Ленангио

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

ЛЕНАНГИО

(LENANGIO)

Состав

действующее вещество: леналидомид;

1 капсулу твердая содержит леналидомиду в форме Povidone Premix в перечислении на леналидомид 5 мг, или 10 мг, или 15 мг, или 25 мг;

вспомогательные вещества:

капсулы твердые по 5 мг: маннит(Е 421), целлюлоза микрокристаллическая, натрию кроскармелоза, магнию стеарат, капсула желатиновая твердая № 4(состав оболочки : желатин, вода очищенная, титану диоксид(E 171));

капсулы твердые по 10 мг: маннит(Е 421), целлюлоза микрокристаллическая, натрию кроскармелоза, магнию стеарат, капсула желатиновая твердая № 2(состав оболочки : желатин, вода очищенная, титану диоксид(E 171), индигокармин(Е 132), железа оксид желт(Е 172));

капсулы твердые по 15 мг: маннит(Е 421), целлюлоза микрокристаллическая, натрию кроскармелоза, магнию стеарат, капсула желатиновая твердая № 1(состав оболочки : желатин, вода очищенная, титану диоксид(E 171), индигокармин(Е 132));

капсулы твердые по 25 мг: маннит(Е 421), целлюлоза микрокристаллическая, натрию кроскармелоза, магнию стеарат, капсула желатиновая твердая № 0(состав оболочки : желатин, вода очищенная, титану диоксид(E 171)).

Врачебная форма. Капсулы твердые.

Основные физико-химические свойства:

капсулы твердые по 5 мг: твердые желатиновые капсулы размером "4", что состоят из непрозрачной крышки белого цвета, с надписью черными чернилами "RDY", и непрозрачного корпуса белого цвета, с надписью черными чернилами "5 mg", заполненные порошком от белого к почти белому цвету;

капсулы твердые по 10 мг: твердые желатиновые капсулы размером "2", что состоят из крышки бледно-зеленого цвета, с надписью черными чернилами "RDY", и корпусу бледно-желтого цвета, с надписью черными чернилами "10 mg", заполненные порошком от белого к почти белому цвету;

капсулы твердые по 15 мг: твердые желатиновые капсулы размером "1", что состоят из крышки синего цвета, с надписью черными чернилами "RDY", и корпусу белого цвета, с надписью черными чернилами "15 mg", заполненные порошком от белого к почти белому цвету;

капсулы твердые по 25 мг: твердые желатиновые капсулы размером "0", что состоят из непрозрачной крышки белого цвета, с надписью черными чернилами "RDY", и непрозрачного корпуса белого цвета, с надписью черными чернилами "25 mg", заполненные порошком от белого к почти белому цвету.

Фармакотерапевтична группа.

Імуносупресанти. Другие имуносупресанти. Код АТХ L04A X04.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Механизм действия

Механизм действия леналидомиду базируется на противоопухолевых, антиангиогенных, проеритропоетичних и иммуномодулирующих свойствах. Леналідомід ингибуе пролиферацию клеток некоторых гематопоэтических опухолей, включая плазматические опухолевые клетки множественной миеломы(ММ) и клетки, которые имеют цитогенетические дефекты хромосомы 5. Леналідомід усиливает клеточный иммунитет, опосредствованный T- клетками и естественными клетками-киллерами(ПК), увеличивает количество ПК T- клеток. Леналідомід ингибуе ангиогенез, блокируя миграцию и адгезию эндотелиальных клеток и образования микрососудов, усиливает продуцирование фетального гемоглобина CD34+ гемопоетичними стволовыми клетками, а также подавляет секрецию прозапальних цитокинов (например, фактора некроза пухлини-α (ФНП-α) и интерлейкину 6 (ИЛ 6) моноцитами.

При миелодиспластночному синдроме из Del(5q) было показано, что леналидомид избирательно ингибуе аномальное клонирование путем увеличения апоптоза Del(5q) клеток.

Леналідомід связывается непосредственно с белком цереблон, компонентом кулинового кольца E3 убиквитин-лигазного ферментного комплекса, который включает у себя белок 1(DDB1), что связывается с поврежденной дезоксирибонуклеиновой кислотой(ДНК), куллин 4(CUL4) и регулятор куллину 1(Roc1). В присутствии леналидомиду цереблон связывается с субстратними белками Aiolos и Ikaros, которые являются лимфоидными транскрипцийними факторами, приводя к их убиквитиновой и дальнейшей деградации, которая вызывает цитотоксический и иммуномодулирующий эффект.

Фармакокинетика.

Леналідомід имеет асимметричный атом углерода и потому он может существовать в виде оптически активных форм S(-) и R(+). Леналідомід является рацемической смесью этих изомеров. Леналідомід, как правило, хорошо растворяется в органических растворителях, достигает максимальной растворимости в буферном растворе 0.1N HCl.

Абсорбция.

Леналідомід быстро всасывался после перорального приема в условиях голодания у здоровых добровольцев, при этом максимальная концентрация в плазме крови достигается от 0,5 до 2 часов после применения. У пациентов, а также у здоровых добровольцев максимальная концентрация(Сmax) и площадь под кривой "концентрация-время"(AUC) растут пропорционально с увеличением дозы. Многократное приложение не вызывает заметного накопления препарата. В плазме относительная экспозиция S - и R- энантиомеров леналидомиду представляет приблизительно 56 % и 44 % соответственно.

Одновременный прием с жирной и калорийной едой снижает степень абсорбции лекарственного средства, в результате чего приблизительно на 20 % уменьшается площадь под кривой "концентрация-время" и на 50 % снижается Cmax в плазме крови. Однако в основных предрегистрационных исследованиях множественной миеломы и миелодиспластичного синдрома, где были установлены эффективность и безопасность леналидомиду, лекарственное средство принимали без учета приема еды. Следовательно, леналидомид можно применять независимо от приема еды.

Популяционный анализ фармакокинетики указывает на то, что уровень всасывания при пероральном применении леналидомиду похож у пациентов с множественной миеломой, миелодиспластичним синдромом и лимфомой клеток мантийной зоны.

Распределение.

In vitro связывания(14С) -леналидомиду с белками плазмы крови у пациентов с множественной миеломой и у здоровых добровольцев низкое, и представляет в среднем 23 % и 29 % соответственно.

Леналідомід присутствующий в человеческой сперме(< 0,01 % дозы) после применения в дозе 25 мг/сутки, и не оказывается через 3 дни после прекращения приема лекарственного средства(см. раздел "Особенные меры безопасности").

Биотрансформация и элиминация.

Результаты исследования метаболизма в организме человека на основе данных in vitro демонстрируют, что изоферменты системы цитохрома P450 не берут участия в метаболизме леналидомиду, потому при общем применении леналидомиду с лекарственными средствами, которые подавляют изоферменты системы цитохрома Р450, метаболические врачебные взаимодействия маловероятные. Результаты исследования іn vitro демонстрируют отсутствие ингибуючеи действия леналидомиду на изоферменты CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A или UGT1A1. Тома, леналидомид вряд ли будет вызывать любые клинически значимые взаимодействия между лекарственными средствами при одновременном приложении с субстратами этих ферментов.

В соответствии с данными исследования іn vitro леналидомид не является субстратом белка резистентности рака молочной железы человека(BCRP), переносчиком белка множественной врачебной резистентности(MRP) транспортеров MRP1, MRP2 или MRP3, транспортеров OAT1 и OAT3 органических анионов(OAT), поліпептида-переносника органических анионов 1B1(OATP1B1), транспортеров(OCT) OCT1 и OCT2 органических катионов, беличьего переносчика множественной резистентности и выведения токсинов MATE(Multidrug and toxin extrusion protein), MATE1, и переносчиков органических катионов(OCTN) OCTN1 и OCTN2.

Результаты исследования іn vitro показывают, что леналидомид не приводит к ингибування экспортирующей помпы желчных кислот человека BSEP(Bile Salt Export Pump - экспортирующая помпа желчных кислот), BCRP, MRP2, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 и OCT2.

Большинство леналидомиду выводятся с мочой. Судьба почечной экскреции в общем клиренсе у пациентов с нормальной функцией почек представляет 90 %, 4 % леналидомиду выводится с калом.

Леналідомід практически не метаболизуеться в организме, 82 % дозы выводится в неизмененном виде с мочой. Гідрокси-леналідомід и N- ацетил-леналидомид представляют соответственно 4,59 % и 1,83 % от общей экскреции. Почечный клиренс леналидомиду превышает скорость клубочковой фильтрации, потому активно секретируется.

В дозах от 5 до 25 мг/сутки период полувыведения в плазме крови представляет около 3 часов у здоровых добровольцев и колеблется от 3 до 5 часов у пациентов с множественной миеломой, миелодиспластичним синдромом или лимфомой клеток мантийной зоны.

Люди пожилого возраста.

Для оценки фармакокинетики у пациентов пожилого возраста специальных клинических исследований не проводили. Популяционный анализ фармакокинетики охватывал пациентов в возрасте от 39 до 85 лет и его результаты свидетельствуют о том, что возраст не влияет на клиренс леналидомиду(экспозицию в плазме крови). Учитывая повышенную вероятность нарушения функций почек в пожилом возрасте, следует соблюдать осторожность при подборе дозы препарата и осуществлять тщательный контроль функции почек на фоне терапии.

Пациенты с нарушениями функции почек.

Фармакокинетику леналидомиду изучали на субъектах с почечной недостаточностью при незлокачественных патологиях. В этом исследовании для классификации функции почек использовали два метода: измерение клиренса креатинина в моче в течение 24 часов и оценка клиренса креатинина за формулой Кокрофта-Голта. Результаты показывают, что при снижении функции почек(< 50 мл/хв) общий клиренс леналидомиду уменьшается пропорционально к увеличению площади под кривой "концентрация-время"(AUC).

AUC была увеличена приблизительно в 2,5, 4 и 5 разы у пациентов с умеренной почечной недостаточностью, тяжелой почечной недостаточностью и терминальной стадией почечной недостаточности, соответственно сравнительно с группой, которая сочетала пациентов с нормальной функцией почек и пациентов с умеренным нарушением функции почек. Период полувыведения леналидомиду увеличивался с приблизительно 3,5 часа у субъектов из КК > 50 мл/хв к больше чем 9 часы у субъектов со сниженной функцией почек < 50 мл/мин. Однако почечная недостаточность не изменяет пероральную абсорбцию леналидомиду. Cmax был одинаков и у здоровых субъектов, и у пациентов с почечной недостаточностью. Приблизительно 30 % лекарственного средства выводится во время одного 4-часового сеанса гемодиализа. Рекомендованная корректировка дозы для пациентов с нарушением функции почек описана в разделе "Способ применения и дозы".

Пациенты с нарушениями функции печенки.

Популяционный анализ фармакокинетики охватывал пациентов с легким нарушением функции печенки(N=3D16, общий билирубин от > 1 до ≤ 1,5 x ВМН(верхний предел нормы) или АСТ > ВМН) и его результаты свидетельствуют о том, что легкое нарушение функции печенки не влияет на клиренс леналидомиду(экспозицию в плазме крови). Нет доступных данных о применении препарата пациентам с нарушениями функции печенки от умеренного к тяжелому степеней.

Другие внутренние факторы.

Популяционный анализ фармакокинетики продемонстрировал, что масса тела(33-135 кг), пол, раса и тип гематологической злокачественной опухоли(множественная миелома, миелодиспластичний синдром или мантийноклитинна лимфома) не имеют клинически значимого влияния на клиренс леналидомиду у взрослых пациентов.

Клинические характеристики

Показание

Множественная миелома(ММ).

В качестве монотерапии Ленангио показан для пидтримуючего лечения у взрослых пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой, которые перенесли трансплантацию аутологичних стволовых клеток.

Ленангио в составе комбинированной терапии показан для лечения взрослых пациентов из раньше нелеченой множественной миеломой, которым противопоказанная трансплантация.

Ленангио в комбинации с дексаметазоном показан для лечения взрослых пациентов с множественной миеломой, которые получили по меньшей мере одну линию предыдущей терапии.

Мієлодиспластичні синдромы(МДС).

В качестве монотерапии Ленангио показан для лечения взрослых пациентов из трансфузийно зависимой анемией в результате низького- или промижного- 1 риска возникновения миелодиспластичного синдрома(МСД), связанных с изолированной делециею 5q цитогенетической аномалией, когда другие варианты лечения являются недостаточными или неприемлемыми.

Лимфома клеток мантийной зоны(ЛКМЗ).

В качестве монотерапии Ленангио показан для лечения взрослых пациентов с рецидивирующей или рефрактерной лимфой клеток мантийной зоны.

Противопоказание

- Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ(см. раздел "Состав");

- Период беременности;

- Репродуктивный возраст у женщин, кроме тех, которые придерживаются всех условий "Программы предупреждения беременности"(см. разделы "Особенные меры безопасности" и "Применения в период беременности или кормления груддю").

Особенные меры безопасности

Беременность.

Леналідомід - структурный аналог талидомиду. Талідомід является известным человеческим тератогеном, который может приводить к тяжелым, угрожающим для жизни врожденным дефектам. Экспериментальные исследования леналидомиду на обезьянах показали результаты, похожие с результатами, описанными для талидомиду(см. раздел "Применения в период беременности или кормления груддю"). Если леналидомид принимать в период беременности, то ожидается его тератогенное действие.

Условий "Программы предупреждения беременности" должны придерживаться все пациентки, за исключением наличия надежных свидетельств того, что пациентка не имеет способности к деторождению.

Критерии для женщин, которые не имеют способности к деторождению.

Женщина-пациент или женщина-партнер мужчины-пациента считается таким, который может иметь детей, если только она не отвечает как минимум одному из следующих критериев :

- Возраст ≥ 50 годы и, соответственно, имеет аменорею ≥ 1 года*;

- Преждевременное угасание функции яичников, которая подтверждается специалистом гинекологом;

- Предыдущая двусторонняя сальпинго-оофоректомия или гистеректомия в анамнезе;

- XY генотип, синдром Тернера, агенезия матки.

* Аменорея после лечения рака или в период лактации не исключает наличия репродуктивного потенциала.

Консультирование.

Для женщин репродуктивного возраста леналидомид противопоказанный, если не все из следующих условий выполнены:

- пациентка понимает ожидаемый тератогенный риск для нерожденного ребенка;

- пациентка понимает необходимость непрерывного применения эффективных методов контрацепции в течение 4 недель до начала лечения, в течение всего курса лечения и 4 недели после окончания лечения леналидомидом;

- даже если женщина репродуктивного возраста имеет аменорею, она должна придерживаться всех советов относительно эффективной контрацепции;

- пациентка должна быть в состоянии придерживаться эффективных контрацептивных мероприятий;

- пациентка должна быть поинформирована и понимает возможные последствия беременности и необходимость в быстрой консультации, если существует риск забеременеть;

- пациентка понимает необходимость начать лечение леналидомидом сразу после негативного теста на беременность;

- пациентка понимает и соглашается проходить тест на беременность каждые 4 недели, за исключением тех случаев, когда есть подтвержденная стерилизация маточных труб;

- пациентка признает, что понимает опасность и необходимость в мерах предосторожностей, связанных с применением леналидомиду.

Что касается мужчин, которые принимают леналидомид, то фармакокинетични данные показали, что во время лечения леналидомид присутствующий в семенной жидкости на предельно низком уровне, и у здоровых мужчин не оказывается в течение 3 дней после прекращения лечения. В качестве меры пресечения все пациенты мужского пола, которые принимают леналидомид, должны отвечать таким требованиям:

- понимать ожидаемый тератогенный риск при половых отношениях с беременной женщиной или женщиной репродуктивного возраста;

- понимать необходимость в использовании презерватива при половых отношениях с беременной женщиной или женщиной репродуктивного возраста без применения эффективных методов контрацепции(даже если мужчина после вазэктомии) в течение периода лечения и в течение 1 недели после временного прекращения терапии та/або прекращения лечения;

- понимать, что если его партнерша забеременеет, пока он принимает леналидомид или вскоре после того, как он перестал его принимать, то он должен немедленно сообщить об этом своему врачу. Также рекомендуется направить женщины-партнера к врачу, который специализируется или имеет опыт из тератологии, для оценки рисков и получения рекомендаций.

Лицо, которое назначает рецептурные лекарственные средства, должно гарантировать для женщин репродуктивного возраста, что:

- пациент придерживается условий "Программы предупреждения беременности", в частности подтверждение, что она должным образом понимает проблему;

- пациент признал вышеупомянутые условия.

Контрацепция.

Женщины репродуктивного возраста должны применять один эффективный метод контрацепции в течение 4-х недель до начала лечения, во время всего курса лечения и до 4-х недель после окончания лечения леналидомидом даже в случае временного прекращения терапии, кроме случая, когда пациент подтверждает абсолютное и непрерывное содержание от приема препарата в течение месяца. Если эффективная контрацепция не достигнута, то пациентку нужно направить к медицинскому работнику, который имеет надлежащую квалификацию для консультирования по вопросам эффективной контрацепции, чтобы ее начать.

К приемлемым методам контрацепции относятся:

- импланти;

- внутриматочная левоноргестрел-рилизинг система(ВМС);

- лекарственные средства медроксипрогестерону ацетата;

- трубная стерилизация;

- вазэктомия партнера(вазэктомия должна быть подтвержденной двумя негативными анализами семенной жидкости);

- прогестеронвмисни оральные контрацептивы, которые подавляют овуляцию(дезогестрел).

Применять комбинированные оральные контрацептивы не рекомендуется пациентам с множественной миеломой, которые принимают леналидомид в составе комбинированной терапии, и меньшей мерой пациентам с множественной миеломой, миелодиспластичним синдромом и мантийноклитинной лимфомой, что принимают леналидомид в качестве монотерапии, через повышенный риск развития венозной тромбоэмболии. Если пациентка теперь использует комбинированные оральные контрацептивы, то она должна перейти на один из методов, которые отмечены выше. Риск венозной тромбоэмболии длится в течение 4-6 недель после прекращения приема комбинированных пероральных контрацептивов. Эффективность противозачаточных стероидных средств может быть снижена при одновременной терапии с дексаметазоном(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Применения имплантив и внутриматочных левоноргестрел-рилизинг систем связано с повышенным риском инфицирования во время установления и нерегулярными влагалищными кровотечениями. Пациентам, особенно с нейтропенией, нужно особенно внимательно рассматривать профилактическое применение антибиотиков.

ВМС с содержимым меди обычно не рекомендуется через потенциальный риск инфицирования во время введения и менструального кровотечения, которое может ухудшить состояние пациенток с нейтропенией или тромбоцитопенией.

Тест на беременность.

В соответствии с местной практикой, тест на беременность у женщин репродуктивного возраста нужно выполнять под медицинским надзором в соответствии с отмеченным ниже. Минимальная чувствительность теста должна представлять 25 мМО/мл. Это требование касается и женщин репродуктивного возраста, которые практикуют абсолютное и длительное содержание. Тест на беременность, выдача рецепта и выдача препарата должны происходить в один и тот же день. Выдача леналидомиду женщинам репродуктивного возраста должна происходить в течение 7 дней после выдачи рецепта.

К началу лечения.

Тест на беременность должен выполняться под медицинским надзором во время консультирования, когда леналидомид уже назначен, или за три дня до посещения врача, который назначает рецептурные препараты, если пациентка пользовалась эффективными методами контрацепции не меньше 4-ые последние недели. Когда она начинает лечение леналидомидом, то тест на беременность должен гарантировать, что женщина не беременна.

Дальнейшее лечение и завершение лечения.

Тест на беременность следует повторять под медицинским надзором каждые 4 недели, охватывая 4 недели после окончания лечения, за исключением случая, когда есть подтверждение трубной стерилизации. Данные тесты на беременность следует проводить в день назначения или за 3 дни до посещения врача, который назначает рецептурные препараты.

Мужчины.

Леналідомід в крайне низких концентрациях присутствующий в семенной жидкости во время лечения и у здоровых мужчин не оказывается еще 3 дни после прекращения приема. В качестве меры пресечения, а также с учетом определенных групп населения, которые имеют нарушение функции почек и удлинения времени элиминации лекарственных средств, все пациенты мужского пола, которые принимают леналидомид, должны использовать презервативы в течение периода лечения, во время временного прекращения лечения и в течение 1 недели после прекращения лечения, если их партнерша беременна или способна к репродукции и не применяет эффективные методы контрацепции(даже если мужчину провели операцию вазэктомии).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Стимуляторы эритропоэза или другие агенты, которые могут увеличить риск возникновения тромбоза(например, такие как заместительная гормональная терапия), следует применять с осторожностью пациентам с множественной миеломой, которые получают леналидомид с дексаметазоном(см. разделы "Особенные меры безопасности" и "Побочні реакции").

Пероральные контрацептивы.

Ни одного исследования врачебного взаимодействия с пероральными контрацептивами не проводили. Леналідомід не является индуктором ферментов. В исследованиях in vitro на гепатоцитах человека леналидомид в разных испытанных концентрациях не индуктирует цитохромы CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4/5. Потому при использовании одного леналидомиду не ожидается появление индукции, которая может приводить к снижению эффективности лекарственных средств, в частности и гормональных контрацептивов. Однако дексаметазон, как известно, является слабым или умеренным индуктором CYP3A4 и, вероятно, также влияет на другие ферменты, а также транспортеры. Не исключается, что эффективность пероральной контрацепции может снижаться в течение лечения. Для эффективного предупреждения беременности необходимо использовать средства, отмеченные в Программе предупреждения беременности(см. разделы "Особенные меры безопасности" и "Применения в период беременности или кормления груддю").

Варфарин.

Одновременный прием нескольких доз леналидомиду по 10 мг не влияет на фармакокинетику одноразовой дозы R - и S- варфарину. Одновременный прием одноразовой дозы 25 мг варфарину не влияет на фармакокинетику леналидомиду. Однако неизвестно, или есть взаимодействие при клиническом приложении(сопутствующая терапия с дексаметазоном). Дексаметазон является слабым или умеренным индуктором ферментов и о его влиянии на варфарин ничего неизвестно. Во время лечения рекомендуется тщательный контроль концентрации варфарину.

Дигоксин.

Одновременное применение леналидомиду в дозе 10 мг/сутки с дигоксином повышает содержимое дигоксина в плазме крови(0,5 мг, разовая доза) на 14 % с 90 % ДІ(доверительный интервал) [0,52 %-28,2 %]. Неизвестно, или будет эффект отличаться во время применения в клинической практике(высшие дозы леналидомиду в сочетании с дексаметазоном). Следовательно, во время лечения леналидомидом рекомендуется проводить мониторинг концентрации дигоксина.

Статини.

Существует повышенный риск развития рабдомиолизу при применении статинив из леналидомидом. В связи с этим в первые недели лечения рекомендуется проводить тщательный клинический и лабораторный мониторинг.

Дексаметазон.

Одновременное применение одной или нескольких доз дексаметазона(40 мг 1 раз в сутки) не имеет клинически значимого влияния на фармакокинетику многократного приема леналидомиду(25 мг/сутки).

Взаимодействие с ингибиторами P- гликопротеина(P - gp).

Леналідомід in vitro является субстратом для P - gp, а не его ингибитором. Одновременное применение нескольких доз сильного Р- gp ингибитора хинидина(600 мг 2 разы на сутки) или умеренного P - gp ингибитора/субказнь темсиролимуса(25 мг) не имеет клинически значимого эффекта на фармакокинетику леналидомиду(25 мг/сутки). Одновременное применение леналидомиду не изменяет фармакокинетику темсиролимусу.

Особенности применения

Дополнительные мероприятия.

Пациенты не должны передавать это лекарственное средство другим лицам и повернуть неиспользованные капсулы к медицинскому заведению после окончания лечения.

Пациентам не следует быть донорами во время лечения и в течение 1 недели после прекращения приема леналидомиду.

Ограничение в применении и выдаче лекарственного средства.

Врач должен информировать пациентов мужского и женского пола о тератогенном риске леналидомиду и строгих мерах относительно предупреждения беременности, как отмечено в Программе предупреждения беременности(см. разделы "Особенные меры безопасности" и "Применения в период беременности или кормления груддю"). Тест на беременность, назначение лечения и выдачу лекарственного средства следует проводить в один и тот же день. Выдача леналидомиду женщинам репродуктивного возраста должна происходить в течение 7 дней после назначения лечения и получения негативного результата теста на беременность. Выдача лекарственного средства женщинам с сохраненной способностью к деторождению должна проводиться не более чем на 4 недели лечения, всем другим категориям пациентов - не более чем на 12 недели.

Другие специальные предупреждения и меры предосторожностей при использовании.

Сердечно-сосудистые расстройства.

Инфаркт миокарда.

Известно, что инфаркт миокарда был зарегистрирован у пациентов, которые получали леналидомид, особенно в тех, которые имели известные факторы риска, и в течение первых 12 месяцы при применении в сочетании с дексаметазоном. По состоянию пациентов, которые имеют известные факторы риска, в частности наличие тромбоза в анамнезе, необходимо внимательно следить и принять меры предосторожностей для того, чтобы попробовать возвести к минимуму все факторы риска, которые могут быть модифицированы(например, курение, артериальная гипертензия, гиперлипидемия).

Венозная и артериальная тромбоэмболия.

У пациентов с множественной миеломой соединенное использование леналидомиду с дексаметазоном связано с повышением риска развития венозной тромбоэмболии(преимущественно тромбоз глубоких вен и эмболия легочной артерии) и артериальной тромбоэмболии(преимущественно инфаркт миокарда и цереброваскулярные нарушения), которое отмечается меньшей мерой при лечении леналидомидом в сочетании с мелфаланом и преднизолоном(см. разделы "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий" и "Побочні реакции"). У пациентов с миелодиспластичним синдромом, множественной миеломой, лимфомой клеток мантийной зоны лечения во время монотерапии леналидомидом было связано с риском возникновения венозной тромбоэмболии(преимущественно тромбоз глубоких вен и эмболия легочной артерии), но меньшей мерой, чем у пациентов с множественной миеломой, которых лечат леналидомидом в составе комбинированной терапии. Риск возникновения артериальных тромбоэмболических событий у пациентов с множественной миеломой является ниже при монотерапии леналидомидом, чем при лечении леналидомидом в составе комбинированной терапии. Соответственно, по состоянию пациентов, которые имеют известные факторы риска развития тромбоэмболии, в частности наличие тромбоза в анамнезе, необходимо внимательно следить. Должны быть приняты меры предосторожностей для того, чтобы попробовать возвести к минимуму все факторы риска, которые могут быть модифицированы(например, курение, артериальная гипертензия, гиперлипидемия). Сопутствующее применение стимуляторов эритропоэза или наличие в анамнезе случаев тромбоэмболии также может повышать риск развития тромбозов у таких пациентов. Следовательно, стимуляторы эритропоэза или другие агенты, которые могут увеличить риск возникновения тромбоза(например, такие как заместительная гормональная терапия), следует применять с осторожностью пациентам с множественной миеломой, которые получают леналидомид с дексаметазоном. При концентрации гемоглобина свыше 12 г/дл нужно прекратить использование стимуляторов эритропоэза.

Пациентам и врачам рекомендуется следить по признакам и симптомам тромбоэмболии. Пациентам следует дать указание обратиться к врачу при развитии таких симптомов как затрудненное дыхание, боль в груди, отек руки или ноги. Рекомендуется применять антитромботические лекарственные средства для профилактики венозных тромбоэмболий, особенно пациентам с дополнительными факторами риска тромбообразования. Решение об использовании антитромботических лекарственных средств в профилактических целях должно быть принято только после тщательной оценки основных факторов риска отдельного пациента.

Если у пациента возникает любое тромбоэмболическое осложнение, то лечение следует немедленно прекратить и начать проведение стандартной антикоагулянтной терапии. После стабилизации состояния пациента на фоне лечения антикоагулянтами и устранения всех тромбоэмболических осложнений, лечения леналидомидом может быть заново начато с начальной дозы в зависимости от оценки риск/польза. Пациенту следует продолжать антикоагулянтную терапию в течение курса лечения леналидомидом.

Нейтропения и тромбоцитопения.

Тяжелыми дозолимитуючими токсичными явлениями, которые могут быть вызваны леналидомидом есть нейтропения и тромбоцитопения. Полный анализ крови, включительно с подсчетом лейкоцитов с определением лейкоцитарной формулы, количества тромбоцитов, гемоглобина и гематокрита, следует выполнять перед началом терапии, еженедельно в течение первых 8 недели лечение леналидомидом и потом ежемесячно для мониторинга цитопении. У пациентов с лимфомой клеток мантийной зоны исследования следует выполнять каждые две недели в циклах 3,4 и потом в начале каждого цикла. При развитии нейтропении может понадобиться снижение дозы(см. раздел "Способ применения и дозы"). В случае развития нейтропении врач должен рассмотреть вопрос об использовании факторов роста. Пациентам следует рекомендовать немедленно сообщать о появлении фебрильних эпизодов. Пациентам и врачам следует быть осторожными относительно появления признаков или симптомов кровотечения, включая петехии, носовые кровотечения. Особенная внимательность должна быть к пациентам, которые получают сопутствующее лечение лекарственными средствами, которые могут вызывать возникновение кровотечений(см. раздел "Побочные реакции"). Одновременное применение леналидомиду с другими миелосупрессивными агентами следует проводить с осторожностью.

· Впервые диагностирована множественная миелома у пациентов, которые перенесли трансплантацию аутологичних стволовых клеток и которые получают лечение леналидомидом.

Нейтропения 3 и 4 степени наблюдалась с большей частотой в группе приема леналидомиду сравнительно с группой плацебо в двух исследованиях, которые оценивали пидтримуюче лечение леналидомидом у пациентов из впервые диагностировано множественной миеломой, которые перенесли трансплантацию аутологичних стволовых клеток. Фебрильна нейтропения 4 степени наблюдалась с одинаковой частотой в группе пидтримуючего лечения леналидомидом и в группе плацебо. Пациентам следует сообщать сразу после возникновения фебрильних эпизодов, поскольку может возникнуть потребность в прекращении лечения та/або изменении дозирования препарата. Пациентам и врачам следует быть осторожными относительно появления признаков или симптомов кровотечения, включая петехии, носовые кровотечения. Особенная внимательность должна быть к пациентам, которые получают сопутствующее лечение лекарственными средствами, которые могут повлечь возникновение кровотечений.

- Впервые диагностирована множественная миелома у пациентов, которые получают лечение леналидомидом в комбинации с низкими дозами дексаметазона и которым не показанная трансплантация.

Нейтропения IV степени наблюдалась в группе, которая принимала леналидомид в комбинации с низкими дозами дексаметазона, меньшей мерой, чем в группе сравнения. Эпизоды фебрильной нейтропении IV степени согласовались с группой сравнения. Пациентам следует рекомендовать немедленно сообщать о появлении фебрильних эпизодов, из-за чего может понадобиться снижение дозы.

Тромбоцитопения III - IV степени наблюдалась меньшей мерой в группах Rd и Rd18, что получали лечение, чем в группе сравнения(соответственно 8,1 % против 11,1 %). Пациентам и врачам следует следить по признакам и симптомам кровотечения, в частности за петехиями и носовыми кровотечениями, особенно у пациентов, которые одновременно получают лекарственные средства, которые могут повлечь кровотечение.

- Недавно диагностирована множественная миелома у пациентов, которым не показанная трансплантация и которые получали лечение леналидомидом в комбинации из мелфаланом и преднизолоном.

Комбинация леналидомиду из мелфаланом и преднизолоном в клинических испытаниях с участием пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой связана с высшей частотой возникновения нейтропении IV степени. Эпизоды фебрильной нейтропении IV степени наблюдались редко.

Применение комбинации леналидомиду из мелфаланом и преднизолоном у пациентов с множественной миеломой связанное с высшей частотой возникновение тромбоцитопении III - IV степени. Пациентам и врачам стоит следить по признакам и симптомам кровотечения, в частности за петехиями и носовыми кровотечениями, особенно у пациентов, которые одновременно получают лекарственные препараты, которые могут повлечь кровотечение.

- Множественная миелома из по меньшей мере одной предыдущей линией терапии.

Применение комбинации леналидомиду с дексаметазоном у пациентов с множественной миеломой, что раньше получили по крайней мере один курс терапии, связанная с высшей частотой нейтропении IV степени(5,1 % в группе, которая получала лечение леналидомидом/дексаметазоном, сравнительно с 0,6 % в группе, которая получала плацебо/дексаметазон); эпизоды фебрильной нейтропении IV степени наблюдались редко(0,6 % в группе, которая получала лечение леналидомидом/дексаметазоном, сравнительно с 0,0 % в группе, которая получала плацебо/дексаметазон). Пациентам следует рекомендовать немедленно сообщать о фебрильни эпизодах медицинским работникам. Может понадобиться снижение дозы. В случае нейтропении - врач должен рассмотреть вопрос об использовании факторов роста.

Применение комбинации леналидомиду с дексаметазоном при множественной миеломе связанное с высшей частотой возникновение тромбоцитопении III - IV степени(9,9 % и 1,4 % соответственно в группе, которая получала лечение леналидомидом/дексаметазоном, сравнительно с 2,3 % и 0,0 % в группе, которая получала плацебо/дексаметазон). Пациентам и врачам стоит следить по признакам и симптомам кровотечения, включительно с петехиями и носовыми кровотечениями, особенно у пациентов, которые одновременно получают лечение лекарственными препаратами, которые могут повлечь кровотечение.

- Мієлодиспластичні синдромы.

Лечение леналидомидом миелодиспластичних синдромов связанное с высшей частотой возникновение нейтропении и тромбоцитопении III - IV степени сравнительно с пациентами, которые получали плацебо.

Лимфома клеток мантийной зоны.

Лечение леналидомидом ассоциируемое с высшей частотой возникновение нейтропении ІІІ и IV степени сравнительно с пациентами контрольной группы.

Инфекции из или без нейтропении.

Пациенты с множественной миеломой склонны к развитию инфекций, включая пневмонию. Высшая частота инфекций наблюдалась при сочетании леналидомиду с дексаметазоном, чем при сочетании из мелфаланом, преднизолоном или талидомидом(MПT) у пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой(ВДММ), которым не показанная трансплантация, и при проведении пидтримуючеи терапии леналидомидом сравнительно с плацебо у пациентов из ВДММ, которые перенесли трансплантацию аутологичних стволовых клеток. Инфекционные осложнения III степени тяжести наблюдались при нейтропении меньше чем в трети пациентов. Состояние пациентов с известными факторами риска развития инфекционных осложнений следует тщательным образом контролировать. Всем пациентам следует рекомендовать немедленно обратиться к врачу при первых признаках инфекции(например, кашель, лихорадка), что позволяет за счет быстро начатого лечения уменьшить ее выраженность.

Сообщали о случаях реактивации вирусных инфекций у пациентов, которые получали лечение леналидомидом, включая серьезные случаи оперизувального герпеса или реактивации вируса гепатита В(HBV), некоторые - с летальными последствиями. Реактивація вируса оперизувального герпеса в некоторых случаях приводила к возникновению дисеминованого оперизувального герпеса, менингиту, вызванному этим вирусом, офтальмогерпесу, что требовало временного или постоянного прекращения применения леналидомиду и соответствующего противовирусного лечения. Реже сообщали о реактивацию вирусу гепатита В у пациентов, которые раньше были инфицированы вирусом гепатита В(HBV) на фоне лечения леналидомидом. В некоторых случаях наблюдали прогресс к острой печеночной недостаточности, что приводило к прекращению применения леналидомиду и соответствующего противовирусного лечения. Перед началом лечения леналидомидом пациентам следует пройти лабораторные обследования на статус инфицирования вирусом гепатита B. Пациентам с лабораторно подтвержденным инфицированием вируса гепатита В рекомендованная консультация врача-инфекциониста, который имеет опыт лечения вирусного гепатита В. Следует соблюдать осторожность при назначении леналидомиду пациентам, раньше инфицированным вирусом гепатита В, включая пациентов, которые есть anti, - HBc- позитивными, но HBsAg- негативными. По состоянию таких пациентов следует внимательно наблюдать на предмет выявления признаков и симптомов активации HBV- инфекции во время проведения терапии.

Пациенты с нарушениями функции почек.

Учитывая, что леналидомид в значительной степени выводится из организма почками, у пациентов с почечной недостаточностью следует проявлять осторожность в выборе дозы, а также рекомендуется проводить мониторинг функции почек(см. раздел "Способ применения и дозы").

Нарушение функций щитовидной железы.

Известно о случаях гипотиреоза и гипертиреоза. Контроль сопутствующих состояний, которые могут влиять на функцию щитообразной железы, считается наиболее приемлемым перед началом лечения. Рекомендуется проводить оценку функции щитовидной железы перед началом лечения и регулярно во время лечения на фоне применения лекарственного средства.

Периферическая нейропатия.

Леналідомід структурно связан с талидомидом, который, как известно, вызывает серьезные периферические нейропатии. При длительном применении леналидомиду для лечения впервые диагностированной множественной миеломы не было зафиксировано повышение частоты возникновения периферической нейропатии.

Реакция "опухолевой вспышки" и синдром лизиса опухоли.

Поскольку леналидомид имеет противоопухолевую активность, может возникнуть такое осложнение как синдром лизиса опухоли(СЛП). СЛП и реакция "опухолевой вспышки"(РПС) обычно наблюдается у пациентов с хроническим лимфолейкозом(ХЛЛ), а иногда - у пациентов с лимфомами, которые раньше получали лечение леналидомидом. Во время лечения леналидомидом были зарегистрированы летальные случаи от СЛП. Пациентами, склонными к риску развития СЛП и РПС, являются те, кто имеет высокую опухолевую нагрузку еще к началу лечения. Следует соблюдать осторожность при лечении этих пациентов леналидомидом. За этими пациентами нужно внимательно следить, особенно в течение первого цикла или при повышении дозы, и в случае необходимости принимать соответствующие меры. Есть одиночные сообщения о СЛП у пациентов с множественной миеломой, которые получали лечение леналидомидом, и нет ни одного сообщения о СЛП у пациентов, которые получали лечение леналидомидом при миелодиспластичному синдроме.

Опухолевая нагрузка.

- Лимфома клеток мантийной зоны.

Леналідомід не рекомендуется для лечения пациентов с высокой опухолевой нагрузкой, если доступные альтернативные варианты лечения.

Пациентам с большой опухолевой нагрузкой нужно внимательно следить за побочными реакциями, в частности за реакциями "опухолевой вспышки"(РПС) (см. раздел "Способ применения и дозы"). Также, по данным исследования среди пациентов с большой опухолевой нагрузкой существует повышенный риск летальности в начале лечения.

Высокая опухолевая нагрузка - это по меньшей мере одна ячейка ≥ 5 см в диаметре или 3 ячейки ≥ 3 см в диаметре.

Реакция "опухолевой вспышки".

- Лимфома клеток мантийной зоны.

Рекомендуется проводить тщательный мониторинг и оценку на предмет РПС. Пациенты с диагностированным высоким Международным прогностическим индексом мантийноклитинной лимфомы(МПІМ) или генерализуемой лимфаденопатии(по меньшей мере одна ячейка ≥ 7 см в наибольшем диаметре), что находятся на начальном уровне, подпадают под риск развития РПС. Реакция "опухолевой вспышки" может имитировать прогресс заболевания(ПО). Пациенты, которые столкнулись из РПС, получали терапию кортикостероидами, нестероидными противовоспалительными препаратами(НПЗП) та/або наркотическими анальгетиками для лечения симптомов РПС. Решение о начале терапии РПС должно быть сделано после тщательного клинического обследования конкретного пациента.

Аллергические реакции.

Известно о случаях аллергических реакций/реакций гиперчувствительности у пациентов, которые получали лечение леналидомидом. За пациентами, которые раньше имели аллергические реакции во время лечения талидомидом, следует тщательным образом наблюдать, поскольку в литературе сообщали о возможных перекрестных реакциях между леналидомидом и талидомидом.

Тяжелые кожные реакции.

Сообщали о синдроме Стівенса-Джонсона(ССД), токсичный эпидермальный некролиз(ТЕН) и медикаментозную кожную реакцию с эозинофилией и системными проявлениями(DRESS) при применении леналидомиду. Пациенты должны быть поинформированы врачами о признаках или симптомах этих реакций и должны немедленно сообщать медицинским работникам в случае развития таких симптомов. Леналідомід нужно отменить при ексфолиативному или буллезном дерматите, или при подозрении на ССД, ТЕН или DRESS. Возобновление лечения возможно только после исчезновения этих реакций. Временное прекращение лечения или отмена леналидомиду также может рассматриваться и при других видах кожных реакций, в зависимости от тяжести. Лечение леналидомидом нельзя назначать пациентам, в анамнезе которых есть указания на тяжелые кожные реакции на фоне применения талидомиду.

Неиспользованные капсулы.

Пациенты не должны передавать это лекарственное средство другим лицам. Необходимо повернуть неиспользованные капсулы к медицинскому заведению после окончания лечения.

Первичные злокачественные опухоли другой локализации.

В клинических исследованиях отмечена высшая частота возникновения первичных злокачественных опухолей другой локализации(ПЗПІЛ) у пациентов, которые раньше лечились леналидомидом и дексаметазоном сравнительно с контрольной группой. Неінвазивні ПЗПІЛ включают базилому или плоскоклеточный рак кожи. Большинство инвазивных ПЗПІЛ относились к солидным опухолям.

В клинических исследованиях впервые диагностированной множественной миеломы у пациентов, которые не подпадают под критерии для проведения трансплантации, наблюдалось 4,9-кратное увеличение заболеваемости гематологическими формами ПЗПІЛ(случаи ГМЛ, МДС) у пациентов, которые получают лечение леналидомидом в комбинации из мелфаланом и преднизолоном к прогрессу сравнительно с мелфаланом в комбинации с преднизолоном. 2,12-кратное увеличение заболеваемости солидных ПЗПІЛ наблюдалось у пациентов, которые получали лечение леналидомидом(9 циклы) в комбинации из мелфаланом и преднизолоном, сравнительно с мелфаланом в сочетании с преднизолоном.

У пациентов, которые получали леналидомид в комбинации с дексаметазоном к прогрессу или в течение 18 месяцев, рост заболеваемости на гематологические ПЗПІЛ не был повышенным сравнительно с пациентами, которые получали лечение талидомидом в комбинации из мелфаланом и преднизолоном. 1,3-кратное увеличение заболеваемости солидных опухолей ПЗПІЛ наблюдалось у пациентов, которые получали лечение леналидомидом в комбинации с дексаметазоном к прогрессу или в течение 18 месяцев, сравнительно с пациентами, которые получали лечение талидомидом в комбинации из мелфаланом и преднизолоном.

Повышенный риск возникновения первичных злокачественных опухолей другой локализации, связанных из леналидомидом, спивставний из ВДММ после перенесенной аутологичной трансплантации стволовых клеток. Поскольку риск не достаточно изучен, следует учитывать это при рассмотрении и использовании препарата в такой ситуации.

Риск возникновения гематологических злокачественных заболеваний, особенно ГМЛ, ДМС, В-клітинних злокачественных новообразований(включая лимфому Ходжкіна) был выше в группе приема леналидомиду, чем в группе плацебо. Частота возникновения солидных опухолей, ПЗПІЛ была выше в группе лечения леналидомидом, чем в группе плацебо.

Риск возникновения гематологических ПЗПІЛ необходимо учитывать перед началом лечения лекарственным средством или в комбинации из мелфаланом, или сразу после применения высоких доз мелфалану и проведение ТАСК. Врачи должны тщательным образом оценивать состояние пациентов к и во время лечения, используя стандартный скрининг на рак для выявления ПЗПІЛ и своевременного лечения.

Прогресс к острому миелоидного лейкозу при низком и середнему- 1 риска миелодиспластичного синдрома.

- Кариотип.

Базовые переменные, включительно с цитогенетическим комплексом, ассоциируются с прогрессом острого миелоидного лейкоза(ГМЛ) у тех пациентов, которые зависят от трасфузий и имеют генетическую аномалию Del(5q).

- Статус ТР53.

Мутация ТР53 присутствующая в 20-25 % Del 5q пациенты низкого риска МДС и связывается с увеличением риска прогресса к острому миелоидного лейкозу(ГМЛ).

Прогресс к другим злокачественным новообразованиям при лимфоме клеток мантийной зоны.

Лимфома клеток мантийной зоны, ГМЛ, B- клеточные лейкози и немеланомний рак кожи(НМРШ) является потенциальным риском.

Печеночные расстройства.

Печеночная недостаточность, в частности с летальным следствием, была зарегистрирована у пациентов, которые получали леналидомид в комбинированной терапии, : сообщали об острой печеночной недостаточности, токсичном гепатите, цитолитическом гепатите, холестатическом гепатите и смешан цитолитический/холестатический гепатит. Механизм тяжелой медикаментозной гепатотоксичности остается неизвестным, хотя в некоторых случаях предыдущие вирусные заболевания печенки, повышенный уровень ферментов печенки, и, возможно, лечение антибиотиками могут быть факторами риска.

Часто сообщали об аномальных печеночных пробах, которые имели, как правило, бессимптомный ход и возвращались к норме при прекращении приема лекарственного средства. После возвращения параметров до начального уровня может быть рассмотрено возобновление лечения в меньшей дозе.

Леналідомід выводится почками. Важно корректировать дозу у пациентов с нарушением функции почек для того, чтобы избежать такой концентрации в плазме крови, которая может увеличить риск возникновения более тяжелых гематологических побочных реакций или гепатотоксичности. Контроль функций печенки особенно рекомендуется при наличии в анамнезе или множественной вирусной инфекции печенки, или при комбинации леналидомиду с лекарственными средствами, которые могут вызывать дисфункцию печенки.

Пациенты с впервые диагностированной множественной миеломой.

Наблюдался повышенный уровень непереносимости при применении комбинаций леналидомиду(побочные реакции III - IV степени, тяжелые побочные реакции, прекращения приема) у пациентов в возрасте от 75 лет, III стадии в соответствии с международной системой стадиювання(МСС), ЗС(общее положение) за СОГО(восточная объединенная группа онкологов США) ≤ 2 или КК < 60 мл/мин. Состояние пациентов должно быть тщательным образом оценено на предмет их способности переносить комбинации леналидомиду, с учетом возраста, стадии III по МСС, ЗС за СОГО ≤ 2 или КК < 60 мл/мин.

Катаракта.

Сообщали, что катаракта возникала чаще у пациентов, которые получали леналидомид в комбинации с дексаметазоном, в частности, при использовании в течение длительного времени. Рекомендуется регулярный мониторинг качества зрения.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Через тератогенный потенциал лечения леналидомидом следует назначать в рамках Программы предупреждение беременности, кроме доказаних случаев того, что пациенты не имеют способности к деторождению.

Женщины репродуктивного возраста/Контрацепция у мужчин и женщин

Женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективный метод контрацепции. Если у женщины, которая получала лечение леналидомидом, наступает беременность, то лечение нужно остановить, а пациентку направить к врачу, который специализируется или имеет опыт из тератологии, для оценки рисков и получения рекомендаций. Если забеременела женщина-партнер мужчины, который получает лечение леналидомидом, то рекомендуется направить женщины-партнера к врачу, который специализируется или имеет опыт из тератологии, для оценки рисков и получения рекомендаций.

Леналідомід во время лечения присутствующий в семенной жидкости в крайне низких концентрациях, и у здоровых мужчин не оказывается еще 3 дни после прекращения приема. В качестве меры пресечения, а также с учетом определенных групп населения, которые имеют нарушение функции почек и удлинения времени элиминации лекарственных средств, все пациенты мужского пола, которые принимают леналидомид, должны использовать презерватив в течение периода лечения, во время временного прекращения лечения и в течение 1 недели после прекращения лечения, если их партнерша беременна или способна к репродукции и не пользуется методами контрацепции.

Применение в период беременности.

Леналідомід - структурный аналог талидомиду. Талідомід является известным человеческим тератогеном, который может приводить к тяжелым, угрожающим для жизни врожденным дефектам.

Экспериментальные исследования леналидомиду на обезьянах показали результаты, похожие с результатами, описанными для талидомиду. Учитывая то что, леналидомид имеет тератогенный эффект, его приложение противопоказано в период беременности.

Применение при грудном выкармливании.

Теперь неизвестно, или проникает леналидомид в грудное молоко. Поэтому во время лечения леналидомидом следует прекратить грудное кормление.

Влияние на репродуктивную функцию.

В исследовании фертильности крыс на фоне приема леналидомиду в концентрациях до 500 мг/кг(что приблизительно в 200-500 разы превышает терапевтические дозы для человека по 25 мг и 10 мг, соответственно, опираясь на площадь поверхности тела) не отмечалось никакое негативное влияние на фертильность и не было выявлено токсичности на организм отчий.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Леналідомід имеет незначительное или умеренное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами. При использовании леналидомиду были зарегистрированы усталость, головокружение, сонливость, вертиго и нечеткость зрения. Поэтому при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами рекомендуется осторожность.

Способ применения и дозы

Лечение должно проходить под надзором врача, который имеет опыт проведения противоопухолевой терапии.

Для всех показаний, нижеприведенных, :

- доза должна быть модифицирована на основании клинических и лабораторных исследований(см. разделы "Особенные меры безопасности", "Особенности применения");

- для регулирования дозы пидчас лечения и повторного лечения рекомендовано откорректировать тромбоцитопению ІІІ, IV степени, нейтропению или другую токсичность ІІІ или IV степени, которая считается связанной с применением леналидомиду;

- в случае развития нейтропении следует учитывать использование факторов роста в лечении пациентов;

- если от пропущенной дозы миновало менее 12 часов, пациент может принять дозу. Если миновало больше 12 часов после пропущенной дозы, пациенту не следует принимать пропущенную дозу, но следующую дозу принять в назначенное время следующего дня.

Способ применения.

Пероральное приложение. Капсулы леналидомиду нужно принимать в одно и то же время в соответствии с графиком приема. Капсулы не должны быть открыты, сломанные или пожовани. Капсулы следует глотать целыми, желательно с водой, с едой или без еды. Рекомендуется нажимать только на один конец капсулы для удаления ее из блистера, тем же уменьшая риск деформации или разлому капсулы.

Дозирование.

Впервые диагностирована множественная миелома

Підтримуюча терапия леналидомидом у пациентов, которые перенесли трансплантацию аутологичних стволовых клеток(ASCT).

Підтримуючу терапию леналидомидом следует начать после надлежащего возобновления гематологических показателей после проведения ASCT у пациентов без признаков прогресса. Лечения леналидомидом не следует начинать, если абсолютное количество нейтрофилов(АКН) <1,0 х 109/л и/или количество тромбоцитов <75 х 109/л.

Рекомендованная доза.

Рекомендованная начальная доза леналидомиду 10 мг перорально, 1 раз в сутки, непрерывно(от 1 до 28 дней из повторяемых 28-дневных циклов), что принимают к прогрессу заболевания или непереносимости. После 3-х циклов пидтримуючеи терапии леналидомидом доза может быть увеличена до 15 мг перорально 1 раз в сутки, при условиях доброй переносимости.

Рекомендации по уменьшению дозы.

После 3 циклов лечения леналидомидом доза может быть увеличена до 15 мг перорально 1 раз в сутки при условиях доброй переносимости.

Тромбоцитопения.

Нейтропения.

* - На усмотрение врача, если нейтропения является единственной токсичностью при любом уровне дозирования, следует прибавить к лечению гранулоцитарный колониестимулюючий фактор(G - CSF) и поддерживать уровень дозирования леналидомиду.

Ленангио в комбинации с дексаметазоном к началу прогресса заболевания у пациентов, которым не показанная трансплантация.

Нельзя начинать лечение леналидомидом, если абсолютное количество нейтрофилов(АКН) менее 1,0 x 109/л та/або количество тромбоцитов менее 50 x 109/л.

Рекомендованная доза.

Рекомендованная начальная доза Ленангио представляет 25 мг перорально 1 раз в сутки с 1 по 21 день во время повторяемых 28-дневных циклов. Рекомендованная доза дексаметазона представляет 40 мг 1 раз в сутки перорально на 1, 8, 15 и 22 дни повторяемых 28-дневных циклов. Пациенты могут продолжать терапию Ленангио и дексаметазоном к началу прогресса заболевания или появления признаков непереносимости.

На основании клинических и лабораторных данных продолжается или изменяется режим дозирования лекарственного средства. Для пациентов в возрасте от 75 лет начальная доза дексаметазона представляет 20 мг/сутки на 1, 8, 15 и 22 дни каждого 28-дневного цикла. Рекомендованная доза Ленангио для пациентов с умеренной почечной недостаточностью представляет 10 мг 1 раз в сутки.

Рекомендованная корректировка дозы во время лечения или при его возобновлении.

Корректировка дозы, что приведено ниже, рекомендуется для управления тромбоцитопенией, нейтропенией III - IV степени или другими проявлениями токсичности III - IV степени, которые связаны с леналидомидом.

Этапы относительно уменьшения дозы.

* - Уменьшение дозы для обоих препаратов может быть применено независимо.

** - В случае необходимости применения дозы 2,5 мг - применять препарат в соответствующем дозировании.

Тромбоцитопения.

* - Если дозолимитуюча токсичность(ДЛТ) возникает до 15 дня циклу, то прием лекарственного средства нужно прекратить по меньшей мере к окончанию текущего 28-дневного цикла.

Нейтропения.

При нейтропении нужно рассмотреть применение пациенту препаратов фактора роста.

Если доза леналидомиду была снижена в связи с гематологической ДЛТ, то прием леналидомиду может быть возобновлен из следующего высшего уровня дозирования(вплоть до стартовой дозы) на усмотрение лечащего врача, если продолжение терапии леналидомидом/дексаметазоном привело к улучшению функции костного мозга(отсутствие ДЛТ в течение по крайней мере 2 последовательных циклов, и АКН ≥ 1 500/мкл, тромбоциты ≥ 100 000/мкл в начале нового цикла на текущем уровне дозы).

Леналідомід в комбинации из мелфаланом и преднизолоном с дальнейшей пидтримуючею монотерапией у пациентов, которым не показанная трансплантация.

Лечение леналидомидом нельзя начинать, если АКН < 1,5 х 109/литр та/або тромбоциты < 75 x 109/литр.

Рекомендованная доза.

Рекомендованная начальная доза леналидомиду представляет 10 мг/сутки перорально из 1-го по 21 день повторяемого 28-дневного цикла вплоть до 9 циклов, мелфалану - 0,18 мг/кг перорально из 1-го по 4 день 28-дневного цикла, преднизолона - 2 мг/кг перорально из 1-го по 4 день 28-дневного цикла. Пациенты, которые получили 9 циклы лечения или которые не в состоянии завершить комбинированную терапию в связи с непереносимостью лекарственного средства, лечатся только леналидомидом в дозе 10 мг/день перорально из 1-го по 21 день повторяемого 28-дневного цикла до начала прогресса заболевания. На основании клинических и лабораторных данных продолжается или изменяется режим дозирования лекарственного средства.

Рекомендованная корректировка дозы во время лечения или при его возобновлении.

Корректировка дозы, что приведено ниже, рекомендуется для управления тромбоцитопенией, нейтропенией III - IV степени или другими проявлениями токсичности III - IV степени, которые, как считается, касаются леналидомиду.

Этапы относительно уменьшения дозы.

* - В случае необходимости применения доз 2,5 мг или 7,5 мг - применять препарат в соответствующем дозировании.

** - Если нейтропения является единственным проявлением токсичности при любом уровне дозы, нужно прибавить к лечению гранулоцитарный колониестимулюючий фактор(г-КСФ) и поддерживать уровень дозы леналидомиду.

Тромбоцитопения.

Нейтропения.

* - Если пациент не получает терапию г-КСФ, то ее нужно начать. На 1-й день следующего цикла в случае необходимости продолжать лечение г-КСФ и поддерживать дозу мелфалану, если нейтропения была единственным проявлением ДЛТ. Иначе уменьшить на один уровень дозирование в начале следующего цикла.

При нейтропении нужно рассмотреть применение пациенту препаратов фактора роста.

Множественная миелома из по меньшей мере одной предыдущей линией терапии

Рекомендованная доза.

Рекомендованная начальная доза леналидомиду представляет 25 мг перорально 1 раз в сутки из 1-го по 21 день во время повторяемых 28-дневных циклов. Рекомендованная доза дексаметазона представляет 40 мг перорально 1 раз в сутки с 1 по 4, с 9 по 12 и с 17 по 20 день каждого 28-дневного цикла в течение первых 4 циклов терапии, а потом по 40 мг 1 раз в сутки из 1-го по 4 день каждые 28 дни. Режим дозирования лекарственного средства продолжается или изменяется на основании клинических и лабораторных данных. Врачу, который проводит лечение, следует тщательным образом оценивать выбор необходимой для лечения дозы дексаметазона с учетом состояния и статуса болезни пациента.

Нельзя начинать лечение леналидомидом, если АКН < 1,0 x 109/литр та/або тромбоциты < 75 x 109/литр или в зависимости от инфильтрации костного мозга плазматическими клетками, тромбоциты < 30 х 109/литр.

Рекомендованная корректировка дозы во время лечения или при его возобновлении.

Корректировка дозы, что приведено ниже, рекомендуется для управления нейтропенией или тромбоцитопенией III - IV степени, или другими проявлениями токсичности III - IV степени, которые, как считается, связанные с приемом леналидомиду.

Этапы по уменьшению дозы.

Тромбоцитопения.

Нейтропения.

При нейтропении нужно рассмотреть применение пациенту препаратов фактора роста.

Мієлодиспластичний синдром

Лечение леналидомидом нельзя начинать, если АКН < 0,5 х 109/литр та/або тромбоциты < 25 x 109/литр.

Рекомендованная доза.

Рекомендованная начальная доза леналидомиду представляет 10 мг перорально 1 раз в сутки из 1-го по 21 день во время повторяемых 28-дневных циклов. Режим дозирования лекарственного средства продолжается или изменяется на основании клинических и лабораторных данных.

Рекомендованная корректировка дозы во время лечения или при его возобновлении.

Корректировка дозы, что приведено ниже, рекомендуется для управления нейтропенией или тромбоцитопенией III - IV степени, или другими проявлениями токсичности III - IV степени, которые, как считается, касаются леналидомиду.

Этапы по уменьшению дозы*

* - В случае необходимости применения доз 2,5 мг - применять препарат в соответствующем дозировании.

Для пациентов, которые получали сначала 10 мг и в которых наблюдалась тромбоцитопения или нейтропения.

Тромбоцитопения.

Нейтропения.

Прекращение приема леналидомиду.

Пациентам без по крайней мере незначительных еритроидних реакций в течение 4 месяцев после начала терапии, которые продемонстрировали по меньшей мере на 50 % снижение потребности в трансфузиях или, если не имели трансфузий, повышение гемоглобина представляет 1 г/дл, следует прекратить лечение леналидомидом.

Лимфома клеток мантийной зоны

Рекомендованная доза.

Рекомендованная начальная доза леналидомиду представляет 25 мг перорально 1 раз в сутки из 1-го по 21 день во время повторяемых 28-дневных циклов.

Режим дозирования лекарственного средства продолжается или изменяется на основании клинических и лабораторных данных.

Рекомендованная корректировка дозы во время лечения или при его возобновлении.

Корректировка дозы, что приведено ниже, рекомендуется для управления нейтропенией или тромбоцитопенией или другими проявлениями токсичности III - IV степени, которые, как считается, касаются леналидомиду.

Этапы по уменьшению дози*.

* - В случае необходимости применения доз 2,5 мг - применять препарат в соответствующем дозировании.

Тромбоцитопения.

Нейтропения.

Реакция "опухолевой вспышки".

Пациенты с реакцией "опухолевой вспышки" I - II степени(РПС) без прерывания или изменений приема могут продолжать принимать леналидомид на усмотрение врача. Пациенты из РПС III - IV степени должны отказаться от лечения леналидомидом, пока РПС не уменьшится к степени ≤ I, и пациенты смогут получать симптоматическое лечение в соответствии с инструкцией относительно лечения РПС I и II степеней.

Всем пациентам.

При III и IV степени токсичности, что, как считается, касается леналидомиду, лечение должно быть прекращено, и возобновлено, на усмотрение врача, только из следующего низшего уровня дозирования, когда токсичность снижается ≤ II степени.

При высыпаниях на коже II - III степени нужно прерывать или приостановить прием леналидомиду. Лечение леналидомидом должно быть отменено в случае возникновения ангионевротического отека, высыпания IV степени, ексфолиативних или буллезных высыпаний, или если допускается возникновение синдрома Стівенса-Джонсона(ССД) или токсичного эпидермального некролиза(ТЕН), и не следует возобновлять после исчезновения этих реакций.

Особенные группы пациентов.

Люди пожилого возраста.

Леналідомід применяли в клинических испытаниях пациентам с множественной миеломой в возрасте до 91 года, пациентам с миелодиспастичним синдромом в возрасте до 95 лет и до 88 лет при лимфоме клеток мантийной зоны. Поскольку у пациентов пожилого возраста большая вероятность снижения функции почек, следует придерживаться подхода к подбору дозы, и, было бы уместно наблюдать за почечной функцией.

У пациентов в возрасте от 75 лет с впервые диагностированной множественной миеломой, которые получали лечение леналидомидом, была высшая частота новых случаев возникновения серьезных побочных реакций и таких побочных реакций, которые привели к прекращению лечения. Перед началом лечения нужно проводить тщательную оценку состояния пациентов в возрасте от 75 лет с впервые диагностированной множественной миеломой.

Впервые диагностирована множественная миелома: пациенты, которым не показанная трансплантация.

Для пациентов в возрасте от 75 лет, которые получали лечение леналидомидом в сочетании с дексаметазоном, начальная доза дексаметазона представляет 20 мг/сутки на 1, 8, 15 и 22 день каждого 28-дневного цикла лечения.

Коррекция дозы не нужна для пациентов в возрасте от 75 лет, которые получают леналидомид в комбинации из мелфаланом и преднизолоном. У пациентов в возрасте от 75 лет, которые получают лечение леналидомидом, повышенный риск возникновения серьезных побочных реакций, которые могут приводить к прекращению лечения.

В клинических исследованиях впервые выявленной миеломы у пациентов, которые не отвечают критериям для проведения трансплантации, комбинированная терапия леналидомидом переносилась хуже у пациентов в возрасте от 75 лет сравнительно с младшими пациентами. У этих пациентов отмена препарата происходила при высшем уровне непереносимости(побочные реакции III - IV степени тяжести и тяжелые побочные реакции) сравнительно с пациентами < 75 годы.

Множественная миелома из по меньшей мере одной предыдущей линией терапии.

Процент пациентов с множественной миеломой в возрасте от 65 лет существенно не отличался в группах, которые получали леналидомид с дексаметазоном или плацебо с дексаметазоном. Между этими и более молодыми пациентами никакой разницы в профилях безопасности и эффективности не наблюдалось, но нельзя исключать наличие большей склонности у людей пожилого возраста.

Мієлодиспластичний синдром.

Для пациентов с миелодиспластичним синдромом, которые получали леналидомид, нет никакой разницы относительно безопасности и эффективности между пациентами в возрасте от 65 лет и младшими.

Поскольку пациенты пожилого возраста более склонные к снижению функции почек, то нужно осторожно подбирать дозу лекарственного средства, также было бы уместно контролировать функцию почек.

Лимфома клеток мантийной зоны.

Для пациентов с лимфомой клеток мантийной зоны, которые получали лечение леналидомидом, не наблюдалось никакой разницы в безопасности и эффективности между пациентами в возрасте от 65 лет сравнительно с пациентами в возрасте до 65 лет.

Поскольку пациенты пожилого возраста более склонные к снижению функции почек, то нужно осторожно подбирать дозу лекарственного средства, также уместно контролировать функцию почек.

Пациенты с почечной недостаточностью.

В основном леналидомид выводится из организма с помощью почек; пациенты с более выраженной почечной недостаточностью могут хуже переносить лечение. Следует проявлять осторожность в выборе дозы и рекомендуется проводить мониторинг функции почек.

Корректировка дозы не нужно пациентам с легкой почечной недостаточностью, множественной миеломой, миелодиспластичним синдромом или лимфомой клеток мантийной зоны. Следующие корректировки дозы рекомендованы в начале лечения и на протяжении терапии для пациентов со средней или тяжелой почечной недостаточностью, или на терминальной стадии почечной недостаточности.

Нет никаких данных относительно III стадии клинических испытаний у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности(ТСНН) (клиренс креатинина [КК] < 30 мл/хв, что требует диализа).

Множественная миелома

1 - Доза может быть повышена до 15 мг 1 раз в сутки после 2 циклов, если пациент не отвечает на лечение и переносит лечение.

2 - В случае необходимости применения доз 7,5 мг - применять препарат в соответствующем дозировании.

После начала лечения леналидомидом следующие модификации дозы лекарственного средства у пациентов с почечной недостаточностью должны базироваться на индивидуальной переносимости лечения пациентом в соответствии с тем, как это отмечено выше.

Мієлодиспластичні синдромы^

* - Рекомендованные мероприятия относительно снижения дозы лекарственного средства в течение лечения и при возобновлении терапии для управления нейтропенией или тромбоцитопенией III - IV степени или другими проявлениями токсичности III - IV степени, что связаны с леналидомидом.

^ - В случае необходимости применения доз 2,5 мг - применять препарат в соответствующем дозировании.

Лимфома клеток мантийной зоны.

1 - Доза может быть повышена до 15 мг 1 раз в сутки после 2 циклов, если пациент не отвечает на лечение и переносит лечение.

2 - В случае необходимости применения доз 7,5 мг - применять препарат в соответствующем дозировании.

После начала лечения леналидомидом следующие изменения дозы лекарственного средства у пациентов с почечной недостаточностью должны базироваться на индивидуальной переносимости лечения пациентом в соответствии с тем, как это отмечено выше.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Применения леналидомиду официально не изучали у пациентов с нарушениями функции печенки и нет никаких конкретных рекомендаций относительно выбора конкретных доз.

Деть.

По соображениям безопасности леналидомид не следует применять детям и подросткам в возрасте до 18 лет.

Передозировка

Нет никаких конкретных данных относительно передозировки леналидомидом, хотя в исследованиях из определения оптимальной дозы некоторые пациенты получали до 150 мг препарата, а в исследованиях одноразового приема некоторые пациенты получали дозы вплоть до 400 мг. Токсичность, которая ограничивает дозу, в этих исследованиях была, в основном, гематологической. В случае передозировки рекомендуется пидтримуюча терапия.

Побочные реакции

Резюме профиля безопасности.

Новая диагностирована множественная миелома: пациенты, которые перенесли трансплантацию аутологичних стволовых клеток и получали лечение леналидомидом.

Серьезные побочные реакции, которые наблюдались чаще(≥5 %), при пидтримуючему лечении леналидомидом, чем в плацебо, были:

- пневмонии, легочная инфекция, инфекции верхних дыхательных путей, нейропения, бронхит, диарея, назофарингит, спазмы мышц, лейкопения, астения, кашель, тромбоцитопения, сыпь, гастроэнтерит и лихорадка, утомляемость, лейкопения, анемия.

Впервые диагностирована множественная миелома у пациентов, которые получали лечение леналидомидом в комбинации с низкими дозами дексаметазона.

Тяжелыми побочными реакциями, которые наблюдались чаще(≥ 5 %) при приеме леналидомиду в сочетании с низкими дозами дексаметазона, чем в сочетании с мелфаланом, преднизолоном и талидомидом(MПT), были пневмония и почечная недостаточность. Из побочных реакций, которые наблюдались чаще, были, : диарея, усталость, боль в спине, астения, бессонница, высыпание, снижение аппетита, кашель, гипертермия и мышечные спазмы.

Впервые диагностирована множественная миелома у пациентов, которым не показанная трансплантация и которые принимали леналидомид в комбинации из мелфаланом и преднизолоном.

Тяжелыми побочными реакциями, которые наблюдались чаще(≥ 5 %) при терапии мелфаланом, преднизолоном и леналидомидом, потом пидтримуючего лечение леналидомидом или мелфаланом, преднизолоном и леналидомидом, после приема плацебо, чем при приеме мелфалану, преднизолону и плацебо после приема плацебо, были: фебрильна нейтропения, анемия.

- неблагоприятные реакции, которые наблюдались чаще, : нейтропения, анемия, тромбоцитопения, лейкопения, запор, диарея, высыпание, гипертермия, периферические отеки, кашель, снижение аппетита и астения.

Множественная миелома у пациентов из по меньшей мере одной предыдущей линией терапии.

- самыми тяжелыми побочными реакциями, которые наблюдались чаще при приеме комбинации леналидомиду с дексаметазоном, чем при приеме плацебо с дексаметазоном, были: венозная тромбоэмболия(тромбоз глубоких вен, легочная эмболия), нейтропения IV степени.

- неблагоприятные побочные реакции возникали чаще при приеме комбинации леналидомиду с дексаметазоном, чем при приеме комбинации плацебо с дексаметазоном: усталость, нейтропения, запор, диарея, мышечные спазмы, анемия, тромбоцитопения и высыпание.

Мієлодиспластичні синдромы.

- Большинство побочных реакций, как правило, наблюдались в течение первых 16 недели терапии леналидомидом. Тяжелые побочные реакции включали венозную тромбоэмболию(тромбоз глубоких вен, легочная эмболия); нейтропению III - IV степени, фебрильну нейтропению и тромбоцитопению III - IV степени.

У пациентов, которые получали лечение леналидомидом, сравнительно с контрольной группой, побочные реакции наблюдались чаще и обычно были такими: нейтропения, тромбоцитопения, диарея, запор, тошнота, зуд, высыпание, усталость и мышечные спазмы.

Лимфома клеток мантийной зоны.

Тяжелые побочные реакции, которые наблюдались в группе приема леналидомиду сравнительно с контрольной группой, были: нейтропения, легочная эмболия, диарея.

Самыми частыми побочными реакциями, которые чаще возникали в группе леналидомиду, сравнительно с контрольной группой были такие: нейтропения, анемия, диарея, усталость, запор, гипертермия и сыпь(в частности дерматит аллергический). Пациенты с повышенной опухолевой нагрузкой в начале терапии в группе повышенного риска ранней летальности.

Список побочных реакций представлен в виде таблицы.

Побочные реакции, которые наблюдались у пациентов, которые получали лечение леналидомидом, представленные ниже в таблице и систематизированы за частотой и классом систем органов. Частота побочных реакций, нижеприведенных, определялась соответственно следующей градации: очень часто(≥ 1/10); часто(от ≥ 1/100 к < 1/10); нечасто(от ≥ 1/1000 к < 1/100); редко(от ≥ 1/10000 к < 1/1000); очень редко(от < 1/10000), частота неизвестна(невозможно оценить на основании доступных данных).

Следующая таблица получена из данных, собранных во время многочисленных исследований лечения миеломы во время монотерапии.

Таблица 1.

Побочные реакции, которые наблюдались у пациентов с множественной миеломой, которые получали лечение леналидомидом в монотерапии.

1 - Побочные реакции, о которых сообщали как серьезные в клинических испытаниях у пациентов из ВДММ, которые перенесли ASCT.

2 - Применяется только к серьезным побочным реакциям.

3 - См. описание отдельных побочных реакций.

4 - Комбинированный термин "Пневмония" включает следующие состояния: бронхопневмония, долева пневмония, пневмония Pneumocystis jiroveci, пневмония, пневмония, вызванная клебсиелами, легионелами, микоплазматична пневмония, пневмококковая, стрептококковая пневмония, вирусная пневмония, расстройства со стороны легких, пневмонит.

5 - Комбинированный термин "Сепсис" включает следующие патологические состояния: бактериальный сепсис, пневмококковый сепсис, септический шок, стафилококковый сепсис.

6 - Термин "Периферическая нейропатия" включает у себя следующие патологические состояния: периферическая нейропатия, периферическая сенсорная нейропатия, полиневропатия.

7 - "Тромбоз глубоких вен" комбинированный срок, который включает следующие патологические состояния, : тромбоз глубоких вен, тромбоз, венозный тромбоз.

Побочные реакции, которые наблюдались у пациентов с множественной миеломой, которые получали лечение леналидомидом в составе комбинированной терапии.

Нижеприведена таблица получена из данных, собранных во время исследований с участием пациентов с множественной миеломой в составе комбинированной терапии. Данные не были адаптированы в соответствии с длительностью лечения в группе леналидомиду к прогрессу заболевания сравнительно с контрольной группой в основных исследованиях множественной миеломы.

Таблица 2.

Побочные реакции, которые наблюдались у пациентов с множественной миеломой, которые получали леналидомид в комбинации с дексаметазоном или мелфаланом с преднизолоном.

^ - См. описание отдельных побочных реакций.

* - О плоскоклеточном раке кожи сообщали в клинических исследованиях пациентов, которые раньше лечились от миеломы леналидомидом в сочетании с дексаметазоном, сравнительно с контрольной группой.

** - Было поставлено в известность о плоскоклеточной карциноме кожи в клиническом исследовании пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой, которые принимали леналидомид с дексаметазоном, сравнительно с контрольной группой.

Побочные реакции при монотерапии миелодиспластичного синдрома и лимфомы клеток мантийной зоны.

Побочные реакции, которые наблюдались у пациентов, которые лечили миелодиспластичний синдром и лимфому клеток мантийной зоны, отмеченные ниже в таблице и систематизированы за частотой и классом системы органов. В пределах каждой частотной группировки побочные реакции отмеченные в порядке уменьшения тяжести. Частота определяются как: очень часто(≥ 1/10); часто(от ≥ 1/100 к < 1/10); нечасто(от ≥ 1/1000 к < 1/100); редко(от ≥ 1/10000 к < 1/1000); очень редко(от < 1/10000), частота неизвестна(невозможно оценить на основании доступных данных).

Таблица 3.

Побочные реакции, которые наблюдались у пациентов с миелодиспластичним синдромом, которые получали лечение леналидомидом.

^ - См. описание отдельных побочных реакций.

◊ - Побочные реакции, которые заявлялись как тяжелые во время клинических испытаний из лечения миелодиспластичного синдрома.

Таблица 4.

Побочные реакции, которые наблюдались у пациентов с лимфомой клеток мантийной зоны, которые получали лечение леналидомидом.

^ - См. описание отдельных побочных реакций.

◊ - Побочные реакции, которые заявлялись как тяжелые во время клинических испытаний лечения лимфомы клеток мантийной зоны, :

Побочные реакции, которые наблюдались в писляреестрацийних исследованиях.

В добавление к отмеченным выше побочным реакциям, выявленным во время клинических испытаний, следующая таблица получена из данных, собранных в писляреестрацийних исследованиях.

Таблица 5.

Побочные реакции, которые наблюдались в писляреестрацийних исследованиях у пациентов с множественной миеломой, которые получали лечение леналидомидом.

^ - См. описание отдельных побочных реакций.

Описание отдельных побочных реакций.

Тератогенность.

Леналідомід - структурный аналог талидомиду. Талідомід является известным человеческим тератогеном, который может приводить к тяжелым, угрожающим для жизни врожденным дефектам.

Экспериментальные исследования леналидомиду на обезьянах показали результаты, похожие с результатами, описанными для талидомиду. Если леналидомид принимать в период беременности, то ожидается его тератогенное действие.

Нейтропения и тромбоцитопения.

Пациенты с впервые диагностированной множественной миеломой, которые перенесли ASCT и получали лечение леналидомидом.

Підтримуюча терапия леналидомидом потом ASCT ассоциирует с высшей частотой нейтропении IV степени сравнительно с плацебо. В некоторых случаях неотложное лечение нейропении нуждалось прекращения лечения леналидомидом. Частота нейтропении IV степени в группах пидтримуючего лечения леналидомидом была сравнима из плацебо в обоих исследованиях. Підтримуюча терапия леналидомидом потом ASCT ассоциируется с высшей частотой возникновения тромбоцитопении ІІІ или IV степени сравнительно с плацебо.

- Впервые диагностирована множественная миелома у пациентов, которые получают лечение леналидомидом в комбинации с низкими дозами дексаметазона.

Сочетание леналидомиду с низкими дозами дексаметазона у пациентов с впервые выявленной множественной миеломой сопровождалось уменьшением возникновения нейтропении ІІІ- IV степени. Фебрильна нейтропения IV степени наблюдалась реже.

- Впервые диагностирована множественная миелома у пациентов, которые принимают леналидомид в комбинации из мелфаланом и преднизолоном.

Сочетание леналидомиду из мелфаланом и преднизолоном у пациентов с впервые выявленной множественной миеломой сопровождалось повышениям возникновения нейтропении III - IV степени. Эпизоды фебрильной нейтропении IV степени наблюдались чаще.

- Множественная миелома из по меньшей мере одной предыдущей линией терапии.

Применение комбинации леналидомиду с дексаметазоном у пациентов с множественной миеломой сопровождается повышенной частотой возникновения нейтропении ІІІ- IV степени. Эпизоды фебрильной нейтропении IV степени наблюдались реже.

Мієлодиспластичні синдромы.

У пациентов с миелодиспластичним синдромом применения леналидомиду сопровождается высшей частотой возникновения нейтропении III - IV степени. Эпизоды фебрильной нейтропении III - IV степени наблюдались в 2,2 % пациентов, которые получали лечение леналидомидом, сравнительно с 0,0 % группы плацебо.

- Лимфома клеток мантийной зоны.

У пациентов с лимфомой клеток мантийной зоны применения леналидомиду сопровождается высшей частотой развития нейтропении III - IV степени(43,7 % пациенты, которые получали леналидомид, сравнительно с 33,7 % пациенты группы контроля).

Венозная тромбоэмболия.

Повышенный риск развития тромбоза глубоких вен(ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии(ФОНА) ассоциирует с применением леналидомиду с дексаметазоном пациентам с множественной миеломой и меньшей мерой пациентам, которые получают лечение леналидомидом в комбинации из мелфаланом и преднизолоном или пациентам с множественной миеломой, миелодиспластичним синдромом и лимфомой клеток мантийной зоны, которые получают лечение леналидомидом в виде монотерапии. Сопутствующее применение стимуляторов эритропоэза или наличие в анамнезе ТГВ также может повышать риск развития тромбозов у таких пациентов.

Инфаркт миокарда.

Инфаркт миокарда был зарегистрирован у пациентов, которые получали лечение леналидомидом, особенно в тех, которые имели имеющиеся факторы риска.

Геморрагические расстройства.

Геморрагические расстройства отмечены в нескольких классах систем органов : нарушение со стороны крови и лимфатической системы, нарушение со стороны нервной системы(внутричерепные кровоизлияния); нарушение со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения(носовое кровотечение); нарушение со стороны желудочно-кишечного тракта(кровоточивость десен, геморроидальное кровотечение, ректальное кровотечение); нарушение со стороны почек и сечевидильних путей(гематурия); травмы, отравления и процедурные осложнения(контузии) и нарушения со стороны сосудов(экхимозы).

Аллергические реакции.

Были зарегистрированные случаи аллергических реакций/реакций гиперчувствительности. В литературе сообщали, что возможна перекрестная реакция между леналидомидом и талидомидом.

Тяжелые кожные реакции.

Сообщали о возникновении синдрома Стівенса-Джонсона, токсичный эпидермальный некролиз и медикаментозную реакцию с эозинофилией и системными проявлениями(DRESS). Пациентам, в анамнезе которых лечение талидомидом ассоциировалось с тяжелыми высыпаниями, не следует назначать леналидомид.

Другое злокачественное новообразование.

В клинических исследованиях с участием пациентов, которые уже получали при лечении миеломы леналидомид с дексаметазоном, сравнительно с контрольной группой, другие злокачественные новообразования представляли главным образом базальноклитиний или плоскоклеточный рак кожи.

Острый миелобластний лейкоз.

- Множественная миелома.

Случаи острого миелобласного лейкоза(ГМЛ) отмечались в клинических исследованиях у пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой, которые получали лечение леналидомидом в комбинации из мелфаланом, или сразу же после приема высоких доз мелфалану и ТАСК(трансплантация аутологичних стволовых клеток). Такого повышения не наблюдалось в клинических исследованиях пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой, которые получали лечение леналидомидом в комбинации с низкими дозами дексаметазона, сравнительно с приемом талидомиду в комбинации из мелфаланом и преднизолоном.

- Мієлодиспластичні синдромы.

Базовые переменные, которые включают комплекс цитогенетических и TP53 мутаций, ассоциируются с прогрессом ГМЛ у тех пациентов, какие зависимые от трасфузий и имеют генетическую аномалию Del(5q). По оценкам, предсказуемый двухгодичный совокупный риск прогресса ГМЛ представляет 13,8 % у пациентов с аномалией Del(5q) сравнительно с 17,3 % у пациентов с аномалией Del(5q) и одной дополнительной цитогенетической аномалией и 38,6 % у пациентов со сложным кариотипом.

Печеночные расстройства.

В писляреестрацийному периоде были зарегистрированы побочные реакции(частота неизвестна) : острая печеночная недостаточность и холестаз(оба потенциально летальные), токсичный гепатит, цитолитический гепатит, смешанный цитолитический/холестатический гепатит.

Рабдоміоліз.

В редких случаях наблюдался рабдомиолиз, в некоторых из них, когда леналидомид применяли одновременно со статинами.

Нарушение функций щитовидной железы.

Были зарегистрированные случаи гипотиреоза и гипертиреоза.

Реакция "опухолевой вспышки" и синдром лизиса опухоли.

В клиническом исследовании приблизительно в 10 % пациентов, которые получали лечение леналидомидом, возникала реакция "опухолевой вспышки" сравнительно с 0 % в контрольной группе. Большинство случаев случались во время первого цикла, которые были расценены как связаны с лечением, большинство были И или ІІ степени тяжести. Пациенты с высоким прогностическим индексом лимфомы клеток мантийной зоны или генерализуемой лимфаденопатией(как минимум с имеется одним очагом ≥ 7 см в самом длинном диаметре) в начале терапии могут быть в группе риска возникновения РПС. Также сообщали о случаях возникновение синдрома лизиса опухоли. Большинство случаев случались в первом цикле, были И или ІІ степени тяжести и расценивались как связаны с лечением.

Нарушение со стороны желудочно-кишечного тракта.

Во время лечения леналидомидом были зарегистрированные случаи перфораций желудочно-кишечного тракта. Перфорации желудочно-кишечного тракта могут привести к желудочно-кишечным кровотечениям и септическим осложнениям и могут быть связаны с летальным следствием.

Срок пригодности

2 годы.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 28 капсулы в контейнере(для дозирования 5 мг и 10 мг) или по 21 капсуле в контейнере(для дозирования 15 мг и 25 мг) из ПЕ высокой плотности с крышкой, недоступной для открытия детьми. Внутрь контейнера помещены пакет-саше с осушителем с предупреждающей надписью. По 1 контейнеру в картонной коробке.

Категория отпуска

За рецептом.

Производитель

Д-р Редді'с Лабораторіс Лтд(Производственный отдел - 7).

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

Участок №P1 - P9, Фаза - ІІІ, ВСЕЗ, Дювада, Візакхапатнам Дистрикт, Андра Прадеш, Индия.

Сообщить о побочной реакции или отсутствии эффективности при применении лекарственного средства можно за телефонами(круглосуточно) :

+ 380 44 207 51 97 или +380 50 414 39 39; а также по электронному адресу: [email protected]