Кадсила®

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

Кадсіла®

(Kadcyla®)

Состав

действующее вещество: трастузумаб емтансин;

1 флакон содержит трастузумабу емтансину 100 мг или 160 мг для приготовления 5 мл или 8 мл концентрата для инфузий с содержимым трастузумабу емтансину 20 мг/мл;

вспомогательные вещества: цукроза, натрию гидроксид, кислота янтарная, полисорбат 20.

Врачебная форма. Порошок для концентрата для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: лиофилизированная таблетка от белого к почти белому цвету.

Фармакотерапевтична группа.

Другие антинеопластические средства. Моноклональные антитела.

Код АТХ L01X С14

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Механизм действия

Кадсіла®, трастузумаб емтансин, являет собой конъюгат антитела с препаратом, в котором антитело представлено трастузумабом, - гуманизированным моноклональным антителом к рецепторам 2 эпидермального фактора роста человека(HER2) класса IgG1, ковалентный связанным с микротубулярним ингибитором DM1(производным майтансину) через стабильный связывающий агент тиоэфира MCC(4 -[N- малеимидометил] циклогексан-1-карбоксилат). Емтансин принадлежит к комплексу MCC - DM1. С каждой молекулой трастузумабу конъюговано в среднем 3,5 молекулы DM1. Трастузумаб емтансин специфически связывается из HER2.

Конъюгация DM1 из трастузумабом обеспечивает селективность цитотоксического агента, действие которого направлено на опухолевые клетки с гиперэкспрессией HER2, тем же увеличивая внутриклеточную доставку DM1 непосредственно к злокачественным клеткам. После связывания из HER2 трастузумаб емтансин подлежит рецепторопосередкований интернализации и дальнейшей деградации лизосомами, что приводит к высвобождению DM1- содержащих цитотоксических катаболитов(в первую очередь лизин- MCC - DM1).

Кадсіла® сочетает механизмы действия трастузумабу и DM1 :

- Трастузумаб емтансин, как и трастузумаб, связывается с доменом IV внеклеточного домену HER2(ECD), а также с Fcγ-рецепторами и комплементом C1q. Кроме того, Кадсіла®, как и трастузумаб, тормозит высвобождение ECD HER2, ингибуе передачу сигнала через PI3 - K(фосфатидилинозитол-3-киназа) -залежний путь и опосредствует антитилозалежну клеточно-опосредствованную цитотоксичнисть(ADCC) в клетках рака молочной железы человека, которые избыточно експресують HER2.

- DM1, цитотоксический компонент лекарственного средства Кадсіла®, связывается с тубулином. Путем ингибування полимеризации тубулина DM1 и трастузумаб емтансин задерживают клетки в G2/M- фазе клеточного цикла, приводя к гибели клеток в результате апоптоза. Результаты анализов цитотоксичности в условиях in vitro показали, что активность DM1 в 20-200 разы более высока, чем активность таксанив и алкалоидов барвинка.

- Связывающий агент MCC предназначен для ограничения системного высвобождения и увеличения целевой доставки DM1, о чем свидетельствует выявление очень низких уровней свободного DM1 в плазме крови.

Фармакокинетика.

Всасывание

Трастузумаб емтансин вводится внутривенно. Исследования из изучения других путей введения не проводились.

Распределение

У пациентов, которые участвовали в исследовании TDM4370g/BO21977 и получали препарат Кадсіла® в дозе 3,6 мг/кг внутривенно каждые 3 недели, средняя максимальная концентрация(Cmax) трастузумабу емтансину в сыворотке крови представляла 83,4(± 16,5) мкг/мл. На основе данных популяционного фармакокинетичного анализа после внутривенного введения препарата центральный объем распределения трастузумабу емтансину представлял 3,13 л и приближался к объему плазмы крови.

Метаболизм

Ожидается, что трастузумаб емтансин поддается деконъюгации и катаболизму путем протеолизу в клеточных лизосомах. In vitro исследования метаболизма в микросомах печенки человека показывают, что DM1, компонент трастузумабу емтансину, метаболизуеться главным образом при участии CYP3A4 и меньшей мерой CYP3A5. DM1 не ингибуе основные ферменты CYP450 in vitro. Катаболиты, включая Lys - MCC - DM1, MCC - DM1 и DM1, оказываются в низких уровнях в плазме крови человека. In vitro DM1 является субстратом Р-глікопротеїну.

Выведение

На основе данных популяционного фармакокинетичного(ФК) анализа после внутривенного введения препарата Кадсіла® пациентам из HER2- позитивным метастатическим раком молочной железы клиренс препарата Кадсіла® представлял 0,68 л/сутки, а период полувыведения(t1/2) представлял около 4 дней. Не наблюдалось накопления препарата Кадсіла® после повторного введения препарата в виде внутривенной инфузии каждые 3 недели.

На основе данных популяционного ФК анализа масса тела, уровень альбумина, сумма самых длинных диаметров целевых поражений, определенная по Критериям оценки ответа при солидных опухолях(RECIST), внеклеточный домен HER2, начальная концентрация трастузумабу, а также уровень аспартатаминотрансферази(АСТ) были определены как статистически значимые ковариати для фармакокинетичних параметров трастузумабу емтансину. Однако масштабы влияния этих ковариат на экспозицию трастузумабу емтансину показывают, что, за исключением массы тела, эти ковариати вряд ли будут иметь клинически значимое влияние на экспозицию препарата Кадсіла®. Кроме того, результаты многомерного анализа показали, что влияние ковариат(то есть функция почек, раса и возраст) на фармакокинетику в целом трастузумабу и DM1 был ограниченным и клинически не значимым. В ходе проведения доклинических исследований было установлено, что катаболиты трастузумабу емтансину, включая DM1, Lys - MCC - DM1 и MCC - DM1, выводятся в основном с желчью с минимальным выведением с мочой.

Линейность/нелинейность

Препарат Кадсіла® при внутривенном введении каждые 3 недели демонстрировал линейную фармакокинетику в зависимости от дозы в диапазоне от 2,4 до 4,8 мг/кг; пациенты, которые получали дозы меньше или на уровне 1,2 мг/кг, имели более быстрый клиренс.

Фармакокинетика в отдельных группах пациентов

Применение пациентам пожилого возраста

Популяционный фармакокинетичний анализ препарата Кадсіла® показал, что возраст пациента не влияет на фармакокинетику препарата. Никаких существенных отличий не наблюдалось в фармакокинетике препарата Кадсіла® среди пациентов возрастом < 65 годы(n=3D577), пациентов возрастом 65-75 годы(n=3D78) и пациентов возрастом >75 годы(n=3D16).

Почечная недостаточность

Ни одно формальное фармакокинетичного исследование при участии пациентов с нарушением функции почек не проводилось. Популяционный фармакокинетичний анализ препарата Кадсіла® показал, что клиренс креатинина не влияет на фармакокинетику препарата. Фармакокинетика препарата Кадсіла® у пациентов с легким(клиренс креатинина 60-89 мл/хв, n=3D254) или умеренным(клиренс креатинина 30-59 мл/хв, n=3D53) нарушением функции почек была подобной фармакокинетике, которая наблюдалась у пациентов с нормальной функцией почек(клиренс креатинина ≥ 90 мл/хв, n=3D361). Фармакокінетичні даны у пациентов с тяжелым нарушением функции почек(клиренс креатинина 15-29 мл/хв) ограничены(n=3D1), потому никаких рекомендаций из дозирования препарата сделать невозможно.

Печеночная недостаточность

Печенка является основным органом обезвреживания DM1 и катаболитов, которые содержат DM1. Фармакокинетика трастузумабу емтансину и катаболитов, которые содержат DM1, изучалась после введения 3,6 мг/кг трастузумабу емтансину пациентам с метастатическим HER2- позитивным раком молочной железы с нормальной функцией печенки(n=3D10), легкой степенью(класс A за Чайлдом-П'ю; n=3D10) и средней степенью тяжести(класс B за Чайлдом-П'ю; n=3D8) печеночной недостаточности.

Концентрации DM1 и катаболитов, которые содержат DM1(Lys - MCC - DM1 и MCC - DM1), в плазме крови были низкими и сравнимыми с такими как у пациентов из или без печеночной недостаточности.

Системная экспозиция(AUC) трастузумабу емтансину в цикле 1 у пациентов с печеночной недостаточностью легкой или средней степени тяжести была приблизительно на 38% и 67% меньшей в сравнении с такой у пациентов с нормальной функцией печенки, соответственно. Экспозиция трастузумабу емтансину(AUC) в цикле 3 после повторного введения у пациентов с дисфункцией печенки легкой или средней степени тяжести была в пределах такой, которая наблюдалась у пациентов с нормальной функцией печенки.

Трастузумаб емтансин не изучался у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени(класс С за Чайлд-П'ю).

Другие отдельные группы пациентов

Популяционный фармакокинетичний анализ препарата Кадсіла® показал, что раса пациента, очевидно, не влияет на фармакокинетику препарата. Поскольку подавляющую часть пациентов, которые участвовали в клинических исследованиях препарата Кадсіла®, представляли женщины, влияние пола на фармакокинетику препарата Кадсіла® формально не оценивалось.

Клинические характеристики

Показание

Препарат Кадсіла® применяется у пациентов при HER2- позитивному неоперабельному мисцевопоширеному или метастатическому раку молочной железы в виде монотерапии после предыдущей химиотерапии, которая включала трастузумаб и препарат из группы таксанив(отдельно или в комбинации), или при рецидиве заболевания под время или в течение 6 месяцев по завершению адъювантной терапии, которая включала трастузумаб и препарат из группы таксанив(отдельно или в комбинации).

Противопоказание

Повышенная чувствительность к активному веществу или к любому из вспомогательных веществ препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Никакие официальные исследования взаимодействия препарата Кадсіла® с другими лекарственными средствами у человека не проводились. In vitro исследования метаболизма в микросомах печенки человека показывают, что DM1, компонент трастузумабу емтансину, метаболизуеться главным образом при участии CYP3A4 и меньшей мерой - CYP3A5. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении препарата Кадсіла® с мощными ингибиторами CYP3A4(например кетоконазолом, итраконазолом, кларитромицином, атазановиром, индинавиром, нефазолоном, нелфинавиром, ритонавиром, саквинавиром, телитромицином и вориконазолом) в связи с потенциальной возможностью увеличения экспозиции DM1 и токсичности. Учитывая это следует рассмотреть применение альтернативного лекарственного средства, у которого отсутствующий или минимальный потенциал ингибуючего влияния на CYP3A4. Если нельзя избежать одновременного применения мощных ингибиторов CYP3A4, следует рассмотреть вопрос об отсрочке лечения трастузумабом емтансином до тех пор, пока не состоится клиренс мощных ингибиторов CYP3A4 кровяного русла(приблизительно 3 периоды полувыведения ингибиторов). В случае, если назначено одновременное применение мощного ингибитора CYP3A4 и лечение трастузумабом емтансином нельзя отсрочить, состояние пациентов необходимо пристально мониторувати относительно побочных реакций.

Особенности применения

С целью улучшения видстежуваности биологических лекарственных средств торговое название и номер серии примененного препарата(Кадсіла®) должно быть четко указано в медицинской документации пациента.

С целью предотвращения медицинских ошибок важно проверить этикетки флаконов, чтобы убедиться, что лекарственный препарат, который был подготовлен и вводится, - это Кадсіла® (трастузумаб емтансин), а не Герцептин® (трастузумаб)

Токсичное влияние на легкие

В ходе клинических исследований препарата Кадсіла® были зарегистрированные случаи интерстициального заболевания легких(ІЗЛ), включая пневмониты, которые иногда приводили к развитию острого респираторного дистрес-синдрому или летальных последствий(см. раздел "Побочные реакции"). Симптомы включают одышку, кашель, утомляемость и инфильтрат в легких.

Рекомендуется окончательно прекратить лечение препаратом Кадсіла® пациентам, которым установленный диагноз интерстициального заболевания легких или пневмонита.

У пациентов с одышкой в состоянии спокойствия через вызванные прогрессирующим злокачественным новообразованием осложнения и сопутствующие заболевания может наблюдаться повышенный риск развития нежелательных явлений со стороны легких.

Гепатотоксичность

В ходе проведения клинических исследований во время лечения препаратом Кадсіла® наблюдалась гепатотоксичность, преимущественно в виде бессимптомного увеличения концентраций сывороточных трансаминаз(трансаминит степени 1-4) (см. раздел "Побочные реакции"). Повышения уровней трансаминаз были, как правило, временными, с максимальным повышением на 8 день после применения препарата и с дальнейшим возобновлением к степени 1 или ниже к началу следующего цикла. Также наблюдалось кумулятивное влияние препарата Кадсіла® на уровне трансаминаз(количество пациентов с отклонением уровня АЛТ/АСТ 1-2 степени увеличивались в следующих циклах).

В большинстве случаев у пациентов с повышенными уровнями трансаминаз наблюдалось снижение показателей к степени 1 или к нормальным уровням в течение 30 дней с момента приема последней дозы препарата Кадсіла® (см. раздел "Побочные реакции").

У пациентов, которые получали лечение препаратом Кадсіла®, наблюдались серьезные нарушения со стороны печенки и желчевыводящих путей, включая узловую регенеративную гиперплазию печенки, которые иногда имели летальные последствия через поражение печенки, индуктируемые применением препарата. На полученные результаты, возможно, влияли наличие сопутствующих заболеваний та/або сопутствующее применение лекарственных средств с известным гепатотоксическим потенциалом.

Функцию печенки необходимо контролировать к началу лечения и каждый раз после применения дозы препарата Кадсіла®. У пациентов с начальным повышением уровня АЛТ(например в связи с метастазами в печенку) может наблюдаться склонность к поражению печенки с высшим риском возникновения событий со стороны печенки 3-5 степени или повышения уровня печеночных проб. Рекомендации относительно снижения доз препарата или прекращения его приложения в случае повышения уровней трансаминаз и общего билирубина в сыворотке крови указаны в разделе "Способ применения и дозы".

У пациентов, которые получали лечение препаратом Кадсіла®, в результате проведения биопсии печенки были выявленные случаи узловой регенеративной гиперплазии(ВРГ) печенки. ВРГ является редким заболеванием печенки, которое характеризуется распространенной доброкачественной трансформацией печеночной паренхимы на мелкие узелки регенерации; ВРГ может привести к развитию портальной гипертензии без цирроза печенки. Диагноз ВРГ можно подтвердить только при гистопатологическом исследовании. Возможность развития ВРГ следует рассматривать у всех пациентов с клиническими симптомами портальной гипертензии та/або при наличии структур, характерных для цирроза печенки, которые наблюдаются во время компьютерной томографии(КТ) печенки, но с нормальными уровнями трансаминаз и при отсутствии других проявлений цирроза печенки. После постановки диагноза ВРГ лечения препаратом Кадсіла® необходимо окончательно прекратить.

Не изучалось применение препарата Кадсіла® пациентам с уровнями сывороточных трансаминаз > 2,5 х ВМН или общего билирубина > 1,5 х ВМН к началу лечения. Лечение препаратом Кадсіла® пациентов с уровнями сывороточных трансаминаз > 3 х ВМН с сопутствующим уровнем общего билирубина > 2 х ВМН необходимо окончательно прекратить. Лечение пациентов с нарушением функции печенки следует проводить с осторожностью(см. раздел "Способ применения и дозы").

Дисфункция левого желудочка

Пациенты, которые получают лечение препаратом Кадсіла®, входят в группу повышенного риска развития дисфункции левого желудочка. У пациентов, которые получали лечение препаратом Кадсіла®, фракция выбросов левого желудочка(LVEF) представляла < 40 %, следовательно, существует потенциальный риск симптоматической застойной сердечной недостаточности(см. раздел "Побочные реакции"). Общими факторами риска возникновения кардиальных событий и событий, идентифицированных в ходе исследований терапии трастузумабом при адъюватному лечении рака молочной железы, является возраст пациента свыше 50 лет, низкий начальный уровень LVEF(< 55 %), низкий уровень LVEF к или после применения паклитакселу в адъюватному режиме, предыдущее или одновременное применение антигипертензивных лекарственных средств, предыдущая терапия антрациклинами и высокий индекс массы тела(>25 кг/м2).

К началу лечения и через регулярные промежутки времени(например один раз на три месяца) во время лечения препаратом Кадсіла® необходимо проводить стандартные исследования сердечной функции(эхокардиографию или радионуклидную вентрикулографию(MUGA)). В ходе клинических исследований пациенты имели начальную LVEF ≥ 50 %. Из клинических исследований исключали пациентов с анамнезом застойной сердечной недостаточности, серьезной кардиальной аритмией, которая нуждается лечения, анамнезом инфаркта миокарда или нестабильной стенокардии в течение 6 месяцев рандомизации, или имеющейся одышкой в состоянии спокойствия через прогрессирующее злокачественное новообразование. В случае дисфункции левого желудочка введения препарата следует отсрочить или лечение прекратить(см. раздел "Способ применения и дозы").

Инфузионные реакции

Не изучалось лечение препаратом Кадсіла® пациентов, в которых применение трастузумабу было окончательно прекращено в связи с возникновением инфузионных реакций; лечение препаратом Кадсіла® не рекомендуется таким пациентам. Состояние пациентов необходимо тщательным образом контролировать относительно инфузионных реакций, особенно во время первой инфузии.

Во время проведения клинических исследований применения препарата Кадсіла® были зарегистрированы инфузионные реакции, которые характеризовались наличием одного или нескольких из таких симптомов, : гиперемия, озноб, гипертермия, одышка, артериальная гипотензия, свистящее дыхание, бронхоспазм и тахикардия. В целом эти симптомы не были тяжелыми(см. раздел "Побочные реакции"). В большинстве пациентов эти реакции проходили в течение промежутка времени от нескольких часов до одних суток после прекращения инфузии. Лечение препаратом Кадсіла® пациентов с тяжелыми инфузионными реакциями нужно приостановить. Решение о повторном лечении должно базироваться на клинической оценке тяжести реакции. Лечение препаратом Кадсіла® нужно окончательно прекратить в случае возникновения угрожающих для жизни инфузионных реакций(см. раздел "Способ применения и дозы").

Реакции повышенной чувствительности

Не изучалось лечение трастузумабом емтансином пациентов, в которых лечение трастузумабом было окончательно прекращено в связи с реакциями гиперчувствительности; лечение трастузумабом емтансином не рекомендуется таким пациентам.

Состояние пациентов необходимо тщательным образом контролировать относительно реакций гиперчувствительности и аллергических реакций, которые могут иметь те же проявления, что и инфузионные реакции. Во время проведения клинических исследований применения препарата Кадсіла® наблюдались случаи серьезных анафилактических реакций. Для немедленного приложения должны быть доступные лекарственные средства для устранения таких реакций, а также оборудования для предоставления неотложной помощи. При развитии истинной реакции гиперчувствительности(тяжесть реакции увеличивается при следующих инфузиях) лечения трастузумабом емтансином нужно окончательно прекратить.

Кровотечение

Во время лечения трастузумабом емтансином сообщалось о случаях геморрагических явлений - кровотечений, в частности со стороны центральной нервной, дыхательной и пищеварительной систем. Некоторые из этих случаев имели летальные последствия. В некоторых наблюдаемых случаях у пациентов была тромбоцитопения, или они получали антикоагуляционную или антитромбоцитарную терапию; в иных случаях известных дополнительных факторов риску не было. Если сопутствующее применение таких лекарственных средств необходимо с медицинской точки зрения, его следует осуществлять с осторожностью, а также следует рассмотреть необходимость дополнительного наблюдения.

Тромбоцитопения

В ходе проведения клинических исследований препарата Кадсіла® часто регистрировалась тромбоцитопения, или уменьшенное количество тромбоцитов, и была наиболее частой побочной реакцией, которая приводила к прекращению лечения(см. раздел "Побочные реакции"). Во время клинических исследований частота случаев и тяжесть тромбоцитопении были более высоки у пациентов монголоидной расы(см. раздел "Побочные реакции").

Рекомендуется контролировать количество тромбоцитов перед введением каждой дозы препарата Кадсіла®. Пациентов с тромбоцитопенией(≤ 100 000/мм3) и пациентов, которые получают антикоагулянтную терапию(например варфарин, гепарин, низкомолекулярный гепарин), следует тщательным образом наблюдать во время лечения трастузумабом емтансином. Не изучалось применение препарата Кадсіла® пациентам с количеством тромбоцитов < 100000/мм3 к началу лечения. В случае снижения количества тромбоцитов к степени 3 или выше(< 50000/мм3) препарат Кадсіла® применять не следует до тех пор, пока количество тромбоцитов не возобновится к степени 1(≥ 75000/мм3) (см. раздел "Способ применения и дозы").

Нейротоксичность

В ходе проведения клинических исследований препарата Кадсіла® были зарегистрированные случаи периферической нейропатии, главным образом степени 1, которые были представлены преимущественно сенсорной нейропатией. Пациенты с начальной периферической нейропатией ≥3 степени были исключены из клинических исследований. Следует временно прекратить лечение препаратом Кадсіла® пациентов, в которых наблюдается периферическая нейропатия степени 3 или 4, к исчезновению симптомов или к улучшению результатов к степени ≤ 2. Состояние пациентов необходимо клинически контролировать на постоянной основе относительно появления признаков/симптомов нейротоксичности.

Содержимое натрия во вспомогательных веществах

Препарат содержит менее 1 ммоль натрию(23 мг) /дозу, то есть считается таким, которое не содержит натрия.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Контрацепция у мужчин и женщин

Женщинам репродуктивного возраста следует использовать эффективные средства контрацепции во время лечения препаратом Кадсіла® и по крайней мере в течение 7 месяцев после окончания лечения. Мужчинам-пациентам и их партнершам также следует использовать эффективные средства контрацепции.

Беременность

Нет данных относительно применения препарата Кадсіла® беременным женщинам. При применении препарата беременной трастузумаб, компонент препарата Кадсіла®, может вредно влиять на плод или привести к его гибели. В постмаркетинговый период применения препарата случаи олигогидрамниону, некоторые связаны с летальной легочной гипоплазией, были зарегистрированы у беременных, которые получали трастузумаб. Исследования применения животным - близкородственного химического соединения того же класса майтансиноидив, что и DM1, допускают, что DM1, - ингибуючий микротрубочки цитотоксический компонент препарата Кадсіла®, очевидно, имеет тератогенный и потенциально эмбриотоксический эффекты.

Применение препарата Кадсіла® беременным не рекомендуется. Женщин следует предупредить о возможности вредного влияния препарата на плод. Женщины, которые забеременели, должны немедленно обратиться к врачу. Рекомендуется проведение тщательного мониторинга многопрофильной группой врачей в случае, если беременная получает лечение препаратом Кадсіла®.

Кормление груддю

Остается неизвестным, или проникает препарат Кадсіла® в грудное молоко. Поскольку много лекарственных средств выделяется в грудное молоко и через возможность развития серьезных побочных реакций у младенцев, которые находятся на грудном выкармливании, женщины должны прекратить кормление груддю к началу лечения препаратом Кадсіла®. Женщины могут начать кормление груддю через 7 месяцы по завершению лечения.

Фертильность

Исследование репродуктивной токсичности и исследование отдаленной токсичности не проводились для трастузумабу емтансину.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Трастузумаб емтансин не имеет никакого или имеет незначительное влияние на способность руководить транспортными средствами и работать с механизмами. Влияние таких известных побочных реакций, как утомляемость, головная боль, головокружение, нечеткость зрения, на способность руководить транспортными средствами и работать с механизмами неизвестен. Пациентам, в которых развились инфузионные реакции, следует советовать воздержаться от управления транспортными средствами и работы с другими механизмами.

Способ применения и дозы

Лечение препаратом Кадсіла® следует проводить лишь под надзором врача, который имеет опыт лечения онкологических больных.

Пациенты, которые получают препарат Кадсіла®, должны иметь опухоль из HER2- позитивным статусом, который оценивается с помощью имуногистохимичного анализа(IHC) на 3+ баллы или имеет степень ≥ 2,0 при оценке с помощью метода гибридизации in situ(ISH) с помощью валидованого метода.

С целью предотвращения медицинских ошибок важно проверить этикетки флаконов, чтобы убедиться, что лекарственный препарат, который был подготовлен и вводится, - это Кадсіла® (трастузумаб емтансин), а не Герцептин® (трастузумаб)

Препарат Кадсіла® должен возобновляться и разводиться медицинским работником и применяться в виде внутривенной инфузии. Нельзя вводить препарат внутривенно струйный или в виде болюсной инъекции.

Рекомендованная доза препарата Кадсіла® представляет 3,6 мг/кг в виде внутривенной инфузии каждые 3 недели(21-дневной цикл) к прогрессу заболевания или развитию неприемлемой токсичности.

Начальную дозу вводят в виде 90-минутной внутривенной инфузии. Необходимо наблюдать по состоянию пациента во время проведения инфузии и по крайней мере на протяжении 90 минут после введения начальной дозы препарата относительно появления лихорадки, озноба или других реакций, связанных с инфузией. Следует внимательно следить за возможным появлением подкожной инфильтрации в месте введения во время проведения инфузии(см. раздел "Побочные реакции").

Если предыдущие инфузии переносились хорошо, следующие дозы препарата Кадсіла® можно вводить в виде 30-минутной инфузии; необходимо наблюдать по состоянию пациента во время проведения инфузии и по крайней мере на протяжении 30 минут после инфузии.

Скорость инфузии препарата Кадсіла® необходимо замедлить или прервать проведение инфузии, если у пациента развиваются симптомы, связанные с проведением инфузии(см. разделы "Особенности применения" и "Побочные реакции"). При появлении опасных для жизни инфузионных реакций введения препарата Кадсіла® необходимо прекратить.

Для немедленного приложения должны быть доступные лекарственные средства для устранения таких реакций, а также оборудования для предоставления неотложной помощи(см. раздел "Особенности применения").

Отсроченная или пропущенная доза препарата

Если запланированная доза препарата пропущена, ее необходимо ввести как можно быстрее; не следует ожидать к следующему запланированному циклу. Схемы введения препарата должны быть откорректированы для поддержки 3-недельного интервала между введениями доз препарата. Следующую дозу следует вводить согласно рекомендациям относительно дозирования(3,6 мг/кг в виде внутривенной инфузии каждые 3 недели(21-дневной цикл) к прогрессу заболевания или развитию неприемлемой токсичности).

Изменение дозы препарата

Устранение симптоматических побочных реакций может требовать временного прекращения введения препарата или прекращения лечения препаратом Кадсіла® в соответствии с рекомендациями, приведенными в таблицах 1-5.

Дозу препарата Кадсіла® не следует повторно повышать после того, как было проведено ее снижение.

Таблица 1.Схема снижения дозы препарата

Таблица 2. Рекомендации относительно изменения дозы препарата

в случае повышения уровней трансаминаз(АСТ/АЛТ)

АЛТ - аланинаминотрансфераза; АСТ - аспартатаминотрансфераза; ВМН - верхний предел нормы.

Таблица 3. Рекомендации относительно изменения дозы препарата

в случае развития гипербилирубинемии

Таблица 4. Рекомендации относительно изменения дозы препарата

в случае развития тромбоцитопении

Таблица 5. Изменение дозы препарата в случае дисфункции левого желудочка

LVEF - фракция выбросов левого желудочка

Периферическая нейропатия

Пациентам, в которых развилась периферическая нейропатия 3 или 4 степени, следует временно отменить препарат Кадсіла®, пока нейропатия не возобновится к <2 степени. При возобновлении лечения, возможно, следует рассмотреть вопрос о снижении дозы(см. таблицу 1).

Инструкции из дозирования препарата для отдельных групп пациентов

Пациенты пожилого возраста

Коррекция дозы препарата Кадсіла® пациентам возрастом ≥ 65 годы не нужна. Недостаточно данных, чтобы установить безопасность и эффективность препарата для пациентов возрастом ≥ 75 годы. Результаты популяционного фармакокинетичного анализа свидетельствуют, что возраст пациента не имеет клинически значимого влияния на фармакокинетику трастузумабу емтансину(см. раздел "Фармакокинетика").

Почечная недостаточность

Коррекция дозы при применении препарата Кадсіла® в начальной дозе пациентам с легким или умеренным нарушением функции почек не нужна(см. раздел "Фармакокинетика"). Потенциальная потребность коррекции дозы препарата пациентам с тяжелым нарушением функции почек не может быть определена через недостаточность данных. Поэтому по состоянию пациентов с тяжелым нарушением функции почек следует внимательно наблюдать.

Печеночная недостаточность

Коррекция начальной дозы пациентам с печеночной недостаточностью легкой или средней степени тяжести не нужна. Трастузумаб емтансин не изучался у пациентов с нарушением функции печенки тяжелой степени. Лечение пациентов с нарушением функции печенки следует проводить с осторожностью в связи с известной гепатотоксичностью, которая наблюдалась при применении трастузумабу емтансину(см. раздел "Особенности применения").

Деть

Безопасность и эффективность применения препарата Кадсіла® детям(в возрасте до 18 лет) не установлены.

Специальные инструкции для применения

При работе с лекарственным средством следует использовать соответствующую асептическую методику. При подготовке химиотерапевтических препаратов необходимо выполнять соответствующие процедуры.

Возобновленный раствор препарата Кадсіла® следует разводить в инфузионных пакетах из поливинилхлорида или полиолефина, который не содержит в своем составе латекса и поливинилхлорида.

Если для инфузии применяется раствор 0,9 % (9 мг/мл) натрия хлорида, необходимым является использование полиефирсульфонного фильтра(PES) с диаметром пор 0,20 или 0,22 микроны.

С целью предотвращения медицинских ошибок важно проверить этикетки флаконов, чтобы убедиться, что лекарственный препарат, который был подготовлен и вводится, - это Кадсіла® (трастузумаб емтансин), а не Герцептин® (трастузумаб)

Инструкции из возобновления

• С помощью стерильного шприца медленно вводят 5 мл стерильной воды для инъекций в флакон, который содержит 100 мг трастузумабу емтансину.
• С помощью стерильного шприца медленно вводят 8 мл стерильной воды для инъекций в флакон, который содержит 160 мг трастузумабу емтансину.
• Путем вращения осторожно перемешивают содержимое флакона к полному его растворению. Флакон НЕ СТРЯХИВАЮТ!

Возобновленный раствор перед его приложением необходимо проверить визуально на присутствие твердых частей и возможное изменение цвета. Возобновленный раствор не должен содержать видимых частей, должен быть прозрачным или слегка опалесцентним. Цвет возобновленного раствора должен быть от бесцветного к светло-коричневому. Не использовать возобновленный раствор, если он содержит видимые части или мутный, или изменил цвет.

Инструкции из разведения

Определяют необходимый объем раствора на основе дозы 3,6 мг емтансину трастузумабу/кг массы тела(относительно режима снижения дозы препарата см. выше) :

Объем(мл) =3D общая доза для введения(масса тела(кг) х доза препарата(мг/кг))

20 мг/мл(концентрация возобновленного раствора)

Соответствующее количество раствора необходимо отобрать из флакона и прибавить в инфузионный пакет, который содержит 250 мл раствора 0,45 % (4,5 мг/мл) натрия хлорида или 0,9 % (9 мг/мл) натрия хлорида. Раствор глюкозы(5 %) использовать не следует(см. раздел "Несовместимость"). Раствор 0,45 % натрия хлорида можно использовать без полиефирсульфонного фильтра(PES) с диаметром пор 0,20 или 0,22 микроны. Если для инфузии применяется раствор 0,9 % натрия хлорида, необходимым является использование полиефирсульфонного фильтра(PES) с диаметром пор 0,20 или 0,22 микроны. Раствор, подготовленный для проведения инфузии, необходимо немедленно использовать. Во время хранения раствор для инфузии не замораживают и не стряхивают.

Возобновленный продукт не содержит консервантов и предназначен лишь для одноразового приложения. Любые неиспользованные остатки необходимо утилизировать.

Любое неиспользованное лекарственное средство или отходы следует утилизировать согласно локальным требованиям.

Срок пригодности возобновленного раствора

Возобновленный раствор физически и химически стабильный в течение 24 часов при температуре от 2 до 8 оС. С микробиологической точки зрения препарат должен быть использован немедленно. Если препарат не использован немедленно, флаконы с возобновленным раствором могут храниться в течение 24 часов часов при температуре от 2 до 8 оС при условии, что приготовление возобновленного раствора происходило в контролируемых и валидованих условиях. После 24 часов хранения неиспользованный трастузумаб емтансин следует утилизировать.

Срок пригодности готового(разведенного) раствора для инфузий

Возобновленный раствор препарата Кадсіла®, разведен в инфузионном пакете, который содержит 0,9 % (9 мг/мл) раствор натрия хлорида для инфузий или 0,45 % (4,5 мг/мл) раствор натрия хлорида для инфузий, стабильный в течение 24 часов при температуре от 2 до 8 оС при условии, что приготовление этого раствора происходило в контролируемых и валидованих условиях. Могут наблюдаться части при хранении в случае разведения в 0,9 % растворе натрия хлорида.

Деть.

Безопасность и эффективность применения препарата Кадсіла® детям не установлены.

Передозировка.

Антидот трастузумабу емтансину неизвестен. Состояние пациента в случае передозировки препарата следует тщательным образом контролировать относительно симптомов побочных реакций и назначить соответствующее симптоматическое лечение. Большинство случаев передозировки, о которых сообщалось во время лечения трастузумабом емтансином, были связаны с тромбоцитопенией; также сообщалось об одном летальном случае, когда пациент неправильно принял трастузумаб емтансин в дозе 6 мг/кг и умер приблизительно через 3 недели после передозировки препарата; причинная связь между смертью и применением препарата Кадсіла® не установлена.

Побочные реакции

Клинические исследования

Безопасность применения препарата Кадсіла® оценивалась в ходе проведения клинических исследований при участии 1871 пациента с раком молочной железы, при этом:

• наиболее частыми серьезными побочными реакциями(> 0,5% пациентов) были: кровотечение, гипертермия, одышка, мышечно-скелетная боль, тромбоцитопения, абдоминальная боль и блюет.

· наиболее частыми побочными реакциями(≥ 25 %) при применении трастузумабу емтансину были: тошнота, слабость и головная боль. Большинство побочных реакций были 1 или 2 степени тяжести.

· наиболее частыми побочными реакциями ≥3 степени тяжести(> 2 %) по общим терминологическим критериям побочных явлений Национального Института рака(NCI - CTCAE) были: тромбоцитопения, повышение уровня трансаминаз, анемия, нейтропения, слабость, гипокалиемия, костно-мышечная боль и кровотечения.

Для описания частоты побочных реакций используются такие категории: очень частые(≥1/10), частые(≥ 1/100 и < 1/10), нечастые(≥1/1000 и < 1/100), одиночные(≥1/10000 и < 1/1000), редкие(<1/10000), частота неизвестна(частоту невозможно оценить по имеющимся данным). В каждой группе побочные реакции указанные в порядке уменьшения степени тяжести. Побочные реакции описаны по критериям NCI - CTCAE.

Инфекции и инвазия : очень частые - инфекции мочевыводящих путей.

Со стороны крови и лимфатической системы : очень частые - тромбоцитопения, анемия; частые - нейтропения, лейкопения.

Со стороны иммунной системы: очень частые - повышенная чувствительность к препарату.

Нарушение обмена веществ и питания : очень частые - гипокалиемия.

Психические нарушения: очень частые - бессонница.

Со стороны нервной системы: очень частые - периферическая нейропатия, головная боль; частые - дисгевзия, ухудшение памяти, головокружения.

Со стороны органов зрения : частые - сухость глаз, конъюнктивит, нечеткость зрения, увеличения слезотечения.

Со стороны сердца: частые - дисфункция левого желудочка.

Со стороны сосудов: очень частые - кровоизлияния; частые - артериальная гипертензия.

Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения : очень частые - носовое кровотечение, кашель, одышка; нечастые - пульмонит.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень частые - стоматит, диарея, блюет, тошнота, запор, сухость в рту, боль в животе; частые - диспепсия, кровоточивость десен.

Со стороны печенки и желчевыводящих путей : нечастые - гепатотоксичность, печеночная недостаточность, узловая регенеративная гиперплазия, портальная гипертензия.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки : очень частые - высыпание; частые - зуд, аллопеция, расстройства со стороны ногтей, синдром ладонно-подошвенной еритродизестезии, крапивница.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани : очень частые - скелетно-мышечная боль, боль в суставах, боль в мышцах.

Общие нарушения и реакции в месте введения препарата : очень частые - слабость, лихорадка, астения, озноб; частые - периферические отеки; нечастые - екстравазация в месте инъекции.

Отклонения от нормы, выявленные в результате обследования, : очень частые - повышение уровня трансаминаз; частые - повышение уровня щелочной фосфатазы в крови.

Травмы, отравления и процедурные осложнения : частые - инфузионные реакции.

Описание отдельных побочных реакций

Повышение уровня трансаминаз

В ходе проведения клинических исследований во время лечения препаратом Кадсіла® наблюдалось повышение уровня трансаминаз в сыворотке крови(1-4 степени) (см. раздел "Особенности применения"). Повышения уровней трансаминаз были, как правило, временными. Также наблюдалось кумулятивное влияние препарата Кадсіла® на уровне трансаминаз, и в целом с дальнейшим возобновлением трансаминаз до начального уровня после прекращения лечения. Повышение уровня трансаминаз в ходе клинических исследований было зарегистрировано в 24,2 % пациентов; повышение уровня АСТ и АЛТ 3 или 4 степени - в 4,2 % и 2,7 % пациенты соответственно и обычно наблюдалось в начале циклов лечения(1-6). Обычно события со стороны печенки ≥ 3 степени не ассоциировались с худшими клиническими последствиями; результаты дальнейших обследований демонстрировали тенденцию к улучшению показателей, которое дало возможность пациентам продолжать участие в исследовании и получать исследуемый препарат в той же или уменьшенной дозе. Не наблюдалось связи между экспозицией трастузумабу емтансину(AUC), максимальной концентрацией в сыворотке крови(Cmax), общей экспозицией трастузумабу емтансину(AUC) или Cmax DM1 и повышением уровня трансаминаз. Рекомендации относительно модификации дозы при повышении уровня трансаминаз см. в разделах "Способ применения и дозы" и "Особенности применения".

Дисфункция левого желудочка

В ходе проведения клинических исследований во время лечения трастузумабом емтансином о дисфункции левого желудочка сообщалось в 2,2 % пациентов. Большинство случаев снижения фракции выбросов левого желудочка были бессимптомными, 1 или 2 степени тяжести. Снижение фракции выбросов левого желудочка 3 или 4 степени наблюдалось в 0,4 % пациентов. Рекомендуется дополнительный мониторинг фракции выбросов левого желудочка у пациентов с фракцией выбросов левого желудочка ≤ 45 % (см. таблицу 5).

Инфузионные реакции

Инфузионные реакции характеризуются наличием одного или нескольких из таких симптомов: гиперемия, озноб, гипертермия, одышка, артериальная гипотензия, свистящее дыхание, бронхоспазм и тахикардия. Во время клинических исследований трастузумабу емтансину об инфузионных реакциях сообщалось у 4 % пациентов, при этом было поставлено в известность о 6 случаях инфузионных реакций 3 степени тяжести. Об инфузионных реакциях 4 степени не сообщалось. В большинстве пациентов эти реакции проходили в течение промежутка времени от нескольких часов до одних суток после прекращения инфузии. В ходе клинических исследований не наблюдалось связи с дозой. Рекомендации относительно модификации дозы при возникновении инфузионных реакций см. в разделах "Способ применения и дозы" и "Особенности применения".

Реакции повышенной чувствительности

О реакциях повышенной чувствительности в ходе клинических исследований сообщалось в 2,6 % пациентов. При этом сообщалось об одном случае реакции повышенной чувствительности 3 степени и об одном случае реакции повышенной чувствительности 4 степени. В целом большинство реакций повышенной чувствительности были легкой или средней степени тяжести и исчезали на фоне лечения. Рекомендации относительно модификации дозы при возникновении реакций повышенной чувствительности см. в разделах "Способ применения и дозы" и "Особенности применения".

Кровотечение

Во время проведения клинических исследований частота случаев тяжелого кровотечения(степень ≥ 3) представляла 2,2 % от общего количества пациентов, которые получали лечение трастузумабом емтансином. В некоторых из этих случаев) у пациентов была тромбоцитопения, или они получали антикоагуляционную или антитромбоцитарную терапию; в иных случаях известных дополнительных факторов риску не было. Были зафиксированные случаи кровотечений с летальными последствиями.

Тромбоцитопения

В ходе проведения клинических исследований препарата Кадсіла® тромбоцитопения, или уменьшенное количество тромбоцитов, регистрировалась в 24,9 % пациентов и была частой побочной реакцией, которая приводила к прекращению лечения(2,6 %). В большинстве пациентов наблюдалась тромбоцитопения 1 или 2 степени(≥ 50 000/мм3), при этом максимальное снижение уровня тромбоцитов наблюдалось на 8 день и в целом количество тромбоцитов повысилась до 0 или 1 степени(≥ 75000/мм3) к моменту введения следующей запланированной дозы. В ходе клинических исследований частота случаев и тяжесть тромбоцитопении были выше у пациентов монголоидной расы. Независимо от расы, частота тромбоцитопении(< 50000/мм3) представляла 8,7 % у пациентов, которые получали лечение трастузумабом емтансином. Частота возникновения геморрагических явлений(≥3 степени тяжести) представляла 2,2 % среди всех пациентов и 1,8 % среди пациентов монголоидной расы. В некоторых зарегистрированных случаях пациенты также получали антикоагулянтную терапию. Наблюдались случаи кровотечений с летальным следствием. Рекомендации относительно модификации дозы при тромбоцитопении см. в разделах "Способ применения и дозы" и "Особенности применения".

Иммуногенность

Как и все белки, которые имеют терапевтический эффект, трастузумаб емтансин имеет потенциал для иммунного ответа. Всего 836 пациенты из шести клинических исследований были обследованы в разные моменты времени относительно ответа на применение препарата Кадсіла® в виде образования антитерапевтических антител(АТА). В 5,3 % пациентов(44/836) была позитивная реакция на антитела против препарата Кадсіла® в одной или нескольких точках времени после введения дозы препарата. Клиническое значение появления антител против емтансину трастузумабу пока неизвестно.

Екстравазація

Во время клинических исследований трастузумабу емтансину наблюдались реакции, вторичные к екстравазации. Эти реакции обычно были легкой или средней степени тяжести и включали эритему, болезненность, раздражение кожи, боль или отек в месте инфузии. Такие реакции чаще наблюдались в течение 24 часов после инфузии. На сегодня неизвестно специфическое лечение екстравазации, вызванной трастузумабом емтансином.

Отклонение лабораторных показателей от нормы

В таблице 6 приведена информация об отклонении лабораторных показателей от нормы, которые наблюдались у пациентов, которые получали лечение препаратом Кадсіла®, в ходе проведения клинического исследования TDM4370g/BO21977.

Таблица 6. Отклонение лабораторных показателей от нормы, которые наблюдались у пациентов, которые участвовали в исследовании TDM4370g/BO21977

Срок пригодности

3 годы.

Условия хранения

Хранить в недоступном для детей месте. Хранить при температуре от 2 до 8 °C. Возобновленный раствор и раствор для инфузий не замораживать.

Несовместимость

Не следует использовать раствор глюкозы(5 %), поскольку он приводит к агрегации белка.

Трастузумаб емтансин не следует смешивать или разводить с другими препаратами, за исключением указанных в разделе "Специальные инструкции для применения".

Упаковка

Флакон объемом 15 мл(для дозирования препарата 100 мг) или объемом 20 мл(для дозирования препарата 160 мг) из бесцветного стекла гидролитического класса 1 за Европейской Фармакопеей, герметизированный резиновой ламинируемой пробкой с дальнейшим обжимом алюминиевым колпачком, обеспеченный пластмассовым диском, который открывается. По 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска

За рецептом.

Производитель

Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд, Швейцария

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

Грензахерштрассе 124, СН- 4070 Базель, Швейцария