Тарцева®

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

ТАРЦЕВА®

(TARCEVA®)

Состав

действующее вещество: erlotinib;

1 таблетка, покрытые пленочной оболочкой, содержит ерлотинибу 100 мг в форме ерлотинибу гидрохлорида 109,29 мг или ерлотинибу 150 мг в форме ерлотинибу гидрохлорида 163,93 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая; лактоза, моногидрат; натрию крохмальгликолят(тип А); магнию стеарат; натрию лаурилсульфат;

пленочная оболочка: Опадрі белый Y - 5-7068(гидроксипропилметилцелюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, титану диоксид(Е 171), макрогол 400).

Врачебная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки 100 мг: круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, от белого к желтоватому цвету, с отпечатком Т 100 с одной стороны;

таблетки 150 мг: круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, от белого к желтоватому цвету, с отпечатком Т 150 с одной стороны.

Фармакотерапевтична группа. Антинеопластические средства. Ингибиторы протеинкинази. Ерлотиніб.

Код АТX L01X E03.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Ерлотиніб - ингибитор тирозинкинази рецептора эпидермального фактора роста/рецептора 1 типа эпидермального фактора роста человека(EGFR, также известного как HER1). Ерлотиніб вызывает выраженное притеснение внутриклеточного фосфорилирования EGFR. EGFR експресуеться на клеточной поверхности как нормальных, так и раковых клеток. На доклинических моделях ингибування фосфотирозину EGFR приводит к остановке роста/гибели клеток.

EGFR- активирующие мутации могут приводить к постоянной активации антиапоптозних и пролиферацийних сигнальных путей. Высокая эффективность ерлотинибу для блокирования EGFR- опосредствованной передаваемости сигналов в таких позитивных на мутацию EGFR опухолях, объясняется крепким связыванием ерлотинибу с участком связывания АТФ в мутированном домене кинази EGFR. Благодаря блокированию нисходящей передаваемости сигналов пролиферация клеток останавливается и происходит индукция гибели клеток путем естественного апоптоза. На мышиных моделях усиленной экспрессии этих мутаций, которые активируют EGFR, наблюдается регресс опухолей.

Фармакокинетика.

Всасывание.

Максимальная концентрация ерлотинибу в плазме крови достигается приблизительно через 4 часы после перорального приема. Исследование при участии здоровых добровольцев позволило оценить абсолютную биодоступность препарата, что представляет 59 %. Экспозиция после перорального приема может повышаться под воздействием еды.

Распределение.

Ерлотиніб имеет средний мнимый объем распределения 232 л и распределяется в опухолевые ткани человека. В исследовании при участии 4 пациентов(3 с немелкоклеточным раком легких [НДКРЛ] но 1 с раком гортани), которые принимали Тарцеву® в дозе 150 мг на сутки, образцы опухоли, полученные во время операции на 9-й день, содержали в ткани ерлотиниб в среднем в концентрации 1185 нг/г ткани. Это отвечает в целом в среднем 63 % (диапазон от 5 до 161 %) максимальной плазматической концентрации в равновесном состоянии. Первичные активные метаболити были присутствующими в опухоли в среднем в концентрации 160 нг/г ткани, которая отвечает общему среднему значению 113 % (диапазон 88-130 %) равновесной максимальной стойкой плазматической концентрации. Звʼязування с белками плазмы представляет около 95 %. Ерлотиніб связывается с сывороточным альбумином и альфа-1-кислим гликопротеином(ААG).

Метаболизм.

Ерлотиніб метаболизуеться в печенке под воздействием печеночных цитохромов системы цитохрома, главным образом при участии ферментов CYP3А4, меньшей мерой - CYP1А2. Внепеченочный метаболизм ерлотинибу происходит под воздействием CYP3A4 в тонком кишечнике, CYP1A1 в легких и CYP1В1 в опухолевой ткани также могут быть задействованы в метаболическом клиренсе ерлотинибу. Метаболизм происходит тремя путями: 1) О-диметилювання одного или обеих боковых цепей с дальнейшим окислением к карбоновым кислотам; 2) окисают ацетиленовой части молекулы с дальнейшим гидролизом к арилкарбонових кислотам; 3) ароматическое гидроксилирование фенил-ацетиленовой группы. Первичные метаболити ерлотинибу OSI - 420 и OSI - 413, что образуются в результате О-деметилювання одной из боковых цепей, является сравнимыми из ерлотинибом за активностью в доклинических in vitro анализах и на in vivo моделях опухолей. Они присутствующие в плазме крови в концентрациях, которые представляют <10 % концентрации ерлотинибу, их фармакокинетика являются подобными фармакокинетике ерлотинибу.

Выведение.

Метаболіти ерлотинибу выводятся преимущественно с калом(>90 %), почками - небольшое количество перорально принятой дозы(приблизительно 9 %). Меньше 2% перорально принятой дозы выводится в виде исходного вещества. Популяционный фармакокинетичний анализ при участии 591 пациента при применении Тарцеви® в виде монотерапии показал, что средний мнимый клиренс представляет 4,47 л/год с медианой периода полувыведения 36,2 часы Следовательно, можно ожидать, что время до достижения равновесной плазматической концентрации будет представлять приблизительно 7-8 дни.

Фармакокинетика в особенных популяциях больных.

По данным популяционного фармакокинетичного анализа не было выявлено клинически значимых зависимостей между прогнозируемым мнимым клиренсом и возрастом, массой тела, статью или этнической принадлежностью пациента. Фармакокинетика ерлотинибу зависела от таких показателей, как концентрации общего билирубина сыворотки, альфа-1-кислого гликопротеина(AAG) и курения на данное время. Снижение клиренса ерлотинибу отмечено при повышении концентрации общего билирубина и альфа-1-кислого гликопротеина. Клиническое значение этого явления неизвестно. Однако у курильщиков наблюдается ускоренный клиренс ерлотинибу, что было подтверждено в ходе фармакокинетичного исследования применения одноразовой дозы ерлотинибу 150 мг пациентам, которые не жгут, и курильщикам, которые жгут на данное время. Среднее геометрическое максимальной концентрации представляло 1056 нг/мл у лиц, которые не жгут, и 689 нг/мл у лиц, которые жгут, а среднее соотношение у лиц, которые не жгут и у курильщиков, - 65,2 % (95 % ДІ: 44,3 - 95,9; р =3D 0,031). Среднее геометрическое AUC0 - inf представляло 18726 нг год/мл у лиц, которые не жгут и 6718 нг год/мл у лиц, которые жгут, со средним соотношением 35,9%(95 % ДІ: 23,7 - 54,3; р < 0,0001). Среднее геометрическое концентрації24 часы представляло 288 нг/мл у лиц, которые не жгут, и 34,8 нг/мл у курильщиков со средним соотношением 12,1%(95 % ДІ: 4,82 - 30,2; р =3D 0,0001).

В базовом исследовании ІІІ фазы, у пациентов курильщиков с немелкоклеточным раком легких, минимальная равновесная плазматическая концентрация представляла 0,65 мкг/мл(n=3D16), что в 2 разы ниже, чем у пациентов, которые жгли раньше/у лиц, которые не жгут(1,28 мкг/мл, n=3D108). Это сопровождалось увеличением плазматического клиренса ерлотинибу на 24%.

В исследовании фазы И с повышением дозы при участии пациентов из НДКРЛ, которые жгли во время исследования, фармакокинетичний анализ в равновесном состоянии показал дозопропорцийне рост экспозиции ерлотинибу после увеличения дозы Тарцеви® от 150 мг к максимальной переносимой дозе 300 мг. Равновесная минимальная плазматическая концентрация после приема дозы 300 мг в тех, кто продолжает жечь, в этом исследовании равнялась 1,22 мкг/мл(n=3D17).

Учитывая результаты фармакокинетичних исследований, тем, кто жжет, рекомендуется прекратить жечь во время принятия Тарцеви®, поскольку иначе возможное уменьшение плазматической концентрации препарату.

По данным популяционного фармакокинетичного анализа, в присутствии опиоидних препаратов экспозиция ерлотинибу увеличивалась приблизительно на 11 %.

Второй популяционный фармакокинетичний анализ проводился с привлечением данных относительно ерлотинибу, полученные у 204 пациентов с раком поджелудочной железы, которые принимали ерлотиниб в комбинации из гемцитабином. Этот анализ показал, что коварианти, которые влияли на клиренс ерлотинибу у пациентов с раком поджелудочной железы, были практически такими же, как и в предыдущих фармакокинетичних анализах в условиях монотерапии. Новых эффектов ковариант выявлено не было. Одновременный прием гемцитабину не влияет на плазматический клиренс ерлотинибу.

Деть

Специальные исследования при участии детей не проводились.

Пациенты пожилого возраста

Специальные исследования при участии летних пациентов не проводились.

Нарушение функции печенки.

У пациентов с солидными опухолями и умеренным нарушением функции печенки(оценка 7-9 баллы за шкалой Чайлд-Пʼю) средние геометрические значения AUC0 - t и Cmax ерлотинибу представляли 27000 нг-год/мл и 805 нг/мл соответственно сравнительно с 29300 нг-год/мл и 1090 нг/мл у пациентов с нормальной функцией печенки, в том числе у пациентов с первичным раком печенки или печеночными метастазами. Хотя Cmax была статистически значимое более низкой у пациентов с умеренным нарушением функции печенки, это отличие не считается клинически значимым. Нет данных относительно влияния тяжелой дисфункции печенки на фармакокинетику ерлотинибу. В ходе популяционного фармакокинетичного анализа повышения концентрации общего билирубина в сыворотке крови ассоциировалось с замедленной скоростью выведения ерлотинибу.

Нарушение функции почек.

Ерлотиніб и его метаболити выводятся почками в незначительных количествах - менее 9 % одноразовой дозы выводится с мочой. В ходе популяционного фармакокинетичного анализа клинически значимый звʼязок не наблюдался между клиренсом ерлотинибу и клиренсом креатинина. Нет данных относительно пациентов с клиренсом креатинина < 15 мл/мин.

Клинические характеристики

Показание

Немелкоклеточный рак легких

Первая линия лечения пациентов из мисцевопоширеним или метастатическим немелкоклеточным раком легких из EGFR- активирующими мутациями.

Тарцева® также показана для перевода на пидтримуюче лечение пациентов с местно распространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легких(НДКРЛ) из EGFR- активирующими мутациями и стабильным течением заболевания после химиотерапии первой линии.

Лечения мисцевопоширеного или метастатического немелкоклеточного рака легких после неэффективной одной или больше схемы химиотерапии.

При назначении препарата Тарцева® следует учитывать факторы, связанные с пролонгированной выживаемостью. Преимуществ относительно выживаемости или других клинически значимых эффектов лечения не продемонстрировано у пациентов с опухолями, которые не имеют рецепторов эпидермального фактора роста(EGFR) по результатам имуногистохимичного исследования.

Рак поджелудочной железы

Лечение метастатического рака поджелудочной железы, в комбинации из гемцитабином.

При назначении препарата Тарцева® следует учитывать факторы, связанные с пролонгированной выживаемостью.

Преимуществ относительно выживаемости не было продемонстрировано у пациентов с мисцевопоширеним раком поджелудочной железы.

Противопоказание

Гиперчувствительность к ерлотинибу или к любому компоненту препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Исследования взаимодействия проводились лишь при участии взрослых.

Ерлотиніб и другие субстраты CYP

Ерлотиніб является мощным ингибитором CYP1A1 и умеренным мощным ингибитором CYP3А4 и CYP2С8, а также мощным ингибитором глюкуронизации UGT1A1 in vitro.

Физиологичное значение мощного ингибування CYP1A1 неизвестно в связи с очень ограниченной экспрессией CYP1A1 в тканях человека.

При применении ерлотинибу из ципрофлоксацином, умеренно мощным ингибитором CYP1A2, экспозиция ерлотинибу(AUC) увеличивается на 39 %, а максимальная концентрация(Cmax) статистически достоверно не изменялась. Подобным образом экспозиция(AUC) активных метаболитив увеличивается на 60 % и 48 % для AUC и Cmax соответственно. Клиническое значение такого увеличения экспозиции не установлено. Поэтому необходимо быть осторожными при назначении препарата Тарцева® из ципрофлоксацином или мощными ингибиторами CYP1A2(например, флувоксамином). Если наблюдаются побочные реакции, связанные с ерлотинибом, дозу препарата можно уменьшить.

Предыдущее лечение или сопутствующее применение препарата Тарцева® не приводило к изменению клиренса прототипових субстратов CYP3A4 - мидазоламу и эритромицину. Однако отмечалось снижение биодоступности при пероральном приеме мидазоламу до 24 %. В ходе другого клинического исследования было доказано, что ерлотиниб не влияет на фармакокинетику субстрата CYP3A4/2С8 паклитакселу при одновременном приложении. В связи с этим значимые взаимодействия с клиренсом других субстратов CYP3A4 маловероятны.

Інгібування глюкуронизации может вызывать взаимодействия с лекарственными средствами, которые являются субстратами UGT1A1 и выводятся исключительно с помощью этого метаболического пути. Пациентам с низким уровнем экспрессии UGT1A1 или генетически обусловленными расстройствами глюкуронизации(например, синдром Жильбера), возможное увеличение концентрации билирубина в сыворотке крови, потому их лечение требует осторожность.

Ерлотиніб метаболизуеться в печенке при участии печеночных цитохромов, преимущественно ферментов CYP3A4, меньшей мерой - CYP1A2. Внепеченочный метаболизм при участии CYP3A4 в тонком кишечнике, CYP1A1 в легких и CYP1В1 в ткани опухоли также потенциально способствуют метаболическому клиренсу ерлотинибу. Возможные потенциальные взаимодействия с действующими веществами, что метаболизуються под воздействием этих ферментов или являются их индукторами или ингибиторами.

Мощные ингибиторы активности CYP3А4 снижают метаболизм ерлотинибу и увеличивают его концентрацию в плазме крови. В клиническом исследовании одновременный прием ерлотинибу из кетоконазолом(200 мг перорально дважды на сутки в течение 5 дней) - мощным ингибитором CYP3A4 - привело к росту экспозиции ерлотинибу(на 86 % AUC и на 69 % Cmax). Необходимо быть осторожными при назначении препарата Тарцева® с мощными ингибиторами CYP3А4, в частности противогрибковыми средствами азолового ряда(кетоконазол, итраконазол, вориконазол), ингибиторами протеазы, эритромицином, кларитромицином. В случае развития токсичности необходимо уменьшить дозу препарата Тарцева®.

Мощные индукторы активности CYP3А4 увеличивают метаболизм ерлотинибу и значительно снижают его концентрацию в плазме крови. В клиническом исследовании одновременное применение ерлотинибу и рифампицину(600 мг перорально 1 раз в сутки в течение 7 дней) - мощного индуктора CYP3A4 - приводит к снижению медианы AUC ерлотинибу на 69%. При условии одновременного введения рифампицину с одноразовой дозой 450 мг препарата Тарцева® средняя экспозиция ерлотинибу(AUC) представляет 57,5% такой после одноразового приема Тарцеви® в дозе 150 мг при отсутствии терапии рифампицином. Следует избегать одновременного применения препарата Тарцева® и индукторов CYP3А4. Пациентам, которые нуждаются сопутствующего лечения препаратом Тарцева® и мощным индуктором CYP3A4(таким, как рифампицин), следует рассмотреть повышение дозы препарата Тарцева® до 300 мг при тщательном наблюдении по состоянию пациента(в том числе за функцией почек, печенки и уровнем электролитов сыворотки крови). При доброй переносимости в течение больше 2 недель дозу препарата Тарцева® можно увеличить до 450 мг при тщательном контроле безопасности. Снижение экспозиции ерлотинибу возможно при одновременном приложении с другими индукторами CYP3A4(фенитоин, карбамазепин, барбитураты, препараты, которые содержат зверобой). Применение этих средств в комбинации из ерлотинибом требует осторожность. За возможностью следует назначить альтернативные лекарственные средства, которые не являются мощными индукторами CYP3A4.

Ерлотиніб и антикоагулянты, производные кумарина

Отмечено повышение международного нормализованного отношения(МНВ) и кровотечений, в том числе отдельные случаи с летальным следствием, при применении препарата Тарцева® и антикоагулянтов, производных кумарина, включая варфарин. Пациентам, которые получают антикоагулянты группы производных кумарина, необходимо регулярно контролировать протромбиновий время или МНВ.

Ерлотиніб и статини.

При комбинированном применении препарата Тарцева® и статинив может повышаться риск возникновения статининдукованой миопатии, в том числе рабдомиолизу, что наблюдается редко.

Ерлотиніб и пациенты, которые жгут

Результаты фармакокинетичного исследования пациентов, которые не жгут, и тех, кто жжет на данный момент, показали, что курение уменьшает AUCinf, Cmax и концентрацию ерлотинибу в плазме через 24 часы в 2,8; 1,5 и 9 разы соответственно. Поэтому курильщикам нужно советовать прекратить жечь якнайранише к началу лечения препаратом Тарцева® в связи со снижением концентраций ерлотинибу в плазме крови при продолжении курения. Клинические последствия снижения экспозиции ерлотинибу формально не изучались, однако, достоверно, является клинически значимыми.

Ерлотиніб и ингибиторы Р-глікопротеїну

Ерлотиніб является субстратом для транспортера действующих веществ Р-глікопротеїну. Одновременное применение препарата Тарцева® и ингибиторов Р-глікопротеїну(например циклоспорину и верапамилу) может привести к нарушению распределения и/выведение ли ерлотинибу. Последствия такого взаимодействия, в частности для центральной нервной системы, например токсичное влияние, не установленные. Необходимо быть осторожными в таких ситуациях.

Ерлотиніб и лекарственные средства, которые влияют на рН

Ерлотиніб характеризуется сниженной растворимостью при уровне рН выше 5. Лекарственные средства, которые влияют на рН в верхних отделах желудочно-кишечного тракта, могут влиять на растворимость ерлотинибу и его биодоступность. При одновременном применении препарата Тарцева® из омепразолом, ингибитором протонной помпы, экспозиция ерлотинибу(AUC) и максимальная его концентрация(Cmax) уменьшались на 46% и 61% соответственно. При этом Tmax или период полувыведения не изменялись. При одновременном применении препарата Тарцева® из ранитидином(300 мг), антагонистом Н2-рецепторів, экспозиция ерлотинибу(AUC) и максимальная его концентрация(Cmax) уменьшались на 33% и 54% соответственно. Маловероятно, что увеличение дозы Тарцеви® при одновременном приеме с подобными препаратами может компенсировать снижение его экспозиции. Однако в тех случаях, когда Тарцева® назначалась за 2 часы до или через 10 часы после приема ранитидину(150 мг 2 разы на сутки), AUC и Cmax ерлотинибу уменьшались лишь на 15 % и 17 % соответственно. Влияние антацидных средств на всасывание ерлотинибу не изучалось, однако возможное нарушение всасывания ерлотинибу, что может привести к снижению уровня ерлотинибу в плазме крови. Следовательно, комбинаций ерлотинибу с ингибиторами протонной помпы следует избегать. В случае необходимости терапии антацидными средствами во время применения препарата Тарцева® эти лекарственные средства следует принимать по меньшей мере за 4 часы до или через 2 часы после приема суточной дозы препарата Тарцева®. Если назначается ранитидин, его прием необходимо дежурить с приемом Тарцеви®: препарат следует принимать по меньшей мере за 2 часы до или через 10 часы после приема ранитидину.

Ерлотиніб и гемцитабин

В ходе исследования Ib фазы не было выявлено ни существенного влияния гемцитабину на фармакокинетику ерлотинибу, ни ерлотинибу на фармакокинетику гемцитабину.

Ерлотиніб и карбоплатин/паклитаксел

Ерлотиніб увеличивает концентрацию платины в плазме крови. В клиническом исследовании одновременное применение ерлотинибу из карбоплатином и паклитакселом привело к статистически значимому повышению экспозиции общей платины AUC0 - 48 на 10,6 %, однако это не имеет клинического значения. В клинической практике возможны другие сопутствующие факторы, которые предопределяют рост экспозиции карбоплатину, такие как нарушение функции почек. Значимого влияния карбоплатину или паклитакселу на фармакокинетику ерлотинибу не наблюдалось.

Ерлотиніб и капецитабин

Капецитабін может предопределять увеличение концентраций ерлотинибу. После приема ерлотинибу в комбинации из капецитабином отмечалось статистически значимое увеличение AUC ерлотинибу и пограничное увеличение Cmax сравнительно со значениями, полученными в другом исследовании, в каком ерлотиниб применяли в виде монотерапии. Не выявлено значительного влияния ерлотинибу на фармакокинетику капецитабину.

Ерлотиніб и ингибиторы протеасом

Учитывая механизм действия, можно ожидать, что ингибиторы протеасом, в том числе бортезомиб, будут влиять на действие ингибиторов рецептора эпидермального фактора роста(EGFR), в том числе ерлотинибу. В пользу такого влияния свидетельствуют ограниченные клинические данные и результаты доклинических исследований, которые показали деградацию EGFR под воздействием протеасом.

Особенности применения

Проведение исследований на мутации рецепторов эпидермального фактора роста

При проведении исследования на мутации рецепторов эпидермального фактора роста важно применять хорошо валидований и надежный метод с целью избежания ошибочно негативных и ошибочно позитивных результатов.

Применение пациентами, которые жгут

Курильщикам нужно советовать прекратить жечь, поскольку концентрация ерлотинибу в плазме крови у курильщиков снижена сравнительно с такой у пациентов, которые не жгут. Степень снижения концентрации ерлотинибу в плазме крови, достоверно, является клинически значимой(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Интерстициальное заболевание легких

Случаи явлений интерстициального заболевания легких(ІЗЛ-подібні явления), включая ІЗЛ с летальным следствием, нечасто наблюдалось у больных с немелкоклеточным раком легких, раком поджелудочной железы или другими распространенными солидными опухолями, которые получали препарат Тарцева®. В базовом исследовании BR.21 у пациентов с немелкоклеточным раком легких, которые получали плацебо или препарат Тарцева®, частота ІЗЛ представляла 0,8 % в каждой группе. Частота случаев ІЗЛ-подібних явлений у больных с раком поджелудочной железы, которые получали препарат Тарцева® и гемцитабин, представляла 2,5 % сравнительно с 0,4 % в группе, которые получали гемцитабин и плацебо. Общая частота случаев у пациентов, которые получали препарат Тарцева®, в т.о. в ходе неконтролируемых исследований и исследований с одновременным применением химиотерапии, представляет 0,6 % сравнительно с 0,2 % у пациентов, которые получали плацебо. ІЗЛ-подібні явления включали пневмонит, лучевой пневмонит, пневмонит в результате реакций гиперчувствительности, интерстициальную пневмонию, интерстициальное заболевание легких, облитерирующий бронхиолит, фиброз легких, острый респираторный дистрес-синдром(ГРДС), инфильтрацию легких и альвеолит, которые возникали через несколько дней - несколько месяцев после начала терапии препаратом Тарцева®. Часто были имеющиеся факторы, связанные с сопутствующим или предыдущим проведением химио-, лучевой терапии, паренхиматозными заболеваниями легких в анамнезе, метастатическими поражениями легких или инфекцией. Высокая частота ІЗЛ(приблизительно 5 % с уровнем смертности 1,5 %) наблюдается среди пациентов японского происхождения.

При развитии новых но/прогрессе ли симптомов со стороны легких непонятного происхождения(одышка, кашель и лихорадка) прием препарата Тарцева® необходимо временно прекратить к выяснению причин. Пациентов, которые получают одновременное лечение ерлотинибом и гемцитабином, необходимо тщательным образом мониторувати относительно вероятного развития ІЗЛ-подібної токсичности. В случае развития ІЗЛ необходимо отменить применение препарата Тарцева® и провести необходимое лечение(см. раздел "Побочные реакции").

Диарея, дегидратация, электролитный дисбаланс и почечная недостаточность

Диарея(включая очень жидкие случаи с летальным следствием) наблюдалась в около 50 % пациентов, которые получали лечение препаратом Тарцева®. При возникновении тяжелой или умеренной диареи необходимо назначить, например, лоперамид. В некоторых случаях нужно снизить дозу лекарственного средства. В ходе клинических исследований дозу уменьшали поэтапно по 50 мг. Снижение дозы шагами по 25 мг не изучалось. При тяжелой или стойкой диарее, тошноте, анорексии или блюет, который сопровождается дегидратацией, препарат Тарцева® следует приостановить и принять соответствующие меры относительно устранения дегидратации(см. раздел "Побочные реакции"). Изредка сообщалось о случаях гипокалиемии и почечной недостаточности(в том числе с летальными последствиями). В некоторых случаях дегидратация была предопределена диареей, блюет та/або анорексией, тогда как в иных случаях интерпретация была усложнена сопутствующей химиотерапией. В более тяжелых или стойких случаях диареи или случаях, которые приводят к дегидратации, особенно в группах пациентов с обременительными факторами риска(одновременное применение других препаратов, наличие симптомов или заболеваний, или других факторов склонности, в том числе пожилой возраст), лечения препаратом Тарцева® следует прервать и принять соответствующие меры относительно интенсивной внутривенной регидратации пациентов. У пациентов с риском развития дегидратации также необходимо мониторувати функцию почек и уровень электролитов, включая калий, в сыворотке крови.

Гепатит, печеночная недостаточность

На фоне применения препарата Тарцева® изредка сообщалось о случаях печеночной недостаточности(в том числе летальные последствия). К факторам, которые усложняют интерпретацию, принадлежат раньше существующие заболевания печенки, сопутствующее применение гепатотоксических лекарственных средств. Поэтому у данной категории пациентов необходимо проводить периодический контроль функции печенки. При наличии выраженных изменений со стороны печеночной функции лечения препаратом Тарцева® следует приостановить(см. раздел "Побочные реакции"). Лечение препаратом Тарцева® не рекомендуется пациентам с тяжелым нарушением функции печенки.

Желудочно-кишечные перфорации

Пациенты, которые принимают препарат Тарцева®, принадлежат к группе повышенного риска развития желудочно-кишечной перфорации, которая наблюдается нечасто(в том числе отдельные случаи с летальным следствием). Повышенный риск желудочно-кишечной перфорации наблюдается у пациентов, которые получают сопутствующее лечение антиангиогенными средствами, кортикостероидами, нестероидными противовоспалительными средствами(НПЗП) та/або химиотерапией на основе таксанив, а также пациенты с пептической язвой или дивертикулярной болезнью в анамнезе. При возникновении желудочно-кишечной перфорации лечения препаратом Тарцева® следует отменить окончательно(см. раздел "Побочные реакции").

Буллезные и ексфолиативни поражение кожи

На фоне применения препарата Тарцева® наблюдались буллезные, волдырьку и ексфолиативни поражение кожи, включая очень редкие случаи синдрома Стівенса-Джонсона/токсичный эпидермальный некролиз, которые в некоторых случаях были летальными(см. раздел "Побочные реакции"). При возникновении буллезных, пухирцевих и ексфолиативних поражений кожи лечения препаратом Тарцева® временно отменяют или прекращают. Пациентам с буллезным и ексфолиативним поражением кожи следует провести обследование относительно кожных инфекций и назначить лечение согласно местным рекомендациям относительно лечения.

Нарушение со стороны органов зрения

Пациентов, в которых наблюдаются признаки и симптомы, характерные для кератита, а именно острое появление или обострение следующих состояний : воспаление глаза, слезотечение, светочувствительность, помрачает зрение, боль та/або покраснение глаз, следует немедленно направить на консультацию к офтальмологу. При подтверждении диагноза язвенного кератита лечения препаратом Тарцева® отменяют временно или окончательно. При установлении диагноза кератит следует тщательным образом взвесить польза и риск продолжения лечения препаратом Тарцева®. Пациентам с кератитом, язвенным кератитом или тяжелой сухостью глаз в анамнезе препарат Тарцева® следует применять с осторожностью. Ношение контактных линз также является фактором риска развития кератита и образования язв. Случаи перфорации или образования язв роговицы на фоне применения препарата Тарцева® наблюдались очень редко(см. раздел "Побочные реакции").

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Мощные индукторы ферментов CYP3A4 могут снижать эффективность ерлотинибу, тогда как мощные ингибиторы CYP3A4 могут приводить к повышенной токсичности. Следует избегать одновременного применения препарата Тарцева® с лекарственными средствами этих типов(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Другие формы взаимодействия

Ерлотиніб характеризуется сниженной растворимостью при уровне рН выше 5. Лекарственные средства, которые изменяют рН в верхних отделах желудочно-кишечного тракта(ЖКТ), например, ингибиторы протонной помпы, антагонисты Н2-рецепторів, антациды, могут влиять на растворимость ерлотинибу и, соответственно, его биодоступность. Маловероятно, что увеличение дозы препарата Тарцева® при одновременном приеме этих средств может компенсировать снижение его экспозиции. Следует избегать одновременного приема препарата Тарцева® и ингибиторов протонной помпы. Последствия одновременного применения ерлотинибу с антагонистами Н2-рецепторів и антацидов неизвестны, однако возможное уменьшение биодоступности. Поэтому следует избегать одновременного приложения(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"). В случае необходимости терапии антацидными средствами во время применения препарата Тарцева® эти лекарственные средства следует принимать по меньшей мере за 4 часы до или через 2 часы после приема суточной дозы препарата Тарцева®.

Таблетки содержат лактозу, потому их не следует применять пациентам с такими редкими наследственными проблемами, как непереносимость галактозы, дефицит лактазы Лаппа или мальабсорбция глюкозы-галактозы.

Утилизация неиспользованного препарата и препарата с просроченным сроком пригодности. Поступление препарата во внешнюю среду необходимо возвести к минимуму. Препарат не следует выбрасывать в сточные воды и бытовые отходы. Для утилизации необходимо использовать так называемую "систему сбора отходов" при наличии такой.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Беременность

Нет достаточных данных относительно применения ерлотинибу у беременных женщин. Исследования на животных продемонстрировали отсутствие признаков тератогенного действия или родильных аномалий. Однако нельзя исключить вероятность негативного влияния на беременность, поскольку во время исследований на животных наблюдался повышенный уровень ембриофетальной летальности. Потенциальный риск для человека неизвестен. Женщинам репродуктивного возраста рекомендуется избегать беременностей и применять надежные методы контрацепции во время лечения препаратом Тарцева® по меньшей мере в течение 2 недель по завершению лечения. Лечение беременной женщины следует продолжать лишь тогда, когда ожидаемая польза для матери преобладает потенциальный риск для плода.

Кормление груддю

Неизвестно, или екскретуеться ерлотиниб в грудное молоко человека. Женщинам, которые кормят груддю, при применении препарата Тарцева® рекомендовано прекратить грудное выкармливание.

Фертильность

Исследования на животных свидетельствуют об отсутствии нарушения фертильности. Однако нельзя исключить возможности нежелательного влияния на фертильность, поскольку в исследованиях на животных было показанное влияние на репродуктивные показатели. Потенциальный риск для человека неизвестен.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследование влияния на способность руководить транспортными средствами или работать с другими механизмами не проводились, однако действие ерлотинибу не предусматривает нарушений умственной деятельности.

Способ применения и дозы

Лечение препаратом Тарцева® должен проводить врач, который имеет опыт применения противораковой терапии.

Немелкоклеточный рак легких

Перед началом лечения препаратом Тарцева® пациентам с распространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легких, которые раньше не получали химиотерапию, необходимо провести анализ на мутации рецепторов эпидермального фактора роста(EGFR).

Рекомендованная доза препарата Тарцева® представляет 150 мг 1 раз в сутки за 1 час до или через 2 часы после употребления еды.

Рак поджелудочной железы

Рекомендованная доза препарата Тарцева® представляет 100 мг 1 раз в сутки за 1 час до или через 2 часы после употребления еды в комбинации из гемцитабином(см. также инструкцию для медицинского применения гемцитабину, показания - рак поджелудочной железы).

Если у пациента в течение первых 4-8 недели лечения не появляются высыпание, следует рассмотреть вопрос относительно дальнейшей терапии препаратом Тарцева® (см. раздел "Фармакодинамика").

При необходимости коррекции дозы, дозу препарата следует уменьшать поэтапно по 50 мг(см. раздел "Особенности применения"). При одновременном применении субстратов и модуляторов CYP3A4 может возникнуть необходимость коррекции дозы(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Нарушение функции печенки

Ерлотиніб елиминуеться путем печеночного метаболизма и выводится с желчью. Хотя экспозиция ерлотинибу была приблизительно одинаковой у пациентов с нарушением функции печенки средней степени тяжести(7-9 баллы за шкалой Чайлд-Пʼю) сравниваемая с такой у пациентов с нормальной функцией печенки, необходимо проявлять осторожность при применении препарата Тарцева® у пациентов с печеночной недостаточностью. При возникновении тяжелых побочных реакций дозу препарата Тарцева® необходимо уменьшить или прервать лечение. Безопасность и эффективность применения препарата Тарцева® больным с тяжелой печеночной недостаточностью(АСТ/СГОТ(аспартатаминотрансфераза/сывороточная глутаминовая оксалоацетинова трансаминаза) и АЛТ/СГПТ(аланинаминотрансфераза/ сывороточная глутаминовая пировиноградная трансаминаза) > 5 × верхнего предела нормы(ВМН)) не изучались, потому применять препарат Тарцева® таким пациентам не рекомендуется(см. раздел "Фармакокинетика").

Нарушение функции почек

Безопасность и эффективность применения препарата у пациентов с нарушением функции почек не изучались(концентрация креатинина сыворотки в 1,5 разы больше верхний предел нормы(ВМН)). Учитывая фармакокинетични даны коррекция дозы пациентам с почечной недостаточностью легкой и средней степеней тяжести не рекомендуется(см. раздел "Фармакокинетика"). Применять препарат Тарцева® не рекомендуется пациентам с тяжелой почечной недостаточностью.

Применение пациентами, которые жгут

Курение снижает экспозицию ерлотинибу на 50-60%. Максимально переносимая доза Тарцеви® для больных с немелкоклеточным раком легких, которые жгут, представляет 300 мг. Эффективность и долговременная безопасность доз, которые превышают рекомендованную начальную дозу, не были установлены для пациентов, которые продолжают жечь(см. разделы "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий" и "Фармакокинетика"). Таким образом, лицам, которые продолжают жечь, рекомендуется прекратить курение, поскольку концентрация ерлотинибу в плазме крови у курильщиков снижена сравнительно с такой у пациентов, которые не жгут.

Деть.

Безопасность и эффективность применения ерлотинибу пациентам в возрасте до 18 лет не установлены. Применение препарата Тарцева® у детей не рекомендуется.

Передозировка

Симптомы

Однократный пероральный прием Тарцеви® в дозах до 1000 мг здоровыми добровольцами, и до 1600 мг пациентами с раком переносился удовлетворительно. Переносимость многократного приема препарата дважды на сутки в дозе 200 мг у здоровых добровольцев ухудшалась лишь после нескольких дней принятия. Согласно данным этих исследований, в случае превышения рекомендованной дозы возможны тяжелые побочные реакции: диарея, высыпание и, вероятно, повышение уровня печеночных трансаминаз.

Лечение

При подозрении на передозировку лечения прекращают и проводят симптоматическую терапию.

Побочные реакции

Монотерапия немелкоклеточного рака легких

В рандомизированном двойном слепом исследовании BR.21(препарат Тарцева® назначался в виде второй линии терапии) самыми частыми побочными реакциями были высыпание(75 %) и диарея(54 %), большинство из каких 1 и 2 степеней тяжести и проходили без вмешательства. Высыпание и диарея 3/4 степени тяжести наблюдались соответственно в 9 % и 6 % пациенты с немелкоклеточным раком легких, которые получали препарат Тарцева®, и каждая из этих реакций обусловила выбытие из исследования 1 % пациента и коррекции дозы в 6 % и 1 % пациента соответственно. В исследовании BR.21 среднее время к возникновению высыпаний - 8 дни, к началу диареи - 12 дни.

В большинстве этих случаев высыпания возникали в виде эритематозных и папулопустулезних сыпей легкой или средней степеней тяжести, что возникало или усиливалось на участках кожи, доступных для солнечного облучения. Пациентам, которые бывают на открытом солнце, рекомендуется носить защитную одежду та/або применять солнцезащитные средства(например, минераловмисни).

Побочные реакции, которые возникали чаще(≥ 3 %) у пациентов, которые получали лечение препаратом Тарцева®, чем у пациентов, которые получали плацебо, в базовом исследовании BR.21 и по меньшей мере в 10 % пациентов в группе препарата Тарцева®, представлены ниже за степенями, определенными согласно "Общим токсикологическим критериям" Национального института рака(NCI - CTC).

Следующие критерии используют для определения частоты побочных реакций : очень часто(≥1/10); часто(≥1/100, <1/10); нечасто(≥1/1000, <1/100); редко(≥1/10 000, <1/1000); очень редко(<1/10 000), в том числе отдельные сообщения.

В каждой группе побочные реакции представленные в порядке уменьшения серьезности.

Инфекции и инвазия : очень часто - тяжелые инфекции(из или без нейтропении, пневмония, сепсис, воспаление подкожной клетчатки).

Нарушение со стороны обмена веществ, метаболизма : очень часто - анорексия.

Нарушение со стороны органов зрения : очень часто - конъюнктивит, сухой кератоконъюнктивит.

Нарушение со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения : очень часто - одышка, кашель.

Нарушение со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - диарея(может привести к дегидратации, гипокалиемии, почечной недостаточности), тошнота, блюет, стоматит, боль в животе.

Нарушение со стороны кожи и подкожной клетчатки : очень часто - высыпание(включая вугреподибний дерматит), зуд, сухость кожи.

Общие расстройства: очень часто - утомляемость.

В двух других двойных слепых, рандомизированных, плацебо-контролируемых исследованиях ІІІ фазы ВО18192(SATURN) и BO25460(IUNO) препарат Тарцева® применяли в виде пидтримуючеи терапии после химиотерапии первой линии. Эти исследования проводились за участием в целом 1532 пациентов с распространенным, рецидивирующим или метастатическим немелкоклеточным раком легких(НДКРЛ) после стандартной химиотерапии первой линии на основе препаратов платины. Новых сигналов относительно безопасности идентифицировано не было.

Самыми частыми побочными реакциями, которые наблюдались у пациентов, которых лечили препаратом Тарцева® в исследованиях ВО18192 и BO25460, были высыпание и диарея(см. таблицу ниже). Случаев высыпаний и диареи 4 степени тяжести не наблюдали в ни одном из этих исследований. Высыпание и диарея привели к досрочному прекращению терапии препаратом Тарцева® в 1 % и < 1% пациентов соответственно в исследовании ВО18192; при этом в исследовании BO25460 не наблюдали преждевременного прекращения лечения препаратом Тарцева® в связи с высыпанием или диареей. Коррекция дозы(прерывание терапии или снижение дозы) в связи с высыпанием и диареей была необходима в 8,3 % и 3 % пациентов соответственно в исследовании ВО18192 и в 5,6% и 2,8% пациентов соответственно в исследовании BO25460.

Taблиця самые частые побочные реакции, которые наблюдались в исследованиях BO18192(SATURN) и BO25460(IUNO)

* Популяция анализа безопасности

В открытом рандомизированном исследовании III фазы(ML20650) при участии 154 пациентов, безопасность препарата Тарцева® при применении у пациентов первой линии лечения пациентов с немелкоклеточным раком легких и наличием мутаций, которые активируют рецепторы эпидермального фактора роста(EGFR), было оценено в 75 пациентов; новых сигналов относительно безопасности у этих пациентов не наблюдалось.

Самыми частыми побочными реакциями были высыпание и диарея(любой степени, 80% и 57% соответственно), большинство из которых были 1 и 2 степени тяжести и не требовали вмешательства. Высыпание и диарея 3 степени тяжести наблюдались в 9% и 4% больных соответственно. Высыпание и диарея 4 степени тяжести не наблюдались. Высыпание и диарея привели к прекращению терапии в 1% больных. Коррекция дозы(прерывание терапии или снижение дозы) в связи с высыпанием и диареей была нужна 11 % и 7 % пациенты соответственно.

Рак поджелудочной железы(одновременное применение препарата Тарцева® из гемцитабином)

Самыми частыми побочными реакциями в базовом исследовании РА.3 при участии пациентов с раком поджелудочной железы, которые получали препарат Тарцева® в дозе 100 мг в комбинации из гемцитабином, были утомляемость, высыпание и диарея. В группе препарата Тарцева® из гемцитабином высыпания и диарея 3/4 степеней тяжести возникали в 5 % пациентов. Среднее время до возникновения высыпаний - 10 дни, к началу диареи - 15 дни, каждое из которых требовало уменьшения дозы у 2 % пациентов, и досрочное выбытие из исследования - до 1 % пациента.

В базовом исследовании РА.3 побочные реакции возникали чаще(≥ 3 %) у пациентов, которые получали лечение препаратом Тарцева® 100 мг в комбинации из гемцитабином, чем у пациентов, которые получали плацебо в комбинации из гемцитабином, и по меньшей мере в 10 % пациентов в группе применения препарата Тарцева® 100 мг плюс гемцитабин. Эти побочные реакции представлены ниже за степенями, определенными согласно "Общим токсикологическим критериям" Национального института рака(NCI - CTC).

Следующие критерии используют для определения частоты побочных реакций : очень часто(≥1/10); часто(≥1/100, <1/10); нечасто(≥1/1000, <1/100); редко(≥1/10 000, <1/1000); очень редко(<1/10 000), в том числе отдельные сообщения.

В каждой группе побочные реакции представленные в порядке уменьшения серьезности.

Инфекции и инвазия : очень часто - тяжелые инфекции(из или без нейтропении, пневмония, сепсис, воспаление подкожной клетчатки).

Нарушение со стороны обмена веществ, метаболизма : очень часто - снижение массы тела.

Психические расстройства: очень часто - депрессия.

Нарушение со стороны нервной системы: очень часто - головная боль, нейропатия.

Нарушение со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения : очень часто - кашель.

Нарушение со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - диарея(может привести к дегидратации, гипокалиемии, почечной недостаточности), стоматит, диспепсия, метеоризм.

Нарушение со стороны кожи и подкожной клетчатки : очень часто - высыпание(включая вугреподибний дерматит), аллопеция.

Общие расстройства: очень часто - утомляемость, озноб, лихорадка.

Другие наблюдения

Безопасность препарата Тарцева® оценивалась на основе данных, полученных от свыше 1200 пациентов, которые получали по меньшей мере 1 дозу препарата Тарцева® 150 мг в режиме монотерапии, и больше 300 пациентов, которые получили препарат Тарцева® в комбинации из гемцитабином.

У пациентов, которые принимали препарат Тарцева® в виде монотерапии, и у пациентов, которые принимали препарат одновременно с химиотерапией, наблюдались нижеозначенные побочные реакции.

В каждой группе побочные реакции представленные в порядке уменьшения серьезности.

Нарушение со стороны органов зрения : часто - кератит(см. раздел "Особенности применения"), кон'юнктивіт1; нечасто - изменения со стороны ресниц, включая, врастание ресниц, чрезмерный рост и утолщение ресниц; очень редко - перфорации роговицы, образования язв роговицы, увеит.

Нарушение со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения : часто - носовые кровотечения; серьезное интерстициальное заболевание легких(ІЗЛ), включая ІЗЛ с летальными последствиями у пациентов с немелкоклеточным раком легких или другими распространенными солидными опухолями, которые получали препарат Тарцева® (см. раздел "Особенности применения").

Нарушение со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - диарея(в том числе летальные случаи(см. раздел "Особенности применения")); часто - желудочно-кишечные кровотечения(некоторые из них были связаны с одновременным применением варфарину, а другие - с приемом нестероидных противовоспалительных средств, в том числе отдельные случаи с летальным следствием(см. разделы "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий" и "Особенности применения")); нечасто - желудочно-кишечные перфорации, в том числе отдельные случаи с летальным следствием(см. раздел "Особенности применения").

Нарушение со стороны печенки и желчевыводящих путей : очень часто - нарушение функции печенки(включая повышение аланинаминотрансферази(АЛТ), аспартатаминотрансферази(АСТ), билирубину), в основном были легкой или умеренной степеней тяжести, транзиторными по характеру или связаны с метастазами в печенку; редко - печеночная недостаточность(в том числе летальные случаи). Усложняющими факторами были фоновые болезни печенки или одновременное применение гепатотоксических лекарственных средств(см. раздел "Особенности применения").

Нарушение со стороны кожи и подкожной клетчатки : часто - аллопеция, сухость шкіри1, паронихия, фолликулит, акнет/вугреподибний дерматит, трещины кожи; нечасто - гирсутизм, изменения со стороны бровей, ломкость и потеря ногтей, реакции со стороны кожи легкой степени тяжести, такие как гиперпигментация; редко - синдром ладонно-подошвенной еритродизестезии; очень редко - синдром Стівенса-Джонсона/токсичный эпидермальный некролиз(в том числе летальные случаи(см. раздел "Особенности применения")).

Нарушение со стороны почек и мочевыводящих путей : часто - почечная недостатність1, нечасто - нефрит1, протеїнурія1.

1 В клиническом исследовании PA.3.

Срок пригодности

4 годы.

Условия хранения

Хранить в недоступном для детей месте. Хранить при температуре не выше 30 °С.

Упаковка

10 таблетки по 100 мг или по 150 мг в блистере; по 3 блистеры в картонной коробке.

Категория отпуска

За рецептом.

Производитель

Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд, Швейцария

Рош С.п.А., Италия

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Грензахерштрассе 124, СН- 4070 Базель, Швейцария

Віа Мореллі 2, 20090 Сеграте(провинция Милан), Италия