛ-позитивних взрослых добровольцев не натощак. Потом килькоразових доз накопления ритонавиру происходит несколько меньше, чем прогнозировалось на основе разовой дозы, благодаря времени и дозозависимому увеличению ожидаемого клиренса(Cl/F). Окончательные концентрации ритонавиру со временем снижались, возможно в результате индукции ферментов, однако, вероятно, стабилизировались в конце второй недели. Время до создания максимальной концентрации(Тmax) оставалось постоянным при увеличении дозы - приблизительно 4 часы. Средний почечный клиренс представлял менее 0,1 л/год и был относительно постоянным в данном диапазоне доз.

Фармакокінетичні параметры, которые наблюдаются с разными режимами дозирования ритонавиру в качестве монотерапии, приведены в таблице ниже.

1 Показатели выражены как середнегеометрични значение. Примечание: ритонавир вводили после еды для всех перечисленных режимов.

Влияние еды на абсорбцию при пероральном приложении.

Еда кое-что снижает биодоступность таблеток Норвіру. Прием одноразовой дозы 100 мг ритонавиру в таблетках из середнежирной(857 ккал, 31 % калории из жира) или очень жирной(907 ккал, 52 % калорий из жира) едой сопровождается средним снижениям AUC и Сmax ритонавиру на 20-23 %.

Распределение.

Ожидаемый объем распределения(VB/F) ритонавиру представляет приблизительно 20-40 л после одной дозы 600 мг. Степень связывания ритонавиру с белками плазмы человека представляет приблизительно 98 - 99 % и является постоянным при диапазоне концентраций от 1,0 до 100 мкг/мл. Ритонавір связывается как с человеческим α-1-ацидгликопротеином(ААГ), так и с человеческим сывороточным альбумином(ЛСА) со сравниваемым родством.

Метаболизм.

Было отмечено, что ритонавир широко метаболизуеться системой печеночного цитохрома Р450, преимущественно изоферментом CYP3A и меньшей мерой - CYP2D6. Исследование на животных, а также эксперименты in vitro на микросомах печенки человека показали, что ритонавир метаболизуеться преимущественно путем окисает. У человека было идентифицировано 4 метаболити ритонавиру. Главным метаболитом есть оксидативный метаболит изопропилтиазол(М- 2), антивирусная активность которого подобна активности исходного лекарственного вещества. Однако AUC метаболиту М- 2 представляла приблизительно 3 % от AUC исходного лекарственного вещества.

Низкие дозы ритонавиру показали выраженное влияние на фармакокинетику других ингибиторов протеазы(но другие препараты, что метаболизуються с участием CYP3A4), а также другие ингибиторы протеазы могут влиять на фармакокинетику ритонавиру(см. раздел 4.5).

Выведение.

Исследование из радиоактивно мечеными ритонавиром показали, что выведение ритонавиру у человека происходит преимущественно через гепатобилиарну систему; приблизительно 86 % радиационной метки были найдены в калении, часть вещества выводится в неизмененном виде. В ходе этих исследований было установлено, что элиминация почками не является основным путем выведения ритонавиру. Эти данные отвечают наблюдением, сделанным в ходе исследований на животных.

Особенные группы пациентов.

Клинически важные расхождения между AUC и Сmax у мужчин и женщин не наблюдались. Фармакодинамічні параметры ритонавиру не были статистически достоверно связанные с массой тела или безжировой массой тела. Концентрация ритонавиру в плазме крови больных в возрасте от 50 до 70 лет при введении дозы 100 мг в сочетании с лопинавиром или при высших дозах в случае отсутствия других ингибиторов протеазы подобная той, которая наблюдается у младших пациентов.

Пациенты с нарушением функции печенки.

После приема нескольких доз ритонавиру у здоровых добровольцев(500 мг два раза на сутки) и пациентов с нарушением функции печенки от легкого к умеренной степени(степени А и В за шкалой Чайлда-П'ю, 400 мг два раза на сутки) экспозиция ритонавиру после нормализации дозы существенно не отличалась между этими двумя группами.

Пациенты с нарушением функции почек.

Фармакокинетика ритонавиру не была изучена у больных с почечной недостаточностью. Однако, поскольку почечный клиренс ритонавиру незначителен, изменений общего клиренса у больных с почечной недостаточностью не ожидается.

Деть.

Оценку фармакокинетики ритонавиру в равновесном состоянии проводили у ВИЧ-инфицированных пациентов в возрасте от 2 лет, которые получали дозы от 250 мг/м2 два раза на сутки до 400 мг/м2 два раза на сутки. Концентрации ритонавиру, полученные у детей при дозах от 350 до 400 мг/м2 два раза на сутки, были подобными концентрациям, которые образовывались у взрослых при дозе 600 мг(приблизительно 330 мг/м2) два раза на сутки. Независимо от дозы, пероральный клиренс ритонавиру(CL/F/м2) был у детей в возрасте от 2 лет приблизительно в 1,5-1,7 раза быстрее, чем у взрослых.

Оценку фармакокинетики ритонавиру в равновесном состоянии проводили у ВИЧ-инфицированных пациентов в возрасте до 2 лет, которые получали дозы от 350 до 450 мг/м2 два раза на сутки. Концентрации ритонавиру, полученные у детей в рамках этого исследования, были очень разными и несколько ниже, чем концентрации, которые образовывались у взрослых при дозе 600 мг(приблизительно 330 мг/м2) два раза на сутки. Независимо от дозы, пероральный клиренс ритонавиру(CL/F/м2) уменьшался с возрастом со средними показателями 9,0 л/год/м2 у детей в возрасте до 3 месяцев, 7,8 л/год/м2 у детей в возрасте от 3 до 6 месяцев и 4,4 л/год/м2 у детей в возрасте от 6 до 24 месяцев.

Клинические характеристики

Показание

В составе комбинированной терапии с другими антиретровирусными средствами для лечения ВІЛ- 1 инфицированного пациента(взрослых и детей в возрасте от 2 лет).

Противопоказание

Гиперчувствительность к действующей или к любому из вспомогательных веществ.

В случае применения ритонавиру как фармакокинетичного усилителя другого ингибитора протеазы необходимо принимать во внимание противопоказания к применению этого ингибитора протеазы, отмеченные в инструкции для медицинского приложения.

Ритонавір не следует применять пациентам с декомпенсированными заболеваниями печенки ни как фармакокинетичний усилитель, ни как антиретровирусное средство.

Исследование in vitro и in vivo показали, что ритонавир - мощный ингибитор биотрансформаций, в качестве медиаторов которых выступают изоферменты CYP3A и CYP2D6. Если другое не предусмотрено отдельно, одновременно с ритонавиром противопоказано применять нижеследующие препараты. Противопоказание основывается на потенциальной способности ритонавиру подавлять метаболизм применяемых вместе с ним препаратов, усиливая тем же их действие и повышая риск развития клинически значимых побочных эффектов.

Ферменто-модифікуюча действие ритонавиру может быть дозозависимым. Для некоторых препаратов противопоказания могут иметь большую значимость в том случае, когда ритонавир применять как антиретровирусное средство, чем когда его применять как фармакокинетичний усилитель(например рифабутин и вориконазол)

Увеличение или уменьшение уровней сопутствующих лекарственных средств

Антагонист α1-адренорецепторив.

Альфузозин. Повышенная концентрация альфузозину в плазме крови может вызывать тяжелую артериальную гипотензию.

Аналгетики.

Петидин, пироксикам, пропоксифен. Повышенная концентрация петидину, пироксикаму и пропоксифену в плазме крови. Следовательно, повышенный риск возникновения серьезной дыхательной недостаточности или отклонений со стороны системы кроветворения или других серьезных побочных эффектов данных препаратов.

Антиангінальні средства .

Ранолазин. Повышается концентрация ранолазиину в плазме крови, которая может привести к серьезным та/або угрожающим для жизни реакциям

Антиаритмичные средства.

Амиодарон, бепридил, дронедарон, енкоинид, флеканид, пропафенон, квинидин. Повышенная концентрация амиодарону, бепридилу, дронедарону, енкоиниду, флеканиду, пропафенону, квинидину в плазме крови. Как следствие, повышенный риск развития аритмии или других серьезных побочных эффектов этих препаратов.

Антибиотики.

Фусидова кислота. Повышенная концентрация фусидовой кислоты и ритонавиру в плазме крови.

Противораковые средства.

Венетоклакс. Увеличивается плазменная концентрация венетоклаксу. Повышается риск возникновения синдрома лизиса опухоли при инициальний дозе и во время фазы насыщения Для пациентов, которые завершили фазу насыщения и находятся на стационарной суточной дозе венетоклаксу, необходимо уменьшить дозу венетоклаксу по меньшей мере на 75% при применении с сильными ингибиторами CYP3A(см. инструкцию для медицинского применения лекарственного средства Венетоклакс).

Противогрибковые средства.

Вориконазол. Одновременное применение ритонавиру(400 мг два раза на сутки и больше) и вориконазолу противопоказано через снижение концентрации вориконазолу в плазме крови и возможное отсутствие эффекта.

Антигистаминные препараты.

Астемізол, терфенадин. Повышенная концентрация астемизолу и терфенадину в плазме крови. Как следствие, повышенный риск развития серьезной аритмии в связи с применением этих препаратов.

Противоподагрические средства.

Колхицин. Возможное развитие серьезных та/або таких, которые угрожают жизни, реакций у пациентов с нарушением работы почек та/або печенки.

Антимікобактеріальні средства.

Рифабутин. Одновременное применение ритонавиру как антиретровирусного средства(в дозах 500 мг два раза на сутки) и рифабутину противопоказанное через повышение концентрации рифабутину в сыворотке крови и риск возникновения побочных реакций, включая увеит. Рекомендации относительно применения ритонавиру как фармакокинетичного усилителя в сочетании из рифабутином указаны в разделе "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий".

Антипсихотические средства/нейропелтики

Луразидон. Повышается концентрация луразидону в плазме крови, которая может привести к серьезным та/або угрожающим для жизни реакциям

Клозапин, блонансерин, пимозид. Повышенная концентрация клозапину, блонансерину и пимозиду в плазме крови. Как следствие, повышение риска серьезных отклонений со стороны системы кроветворения или других серьезных нежелательных явлений, вызванных этими веществами.

Кветіапін. Повышение концентрации кветиапину в плазме крови, которая может привести к запятой. Алкалоиды рожков.

Дигидроэрготамин, ергоновин, ерготамин, метилергоновин. Повышенная концентрация производных рожков в плазме крови, которая вызывает острую ерготоксичнисть, включая спазм сосудов и ишемию.

Средства для лечения моторики желудочно-кишечного тракта(ЖКТ).

Цизаприд. Повышенная концентрация цизаприду в плазме крови. Как следствие, повышение риска развития возникновения серьезных аритмий, вызванных этим веществом.

Ингибиторы ГМГ-Ко-А-редуктази.

Ловастатин, симвастатин. Повышенная концентрация ловастатину и симвастатину в плазме крови. Как следствие, повышение риска развития миопатии, включая рабдомиолиз.

Агонист β-адренорецепторив длительного действия.

Сальметерол. Может привести к потенциальному увеличению риска сердечно-сосудистых побочных реакций, связанных из сальметеролом.

Ингибитор фосфодиэстеразы ФДЕ5

Силденафіл. Противопоказанный лишь в случае применения для лечения легочной артериальной гипертензии(ЛАГ). Повышение концентрации силденафилу в плазме крови, как следствие, повышенный риск развития побочных реакций со стороны силденафилу(включая артериальную гипотензию и вазовагальне синкопе). Информацию об одновременном приложении из силденафилом у пациентов с эректильной дисфункцией см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий" и "Особенности применения".

Аванафіл, Варденафіл. Повышение концентрации аванафилу и варденафилу в плазме крови.

Седативные/снотворные средства.

Клоразепат, диазепам, етазолам, флуразепам, мидазолам перорально и триазолу. Повышенная концентрация клоразепату, диазепаму, етазоламу, флуразепаму, перорального мидазоламу и триазоламу в плазме крови. Как следствие, риск развития чрезмерного седативного эффекта и респираторной недостаточности. Предостережение относительно парентерального применения мидазоламу см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий".

Уменьшение уровня лекарственного средства ритонавиру

Препараты растительного происхождения.

Зверобой продырявлен. Растительные препараты, которые содержат зверобоя продырявленный(Hypericum perforatum), снижают концентрации и клинический эффект ритонавиру.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Ритонавір как фармакокинетичний усилитель или антиретровирусное средство.

Ритонавір имеет высокую степень сходства с некоторых изоформами цитохрому P450(CYP) и может подавлять окисление с интенсивностью такого порядка : CYP3A4 > CYP2D6. Применение ритонавиру в комбинации с препаратами, какие метаболизуються главным образом изоферментом CYP3A, может повлечь повышение плазменной концентрации этих лекарственных средств, а соответственно, усиления и удлинения их терапевтического эффекта и побочных реакций. Для отдельных лекарственных средств(например альпразоламу) эффект притеснения ритонавиру относительно CYP3A4 может со временем ослабляться. Ритонавір также имеет высокую степень сходства с P‑гликопротеином, а следовательно, способный подавлять этот переносчик. Притеснение ритонавиром(из или без других ингибиторов протеазы) активности Р- gp может со временем ослабляться(например, относительно дигоксина и фексофенадину - см. таблицу "Взаимодействие ритонавиру с неантиретровирусными лекарственными средствами"). Ритонавір может индуктировать глюкуронизацию и окисление изоферментами CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 и CYP2C19, а следовательно, стимулировать биотрансформации некоторых лекарственных средств, которые проходят соответствующие пути метаболизма. Это может повлечь снижение системной экспозиции данных препаратов и снижения или сокращения терапевтического эффекта.

Важная информация относительно взаимодействий лекарственных средств из ритонавиром как фармакокинетичним усилителем содержится в инструкции для медицинского приложения, предназначенного для сопутствующего приложения ингибитора протеазы.

Лекарственные средства, которые влияют на концентрацию ритонавиру.

Концентрацию ритонавиру в сыворотке крови может снижать одновременный прием растительных препаратов, которые содержат зверобоя продырявленный(Hypericum perforatum). Это предопределено индукцией ферментов, которые участвуют в метаболизме препарата. Растительные препараты, которые содержат зверобоя, нельзя применять параллельно из ритонавиром. Если пациент уже получает зверобоя, прием следует прекратить и, если возможно, определить уровень вирусного инфицирования. После прекращения приема зверобоя концентрация ритонавиру может увеличиваться, в результате чего дозы нуждаются корегування. Индуктирующий эффект зверобоя длится по меньшей мере еще 2 недели после прекращения лечения фитопрепаратом.

На уровень концентрации ритонавиру в сыворотке крови могут также влиять такие лекарственные средства как делавирдин, ефавиренц, фенитоин и римфапицин.

Лекарственные средства, на которые влияет применение ритонавиру.

Взаимодействие ритонавиру с ингибиторами протеазы, антиретровирусными препаратами и другими неантиретровирусными препаратами отмечено в таблице, нижеприведенной.

Взаимодействие ритонавиру с ингибиторами протеазы.

Ампренавір. Ритонавір повышает плазменные концентрации ампренавиру(AUC ↑64 %, Cmin ↑в 5 разы) в результате ингибування ферменту CYP3A4. Клинические исследования подтвердили безопасность и эффективность 600 мг ампренавиру два раза на сутки одновременно с 100 мг ритонавиру два раза на сутки.

Атазанавір. Ритонавір повышает плазменные концентрации атазанавиру(AUC ↑86 %, Cmin ↑в 11 разы) в результате ингибування изоферменту CYP3A4. Клинические исследования подтвердили безопасность и эффективность 300 мг/время атазанавиру вместе с 100 мг/время ритонавиру во время лечения пациентов, которые уже получали лечение.

Дарунавір. Ритонавір повышает плазменные концентрации дарунавиру(AUC ↑в 14 разы) в результате ингибування изоферменту CYP3A4. Дарунавір 600 мг разовая доза следует применять одновременно из ритонавиром 100 мг два раз в сутки для обеспечения его терапевтического действия. Взаимодействие доз ритонавиру выше 100 мг два раза на сутки при одновременном приложении из дарунавиром не изучали.

Фосампренавір. Ритонавір повышает плазменные концентрации ампренавиру(из фосампренавиру) (AUC ↑в 2,4 разы, Cmin ↑ в 11 разы) в результате ингибування изоферменту CYP3A4. Фосампренавір следует применять из ритонавиром для обеспечения терапевтического действия. Клинические исследования подтвердили безопасность и эффективность 700 мг фосампренавиру два раза на сутки вместе с 100 мг ритонавиру два раза на сутки. Взаимодействую ритонавиру в дозе выше 100 мг два раза на сутки при одновременном приложении из фосампренавиром не изучали.

Індинавір. Ритонавір повышает плазменные концентрации индинавиру(AUC индинавиру ↑178 %, AUC ритонавиру ↑72 %,) в результате ингибування изоферменту CYP3A4. Соответствующие дозы относительно эффективности и безопасности данной комбинации не установлены. Минимальная польза ритонавір-опосередкованого фармакокинетичного усиления достигается после введения дозы больше 100 мг два раза на сутки. В случае совместимого введения ритонавиру(100 мг дважды на сутки) и индинавиру(800 мг дважды на сутки) следует быть осторожным, поскольку существует риск обострения мочекаменной болезни.

Нелфінавір. Ритонавір повышает плазменные концентрации нелфинавиру(AUC ↑20 % - 39 %) в результате ингибування изоферменту CYP3A4. Соответствующие дозы относительно эффективности и безопасности данной комбинации не установлены. Минимальная польза ритонавір-опосередкованого фармакокинетичного усиления достигается после введения дозы больше чем 100 мг два раза на сутки.

Саквінавір. Ритонавір повышает плазменные концентрации саквинавиру(AUC ↑в 15 разы, Cmin ↑в 5 разы) в результате ингибування изоферменту CYP3A4. Саквінавір следует принимать лишь в комбинации из ритонавиром. 100 мг ритонавиру два раза на сутки и 1000 мг саквинавиру два раза на сутки обеспечивают системное действие саквинавиру больше 24 часов, которой можно достичь, применяя 1200 мг лишь самого саквинавиру три раза на сутки.

В ходе клинического исследования, в котором изучали взаимодействие рифампицину(600 мг один раз на сутки) и саквинавиру(1000 мг два раза на сутки) из ритонавиром(100 мг два раза на сутки), наблюдалась острая гепатоцеллюлярная токсичность с повышением трансаминаз в > 20 разы от верхнего предела нормы через 1-5 дни после сопутствующего введения препаратов. Поскольку существует риск возникновения тяжелой гепатотоксичности, саквинавир/ритонавир не следует применять одновременно с рифампицином.

Симепревір. Одновременное применение симепревиру 200 мг один раз на сутки из ритонавиром 100 мг может привести к увеличению концентрации симепревиру в плазме крови. Не рекомендуется одновременное применение симепревиру и ритонавиру.

Типранавір. Ритонавір повышает плазменные концентрации типранавиру(AUC типранавиру ↑в 11 разы, Cmin ↑в 29 разы, AUC ритонавиру ↓ 40 %) в результате ингибування изоферменту CYP3A4. Типранавір следует применять с низкой дозой ритонавиру для обеспечения его терапевтического эффекта. Ритонавір в дозе менее 200 мг два раза на сутки не следует применять из типранавиром, поскольку эффективность комбинации может измениться.

Взаимодействие ритонавиру с антиретровирусными препаратами, кроме ингибиторов протеазы.

Диданозин. Поскольку ритонавир 600 мг 2 разы на сутки рекомендовано принимать с едой, а диданозин 200 мг 2 разы на сутки - натощак, дозы этих препаратов следует вводить с интервалом у 2,5 часа. AUC ↓ 64 %. Нет необходимости в изменении доз.

Делавірдин. Учитывая сравнение данных за последние годы, фармакокинетика делавирдину 400 мг 3 разы на сутки не испытала влияния ритонавиру 600 мг 2 разы на сутки. В случае одновременного применения препаратов можно рассмотреть вопрос относительно снижения дозы ритонавиру(AUC ритонавиру ↓ 50%, Cmin ритонавиру ↑75 %).

Ефавіренц. Высшая частота возникновения побочных реакций(например головокружения, тошноты, парестезии) и отклонений лабораторных показателей от нормы(например повышение уровней печеночных ферментов) наблюдались во время сопутствующего применения ефавиренцу(600 мг один раз на сутки) из ритонавиром(500 мг два раза на сутки) как антиретровирусным препаратом. (AUC ефавиренцу ↑21 %, AUC ритонавиру ↑ 17 %)

Маравірок. Ритонавір повышает плазменные концентрации маравироку(AUC ↑161 %, Cmin ↑ 28 %) в результате ингибування изоферменту CYP3A4. Маравірок 100 мг 2 разы на сутки можно применять вместе с ритонавиром 100 мг 2 разы на сутки с целью усиления влияния маравироку.

Невірапін. Одновременное применение ритонавиру 600 мг 2 разы на сутки из невирапином 200 мг 2 разы на сутки не приводит к важным с клинической точки зрения изменениям в фармакокинетике как невирапину, так и ритонавиру.

Ралтегравір. Одновременное применение ритонавиру 100 мг 2 разы на сутки и ралтегравиру 400 мг разовая доза, приводит к незначительному снижению уровня ралтегравиру(AUC ↓ 16 %, Cmin ↓ 1 %).

Зидовудин. Ритонавір 300 мг 4 разы на сутки может повлечь глюкуронизацию зидовудину 200 мг 3 разы на сутки, которые приведут к незначительному снижению уровня зидовудину(AUC ↓ 25 %). Нет необходимости в изменении дозы.

Взаимодействие ритонавиру с неантиретровирусными лекарственными средствами, которые одновременно применяются.

Антагонисты α1-адренорецепторив

Альфузозин. Комбинация ритонавиру из альфузозином способна привести к повышению плазменных концентраций альфузозину и потому является противопоказанной.

Производные амфетамина

Амфетамин. Ритонавір как антиретровирусное средство способно подавлять CYP2D6 и, как результат, повышает концентрации амфетамина и его производных. При одновременном применении этих препаратов(с дозой ритонавиру для антиретровирусной терапии) рекомендуется тщательное наблюдение терапевтических и побочных реакций.

Взаимодействие ритонавиру с неантиретровирусными лекарственными средствами, которые одновременно применяются.

Аналгетики

Бупренорфін, норбупренорфин, глюкуронидни метаболити. Повышение плазменных концентраций бупренорфину(AUC ↑57 %, Cmax ↑ 77 %), норбупренорфину(AUC ↑ 33 %, Cmax ↑ 108 %) и его активного метаболиту не приводит к клинически значимым фармакодинамичних изменениям у пациентов с толерантностью к опиоиду. Поэтому в случае одновременного применения бупренорфину 16 мг один раз на сутки из ритонавиром 100 мг 2 разы на сутки в регулировании доз нет потребности. Если ритонавир применять в комбинации с другими ингибиторами протеазы и бупренорфином, следует пересмотреть инструкцию для медицинского применения ингибитора протеазы, который одновременно вводят, относительно специального дозирования.

Петидин, пироксикам, пропоксифен. Одновременное применение ритонавиру может привести к повышению плазменных концентраций петидину, пироксикаму и пропоксифену, а потому является противопоказанным.

Фентанил. Ритонавір как фармакокинетичний усилитель или антиретровирусный препарат подавляет CYP3A4 и, как результат, повышает плазменные концентрации фентанила. При одновременном применении фентанила и ритонавиру рекомендуется тщательное наблюдение терапевтических и побочных реакций(включая дыхательную недостаточность).

Метадон. В случае одновременного применения метадона 5 мг разовая доза и ритонавиру 500 мг 2 разы на сутки(как фармакокинетичного усилителя или антиретровирусного препарата), учитывая индукцию глюкуронизации можно рассмотреть вопрос об увеличении дозы метадона. AUC ↓ 36 %, Cmax ↓ 38 %. Принимая во внимание клиническую реакцию пациента на лечение метадоном, также следует рассмотреть вопрос о корегування дозах.

Морфин. В случае одновременного применения морфина и ритонавиру(как фармакокинетичного усилителя или антиретровирусного препарата) плазменные концентрации морфина могут уменьшиться через индукцию глюкуронизации.

Антиангінальні средства

Ранолазин. В связи с притеснением CYP3A ритонавиром ожидается повышение концентраций ранолазину. Сопутствующее назначение ритонавиру из ранолазином противопоказано

Антиаритмичные средства

Амиодарон, бепридил, дронедарон, енкоинид, флекаинид, пропафенон, квинидин. Одновременное применение ритонавиру способно привести к повышению плазменных концентраций амиодарону, бепридилу, дронедарону, енкоиниду, флекаиниду, пропафенону, а потому является противопоказанным.

Дигоксин. Отмеченное взаимодействие возможно в виду опосредствованного для Р-глікопротеїн ефлюксу дигоксина, вызванного ритонавиром, дозированного как фармакокинетичний усилитель или антиретровирусный препарат. Повышенные концентрации дигоксина(AUC ↑86%), которые наблюдались у пациентов, которые получали ритонавир, могут со временем уменьшиться в результате развития индукции.

Противоастматические средства

Теофиллин. Повышенная доза теофиллина(3 мг/кг 3 разы на сутки) может быть необходимой в случае одновременного приложения из ритонавиром 500 мг 2 разы на сутки в виду индукции CYP1A2(AUC ↓ 43 %, Cmax ↓ 32 %).

Противораковые средства

Дасатиніб, нилотиниб, винкристин, винбластин. В случае одновременного приложения из ритонавиром концентрации этих препаратов в сыворотке крови могут быть повышены, что приводит к увеличению частоты возникновения побочных реакций.

Афатиніб. Концентрации в сыворотке крови может расти в связи с притеснением БРРМЗ(белка резистентности рака молочной железы) и острым притеснением P- гликопротеина ритонавиром. Степень увеличения AUC и Cmax зависит от времени приема ритонавиру : 20 мг афатинибу разовая доза и 200 мг ритонавиру 2 разы на сутки(за 1 час) - AUC ↑48 %, Cmax ↑39 %, 40 мг афатинибу разовая доза и 200 мг ритонавиру 2 разы на сутки(одновременное приложение) - AUC ↑19 %, Cmax ↑ 4 %, 40 мг афатинибу разовая доза и 200 мг ритонавиру 2 разы на сутки(через 6 часы) - AUC ↑ 11 %, Cmax ↑0,5 %. Следует быть осторожными при назначении афатинибу в комбинации из ритонавиром. Нужно наблюдать за возможными нежелательными реакциями на препарат афатиниб.

Церитиніб. Концентрации в сыворотке крови может расти в связи с притеснением CYP3A и P- гликопротеина ритонавиром. Следует быть осторожными при назначении церитинибу в комбинации из ритонавиром. Нужно наблюдать за возможными нежелательными реакциями на препарат церитиниб.

Ібрутиніб. Ритонавір ингибуе CYP3A. Сопутствующее назначение ибрутинибу и ритонавиру может увеличивать показатели экспозиции ибрутинибу, что потенциально может приводить к серьезному риску синдрома лизиса опухоли.

Венетоклакс. Сопутствующее назначение венетоклаксу и ритонавиру может увеличить риск возникновения синдрома лизиса опухоли при инициальний дозе и во время фазы насыщения.

Антикоагулянты

Варфарин, S- Варфарин, R- Варфарин. При применении варфарину 5 мг разовая доза из ритонавиром 400 мг два раза на сутки индукция CYP1A2 и CYP2C9 приводит к снижению концентраций R- Варфарину(AUC ↑ 9%, Cmax ↓ 9 %.), тогда как мало влияет на фармакокинетику S- Варфарину(AUC ↓ 33%). Сниженный уровень R- Варфарину вызывает сниженную антикоагуляцию, потому в случае одновременного приложения из ритонавиром(дозированным как антиретровирусный препарат или фармакокинетичний усилитель) рекомендуется контролировать параметры антикоагуляции.

Ривароксабан. Притеснение CYP3A и P- гликопротеина приводит к повышению плазменных уровней и усилению фармакодинамичних эффектов ривароксабану(AUC ↑ 153 %, Cmax ↑ 55 %) что, в свою очередь, может повышать риск кровотечения. Таким образом, применение ритонавиру 600 мг 2 разы на сутки не рекомендуется у пациентов, которые получают ривароксабан 10 мг разовая доза.

Ворапаксар. Концентрации в сыворотке крови могут увеличиваться в связи с притеснением CYP3A ритонавиром. Одновременное применение ворапаксару из ритонавиром не рекомендуется.

Противосудорожные средства

Карбамазепин. Ритонавір как фармакокинетичний усилитель или антиретровирусный препарат подавляет CYP3A4 и, как результат, повышает плазменную концентрацию карбамазепину. При одновременном применении карбамазепину и ритонавиру рекомендуется тщательный надзор за терапевтическими и побочными реакциями.

Дивалпроекс, ламотриджин, фенитоин. Ритонавір как фармакокинетичний усилитель или антиретровирусный препарат вызывает оксидирование изоферментом CYP2C9 и глюкуронизацию и, как результат, повышает плазменные концентрации противосудорожных средств. При одновременном применении отмеченных препаратов и ритонавиру рекомендуется тщательный мониторинг уровня концентрации противосудорожных средств в сыворотке крови и терапевтического действия. Фенитоин может снижать уровень ритонавиру в сыворотке крови.

Антидепрессанты

Амітриптилін, флуоксетин, имипрамин, нортриптилин, пароксетин, сертралин. Ритонавір как антиретровирусный препарат способен подавлять CYP2D6 и, как результат, может повышать плазменные концентрации амитриптилину, флуоксетину, имипрамину, нортриптилину, пароксетину или сертралину. В случае одновременного применения отмеченных препаратов и ритонавиру в дозах, предназначенных для антиретровирусной терапии, рекомендуется тщательным образом следить за терапевтическими и побочными реакциями.

Дезипрамін. AUC и Cmax 2-гидрокси метаболиту снижаются на 15 % и 67 % соответственно. В случае одновременного применения дезипрамину 100 мг разовая доза и ритонавиру 500 мг 2 разы не день следует подумать о снижении дозы дезипрамину.

Тразодон Увеличения частоты возникновения побочных реакций, связанных с применением тразодону 50 мг разовая доза, наблюдается в случае одновременного применения отмеченного препарата из ритонавиром 200 мг 2 разы на сутки, что применялся как фармакокинетичний усилитель или антиретровирусный препарат(AUC ↑ 2,4 разы, Cmax ↑ 34 %). Отмеченную комбинацию следует применять с осторожностью. Терапию тразодоном следует начинать с наименьшей дозы. Необходимо мониторити клиническую реакцию и переносимость комбинации пациентами.

Противоподагрические средства

Колхицин. При одновременном применении колхицина из ритонавиром ожидается увеличение концентрации колхицина. Врачебные взаимодействия с угрожающими для жизни последствиями и врачебные взаимодействия с летальным следствием были зарегистрированы в пациентов с нарушением работы почек та/або печенки, которые получали колхицин и ритонавир(притеснение CYP3A4 и P- гликопротеина).

Антигистаминные средства.

Астемізол, терфенадин. Одновременное применение ритонавиру из астемизолом и терфенадином способно привести к повышению плазменных концентраций последних, а потому является противопоказанным.

Фексофенадин. Ритонавір(как фармакокинетичний усилитель или антиретровирусный препарат) может модифицировать Р-глікопротеїнопосередкований ефлюкс фексофенадину, что приводит к увеличению концентраций фексофенадину. Повышенные концентрации фексофенадину могут со временем уменьшиться в результате развития индукции.

Лоратадин. Ритонавір как фармакокинетичний усилитель или антиретровирусный препарат подавляет CYP3A4 и, как результат, повышает плазменные концентрации лоратадину. В случае одновременного применения лоратадину и ритонавиру следует тщательным образом следить за появлением терапевтических и побочных реакций.

Антибактериальные средства

Фусидова кислота. Одновременное применение ритонавиру с фусидовой кислотой способно привести к повышению плазменных концентраций как фусидовой кислоты, так и ритонавиру, а потому такое взаимодействие является противопоказанным.

Рифабутин, 25 - O- дезацетил метаболит рифабутину. Фармакокінетичні исследования показали, что одновременное применение ритонавиру в дозе 500 мг 2 разы на сутки и рифабутину 150 мг на сутки привели к AUC ↑ 4 разы Cmax ↑ 2,5 разы рифабутину и AUC ↑38 разы, Cmax ↑16 разы его активного метаболиту 25 - O- деацетил рифабутину соответственно.

Учитывая значительное увеличение AUC рифабутину, его одновременное приложение из ритонавиром как антиретровирусным препаратом противопоказанное. Снижение дозы рифабутину до 150 мг три раза на сутки может быть показанным для отдельных ингибиторов протеаз во время одновременного приложения из ритонавиром как фармакокинетичним усилителем.

Рифампіцин. Невзирая на то, что рифампицин может повлечь метаболизм ритонавиру, некоторые данные свидетельствуют, что в случае одновременного применения ритонавиру в высоких дозах(600 мг два раза на сутки) из рифампицином дополнительный стимулирующий эффект ритонавиру является незначительным или может иметь клинически незначащий эффект на концентрации ритонавиру во время лечения последним в высоких дозах. Влияние ритонавиру на рифампицин неизвестно.

Вориконазол. Одновременное применение ритонавиру 400 или 100 мг 2 разы на сутки как антиретровирусного препарата из вориконазолом 200 мг 2 разы на сутки противопоказанное в виду снижения концентрации вориконазолу(AUC ↓ 82 % или 39 %, Cmax ↓ 66 % или 24 % соответственно). Сопутствующего применения вориконазолу из ритонавиром как фармакокинетичним усилителем следует избегать, пока оценка пользы/риска для пациента не обоснует применения вориконазолу.

Атоваквон. Ритонавір как фармакокинетичний усилитель или антиретровирусное средство вызывает глюкуронизацию и, как результат, снижает плазменные концентрации атоваквону. В случае одновременного применения атоваквону из ритонавиром следует тщательным образом контролировать уровни обоих препаратов в сыворотке крови и их терапевтические действия.

Бедаквілін. Врачебное взаимодействие лишь из ритонавиром не изучалось. В исследовании взаимодействия разовой дозы бедаквилину и многократных доз лопинавиру/ритонавиру AUC бедаквилину увеличивалась на 22 %. Такое повышение, вероятно, связанное из ритонавиром, и во время длительного одновременного приложения может наблюдаться более выраженное влияние. В связи с риском связанных с бедаквилином нежелательных явлений комбинации бедаквилину и ритонавиру следует избегать. Если польза перевешивает риск, при одновременном применении бедаквилину из ритонавиром следует быть очень осторожными. Рекомендуется чаще осуществлять мониторинг электрокардиограмм и уровня трансаминаз.

Кларитроміцин, 14-гидроксиметаболит кларитромицину. Учитывая большое терапевтическое окно кларитромицину, нет необходимости уменьшать дозу для пациентов с нормальным функционированием почек. Не следует одновременно применять кларитромицин в дозах выше 1 г из ритонавиром 200 мг 3 разы на сутки, дозированным как антиретровирусный препарат или фармакокинетичний усилитель(кларитромицину AUC ↑77 %, Cmax ↑31 %, 14-гидроксиметаболит кларитромицину AUC ↓ 100 %, Cmax ↓ 99 %). В случае наличия почечной недостаточности у пациентов следует рассмотреть вопрос о снижении дозы кларитромицину : для пациентов с клиренсом креатинина 30 - 60 мл/хв дозу следует уменьшить на 50 %, для пациентов с клиренсом креатинина ниже 30 мл/хв дозу нужно уменьшить на 75 %.

Деламанід. Врачебное взаимодействие лишь из ритонавиром не изучали. В исследовании врачебного взаимодействия из деламанидом в дозе 100 мг дважды на сутки и лопинавиром/ритонавиром в дозе 400/100 мг дважды на сутки в течение 14 дней у здоровых добровольцев концентрация DM - 6705 - метаболиту деламаниду увеличивалась на 30 %. В связи с риском удлинения комплекса QT, связанного с DM 6705, если одновременное применение деламаниду из ритонавиром считается необходимым, рекомендуется очень частый мониторинг ЭКГ в течение всего периода лечения деламанидом.

Эритромицин, итраконазол. Ритонавір как фармакокинетичний усилитель или антиретровирусное средство ингибуе CYP3A4 и, как результат, повышает плазменные концентрации эритромицина и итраконазолу. В случае одновременного применения ритонавиру с эритромицином или итраконазолом следует тщательным образом контролировать терапевтические и побочные реакции препаратов.

Кетоконазол. Ритонавір 500 мг 2 разы на время ингибуе CYP3A- опосредствованный метаболизм кетоконазолу 200 мг на сутки. AUC ↑ в 3,4 разы, Cmax ↑ 55 %. В виду высокой частоты возникновения побочных реакций со стороны ЖКТ и печенки следует рассмотреть вопрос о снижении дозы кетоконазолу при одновременном приложении из ритонавиром, дозированным как антиретровирусный препарат или фармакокинетичний усилитель.

Сульфаметоксазол/триметоприм. Не следует изменять дозу сульфаметоксазолу/ триметоприму(800 мг/160 мг разовая доза) во время сопутствующего приложения из ритонавиром(500 мг 2 разы на сутки). AUC ↓ 20 %/↑20 %.

Антипсихотические/нейролептические средства

Клозапин, пимозид. Одновременное применение ритонавиру из клозапином и пимозидом может приводить к повышению плазменных концентраций последних, а потому является противопоказанным.

Галоперидол, рисперидон, тиоридазин. Ритонавір как антиретровирусное средство способно подавлять CYP2D6 и, как результат, снижает плазменные концентрации галоперидола, рисперидону и тиоридазину. В случае одновременного применения ритонавиру с отмеченными препаратами следует тщательным образом контролировать терапевтические и побочные реакции препаратов.

Луразидон. Ожидается повышение концентраций луразидону через притеснение CYP3A ритонавиром. Сопутствующее назначение из луразидоном противопоказано.

Кветіапін. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении ритонавиру вместе с кветиапином. Предусматривается, что в результате ингибування изоферменту CYP3A ритонавиром будет расти концентрация кветиапину, что может привести к проявлениям токсичности, связанной с применением кветиапину.

β2-агонист длительного действия

Сальметерол. Ритонавір ингибуе CYP3A4 и, как результат, ожидается четко выраженное повышение плазменных концентраций сальметеролу. Поэтому одновременное применение ритонавиру из сальметеролом не рекомендуется.

Блокаторы кальциевых каналов

Амлодипін, дилтиазем, нифедипин. Ритонавір как фармакокинетичний усилитель или антиретровирусное средство ингибуе CYP3A4 и, как результат, повышает плазменные концентрации блокаторов кальциевых каналов. В случае одновременного применения ритонавиру с отмеченными препаратами следует тщательным образом контролировать терапевтические и побочные реакции препаратов.

Антагонисты рецепторов эндотелина

Бозентан. Общее применение бозентану и ритонавиру может повысить равновесные максимальные концентрации(Cmax) бозентану и увеличить площадь под кривой AUC.

Ріоцигуат. Концентрации в сыворотке крови могут увеличиваться в связи с притеснением CYP3A и P- гликопротеина ритонавиром. Одновременное применение риоцигуату из ритонавиром не рекомендуется.

Производные рожков

Дигидроэрготамин, ергометрин, ерготамин, метилергометрин. Одновременное применение ритонавиру с производными рожков может привести к повышению плазменных концентраций последних, потому такое приложение является противопоказанным.

Средства для лечения моторики желудочно-кишечного тракта(ЖКТ)

Цизаприд. Параллельный прием ритонавиру и цизаприду может привести к повышению плазменных концентраций последних, потому подобное приложение является противопоказанным.

Сімепревір. Ритонавір повышает плазменные концентрации симепревиру в результате притеснения CYP3A4(AUC ↑ в 7,2 разы, Cmax ↑в 4,7 разы). Не рекомендуется одновременно применять ритонавир 100 мг 2 разы на сутки и симепревир 200 мг на сутки.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктази

Аторвастатин, флувастатин, ловастатин, правастатин, розувастатин, симвастатин. Ингибиторы ГМГ-КоА редуктази, которые существенно зависят от метаболизма CYP3A(например ловастатин и симвастатин), имеют заметно повышенные плазменные концентрации в случае комбинации отмеченных препаратов из ритонавиром как фармакокинетичним усилителем или антиретровирусным средством. Поскольку повышенные концентрации ловастатину и симвастатину могут спровоцировать возникновение у пациентов миопатии, включая рабдомиолиз, комбинация отмеченных препаратов из ритонавиром противопоказана. Аторвастатин менее зависимый от CYP3A. Тогда как выведение розувастатину не зависит от CYP3A, отмечено увеличение времени действия розувастатину при одновременном приложении из ритонавиром.

Механизм такого взаимодействия не четок, но может привести к притеснению переносчика. Если применять аторвастатин и розувастатин параллельно из ритонавиром как фармакокинетичним усилителем или антиретровирусным средством, то дозы аторвастатину и розувастатину должны быть как можно ниже. Метаболизм правастатину и флувастатину не зависит от CYP3A, а их взаимодействия из ритонавиром не предусматривается. Если показанное лечение ингибиторами ГМГ-КоА-редуктази, рекомендуют применять правастатин или флувастатин.

Гормональные контрацептивы

Етанілестрадіол. При одновременном применении ритонавиру 500 мг 2 разы на сутки из етанилестрадиолом 50 мкг разовая доза могут снижаться концентрации етинилестрадиолу(AUC ↓ 40%, Cmax ↓ 32 %), следует рассмотреть вопроса о применении барьерной или других методов негормональной контрацепции параллельно из ритонавиром(как фармакокинетичним усилителем или антиретровирусным средством). Ритонавір способен изменить профиль маточных кровотечений и уменьшить эффективность контрацептивов, которые содержат эстрадиол.

Иммуносупрессивные средства

Циклоспорин, такролимус, еверолимус. Ритонавір как фармакокинетичний усилитель или антиретровирусное средство ингибуе CYP3A4 и, как результат, повышает плазменные концентрации циклоспорина, такролимусу и еверолимусу. В случае одновременного применения ритонавиру с отмеченными препаратами следует тщательным образом контролировать терапевтический эффект и побочные реакции препаратов.

Ингибиторы фосфодиэстеразы

Аванафіл. Применение аванафилу 50 мг разовая доза из ритонавиром 600 мг 2 разы на сутки противопоказанное. AUC ↑ в 13 разы, Cmax ↑ в 2,4 разы.

Силденафіл. Комбинирование силденафилу(для лечения эректильной дисфункции) 100 мг разовая доза из ритонавиром 500 мг 2 разы на сутки как фармакокинетичним усилителем или антиретровирусным средством нужно осуществлять с осторожностью, а дозы силденафилу не должны превышать 25 мг в течение 48 часов AUC ↑ в 11 разы, Cmax ↑ в 4 разы. Противопоказанное одновременное применение силденафилу и ритонавиру пациентам с легочной артериальной гипертензией.

Тадалафіл. Комбинирование тадалафилу(для лечения эректильной дисфункции) 20 мг разовая доза из ритонавиром 200 мг 2 разы на сутки как фармакокинетичним усилителем или антиретровирусным средством нужно осуществлять с осторожностью, с применением низких доз(не больше 10 мг тадалафилу каждые 72 часы) и под усиленным контролем на случай возникновения побочных реакций. AUC ↑ 124 %.

Если тадалафил применять одновременно с ритонавиром пациентам с легочной артериальной гипертензией, следует обратиться к инструкции для медицинского применения тадалафилу.

Варденафіл. Применение варденафилу 5 мг разовая доза из ритонавиром 600 мг 2 разы на сутки противопоказанное. AUC ↑ в 49 разы, Cmax ↑в 13 разы.

Седативные/снотворные средства

Клоразепам, диазепам, естазолам, флуразепам, пероральный и парентеральный мидазолам. Ритонавір в комбинации из клоразепатом, диазепамом, естазоламом и флуразепамом способен увеличить плазменные концентрации последних, а потому такая комбинация противопоказана.

Мідазолам интенсивно метаболизуеться ферментом CYP3A4. Одновременное приложение из ритонавиром может привести к значительному повышению концентрации данного бензодиазепину. Взаимодействие Норвіру из бензодиазепинами в случае их одновременного приложения не изучалось. Основываясь на данных для других CYP3A4- ингибиторов, плазменные концентрации предусматриваются значительно выше, если применять пероральный мидазолам. Тому, не следует комбинировать Норвір с пероральным медазоламом, а также необходимо быть осторожным во время параллельного применения Норвіру и парентерального мидазоламу.

По данным, полученным после одновременного применения парентерального мидазоламу с другими ингибиторами протеазы, можно допустить возможность увеличения плазменной концентрации в 3-4 разы. Если Норвір принимать параллельно с парентеральным мидазоламом, такое лечение нужно осуществлять в отделении интенсивной терапии или в другом подобном учреждении, где будет обеспечен тщательный клинический мониторинг и надлежащая медицинская помощь в случае возникновения дыхательной недостаточности та/або длительного седативного состояния пациента. Следует рассмотреть вопрос о корегування дозах мидазоламу, особенно если вводится больше чем одна доза данного препарата.

Триазолу. Параллельный прием ритонавиру 200 мг 4 дозы и триазоламу 0,125 мг разовая доза может привести к повышению плазменных концентраций последнего(AUC ↑> в 20 разы, Cmax ↑ 87%.), потому подобное приложение противопоказанное.

Петидин(метаболит - норпетидин). Через риск повышения концентраций метаболиту(AUC норпетидину ↑ 47 %, Cmax ↑ 87 %), который имеет как анальгетическую, так и ЦНС-стимулюючу активность, одновременное применение петидину 50 мг перорально разовая доза и ритонавиру 500 мг 2 разы на сутки противопоказанное. Увеличенные концентрации норпетидину повышают риск возникновения побочных реакций со стороны центральной нервной системы(например судорог).

Альпразолам. Ритонавір ингибуе метаболизм альпразоламу(AUC ↑ в 2,5 разы). Інгібуюча действие ритонавиру 500 мг 2 разы на сутки исчезает после его приложения в течение 10 дней(AUC ↓ 12%, Cmax ↓ 16%.). Следует быть осторожным в первые дни параллельного применения альпразоламу из ритонавиром как фармакокинетичним усилителем или антиретровирусным средством, прежде чем начнется метаболизм альпразоламу.

Буспірон. Ритонавір как фармакокинетичний усилитель или антиретровирусное средство ингибуе CYP3A и, как результат, повышает плазменные концентрации буспирону. В случае одновременного применения ритонавиру из буспироном следует тщательным образом контролировать терапевтические эффекты и побочные реакции препаратов.

Снотворные средства

Золпідем. Следует с осторожностью применять комбинацию препаратов золпидем 5 мг и ритонавір200 мг 43 дозы и тщательным образом контролировать пациента на случай чрезмерного седативного эффекта(AUC ↑ 28 %, Cmax ↑22%.).

Прекращение курения

Бупропіон. Бупропіон по большей части метаболизуеться с помощью CYP2B6. Одновременное применение бупропиону 150 мг и ритонавиру 100 мг или 600 мг 2 разы на сутки снижает уровни последнего(AUC ↓ 22 % или 66 % соответственно, Cmax ↓ 21 % или 62 % соответственно). Считается, что такой эффект вызывает метаболизм бупропиону. Однако, поскольку ритонавир продемонстрировал притеснение CYP2B6 in vitro, не следует превышать рекомендованную дозу бупропиону. Значительного взаимодействия из бупропионом после непродолжительного(в отличие от длительного) применения низких доз ритонавиру(200 мг два раза на сутки в течение двух дней) не наблюдалось. Как результат данного наблюдения можно допустить, что снижение концентраций бупропиону начинается через несколько дней потом почаку введение ритонавиру.

Стероиды

Флутиказону пропионат(ингаляционно, интраназально или в виде инъекций), будесонид, триамцинолон. Системное действие кортикостероидов, включая синдром Кушинга и адренальну супрессию(в ходе исследований отмечено снижение уровня кортизола в плазме крови на 86 %), зафиксированная у пациентов, которые получали ритонавир 100 мг 2 разы на сутки и ингаляционный или интраназальний флутиказону пропионат 200 мкг 1 раз в сутки. AUC ↑ в 350 разы, Cmax ↑в 25 разы); подобное действие также может возникнуть и при применении других кортикостероидов, которые метаболизуються ферментом CYP3A, например будесониду. Следовательно, не рекомендованное одновременное применение глюкокортикоида и ритонавиру как антиретровирусного средства или фармакокинетичного усилителя, пока потенциальная польза лечения не перевесит риска системного действия кортикостероидов. Следует рассмотреть вопрос относительно снижения дозы глюкокортикоида, при этом необходимо обеспечить тщательный контроль местного и системного действия глюкокортикоида или перейти на глюкокортикоид, который не является субстратом для CYP3A4(например беклометазон). Кроме того, в случае отказа от глюкокортикоидов в течение длительного времени существует необходимость в постоянном уменьшении дозы препарату.

Дексаметазон. Ритонавір как фармакокинетичний усилитель или антиретровирусное средство ингибуе CYP3A и, как результат, повышает плазменные концентрации дексаметазона. В случае одновременного применения ритонавиру с дексаметазоном следует тщательным образом контролировать терапевтические эффекты и побочные реакции препаратов.

Преднизолон. В случае одновременного применения ритонавиру 200 мг 2 разы на сутки с преднизолоном 20 мг рекомендуется тщательным образом контролировать терапевтические эффекты и побочные реакции препаратов. AUC метаболиту и преднизолону растет на 37 % и 28 % через 4 и 14 дни применение ритонавиру соответственно.

Заместительная терапия гормонами щитообразной железы

Левотироксин. Сообщалось о взаимодействии между ритонавирвмисними лекарственными средствами и левотироксином. Пациентам, которые получают левотироксин необходимо контролировать уровень тиреотропного гормона(ТТГ) как минимум в течение месяца после начала та/або окончания лечения ритонавиром.

При одновременном применении ритонавиру с другими лекарственными средствами необходимо смотреть инструкцию для медицинского применения последних.

Во время комбинированной терапии ритонавиром из дизопирамидом, мексилетином или нефазадоном сообщалось о побочных реакциях со стороны сердечно-сосудистой системы и ЦНС. Возможность медикаментозного взаимодействия не исключается.

Поскольку ритонавир хорошо связывается с белками, следует учесть возможность возникновения повышенного терапевтического и токсичного действия через вытеснение сопутствующих препаратов из связи с белками.

Ритонавір, дозированный как фармакокинетичний усилитель

Важная информация относительно взаимодействия лекарственных препаратов из ритонавиром, который применяют как фармакокинетичний усилитель, содержится в инструкции для медицинского применения ингибитора протеазы, который одновременно применяется.

Ингибиторы протонной помпы и антагонисты H2- рецепторов. Ингибиторы протонной помпы и антагонисты H2- рецепторов(например омепразол или ранитидин) могут снижать концентрацию сопутствующих ингибиторов протеазы. Для детальной информации относительно влияния одновременного применения средств, которые снижают кислотность, следует обратиться к инструкции для медицинского применения ингибитора протеазы. Основываясь на исследовании медикаментозного взаимодействия с применением ингибиторов протеазы, усиленных ритонавиром(лопинавир/ритонавир, атазанавир), одновременное применение омепразолу или ранитидину незначительной мерой изменили эффективность ритонавиру, который применяют как фармакокинетичний усилитель, не принимая во внимание незначительные изменения в действии препарата(приблизительно 6-18 %).

Особенности применения

Ритонавір не является лекарственным средством непосредственно против ВІЛ- 1 или СПИД. У пациентов, которые получают ритонавир или другую антиретровирусную терапию, могут продолжать развиваться инфекции, которые вызываются условно-патогенными микроорганизмами, и другие осложнения ВІЛ- 1 инфекции.

Хотя было доказано, что эффективная вирусная супрессия при антиретровирусной терапии значительно уменьшает риск передаче инфекции половым путем, нельзя исключать остаточный риск. Необходимо принять профилактические меры в соответствии с руководством национальных компетентных органов, во избежание передачи инфекции.

В случае применения ритонавиру как фармакокинетичного усилителя вместе с другим ингибитором протеазы, следует принимать во внимание все детали особенностей и предостережений относительно применения этого ингибитора протеазы, ради чего следует тщательным образом выучить инструкцию для медицинского применения данного препарата.

Ритонавір, дозированный как антиретровирусное средство или фармакокинетичний усилитель

Пациенты с хронической диареей или мальабсорбцией. В случае развития диареи рекомендованное дополнительное обследование. Относительно высокая частота возникновения диареи на фоне лечения ритонавиром может обозначиться на уровне всасывания и на эффективности(через неподобающее соблюдение режима терапии) ритонавиру или сопутствующих лекарственных средств. Безудержное блюет та/або диарея тяжелой формы, предопределенные приемом ритонавиру, могут также отразиться на функции почек. У пациентов с почечной недостаточностью желательно проводить регулярный контроль функции почек.

Гемофилия. Сообщалось о повышенной кровоточивости, включая спонтанные кожные гематомы и гемартрози, у больных гемофилией типов Но и В, которые проходят лечение ингибиторами протеазы. Некоторые пациенты получали дополнительно фактор VIII. Если лечение ингибиторами протеазы прекращали, в больше чем половине отмеченных случаев его продолжили или начинали опять. Причинно-следственная связь установлена, хотя механизм его действия до сих пор не выяснен. Таким образом, больных гемофилией следует предупреждать о возможности повышения кровоточивости.

Масса тела и метаболические параметры. Во время антиретровирусной терапии возможное увеличение массы тела и уровней липидов и глюкозы в крови. Такие изменения могут быть частично связанные с контролем заболевания и образом жизни. Что касается липидов, есть свидетельство того, что в некоторых случаях это стало результатом лечения, тогда как не было получено убедительных доказательств, которые связывают увеличение массы тела с определенным способом лечения. Контроль уровня липидов и глюкозы в крови осуществляется в соответствии с установленными правилами лечения Вич-инфекции. Нарушение уровня липидов следует лечить в соответствии с клинической практикой.

Сахарный диабет и гипергликемия. Сообщалось о случаях впервые диагностированного сахарного диабета, гипергликемии и обострения имеющегося сахарного диабета на фоне лечения ингибиторами протеазы. В некоторых из них гипергликемия была тяжелой и сопровождалась кетоацидозом. Значительная часть таких пациентов имела обременительные состояния, которые нуждались медикаментозной терапии, связанной с развитием сахарного диабета или гипергликемией. Необходимо мониторити уровень глюкозы в крови.

Липодистрофия. Комбинированная антиретровирусная терапия связана из ВІЛ-асоційованим перераспределением жировых тканей(липодистрофия). Отдаленные последствия этого явления теперь неизвестны. Даны о механизме его формирования неполные. Теперь допускают существование связи между висцеральним липоматозом и ингибитором протеазы, липоатрофиею и нуклеозидними ингибиторами обратной транскриптази(НІЗТ). Повышенный риск развития липодистрофии связан с индивидуальными факторами, такими как пожилой возраст, и медикаментозными факторами, такими как более длинная длительность антиретровирусной терапии и связаны с этим нарушения метаболизма. Во время клинического обзора следует обращать внимание на признаки жирового перераспределения. Следует также считаться с показателями липидов в сыворотке крови и глюкозы в крови натощак. Отклонения показателей липидов нуждаются принятого в клинической практике лечения.

Панкреатит. Возможность развития панкреатита следует рассматривать при наличии клинической симптоматики(тошнота, блюет, боль в животе) или изменений лабораторных показателей(повышение уровня липазы или амилазы в сыворотке крови). Пациентов, в которых наблюдаются эти признаки или симптомы, следует обследовать, а при установлении диагноза панкреатит терапию препаратом Норвір необходимо прекратить.

Синдром иммунной реактивации. У ВИЧ-инфицированных больных с тяжелым иммунным дефицитом во время прохождения комбинированной антиретровирусной терапии(КАРТ) может возникать зажигательная реакция на бессимптомные или остаточные условно-патогенные микроорганизмы и тяжелые клинические состояния или ухудшения симптомов. Как правило, такие реакции наблюдались в течение первых нескольких недель или месяцев после начала КАРТ. Примерами этого могут быть цитомегаловирусный ретинит, генерализуемые та/або вогнищеви микобактериальни инфекции, а также пневмоцистна пневмония(Pneumocystis jiroveci pneumonia). Необходимо оценивать все симптомы воспаления, а при необходимости назначать соответствующее лечение. Аутоімунні заболевания(например, болезнь Грейвса) также, как сообщается, происходят в условиях возобновления иммунитета; однако время возникновения побочных реакций может изменяться, что может оказаться через много месяцев после начала лечения.

Заболевание печенки. Ритонавір не следует применять пациентам с декомпенсированными заболеваниями печенки. У пациентов с хроническим гепатитом В или С, которые получают комбинированную антиретровирусную терапию, существенно растет риск развития тяжелых и потенциально опасных для жизни побочных реакций со стороны печенки. В случае проведения комбинированной антиретровирусной терапии у пациентов с гепатитом В или Со следует обратиться к соответствующим инструкциям для медицинского применения этих лекарственных средств.

У пациентов с существующим раньше нарушениями функции печенки, включая хронический гепатит в активной форме, во время комбинированной антиретровирусной терапии может наблюдаться повышенная частота развития нарушений функции печенки. За такими пациентами следует установить тщательный контроль в соответствии со стандартной практикой. Если есть симптомы ухудшения заболевания печенки у таких пациентов, следует рассмотреть вопрос о прерывании или прекращении лечения.

Заболевание почек. Поскольку почечный клиренс ритонавиру незначителен, снижение общего клиренса у пациентов с почечной недостаточностью маловероятное.

Приходили сообщения о почечной недостаточности, нарушении функции почек, повышения креатинина, гипофосфатемию и проксимальную тубулопатию(в том числе синдром Фанконі) при применении тенофовиру дизопроксилу фумарата в клинической практике.

Остеонекроз. Невзирая на то, что этиология этого заболевания является многофакторной(включая применение кортикостероидов, употребления алкоголя, тяжелый иммунодефицит, высокий индекс массы тела), возникали случаи остеонекроза, в частности у пациентов на поздних стадиях ВИЧ заболевания та/або при долгосрочной терапии комбинированными антиретровирусными препаратами(КАРТ). Если больной чувствует боль в суставах, скованность в суставах или трудности при руссе, рекомендуется обратиться к врачу.

Удлинение интервала PR. Ритонавір вызывал незначительное асимптоматичное удлинение интервала PR у нескольких здоровых взрослых добровольцев. Имеют место одиночные сообщения об атриовентрикулярной блокаде ІІ-го или ІІІ-го степени у больных, в которых в анамнезе было заболевание сердца и существующие нарушения проводимости или у пациентов, которые получали лекарственные средства, что, как известно, продлевают интервал PR(например, верапамил или атазанавир), при одновременном приложении из ритонавиром. Ритонавір нужно применять с осторожностью таким пациентам.

Взаимодействия с другими лекарственными средствами.

Ритонавір как антиретровирусное средство.

Если ритонавир применяли как антиретровирусное средство, следует считаться с предостережением и мерами предосторожностей. Применения ритонавиру как фармакокинетичного усилителя в дозах 100 мг и 200 мг не предусматривает соблюдения аналогичных предостережений и мер предосторожностей. Во время применения ритонавиру как фармакокинетичного усилителя необходимо принимать во внимание полную информацию относительно предостережений и мер предосторожностей для назначенного с ним ингибитора протеазы. Таким образом, для выяснения возможности применения нижеследующих данных следует обратиться к инструкции для медицинского применения лекарственного средства конкретного ингибитора протеазы.

Ингибиторы фосфодиэстеразы(PDE5). Пациентам, которые получают ритонавир, назначать силденафил, тадалафил или варденафил для лечения эректильной дисфункции следует с особенной осторожностью. Считается, что параллельный прием ритонавиру с данными препаратами существенно повышает концентрацию последних и может повлечь связанные с ними побочные реакции, такие как артериальная гипотензия и пролонгированная эрекция. При легочной артериальной гипертензии одновременный прием силденафилу и ритонавиру противопоказан. Одновременное применение аванафилу или варденафилу и ритонавиру противопоказано.

Ингибиторы ГМГ-КоА редуктази. Метаболизм ингибиторов редуктази(симвастатину и ловастатину) в большой степени зависит от изоферменту CYP3A, тому, принимая во внимание повышенный риск развития миопатии вплоть до рабдомиолизу, одновременный прием ритонавиру из симвастатином или ловастатином не рекомендован. Также следует с осторожностью назначать или рассматривать возможность снижения дозы, если лечение ритонавиром осуществляется параллельно с приемом аторвастатину, который меньшей мерой метаболизуеться CYP3A. Выведение розувастатину не зависит от CYP3A, но во время параллельного приложения из ритонавиром сообщалось о росте экспозиции розувастатину. Механизм этого взаимодействия не выяснен, но гипотетически причиной может быть притеснение переносчика. В случае применения параллельно из ритонавиром следует назначать низшие дозы аторвастатину и розувастатину. Метаболизм правастатину и флувастатину не зависит от CYP3A, потому ожидаемых взаимодействий из ритонавиром не отмечается. В случае необходимости лечения ингибиторами редуктази рекомендуется избирать правастатин или флувастатин.

Колхицин. Врачебные взаимодействия с угрожающими для жизни последствиями и врачебные взаимодействия с летальным следствием были зарегистрированы у пациентов, которые получали колхицин и ритонавир.

Дигоксин. С особенной осторожностью следует назначать ритонавир пациентам, которые принимают дигоксин, поскольку считается, что одновременное применение препаратов, вероятно, вызывает повышение концентрации дигоксина. Со временем повышенная концентрация дигоксина уменьшается.

Пациентам, которые уже принимают дигоксин, на время терапии ритонавиром рекомендовано уменьшить дозу дигоксина до половины привычной дозы и на протяжении нескольких недель после начала совокупного приема ритонавиру и дигоксина находиться под тщательным надзором врачей.

Пациентам, которые уже принимают ритонавир, рекомендовано начинать применение дигоксина более постепенного, чем обычно. В то же время концентрации дигоксина следует контролировать тщательнее, чем обычно, со своевременным корегуванням дозы в случае необходимости, зважаюси на клинические данные, электрокардиографические показатели и уровень дигоксина.

Етинілестрадіол. Во время применения барьерных и других негормональных методов контрацепции следует считаться с тем, что прием ритонавиру в терапевтических или более низких дозах параллельно с контрацептивами, которые содержат эстрадиол, может ослаблять действие последних и изменять профиль маточного кровотечения.

Глюкокортикоиды. Не рекомендуется одновременное применение ритонавиру из флютиказоном или другими кортикостероидами, какие метаболизуються ферментной системой CYP3A4, за исключением случаев, когда потенциальная польза от лечения преобладает риск системного действия кортикостероидов, включая синдром Кушинга и адренальну супрессию.

Тразодон. С особенной осторожностью ритонавир назначать пациентам, которые получают тразодон. Тразодон - субстрат CYP3A4, потому допускают, что параллельное применение ритонавиру повышает концентрации тразодону. Во время исследования взаимодействия разовых доз препаратов с участием здоровых добровольцев были зафиксированы побочные реакции - тошнота, головокружение, артериальную гипотензию и синкопе.

Ривароксабан. Не рекомендуется применять ритонавир пациентам, которые получали ривароксабан, в связи с риском повышенного кровотечения.

Ріоцигуат. Одновременное применение ритонавиру не рекомендуется через возможное увеличение концентрации риоцигуату.

Ворапаксар. Одновременное применение ритонавиру не рекомендуется через возможное увеличение концентрации ворапаксару.

Бедаквілін. Мощные ингибиторы изоферменту CYP3A4, такие как ингибиторы протеазы, могут усиливать действие бедаквилину, что может увеличивать риск развития соответствующих нежелательных реакций, связанных из бедаквилином. Следовательно, рекомендуется избегать общего применения бедаквилину и ритонавиру. Однако если польза преобладает риск, одновременное применение бедаквилину и ритонавиру позволяется с осторожностью. Рекомендуется чаще проводить мониторинг электрокардиограммы и контроль содержимого трансаминаз.

Деламанід. Одновременное применение деламаниду с другим мощным ингибитором CYP3A(ритонавир) может увеличить количество метаболитив деламаниду, что ассоциируется с пролонгацией откорректированного интервала QT. Таким образом, если одновременное применение деламаниду из ритонавиром является необходимым, рекомендовано очень часто проводить мониторинг ЭКГ в течение всего периода лечения деламанидом.

Ритонавір в дозировании фармакокинетичного усилителя.

Профиль взаимодействий ингибиторов ВИЧ-протеазы, которые применяют вместе с малыми дозами ритонавиру, полностью зависит от конкретного ингибитора протеазы, предназначенного для одновременного приложения.

Описания механизмов и потенциальных механизмов, которые влияют на профиль взаимодействий ингибиторов протеаз, поданы в инструкции для медицинского применения усиливаемого ингибитора протеазы.

Саквінавір. Не следует превышать дозу ритонавиру 100 мг дважды на сутки. Выяснилось, что рост дозы ритонавиру увеличивает частоту возникновения побочных реакций. Одновременный прием саквинавиру и ритонавиру вызывал тяжелые побочные эффекты, преимущественно диабетический кетоацидоз и нарушение функции печенки, особенно у пациентов с имеющимися заболеваниями печенки.

Саквінавір/ритонавир не следует назначать вместе с рифампицином через риск развития тяжелой гепатотоксичности(какая проявляется повышением уровня печеночных трансаминаз) в случае приема всех трех препаратов одновременно.

Типранавір. С приемом типранавиру в комбинации из 200 мг ритонавиру связанные сообщения о клиническом гепатите и печеночной декомпенсации, включая несколько летальных случаев. Повышенного внимания нуждаются пациенты из коинфекциею, хроническим гепатитом В или С, поскольку риск гепатотоксичности у них значительно более высок.

Необходимо применять дозы ритонавиру ниже 200 мг два раза на сутки, поскольку высшие дозы могут влиять на профиль беспечности данной комбинации препаратов.

Фосампренавір. Клинической оценки комбинированного применения фосампренавиру из ритонавиром в дозах, выше 100 мг, дважды на сутки не проводили. Увеличение дозы ритонавиру не рекомендуется, поскольку это может влиять на профиль беспечности данной комбинации.

Атазанавір. Комбинированное применение атазанавиру из ритонавиром в дозах выше 100 мг 1 раз в сутки клинически не оценивали. Повышение дозы ритонавиру может изменить профиль беспечности атазанавиру(влияние на кардиосистему, гипербилирубинемия), потому является нежелательным. Лишь в случае, когда атазанавир и ритонавир применять параллельно из ефавиренцом, можно рассматривать возможность повышения дозы ритонавиру до 200 мг 1 раз в сутки. Лечение за отмеченным режимом нужно проводить под постоянным клиническим надзором. Для более детальной информации необходимо обратиться к инструкции для медицинского применения лекарственного средства атазанавир.

Применение в период беременности или кормления груддю

Ритонавір применили > 6100 беременным женщинам; но < 2800 женщинам под время И триместру беременности. Полученные даны в значительной степени касаются применения ритонавиру в комбинированной терапии и применения ритонавиру не в терапевтических, а в сниженных дозах как фармакокинетичного усилителя для других ингибиторов протеазы. Эти данные свидетельствуют об отсутствии увеличения количества врожденных пороков сравнительно с количеством, которое наблюдалось в системах мониторинга врожденных пороков в общей популяции. Исследования на животных продемонстрировали токсичное влияние на репродуктивную функцию. Применение Норвіру во время беременности возможно при условии, если польза для матери преобладает риск для плода.

Ритонавір негативно взаимодействует с пероральными контрацептивами. В связи с этим во время лечения следует избрать альтернативный, эффективный и безопасный метод контрацепции.

Ограниченные опубликованные данные сообщают, что ритонавир попадает в грудное молоко.

Нет информации о влиянии ритонавиру на младенцев, которые находятся на грудном выкармливании, или об эффектах препарата на лактацию. Через возможность передачи Вич-инфекции(ВІЛ-негативним детям),(2) развитие резистентности к вирусу(в ВІЛ-позитивних детей) и серьезным побочным реакциям у младенцев ВИЧ-инфицированным женщинам ни при каких обстоятельствах нельзя кормить детей груддю, если они принимают ритонавир.

Фертильность

Даны о влиянии ритонавиру на фертильность человека отсутствуют. Исследования на животных не продемонстрировали никакого вредного влияния ритонавиру на фертильность.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Исследований относительно способности ритонавиру влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом и работе с другими механизмами не проводили. Поскольку сонливость и головокружение являются известными побочными реакциями при применении ритонавиру, это необходимо учесть во время управления автотранспортом или работы с другими механизмами.

Способ применения и дозы

Назначение Норвіру должен осуществлять врач с достаточным опытом лечения ВІЛ- инфекции.

Норвір, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, принимать перорально во время еды.

Норвір, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, глотать целыми, не розжовуючи, не разламывая и не измельчая.

Дозирования ритонавиру как фармакокинетичного усилителя.

В случае применения ритонавиру как фармакокинетичного усилителя вместе с другими ингибиторами протеазы следует ознакомиться с инструкцией для медицинского применения ингибитора протеазы, которые назначают одновременно с ритонавиром.

Одновременное приложение из ритонавиром как фармакокинетичним усилителем рекомендованное для нижеозначенных ингибиторов протеазы ВІЛ- 1 в указанных дозах.

Взрослые.

Ампренавір 600 мг два раза на сутки из ритонавиром 100 мг два раза на сутки.

Атазанавір 300 мг 1 раз в сутки из ритонавиром 100 мг 1 раз в сутки.

Фосампренавір 700 мг два раза на сутки из ритонавиром 100 мг два раза на сутки.

Лопінавір в составе комбинированного из ритонавиром препарата(лопинавир/ритонавир)

400 мг/100 мг или 800 мг/200 мг.

Саквінавір 1000 мг два раза на сутки из ритонавиром 100 мг два раза на сутки, для пациентов, которые раньше получали антиретровирусную терапию.

В начале лечения саквинавиром 500 мг два раза на сутки из ритонавиром 100 мг два раза на сутки в течение первых 7 дни, после этого саквинавир 1000 мг два раза на сутки из ритонавиром 100 мг два раза на сутки для пациентов, которые раньше не получали антиретровирусную терапию.

Типранавір 500 мг два раза на сутки из ритонавиром 200 мг два раза на сутки. Комбинацию типранавиру и ритонавиру не следует применять пациентам, которые раньше не проходили лечения.

Дарунавір 600 мг два раза на сутки из ритонавиром 100 мг два раза на сутки для пациентов, которые получали раньше антиретровирусную терапию .

Дарунавір 800 мг 1 раз в сутки из ритонавиром 100 мг 1 раз в сутки для пациентов, которые раньше не получали антиретровирусную терапию.

Деть. Ритонавір рекомендованный к применению детям в возрасте от 2 лет. Дозирование определять согласно инструкции для медицинского применения ингибитора протеазы, что рекомендованный для одновременного приложения из ритонавиром.

Пациенты с нарушением функции почек. Поскольку ритонавир метаболизуеться главным образом в печенке, препарат можно с осторожностью применять пациентам с почечной недостаточностью, принимая во внимание конкретный ингибитор протеазы, с каким ритонавир назначенно как фармакокинетичний усилитель. Однако, поскольку почечный клиренс ритонавиру незначителен, снижение общего клиренса у пациентов с почечной недостаточностью маловероятное. Перед применением ритонавиру пациентам с почечной недостаточностью врачу следует ознакомиться с информацией относительно дозирования, изложенной в инструкции для медицинского применения ингибитора протеазы, которая назначается одновременно с ритонавиром.

Пациенты с нарушением функции печенки. Ритонавір не стоит применять как фармакокинетичний усилитель пациентам с декомпенсированными заболеваниями печенки. В случае отсутствия исследований фармакокинетики у пациентов со стабильной тяжелой печеночной недостаточностью(степень С за шкалой Чайлда-П'ю) без декомпенсации ритонавир как фармакокинетичний усилитель следует применять с особенной осторожностью, поскольку возможное повышение концентрации назначенного в комбинации ингибитора протеазы. Особенности применения ритонавиру как фармакокинетичного усилителя пациентам с печеночной недостаточностью зависят от ингибитора протеазы, предназначенного для одновременного приема. Следует ознакомиться с информацией относительно дозирования в инструкции для медицинского применения ингибитора протеазы, которая назначается одновременно с ритонавиром.

Дозирования ритонавиру как антиретровирусного средства.

Взрослые. Рекомендованная пероральная доза препарата Норвір, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, - 600 мг(6 таблетки) два раза на сутки(суммарная дневная доза - 1200 мг).

Постепенное увеличение дозы ритонавиру в начале курса может способствовать лучшей переносимости препарата. Лечение следует начинать с дозы 300 мг(3 таблетки) два раза на сутки в течение 3 дней, а потом постепенно увеличивать на 100 мг(1 таблетка) два раза на сутки на протяжении не больше 14 дней до 600 мг два раза на сутки. Ритонавір в дозе 300 мг два раза на сутки не следует назначать дольше 3 дней.

Деть(в возрасте от 2 лет). Рекомендованная педиатрическая доза Норвіру - 350 мг/м2 перорально два раза на сутки, но не больше 600 мг два раза на сутки. Прием Норвіру следует начинать с 250 мг/м2 и увеличивать по 50 мг/м² два раза на сутки с интервалом 2-3 дни.

Норвір не рекомендованный для применения детям в возрасте до 2 лет через недостаточность данных относительно безопасности и эффективности препарата для данной группы пациентов.

Пациенты с нарушением функции почек. На данный момент специфические данные относительно применения препарата данной группе пациентов отсутствуют, следовательно нет и особенных рекомендаций относительно дозирования. Почечный клиренс ритонавиру незначителен, потому снижение общего клиренса у пациентов с почечной недостаточностью маловероятное. Поскольку ритонавир имеет высокую степень связывания с белками, маловероятно, что существенное выведение препарата при гемодиализе или перитонеальном диализе возможно.

Пациенты с нарушением функции печенки. Ритонавір главным образом метаболизуеться и выводится через печенку. По данным фармакокинетичних исследований, корегування дозы пациентам с печеночной недостаточностью от легкого к умеренной степени тяжести не нужно. Ритонавір не рекомендовано применять пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью.

Пациенты пожилого возраста. По данным фармакокинетичних исследований, дозы для пациентов литного возраста не нуждаются корректировки.

Деть

Норвір рекомендованный к применению детям в возрасте от 2 лет. Норвір не рекомендованный для применения детям в возрасте до 2 лет через недостаточность данных относительно безопасности и эффективности препарата для данной группы пациентов.

Передозировка

Опыт острой передозировки ритонавиру у человека достаточно ограничен. Во время клинических исследований один пациент принимал 1500 мг ритонавиру на сутки в течение двух дней, после чего сообщил о парестезии, которая прекратилась после уменьшения дозы. Сообщалось о случае почечной недостаточности с эозинофилией.

Признаки токсичности, которые наблюдались у животных(мыши и крысы), включали уменьшение активности, атаксию, диспноэ и тремор.

Специального антидота при передозировке ритонавиру нет. Лечение передозировки должно предусматривать общие пидтримуючи мероприятия, которые включают мониторинг жизненно важных функций и наблюдения за клиническим состоянием пациента. Принимая во внимание растворимость препарата и возможность трансинтестинальной элиминации, к лечению передозировки следует включать промывание желудка и применение активированного угля. Поскольку ритонавир активно метаболизуеться печенкой и интенсивно связывается с белками, диализ вряд ли будет полезным для выведения значительного количества препарата.

Побочные реакции

Ритонавір, дозированный как фармакокинетичний усилитель.

Побочные реакции, связанные с применением ритонавиру как фармакокинетичного усилителя, зависят от конкретного ингибитора протеазы, которая применяется одновременно с ритонавиром. Информацию о побочных реакциях соответствующего ингибитора протеазы, которая применяется одновременно с ритонавиром, можно найти в инструкции для медицинского применения этого ингибитора протеазы.

Ритонавір, дозированный как антиретровирусное средство.

Побочные реакции, о которых сообщалось во время клинических исследований и из постмаркетингового опыта, что наблюдались у взрослых пациентов.

Самыми частыми побочными реакциями у пациентов, которые получают ритонавир отдельно или в комбинации с другими антиретровирусными препаратами, были расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта(в том числе диарея, тошнота, блюет, боли в верхней и нижней части живота), неврологические нарушения(включая парестезию и парестезию слизистой оболочки ротовой полости), усталость/астения.

Побочные реакции представлены за органами и системами органов и за частотой возникновения : очень часто - больше 10 %, часто - 1-10 %, нечасто - 0,1-1 %, одиночные - 0,01-0,1 %, редкие - менее 0,01 %.

У пациентов, которые получают ритонавир отдельно или в комбинации с другими антиретровирусными препаратами, наблюдались повышения печеночных трансаминаз в пять раз выше верхнего предела или нормы, клинические проявления гепатита и желтуха.

Во время антиретровирусной терапии может повышаться масса тела и уровни липидов и глюкозы в крови.

У ВИЧ-инфицированных больных с тяжелым иммунным дефицитом в начале комбинированной антиретровирусной терапии(КАРТ) может возникать зажигательная реакция на бессимптомные или остаточные условно-патогенные микроорганизмы. Аутоімунні заболевания(например, болезнь Грейвса) также фиксировались; однако время возникновения побочных реакций может изменяться, что может оказаться через много месяцев после начала лечения.

У пациентов, которые получали ритонавир, были зафиксированные случаи панкреатита, в том числе у тех пациентов, в которых развилась гипертриглицеридемия. В некоторых случаях это приводило к смерти летального следствия. У больных с прогрессирующей Вич-инфекцией риск повышения концентрации триглицеридов и развития панкреатита может увеличиваться.

Встречались случаи остеонекроза, в частности у пациентов с общепризнанными факторами риска, на поздних стадиях ВИЧ заболевания или при долгосрочной терапии комбинированными антиретровирусными препаратами(КАРТ). Частота таких явлений неизвестна.

Деть

У детей в возрасте от 2 лет характер профиля безопасности препарата Норвір аналогичен тому, который наблюдается у взрослых пациентов.

Срок пригодности. 2 годы.

Условия хранения. Хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 25 оС.

Упаковка. По 30 или 60 таблетки в пластиковом флаконе, по 1 флакону, упакованному в картонной коробке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель. Еббві Дойчленд ГмбХ и Ко. КГ, Кнольштрассе, 67061 Людвігсхафен, Германия/

Abbvie Deutschland GmbH & Co. KG, Knollstrasse, 67061 Ludwigshafen, Germany.