Ирнокам

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

ІРНОКАМ

(IRNOCAM)

Состав

действующее вещество: иринотекан;

1 мл содержит иринотекану гидрохлориду тригидрату 20 мг;

вспомогательные вещества: сорбит(E 420), кислота молочная, натрию гидроксид, вода для инъекций.

Врачебная форма. Раствор для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный раствор от свитло-жовтого к желтому цвету без видимых механических включений.

Фармакотерапевтична группа. Антинеопластические препараты. Код АТХ L01X X19.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Іринотекан есть полусинтетическим производным камптотецину. Это противоопухолевый препарат, который выступает в качестве специфического ингибитора ДНК-топоізомерази І. Под действием карбоксильной эстеразы в большинстве тканей препарат метаболизуеться к соединению SN, - 38, что является активнее относительно очищенной топоизомерази И и более цитотоксической, сравнительно с иринотеканом, относительно ряда линий опухолевых клеток человека и мышей. Притеснение ДНК-топоізомерази И под действием иринотекану или SN - 38 приводит к повреждению одной цепи ДНК, которая блокирует репликационную вилку и приводит к цитотоксическому действию. Было установлено, что такой цитотоксический эффект является зависимым от времени и является специфическим к S- фазы клеточного цикла. Были случаи, что иринотекан и SN - 38 іn vitro не распознаются в значительной степени P- гликопротеином мультирезистентным белком и делают цитотоксическое действие на клеточные линии, резистентные к влиянию доксорубицину и винбластину. Больше того, иринотекан имеет широкий спектр противоопухолевой активности in vivo против моделей опухолей у мышей(аденокарцинома протока поджелудочной железы P03, аденокарцинома молочной железы МА16/С, аденокарциномы толстой кишки С38 и С51) и ксенотрансплантатов опухолей человека(аденокарцинома толстой кишки Со- 4, аденокарцинома молочной железы Мх- 1, аденокарциномы желудка ST - 15 и ST - 16). Іринотекан также эффективный против опухолей, что експресують Р-глікопротеїн мультирезистентный белок(винкристин- и доксорубицинрезистентни лейкемии Р 388). Кроме противоопухолевой активности препарата наиболее значимым фармакологическим действием иринотекану является притеснение активности ацетилхолинэстеразы.

Фармакокинетика/фармакодинамика.

Выраженность основных проявлений токсичности, которые имели место при применении препарата(например лейкопения и диарея), связанные с уровнем экспозиции(АUС) действующего вещества и метаболиту SN - 38. Была установлена значимая корреляция между выраженностью гематологической токсичности(минимальные значения, к которым снижались уровни лейкоцитов и нейтрофилов) или диареи и значениями АUС для иринотекану и метаболиту SN - 38 при монотерапии.

· Пациенты со сниженной активностью UGT1А1.

Уридиндифосфат-глюкуронілтрансфераза 1А1(UGT1А1) участвует в метаболической инактивации SN - 38, активного метаболиту иринотекану, с образованием неактивного SN- 38-глюкурониду(SN - 38G). Ген UGT1А1 характеризуется высоким полиморфизмом, который обеспечивает наличие разных вариантов интенсивности метаболизма в группе. 1 особенный вариант гена UGT1А1 содержит полиморфный участок в участке промотора; этот вариант носит название UGT1А1*28. Такой вариант, а также другие наследственные нарушения экспрессии UGT1А1(такие как синдром Жильбера или синдром Кріглера-Найяра) связывают со сниженной активностью этого фермента. Результаты анализа цели свидетельствуют, что пациенты с синдромом Кріглера-Найяра(тип 1 и 2) или гомозигота за алелем UGT1А1*28(синдром Жильбера) входят в группу повышенного риска возникновения гематологической токсичности(ІІІ и ІV степеней) после введения средних или высоких доз иринотекану(>150 мг/м2). Взаимосвязи между генотипом UGT1А1 и возникновением диареи в результате действия иринотекану не установлено.

Пациентам, которые являются известной гомозиготой за алелем UGT1А1*28, следует применять обычную начальную дозу иринотекану. В то же время за такими пациентами следует наблюдать относительно проявлений гематологической токсичности. Для пациентов, в которых во время предыдущих курсов лечения уже возникали проявления гематологической токсичности, следует рассмотреть возможность снижения начальной дозы иринотекану. Точный объем снижения начальной дозы в этой группе пациентов не устанавливали. Любые последующие изменения дозирования следует проводить, исходя из того, как пациент переносит лечение(см. разделы "Способ применения и дозы" и "Особенности применения").

На данное время недостаточно клинические данные для вывода относительно целесообразности генотипування пациентов за алелями UGT1А1.

Фармакокинетика.

В исследовании было продемонстрировано, что профиль выведения иринотекану имеет двухфазный характер. Средний клиренс препарата из плазмы крови представлял 15 л/год/м2, а объем распределения в равновесном состоянии(Vss) представлял 157 л/м2 поверхности тела. Средний период полувыведения из плазмы в первой фазе трехфазной модели представлял 12 хв, во второй фазе - 2,5 часы, а период полувыведения - 14,2 часы. Выведение SN - 38 носит двухфазный характер, а средняя длительность периода полувыведения этого соединения представляет 13,8 часы. В конце инфузии при введении рекомендованной дозы 350 мг/м2 поверхности тела средние значения максимальной концентрации в плазме представляли 7,7 мкг/мл для иринотекану и 56 г/мл для SN - 38, а средние значения площади под фармакокинетичной кривой(AUC) представляли 34 мкг·год/мл и 451 нг·год/мл соответственно. Для SN - 38 обычно характерные выражены индивидуальные изменения фармакокинетичних характеристик.

Анализ популяционной фармакокинетики иринотекану был проведен в выборке 148 пациенты с метастатическим колоректальным раком. Эти пациенты получали иринотекан в разных дозах и по разным схемам дозирования в исследованиях II фазы. Фармакокінетичні параметры, установленные с помощью трехкамерной модели, были подобными параметрам, полученным во время исследований И фазы. Результаты всех исследований свидетельствуют, что экспозиция иринотекану(СРТ- 11) и SN - 38 растет пропорционально к дозе СРТ- 11. Фармакокинетика этих соединений не зависит от количества предыдущих циклов лечения и схемы дозирования.

Связывание с белками плазмы ип vitro представляло приблизительно 65 % для иринотекану и приблизительно 95 % - для SN - 38.

Исследования баланса массы и метаболизма с применением препарата, меченого изотопом 14С, продемонстрировали, что больше чем 50 % введенной внутривенно дозы иринотекану выводится в неизмененном виде, причем 33 % дозы выводится с калом(преимущественно с помощью желчи) и 22 % - с мочой.

Каждый из двух следующих путей метаболизма обеспечивает превращение минимум 12 % дозы :

- гидролиз под действием карбоксилестерази по образованию активного метаболиту SN - 38, что выводится из организма преимущественно за счет глюкуронизации с дальнейшим выведением глюкуронового конъюгату с помощью печенки и почек(менее чем 0,5 % дозы иринотекану). Считается, что SN- 38-глюкуронид в дальнейшем испытывает гидролиз в кишечном тракте;

- окисление с помощью цитохромов Р450 3А приводит к разрыву внешнего пиперидинового кольца с образованием производного аминопепнатоевой кислоты и производного первичного амина(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Неизменен иринотекан представляет основную фракцию препарата в плазме крови. Дальше в порядке снижения количества идут производное аминопепнатоевой кислоты, SN- 38-глюкуронид и SN - 38. Лишь SN - 38 проявляет значимое цитотоксическое действие.

У пациентов с уровнем билирубина выше верхнего предела нормы в 1,5-3 разы клиренс иринотекану снижается на 40 %. У пациентов этой группы введения 200 мг/м2 поверхности тела иринотекану приводит к такой же экспозиции препарата в плазме крови, как и при введении 350 мг/м2 поверхности тела иринотекану пациентам с нормальными показателями функции печенки.

Клинические характеристики

Показание

Лечение пациентов с распространенным колоректальным раком:

- в комбинации из 5-фторурацилом и фолиниевой кислотой пациентам, которые не получали предыдущую химиотерапию для лечения распространенного заболевания;

- как монотерапия пациентам, которым установленный режим лечения с применением 5-фторурацилу оказался неэффективным.

В комбинации из цетуксимабом Ірнокам следует применять для лечения метастатического колоректального рака с диким типом гена КRAS, что експресуе рецепторы к эпидермальному фактору роста пациентам, которые раньше не получали лечения от метастатического рака или для которых цитотоксическое лечение с применением иринотекану, оказалось неэффективным.

В комбинации из 5-фторурацилом, фолиниевой кислотой и бевацизумабом Ірнокам применять как терапию первой линии пациентам с метастатическими карциномами толстой или прямой кишки.

В комбинации из капецитабином(с добавлением бевацизумабу или без него) Ірнокам применять как терапию первой линии пациентам с метастатическим колоректальным раком.

Противопоказание

- Хронические зажигательные заболевания кишечнику та/або обструкция кишечнику(см. раздел "Особенности применения").

- Наличие в анамнезе тяжелых реакций гиперчувствительности к иринотекану гидрохлориду тригидрату или к любому из вспомогательных компонентов препарата Ірнокам.

- Период кормления груддю.

- Уровень билирубина выше верхней между нормы больше чем в 3 разы.

- Тяжелая недостаточность костного мозга.

- Состояние здоровья за индексом ВОЗ >2.

- Сопутствующее лечение препаратами зверобоя.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий. Невозможно исключить взаимодействие между иринотеканом и блокаторами нейромышечного взаимодействия. Поскольку Ірнокам делает антихолинестеразну действие, препараты, которые также делают антихолинестеразну действую, могут увеличивать длительность нейромышечного блокирования сульфаметонию, и противодействовать нейромышечному блокированию недеполяризующих препаратов. Результаты нескольких исследований продемонстрировали, что одновременное применение противосудорожных препаратов-индукторов СYР3А(например карбамазепин, фенобарбитал или фенитоин) снижает уровень экспозиции иринотекану, SN - 38 и SN- 38-глюкурониду и приводит к уменьшению фармакодинамичного эффекту. Действие таких противосудорожных препаратов заключалось в снижении AUC для SN - 38 и SN- 38-глюкурониду на 50 % или даже больше. Кроме индукции цитохрома Р450 3А, снижения уровня экспозиции иринотекану и его метаболитив может быть предопределено также усиленной глюкуронизациею и более интенсивным выведением с желчью.

В результате исследования было установлено, что одновременное применение кетоконазолу приводило к снижению AUC метаболиту АРС на 87 %, а AUC метаболиту SN - 38 снижалась на 109 % в сравнении с применением иринотекану как монотерапии. Следует соблюдать осторожность при лечении пациентов, которые одновременно принимают ингибиторы(например кетоконазол) или индукторы(например рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал или фенитоин) метаболизма лекарственных препаратов через цитохром Р450 3А4. Одновременное применение иринотекану и индукторов/ингибиторов этого метаболического пути может приводить к изменению интенсивности метаболизма иринотекану(см. раздел "Особенности применения"). В небольшом исследовании фармакокинетики(n =3D 5), где иринотекан в дозе 350 мг/м2 поверхности тела вводили в комбинации со зверобоем(Нуреrісит perforatum) в дозе 900 мг, наблюдалось снижение концентрации SN - 38, активного метаболиту иринотекану, в плазме крови на 42 %.

Зверобой снижает уровень SN - 38 в плазме крови. Поэтому не следует применять зверобоя одновременно с иринотеканом(см. раздел "Противопоказания").

Одновременное приложение 5-ФУ/ФК в составе комбинированной терапии не изменяет фармакокинетику иринотекану.

Атазанавіру сульфат. Одновременное применение иринотекану с атазанавиру сульфатом(мощный ингибитор CYP3A4 и UGT1A1) может повышать системную экспозицию активного метаболиту иринотекану SN - 38. Врачам следует учитывать эту возможность при одновременном назначении этих двух препаратов.

Взаимодействия, характерные для всех цитотоксических препаратов.

У пациентов с опухолями существует повышенный риск развития тробмоемболичних явлений. Поэтому таким пациентам обычно следует применять антикоагулянты. При наличии показаний к применению антикоагулянтов-антагонистов витамина К необходимо чаще, чем обычно, контролировать показатель Международного нормализованного отношения. Это связано с узким терапевтическим диапазоном этих препаратов, высокой индивидуальной вариабельнистю показателей тромбогенности крови и возможностью взаимодействия антикоагулянтов для внутреннего приложения и противораковых химиотерапевтических препаратов.

Противопоказанное одновременное применение следующих лекарственных средств с препаратом Ірнокам.

- Вакцина против желтой лихорадки - через риск развития генерализуемой реакции на вакцину с летальным следствием.

Не рекомендовано одновременно применять следующие лекарственные средства с препаратом Ірнокам.

- Живые атенуйовани вакцины(кроме вакцины против желтой лихорадки) - через риск развития системных заболеваний с возможным летальным последствием(например инфекционных заболеваний). Такой риск увеличивается у пациентов с подавленным иммунитетом в результате основного заболевания. Следует применять инактивированные вакцины, если они существуют(полиомиелит).

- фенитоин - через риск обострения судорог в результате снижения интенсивности поглощения фенитоину в пищеварительном тракте под воздействием цитотоксического препарата или через риск усиления токсичности в результате роста интенсивности печеночного метаболизма под воздействием фенитоину.

Следующие лекарственные средства применять вместе с препаратом Ірнокам следует с осторожностью.

- Циклоспорин, такролимус - через риск чрезмерного притеснения иммунной системы с риском развития пролиферации лимфоцитов.

Информация относительно влияния цетуксимабу на профиль беспечности иринотекану или об аналогичном влиянии иринотекану на цетуксимаб отсутствует.

При возникновении диареи, лейкопении или нейтропении тяжелой степени при комбинированной терапии бевацизумабом и иринотеканом пациентам следует изменять дозу иринотекану, как это указано в разделе "Способ применения и дозы".

Особенности применения. Применять Ірнокам следует исключительно в отделении, которое специализируется на проведении цитотоксической химиотерапии. Этот препарат следует применять лишь под контролем врача с опытом проведения химиотерапевтического лечения.

Учитывая характер и частоту развития побочных реакций, в следующих случаях Ірнокам необходимо применять лишь после оценки соотношения ожидаемой пользы и возможных рисков от лечения:

- для лечения пациентов с факторами риска, в частности пациентов с показателем общего положения за индексом ВОЗ, которая равняется 2;

- в отдельных редких случаях, когда считается, что пациенты вряд ли будут придерживаться рекомендаций относительно лечения побочных реакций(необходимость немедленного и долговременного лечения диареи в сочетании с употреблением большого количества жидкости в начале отсроченной диареи). Таким пациентам рекомендуется тщательный надзор в условиях стационара.

Отсроченная диарея.

Следует предупредить пациентов о возможном риске развития отсроченной диареи, которая возникает больше чем через 24 часы после применения препарата Ірнокам, и в любой момент к началу нового цикла лечения. При монотерапии медиана развития первого эпизода жидких стульев представляла 5 дни с момента введения препарата. Пациенты должны, не медля сообщить врачу о развитии диареи и немедленно начать соответствующую терапию. К группе повышенного риска развития диареи принадлежат пациенты, которые раньше получали лучевую терапию зоны живота или таза, пациенты, в которых на начальном уровне имеет место гиперлейкоцитоз, пациенты с индексом состояния здоровья ≥ 2 и женщины. При отсутствии надлежащего лечения диарея может представлять угрозу для жизни, особенно если она сопровождается нейтропенией.

После первого эпизода жидких стульев пациенту следует немедленно начинать прием большого количества жидкости, которая содержит электролиты, и проводить соответствующее противодиарейное лечение. Проводить противодиарейное лечение необходимо в отделении, где пациенту вводили Ірнокам. После выписки из больницы пациенту следует получить назначенные препараты, чтобы иметь возможность начать лечение диареи сразу после ее возникновения. Кроме того, пациенты должны сообщить о возникновении диарее своего врача из отделения, в котором пациенту вводили Ірнокам.

Рекомендованное на данное время противодиарейное лечение заключается в применении больших доз лоперамиду(4 мг на первое приложение и по 2 мг через каждые 2 часы). Лечение следует проводить в течение 12 часов после последнего эпизода жидких стульев. Схема лечения не подлежит модификациям. Лоперамід в таких дозах ни в коем случае не следует применять дольше, чем 48 часы в связи с риском развития паралитической кишечной непроходимости; в то же время лечение не должно длиться меньше чем 12 часы.

В случаях, когда диарея сопровождается тяжелой нейтропенией(количество нейтрофилов ниже 500 клеток/мм3), дополнительно к противодиарейному лечению следует с профилактической целью применять антибиотики широкого спектра.

Дополнительно к применению антибиотиков для лечения диареи рекомендовано госпитализировать пациентов в следующих случаях:

- диарея, которая сопровождается лихорадкой;

- диарея тяжелой степени(пациенту необходимо проводить регидратацию внутривенным путем);

- диарея, которая хранится в течение 48 часов после начала лечения высокими дозами лоперамиду.

Лоперамід не следует применять с профилактической целью даже пациентам, в которых в течение предыдущих циклов лечения развивалась отсроченная диарея.

Пациентам с диареей тяжелой степени рекомендовано уменьшить дозу в дальнейших циклах лечения(см. раздел "Способ применения и дозы").

Влияние на систему крови.

В течение лечения препаратом Ірнокам рекомендовано еженедельно контролировать показатели клинического анализа крови. Пациентов следует предупреждать о риске развития нейтропении и о значимости лихорадки. Необходимо немедленно начинать лечение фебрильной нейтропении(температура > 38 °С и количество нейтрофилов ≤ 1000 клетки/мм3) в условиях стационара с внутривенным введением антибиотиков широкого спектра действия.

Пациентам с осложнениями тяжелой степени со стороны системы крови рекомендовано уменьшить дозу в дальнейших циклах лечения(см. раздел "Способ применения и дозы"). У пациентов с диареей тяжелой степени повышается риск развития инфекций и проявлений гематологической токсичности. Таким пациентам необходимо проводить клинический анализ крови.

Нарушение со стороны печенки.

На начальном уровне и перед началом каждого цикла следует проводить печеночные пробы. Пациентам с уровнем билирубина выше верхнего предела нормы в 1,5-3 разы следует еженедельно контролировать показатели клинического анализа крови в связи со снижением клиренса иринотекану(см. раздел "Фармакокинетика") и повышенным риском гематотоксичности. Пациентам с уровнем билирубина выше верхнего предела нормы больше чем в 3 разы - см. раздел "Противопоказания".

Тошнота и блюет.

Перед началом каждого курса лечения препаратом Ірнокам рекомендуется с профилактической целью применять антирвотные препараты. При применении препарата часто сообщалось о возникновении тошноты и блюет. Пациенты с блюет, который сопровождается отсроченной диареей, нуждаются госпитализации в кратчайший срок для проведения надлежащего лечения.

Острый холинергичний синдром.

При отсутствии клинических противопоказаний(см. раздел "Побочные реакции") в случае развития острого холинергичного синдрома(ранняя диарея в комбинации с разными другими признаками и симптомами, такими как повышенная потливость, спазмы в животе, миоз и повышенное слюноотделение) следует вводить 0,25 мг атропина сульфата подкожно. Лечить пациентов с астмой следует с осторожностью. Пациентам с острым холинергичним синдромом тяжелой степени перед применением следующих доз препарата рекомендовано проводить профилактическое лечение атропина сульфатом.

Расстройства дыхания.

Во время лечения иринотеканом возможны нечастые случаи развития интерстициальной болезни легких, которая проявляется в виде образования инфильтрата в легких. Интерстициальная болезнь легких может приводить к летальному следствию. К факторам риска, возможно, связанных с развитием интерстициальной болезни легких, относят применение препаратов, токсичных относительно легких, лучевую терапию и колониестимулюючи факторы. За пациентами с имеющимися факторами риска к началу и во время лечения иринотеканом следует тщательным образом наблюдать относительно возникновения симптомов со стороны дыхательной системы.

Екстравазація.

Хотя иринотекан не принадлежит к препаратам, которые приводят к образованию кожных волдырьков, препарат следует вводить с осторожностью и контролировать состояние места инфузии относительно признаков воспаления. В случае попадания препарата за пределы сосуда рекомендовано промыть место инфузии и приложить лед.

Пациенты пожилого возраста.

В связи с большей частотой снижения биологических функций, в частности функции печенки, пациентам пожилого возраста дозу препарата следует подбирать с осторожностью(см. раздел "Способ применения и дозы").

Хронические зажигательные заболевания кишечнику та/або обструкция кишечнику.

Пациенты не должны применять Ірнокам к исчезновению обструкции кишечнику(см. раздел "Противопоказания").

Пациенты с нарушениями функций почек.

Исследований этой категории пациентов не проводили(см. раздел "Способ применения и дозы").

Расстройства со стороны сердца.

После применения иринотекану наблюдались случаи развития ишемии миокарда, преимущественно у пациентов с имеющимися заболеваниями сердца, другими известными факторами риска развития заболеваний сердца и у пациентов, которые раньше получали цитотоксическую химиотерапию(см. раздел "Побочные реакции"). Соответственно, пациенты с известными факторами риска нуждаются тщательного надзора. Следует принять меры для возведения к минимуму всех факторов риска, которые поддаются регулированию(например курение, артериальная гипертензия и гиперлипидемия).

Влияние иммунодепрессантов/повышенная склонность к инфекциям.

Введение живых или живых атенуйованих вакцин пациентам с ослабленным в результате влияния препаратов для химиотерапии(в том числе иринотекану) иммунитетом может привести к развитию серьезных инфекций и даже к инфекциям с летальным следствием. Следует избегать проведения вакцинации живыми вакцинами пациентов, которые применяют иринотекан. Позволяется применение убитых или инактивированных вакцин, однако реакция на такие вакцины может быть ослабленной. Лучевая терапия.

Пациенты, которые раньше получали облучение тазового участка или брюшной полости, входят в группу повышенного риска развития миелосупресии на фоне лечения иринотеканом. Лечить пациентов, которые раньше испытывали масштабное облучение, следует с осторожностью. В зависимости от избранной схемы лечения для этой группы пациентов могут быть применены особенные рекомендации относительно дозирования.

Другие факторы.

Поскольку препарат содержит сорбит, его нельзя применять для лечения пациентов с наследственной непереносимостью фруктозы.

У пациентов с обезвоживанием в результате диареи та/або блюет, а также у пациентов с сепсисом имели место нечастые случаи почечной недостаточности, артериальной гипотензии или недостаточности кровообращения.

В течение лечения и по меньшей мере в течение 3-х месяцев по завершению лечения пациентам следует применять методы контрацепции.

Следует избегать применения иринотекану в комбинации с мощными ингибиторами(например кетоконазол) или индукторами(например рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, зверобой) CYP3A4, поскольку такое сочетание может изменить метаболизм иринотекану(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Допускается хранение подготовленного к внутривенному введению раствора препарата(см. раздел "Способ применения и дозы") в течение 24 год при температуре не выше 25 °С.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Период беременности.

Данных относительно применения иринотекану беременным женщинам нет. В исследованиях на животных было продемонстрировано, что иринотекан имеет эмбриотоксическое и тератогенное действие. Таким образом, принимая во внимание результаты исследований на животных и механизм действия иринотекану, не следует применять препарат в период беременности за исключением крайней необходимости.

Женщины репродуктивного возраста.

Женщинам репродуктивного возраста следует принимать эффективные меры относительно предупреждения беременности в течение лечения и 1 месяца после лечения, а мужчинам - в течение лечения и 3-х месяцев после окончания курса лечения.

Влияние на репродуктивную функцию.

Информация относительно влияния иринотекану на репродуктивную функцию человека отсутствует. В исследованиях на животных были документально зарегистрированы побочные реакции иринотекану на репродуктивную функцию потомства животных.

Период кормления груддю.

Меченый 14С иринотекан был выявлен в молоке самок крыс. Неизвестно, или проникает иринотекан в грудное молоко человека. Соответственно, через возможность возникновения побочных реакций у детей, которых кормят груддю, на время лечения препаратом Ірнокам кормления груддю следует приостановить(см. раздел "Противопоказания").

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами. Необходимо предупреждать пациентов о возможности развития головокружения или нарушений зрения в течение 24 часов после применения препарата Ірнокам и рекомендовать им при возникновении отмеченных выше симптомов не руководить автотранспортом и не работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы. Препарат предназначен для лечения лишь взрослых. Раствор для инфузий необходимо вводить в периферическую или центральную вену.

Приготовление к внутривенному введению раствора.

Подобно другим препаратам, которые вводят путем инъекции, раствор препарата Ірнокам следует готовить с соблюдением требований асептики. Если в флаконе или после растворения есть заметный преципитат, препарат следует утилизировать с соблюдением стандартных процедур утилизации цитотоксических препаратов. Придерживаясь норм асептики, отбирать откалиброванным шприцем необходимое количество раствора препарата из флакона и вводить дозу в пакет или бутылку объемом 250 мл, что содержит 0,9 % раствор натрия хлорида или 5 % раствор глюкозы. Тщательным образом перемешивать раствор, вручную вращая емкость.

Рекомендованные дозы препарата.

При монотерапии препарат Ірнокам обычно назначать 1 раз на 3 недели. В то же время пациентам, которым может быть необходим более тщательный надзор или которые находятся в группе повышенного риска развития тяжелой нейтропении, можно рассмотреть еженедельную схему применения препарата.

Монотерапия(для пациентов, которые раньше получали лечение) : рекомендованная доза препарата Ірнокам представляет 350 мг/м2 поверхности тела, введенные путем внутривенной инфузии длительностью 30-90 хв через каждые 3 недели(см. раздел "Особенности применения").

Комбинированная терапия(для пациентов, которые раньше не получали лечения) : эффективность и безопасность применения иринотекану в комбинации из 5-фторурацилом(5-ФУ) и фолиниевой кислотой(ФК) оценивали по следующей схеме дозирование - Ірнокам и 5-ФУ/ФК через каждые 2 недели. Рекомендованная доза препарата Ірнокам представляет 180 мг/м2 поверхности тела, введенные путем внутривенной инфузии длительностью 30-90 хв 1 раз на 2 недели с дальнейшим введением путем инфузии фолиниевой кислоты или 5-фторурацилу. Обычно следует применять такую же дозу иринотекану, как и во время последних циклов лечения с применением иринотекану. Іринотекан следует вводить не раньше чем через 1 час после окончания инфузии цетуксимабу.

Коррекция дозы.

Ірнокам следует вводить после адекватного исчезновения всех побочных реакций к степени 0 или 1 за шкалой NCI - CTC(общие критерии оценки токсичности Национального института рака) и после полного прекращения связанной с лечением диареи.

В начале следующего введения путем инфузии дозу препарата Ірнокам и 5-ФУ, если применяется, следует снижать в зависимости от проявлений побочных реакций самой тяжелой степени, которые наблюдались во время предыдущей инфузии. Следует отложить начало лечения на 1-2 недели для исчезновения связанных с лечением побочных реакций.

При развитии следующих побочных реакций дозу препарата Ірнокам та/або 5-ФУ следует снизить на 15-20 %:

- гематотоксичнисть(нейтропения ІV степени, фебрильна нейтропения(нейтропения III - IV степени, которая сопровождается лихорадкой II, - IV степени), тромбоцитопения и лейкопения(IV степени));

- негематологическая токсичность(III - IV степени).

Пациентам в возрасте от 65 лет при применении иринотекану и капецитабину рекомендуется снижать дозу капецитабину до 800 мг/м2 поверхности тела 2 разы на сутки.

Длительность лечения.

Лечение препаратом Ірнокам следует продолжать к объективному прогрессу заболевания или к развитию признаков недопустимой токсичности.

Пациенты с нарушениями функций печенки.

Монотерапия.

Пациентам с индексом общего положения ≤ 2 начальную дозу препарата Ірнокам необходимо определять за уровнем билирубина в крови(при повышении уровня билирубина выше верхнего предела нормы не больше чем в 3 разы). У таких пациентов с гипербилирубинемией и протромбиновим порою, больше на 50 %, клиренс иринотекану снижается(см. раздел "Фармакокинетика"), в результате чего растет риск развития гематотоксичности. Поэтому такой категории пациентов следует еженедельно контролировать показатели клинического анализа крови.

Пациентам с уровнем билирубина выше верхнего предела нормы не больше чем в 1,5 раза рекомендованная доза препарата Ірнокам представляет 350 мг/м2 поверхности тела.

Пациентам с уровнем билирубина выше верхнего предела нормы в 1,5-3 разы рекомендованная доза препарата Ірнокам представляет 200 мг/м2 поверхности тела.

Пациентам с уровнем билирубина выше верхнего предела нормы больше чем в 3 разы не следует применять Ірнокам(см. разделы "Противопоказания" и "Особенности применения").

Информация относительно применения препарата Ірнокам в комбинации с другими препаратами пациентам с поражениями печенки отсутствует.

Пациенты с нарушением функций почек.

Применять Ірнокам пациентам с нарушением функций почек не рекомендуется, поскольку исследования относительно применения препарата такой категории пациентов не проводили(см. раздел "Особенности применения").

Пациенты пожилого возраста.

Специальных фармакокинетичних исследований с участием пациентов пожилого возраста не проводили. В то же время пациентам этой группы следует тщательным образом подбирать дозу, поскольку у таких пациентов намного чаще имеет место снижение биологических функций. Пациенты этой возрастной группы нуждаются более интенсивного надзора(см. раздел "Особенности применения").

Подобно другим противоопухолевым препаратам, Ірнокам следует готовить к применению и применять с осторожностью. Применение защитных очков, маски и перчаток является обязательным.

В случае попадания раствора для инфузии на кожу следует немедленно смыть раствор и тщательным образом вымыть место контакта водой с мылом, а в случае попадания на слизистые оболочки - следует немедленно смыть водой.

Утилизация.

Все материалы, которые применяются для растворения и введения препарата, подлежат утилизации в соответствии со стандартными процедурами медицинского заведения, которые применяются к цитотоксическим препаратам.

Деть. Препарат предназначен для лечения лишь взрослых пациентов.

Передозировка. Были полученные сообщения о передозировке, которая может иметь летальное следствие, при применении доз препарата, что приблизительно вдвое превышали рекомендованную терапевтическую дозу. Наиболее значимыми побочными реакциями были нейтропения тяжелой степени и диарея тяжелой степени. Известного антидота к препарату не существует. Следует проводить максимально интенсивное пидтримуюче лечение, чтобы предотвратить обезвоживание в результате диареи и, чтобы вылечить возможные инфекционные осложнения.

Побочные реакции.

Описанные в этом разделе побочные реакции относятся к иринотекану. Информация относительно влияния цетуксимабу на профиль беспечности иринотекану или об аналогичном влиянии иринотекану на цетуксимаб отсутствует. Дополнительные побочные реакции, которые были зарегистрированы при одновременном применении иринотекану из цетуксимабом, отвечали таким побочным реакциям, которые ожидались при применении цетуксимабу(например, акнеподибни высыпание 88 %).

Артериальная гипертензия ІІІ степени была основным существенным фактором риска, который сопровождал добавление бевацизумабу к схеме лечения болюсним іринотеканом/5-ФУ/ФА. Также при применении этой схемы несколько увеличивалась частота диареи и лейкопении ІІІ/ІV степеней тяжести сравнительно с пациентами, которые получали лишь болюсний іринотекан/5-ФУ/ФА без добавления бевацизумабу.

При лечении пациентов комбинацией капецитабину и иринотекану побочные реакции на лекарственный препарат, описанные у таких пациентов дополнительно или с большей частотой, чем характерно для монотерапии капецитабином, включали:

побочные реакции всех степеней тяжести : тромбоз/эмболия, реакции гиперчувствительности, ишемия/инфаркт

миокарда.

Побочные реакции III - IV степеней тяжести : фебрильна нейтропения.

( Полную информацию относительно побочных реакций на капецитабин см. в инструкции для медицинского применения капецитабину.)

Побочные реакции III и IV степени тяжести, о которых сообщалось при лечении капецитабином в комбинации из иринотеканом и бевацизумабом дополнительно или с большей частотой, чем характерно для монотерапии капецитабином, включали:

побочные реакции ІІІ и IV степеней тяжести : нейтропения, тромбоз/эмболия, артериальная гипертензия и ишемия/инфаркт миокарда.

Об отмеченных ниже побочных реакциях, расцененных как возможно или вероятно связаны с применением иринотекану, сообщалось для пациентов, которые получали препарат как монотерапию в рекомендованной дозе 350 мг/м2 поверхности тела, и для пациентов, которые получали иринотекан в комбинации из 5-ФУ или ФК каждые 2 недели в рекомендованной дозе 180 мг/м2 поверхности тела.

Расстройства желудочно-кишечного тракта.

Отсроченная диарея.

Диарея, которая возникает больше чем через 24 часы после применения препарата, является проявлением токсичности, которая лимитирует дозу препарата.

- Монотерапия: диарея тяжелой степени наблюдалась в 20 % пациентов, которые придерживались рекомендаций относительно лечения диареи. В течение циклов лечения, которые поддавались оценке, диарея тяжелой степени наблюдалась в 14 % пациентов. Медиана развития первого эпизода жидких стульев представляла 5 дни с момента введения иринотекану.

- Комбинированная терапия: диарея тяжелой степени наблюдалась в 13,1 % пациентов, которые придерживались рекомендаций относительно лечения диареи. В течение циклов лечения, которые поддавались оценке, диарея тяжелой степени наблюдалась в 3,9 % пациентов.

Были описанные случаи развития псевдомембранозного колита, 1 из них получил бактериологическое подтверждение(Clostridium difficile).

Тошнота и блюет.

- Монотерапия: тошнота и блюет тяжелой степени наблюдались приблизительно в 10 % пациентов, которые получали антирвотные средства.

- Комбинированная терапия: наблюдалась низшая частота развития тошноты и блюет тяжелой степени(2,1 % и 2,8 % пациенты соответственно).

Обезвоживание.

Были описанные случаи обезвоживания, которое обычно было связано с диареей та/або блюет. У пациентов с обезвоживанием, которое ассоциировалось с диареей та/або блюет, имели место нечастые случаи почечной недостаточности, артериальной гипотензии или недостаточности кровообращения и сердечной деятельности.

Другие расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта.

Случаи развития запоров, связанных с применением иринотекану та/або лоперамиду, наблюдались со следующей частотой:

- монотерапия: менее чем в 10 % пациентов;

- комбинированная терапия: 3,4 % пациенты.

Сообщалось о случаях обструкции кишечного тракта, кишечной непроходимости или желудочно-кишечного кровотечения, а также о редких случаях колита(в том числе тифлиту), ишемического и язвенного колита. Сообщалось о случаях перфорации кишечнику. Другие реакции легкой степени тяжести включали анорексию, боль в животе и мукозит. С терапией иринотеканом ассоциировались случаи симптоматического и бессимптомного панкреатита.

Расстройства со стороны системы крови.

Нейтропения является проявлением токсичности, которая лимитирует дозу. Нейтропения имела обратный и некумулятивный характер. Медиана достижения минимального уровня нейтрофилов представляла 8 дни как при монотерапии, так и при комбинированной терапии.

- Монотерапия: нейтропения наблюдалась в 78,7 % пациентов; при этом в 22,6 % от отмеченного количества пациентов нейтропения была тяжелой степени(уровень нейтрофилов <500 клетки/мм3).

В течение циклов лечения, которые поддавались оценке, в 18 % пациентов число нейтрофилов снижалось ниже уровня 1000 клетки/мм3, а в 7,6 % - ниже уровня 500 клетки/мм3. Обычно полное выздоровление наступало до 22-го дня. О развитии лихорадки с тяжелой нейтропенией сообщалось для 6,2 % пациентов в 1,7 % циклы лечения. Инфекционные заболевания развивались приблизительно в 10,3 % пациентов(2,5 % циклы лечения). Приблизительно в 5,3 % пациентов(1,1 % циклы лечения) инфекционные заболевания были связаны с тяжелой нейтропенией и в 2 случаях привели к летальному следствию.

Приблизительно для 58,7 % пациентов сообщалось об анемии(в 8 % уровень гемоглобина был меньше чем 8 г/дл, а в 0,9 % - меньше чем 6,5 г/дл). В 7,4 % пациентов(1,8 % циклы) наблюдалась тромбоцитопения(количество тромбоцитов < 100000/мм3); в 0,9 % пациентов(0,2 % циклы) количество тромбоцитов снижались до ≤ 50000/мм3. Почти у всех пациентов выздоровление наступало до 22-го дня.

- Комбинированная терапия: нейтропения наблюдалась в 82,5 % пациентов, при этом в 9,8 % из отмеченного количества пациентов нейтропения была тяжелой степени(уровень нейтрофилов <500 клетки/мм3). В течение циклов лечения, которые поддавались оценке, в 67,3 % пациентов количество нейтрофилов снижалось ниже уровня 1000 клетки/мм3, а в 2,7 % - ниже уровня 500 клетки/мм3. Обычно полное выздоровление наступало до 7-8-го дня. В 3,4 % пациентов и в 0,9 % циклы лечения возникала лихорадка с тяжелой нейтропенией. Инфекционные заболевания развивались приблизительно у 2 % пациентов(0,5 % циклы лечения); приблизительно в 2,1 % пациентов(0,5 % циклы лечения) инфекционные заболевания были связаны с тяжелой нейтропенией и в одном случае привели к летальному следствию. В 97,2 % пациентов сообщалось об анемии(в 2,1 % уровень гемоглобина был меньшим за 8 г/дл). Тромбоцитопения(<100000 тромбоциты/мм3) наблюдалась в 32,6 % пациентов и в 21,8 % циклах лечения. Случаев тяжелой тромбоцитопении(уровень тромбоцитов <50000/мм3) не наблюдалось.

В постмаркетинговом периоде применения было получено сообщение о 1 случае развития периферической тромбоцитопении с образованием антител к тромбоцитам.

Инфекции и инвазия.

У пациентов с сепсисом имели место случаи почечной недостаточности, артериальной гипотензии или недостаточности кровообращения и сердечной деятельности.

Системные расстройства и реакции в месте проведения инфузии.

Острый холинергичний синдром.

Временный острый холинергичний синдром тяжелой степени наблюдался в 9 % пациентов при монотерапии и в 1,4 % пациентов при комбинированной терапии. Основными симптомами этого синдрома были ранняя диарея и разные другие симптомы, такие как боль в животе, конъюнктивит, ринит, артериальная гипотензия, расширение сосудов, повышенная потливость, озноб, недомогание, головокружение, нарушение зрения, миоз, усиленное слезо- и слюноотделения, которые возникали во время инфузии или в течение 24 часов после инфузии препарата. Эти симптомы исчезали после введения атропина(см. раздел "Особенности применения").

Астения тяжелой степени наблюдалась в 10 % пациентов при монотерапии и в 6,2 % пациентов при комбинированной терапии. Четко установленной причинной взаимосвязи с применением препарата не было. Лихорадка при отсутствии инфекционного заболевания и сопутствующей нейтропении тяжелой степени была зарегистрирована в 12 % пациентов при монотерапии, и в 6,2 % пациентов при комбинированной терапии. Реакции в месте инфузии, которые возникали, были легкой степени.

Расстройства со стороны сердца.

Сообщалось о случаях развития артериальной гипертензии во время инфузии или по ее завершению.

Расстройства со стороны дыхательной системы.

При применении иринотекану встречались случаи развития интерстициальной болезни легких, которая проявляется в виде образования инфильтрата в легких. Сообщалось о развитии такого раннего эффекта как одышка(см. раздел "Особенности применения").

Расстройства со стороны кожи и подкожных тканей. Аллопеции обратного характера, кожные реакции легкой степени.

Расстройства со стороны иммунной системы.

Сообщалось о развитии аллергических реакций легкой степени и о случаях анафилактических/анафилактоидних реакций.

Расстройства со стороны костно-мышечной системы.

Сообщалось о таких ранних эффектах как мышечные сокращения или судороги и парестезия.

Результаты лабораторных исследований.

При монотерапии при отсутствии прогрессирующих метастазов в печенку наблюдалось повышение уровней трансаминаз(9,2 % пациенты), щелочной фосфатазы(8,1 % пациенты) или билирубина(1,8 % пациенты) в сыворотке крови. Такое повышение было легкой или умеренной степени тяжести и мало временный характер.

В 7,3 % пациентов наблюдалось временное повышение уровня креатинина в сыворотке крови(легкой или умеренной степени тяжести).

При комбинированной терапии при отсутствии прогрессирующих метастазов в печенку наблюдалось повышение уровней АЛТ(15 % пациенты), АСТ(11 % пациенты), щелочной фосфатазы(11 % пациенты) или билирубина(10 % пациенты) в сыворотке крови. Такое повышение характеризовалось И или ІІ степенью тяжести и мало временный характер. Временное повышение ІІІ степени наблюдалось соответственно в 0 %, 0 %, 0 % и 1 % пациента. Случаев повышения ІV степени для любого показателя не наблюдалось. Сообщалось о случаях повышения активности амилазы та/або липазы. Сообщалось о случаях гипокалиемии и гипонатриемии, что преимущественно были связаны с диареей и блюет.

Расстройства нервной системы.

В постмаркетинговом периоде были полученные сообщения о временных расстройствах вещания, связанных с применением препарата.

- Побочные реакции(степеней І- ІV за NCI) связаны с применением препарата, которые наблюдались при режиме дозирования 1 раз в неделю.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: поздняя диарея, тошнота, блюет, ранняя диарея, спазмы/боль в животе, анорексия, стоматит.

Со стороны системы крови и лимфатической системы : лейкопения, анемия, нейтропения.

Системные расстройства и расстройства в месте введения препарата : астения, лихорадка.

Расстройства метаболизма и пищеварения : снижение массы тела, обезвоживания.

Со стороны кожи и подкожных тканей : аллопеция.

Расстройства со стороны сосудистой системы: тромбоэмболические заболевания, включая стенокардию, тромбоз артерий, инфаркт мозга, нарушения мозгового кровообращения, тромбофлебит глубоких вен, эмболия сосудов нижних конечностей, остановка сердца, инфаркт миокарда, ишемия миокарда, нарушения периферического кровообращения, эмболия легочной артерии, внезапная смерть, тромбофлебит, тромбоз, нарушение со стороны сосудов.

- Побочные реакции ІІІ или ІV степеней(за NCI), которые были зарегистрированы при режиме дозирования 1 раз в неделю или 1 раз на 3 недели.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: поздняя диарея, тошнота, спазмы/боль в животе, блюет, ранняя диарея, запоры, анорексия, мукозит, нарушение со стороны прямой кишки, кандидоз пищеварительного тракта.

Со стороны крови и лимфатической системы : лейкопения, нейтропения, анемия, тромбоцитопения.

Со стороны кожи и подкожных тканей : аллопеция, высыпание, кожные проявления.

Инфекции и инвазия : инфекции, сепсис.

Системные расстройства и расстройства в месте введения препарата : астения, лихорадка, боль, озноб, недомогание.

Расстройства метаболизма и пищеварения : обезвоживание, гиповолемия, снижение массы тела, гипокалиемия, гипомагниемия.

Со стороны печенки и желчевыводящих путей : билирубинемия.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения : одышка.

Лабораторные исследования: повышение уровней креатинина, повышения уровней щелочной фосфатазы, гамма-глутамилтранспептидази.

Со стороны нервной системы: нарушение поступи, спутывание сознания, головная боль.

Со стороны сердца: артериальная гипотензия, обморок, расстройства со стороны сердечно-сосудистой системы.

Со стороны почек и мочевыводящих путей : инфекционные заболевания мочевыводящих путей.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез : боль в молочных железах.

- Побочные реакции, связанные с применением препарата, но не отвечают отмеченным выше критериям. Такими реакциями являются ринит, усиленное слюноотделение, миоз, слезотечение, повышенная потливость, покраснение лица, брадикардия, головокружение, синдром распада опухоли и образования язв толстой кишки.

Післяреєстраційне наблюдения.

- Расстройства со стороны сердечно-сосудистой системы.

После применения иринотекану наблюдались случаи развития ишемии миокарда, преимущественно у пациентов с имеющимися заболеваниями сердца, другими известными факторами риска развития заболеваний сердца и у пациентов, которые раньше получали цитотоксическую химиотерапию.

- Нарушение со стороны желудочно-кишечного тракта.

Были описаны нечастые случаи обструкции пищеварительного тракта, кишечной непроходимости, расширения толстой кишки или желудочно-кишечного кровотечения, а также редкие случаи колита(в том числе тифлиту), ишемического и язвенного колита. В некоторых случаях колит был усложнен образованием язв, кровотечением, кишечной непроходимостью или развитием инфекционного заболевания. Также сообщалось о случаях непроходимости без предыдущего колита. Сообщалось о редких случаях перфорации кишечного тракта.

В редких случаях наблюдались случаи развития бессимптомного панкреатита или бессимптомного повышения уровня ферментов поджелудочной железы.

- Гиповолемия.

Имели место случаи нарушения функций почек и острой почечной недостаточности, обычно у пациентов с инфекционными заболеваниями та/або снижением объема циркулирующей крови, вызванного желудочно-кишечной токсичностью тяжелой степени. У пациентов с обезвоживанием в результате диареи та/або блюет, а также у пациентов с сепсисом наблюдались случаи почечной недостаточности, артериальной гипотензии или недостаточности кровообращения.

- Расстройства со стороны иммунной системы.

Сообщалось о развитии реакций гиперчувствительности, в том числе тяжелых анафилактических или анафилактоидних реакций.

- Расстройства со стороны костно-мышечной системы и соединительных тканей.

Сообщалось о таких ранних эффектах, как мышечные сокращения или судороги, а также парестезия.

- Расстройства со стороны нервной системы.

У пациентов, которые применяли иринотекан, сообщалось о нарушении вещания, как правило, транзиторное. В отдельных случаях нарушения вещания связывали с холинергичним синдромом, который развивался во время инфузии иринотекану или в течение короткого времени после инфузии.

- Расстройства со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения.

Во время лечения иринотеканом возможные случаи развития интерстициальной болезни легких, которая проявляется в виде образования инфильтрата в легких. Сообщалось о развитии такой ранней реакции, как одышка. Также сообщалось о развитии икоты.

- Исследование.

Сообщалось о случаях развития гипонатриемии, что преимущественно были связаны с диареей и блюет. Сообщалось о повышении уровней трансаминаз(то есть АЛТ и АСТ) в сыворотке крови при отсутствии прогрессирующих метастазов в печенку.

Срок пригодности. 2 годы.

Условия хранения. Хранить в оригинальной упаковке в недоступном для детей месте при температуре не выше 25 °С. Не замораживать.

Несовместимость. Не смешивать с другими лекарственными средствами. Несовместимость препарата неизвестна.

Упаковка. По 2 мл(40 мг) или 5 мл(100 мг) раствора в флаконе. 1 флакон в картонной коробке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель. Д-р Редді'с Лабораторіс Лтд, Индия.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности. Участки № 137 и 138, Ш.В.К.І.І., ИДА Болларам Джіннарам, Медак Дістрікт, Андхра-Прадеш, 502325, Индия/ Plot № 137&138, S.V.C.I.E., IDA Bollaram, Jinnaram, Medak District, Andhra Pradesh 502325, India.