Ірнокам

Інструкція по застосуванню

для медичного застосування лікарського засобу

ІРНОКАМ

(IRNOCAM)

Склад

діюча речовина: іринотекан;

1 мл містить іринотекану гідрохлориду тригідрату 20 мг;

допоміжні речовини: сорбіт (E 420), кислота молочна, натрію гідроксид, вода для ін'єкцій.

Лікарська форма. Розчин для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий розчин від світло-жовтого до жовтого кольору без видимих механічних включень.

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні препарати. Код АТХ L01X X19.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Іринотекан є напівсинтетичним похідним камптотецину. Це протипухлинний препарат, що виступає специфічним інгібітором ДНК-топоізомерази І. Під дією карбоксил-естерази у більшості тканин препарат метаболізується до сполуки SN-38, що є більш активною щодо очищеної топоізомерази І та більш цитотоксичною, порівняно з іринотеканом, відносно ряду ліній пухлинних клітин людини та мишей. Пригнічення ДНК-топоізомерази І під дією іринотекану чи SN-38 призводить до пошкодження одного ланцюга ДНК, що блокує реплікаційну вилку та призводить до цитотоксичної дії. Було встановлено, що такий цитотоксичний ефект є залежним від часу та є специфічним до S-фази клітинного циклу. Були випадки, що іринотекан та SN-38 іn vitro не розпізнаються значною мірою P-глікопротеїном мультирезистентним білком та чинять цитотоксичну дію на клітинні лінії, резистентні до впливу доксорубіцину та вінбластину. Більш того, іринотекан має широкий спектр протипухлинної активності in vivo проти моделей пухлин у мишей (аденокарцинома протоку підшлункової залози P03, аденокарцинома молочної залози МА16/С, аденокарциноми товстої кишки С38 та С51) та ксенотрансплантатів пухлин людини (аденокарцинома товстої кишки Со-4, аденокарцинома молочної залози Мх-1, аденокарциноми шлунка ST-15 та ST-16). Іринотекан також ефективний проти пухлин, що експресують Р-глікопротеїн мультирезистентний білок (вінкристин- та доксорубіцинрезистентні лейкемії Р 388). Крім протипухлинної активності препарату найбільш значущою фармакологічною дією іринотекану є пригнічення активності ацетилхолінестерази.

Фармакокінетика/фармакодинаміка.

Вираженість основних проявів токсичності, що мали місце при застосуванні препарату (наприклад лейкопенія та діарея), пов'язані з рівнем експозиції (АUС) діючої речовини та метаболіту SN-38. Була встановлена значуща кореляція між вираженістю гематологічної токсичності (мінімальні значення, до яких знижувалися рівні лейкоцитів та нейтрофілів) або діареї та значеннями АUС для іринотекану та метаболіту SN-38 при монотерапії.

· Пацієнти зі зниженою активністю UGT1А1.

Уридиндифосфат-глюкуронілтрансфераза 1А1 (UGT1А1) бере участь у метаболічній інактивації SN-38, активного метаболіту іринотекану, з утворенням неактивного SN-38-глюкуроніду (SN-38G). Ген UGT1А1 характеризується високим поліморфізмом, що забезпечує наявність різних варіантів інтенсивності метаболізму у групі. 1 особливий варіант гена UGT1А1 містить поліморфну ділянку у ділянці промотора; цей варіант носить назву UGT1А1*28. Такий варіант, а також інші спадкові порушення експресії UGT1А1 (такі як синдром Жильбера або синдром Кріглера-Найяра) пов'язують зі зниженою активністю цього фермента. Результати мета-аналізу свідчать, що пацієнти із синдромом Кріглера-Найяра (тип 1 та 2) або гомозиготи за алелем UGT1А1*28 (синдром Жильбера) входять до групи підвищеного ризику виникнення гематологічної токсичності (ІІІ та ІV ступенів) після введення середніх або високих доз іринотекану (>150 мг/м2). Взаємозв'язку між генотипом UGT1А1 та виникненням діареї внаслідок дії іринотекану не встановлено.

Пацієнтам, що є відомими гомозиготами за алелем UGT1А1*28, слід застосовувати звичайну початкову дозу іринотекану. Водночас за такими пацієнтами слід спостерігати щодо проявів гематологічної токсичності. Для пацієнтів, у яких під час попередніх курсів лікування вже виникали прояви гематологічної токсичності, слід розглянути можливість зниження початкової дози іринотекану. Точний обсяг зниження початкової дози у цій групі пацієнтів не встановлювали. Будь-які подальші зміни дозування слід проводити, виходячи з того, як пацієнт переносить лікування (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»).

На даний час недостатньо клінічних даних для висновку щодо доцільності генотипування пацієнтів за алелями UGT1А1.

Фармакокінетика.

У дослідженні було продемонстровано, що профіль виведення іринотекану має двофазний характер. Середній кліренс препарату з плазми крові становив 15 л/год/м2, а об'єм розподілу у рівноважному стані (Vss) становив 157 л/м2 поверхні тіла. Середній період напіввиведення з плазми у першій фазі трифазної моделі становив 12 хв, у другій фазі - 2,5 години, а період напіввиведення - 14,2 години. Виведення SN-38 носить двофазний характер, а середня тривалість періоду напіввиведення цієї сполуки становить 13,8 години. Наприкінці інфузії при введенні рекомендованої дози 350 мг/м2 поверхні тіла середні значення максимальної концентрації у плазмі становили 7,7 мкг/мл для іринотекану та 56 г/мл для SN-38, а середні значення площі під фармакокінетичною кривою (AUC) становили 34 мкг·год/мл та 451 нг·год/мл відповідно. Для SN-38 зазвичай характерні виражені індивідуальні зміни фармакокінетичних характеристик.

Аналіз популяційної фармакокінетики іринотекану був проведений у вибірці 148 пацієнтів з метастатичним колоректальним раком. Ці пацієнти отримували іринотекан у різних дозах та за різними схемами дозування у дослідженнях II фази. Фармакокінетичні параметри, встановлені за допомогою трикамерної моделі, були подібними до параметрів, отриманих під час досліджень І фази. Результати всіх досліджень свідчать, що експозиція іринотекану (СРТ-11) та SN-38 зростає пропорційно до дози СРТ-11. Фармакокінетика цих сполук не залежить від кількості попередніх циклів лікування та схеми дозування.

Зв'язування з білками плазми іп vitro становило приблизно 65 % для іринотекану та приблизно 95 % - для SN-38.

Дослідження балансу маси та метаболізму із застосуванням препарату, міченого ізотопом 14С, продемонстрували, що більш ніж 50 % введеної внутрішньовенно дози іринотекану виводиться у незміненому вигляді, причому 33 % дози виводиться з калом (переважно за допомогою жовчі) та 22 % - із сечею.

Кожен із двох наступних шляхів метаболізму забезпечує перетворення мінімум 12 % дози:

- гідроліз під дією карбоксилестерази з утворенням активного метаболіту SN-38, що виводиться з організму переважно за рахунок глюкуронізації з подальшим виведенням глюкуронового кон'югату за допомогою печінки та нирок (менш ніж 0,5 % дози іринотекану). Вважається, що SN-38-глюкуронід у подальшому зазнає гідролізу у кишковому тракті;

- окислення за допомогою цитохромів Р450 3А призводить до розриву зовнішнього піперидинового кільця з утворенням похідного амінопепнатоєвої кислоти та похідного первинного аміну (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Незмінений іринотекан становить основну фракцію препарату у плазмі крові. Далі у порядку зниження кількості йдуть похідне амінопепнатоєвої кислоти, SN-38-глюкуронід та SN-38. Лише SN-38 проявляє значущу цитотоксичну дію.

У пацієнтів з рівнем білірубіну вище верхньої межі норми у 1,5-3 рази кліренс іринотекану знижується на 40 %. У пацієнтів цієї групи введення 200 мг/м2 поверхні тіла іринотекану призводить до такої ж експозиції препарату у плазмі крові, як і при введенні 350 мг/м2 поверхні тіла іринотекану пацієнтам з нормальними показниками функції печінки.

Клінічні характеристики

Показання

Лікування пацієнтів з поширеним колоректальним раком:

• у комбінації з 5-фторурацилом та фолінієвою кислотою пацієнтам, які не отримували попередньої хіміотерапії для лікування поширеного захворювання;

• як монотерапія пацієнтам, яким встановлений режим лікування із застосуванням 5-фторурацилу виявився неефективним.

У комбінації з цетуксимабом Ірнокам слід застосовувати для лікування метастатичного колоректального раку з диким типом гена КRAS, що експресує рецептори до епідермального фактора росту пацієнтам, які раніше не отримували лікування від метастатичного раку або для яких цитотоксичне лікування із застосуванням іринотекану, виявилося неефективним.

У комбінації з 5-фторурацилом, фолінієвою кислотою та бевацизумабом Ірнокам застосовувати як терапію першої лінії пацієнтам із метастатичними карциномами товстої або прямої кишки.

У комбінації з капецитабіном (з додаванням бевацизумабу або без нього) Ірнокам застосовувати як терапію першої лінії пацієнтам із метастатичним колоректальним раком.

Протипоказання

• Хронічні запальні захворювання кишечнику та/або обструкція кишечнику (див. розділ «Особливості застосування»).

• Наявність в анамнезі тяжких реакцій гіперчутливості до іринотекану гідрохлориду тригідрату або до будь-якого з допоміжних компонентів препарату Ірнокам.

• Період годування груддю.

• Рівень білірубіну вище верхньої межи норми більш ніж у 3 рази.

• Тяжка недостатність кісткового мозку.

• Стан здоров'я за індексом ВОЗ >2.

• Супутнє лікування препаратами звіробою.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій. Неможливо виключити взаємодію між іринотеканом та блокаторами нейром'язової взаємодії. Оскільки Ірнокам чинить антихолінестеразну дію, препарати, що також чинять антихолінестеразну дію, можуть збільшувати тривалість нейром'язового блокування сульфаметонію, та протидіяти нейром'язовому блокуванню недеполяризуючих препаратів. Результати кількох досліджень продемонстрували, що одночасне застосування протисудомних препаратів-індукторів СYР3А (наприклад карбамазепін, фенобарбітал або фенітоїн) знижує рівень експозиції іринотекану, SN-38 та SN-38-глюкуроніду та призводить до зменшення фармакодинамічного ефекту. Дія таких протисудомних препаратів полягала у зниженні AUC для SN-38 та SN-38-глюкуроніду на 50 % чи навіть більше. Крім індукції цитохрому Р450 3А, зниження рівня експозиції іринотекану та його метаболітів може бути зумовлене також посиленою глюкуронізацією та більш інтенсивним виведенням з жовчю.

У результаті дослідження було встановлено, що одночасне застосування кетоконазолу призводило до зниження AUC метаболіту АРС на 87 %, а AUC метаболіту SN-38 знижувалась на 109 % порівняно із застосуванням іринотекану як монотерапії. Слід дотримуватись обережності при лікуванні пацієнтів, які одночасно приймають інгібітори (наприклад кетоконазол) або індуктори (наприклад рифампіцин, карбамазепін, фенобарбітал або фенітоїн) метаболізму лікарських препаратів через цитохром Р450 3А4. Одночасне застосування іринотекану та індукторів/інгібіторів цього метаболічного шляху може призводити до зміни інтенсивності метаболізму іринотекану (див. розділ «Особливості застосування»). У невеликому дослідженні фармакокінетики (n =3D 5), де іринотекан у дозі 350 мг/м2 поверхні тіла вводили у комбінації зі звіробоєм (Нуреrісит perforatum) у дозі 900 мг, спостерігалося зниження концентрації SN-38, активного метаболіту іринотекану, у плазмі крові на 42 %.

Звіробій знижує рівень SN-38 у плазмі крові. Тому не слід застосовувати звіробій одночасно з іринотеканом (див. розділ «Протипоказання»).

Одночасне застосування 5-ФУ/ФК у складі комбінованої терапії не змінює фармакокінетику іринотекану.

Атазанавіру сульфат. Одночасне застосування іринотекану з атазанавіру сульфатом (потужний інгібітор CYP3A4 та UGT1A1) може підвищувати системну експозицію активного метаболіту іринотекану SN-38. Лікарям слід враховувати цю можливість при одночасному призначенні цих двох препаратів.

Взаємодії, характерні для всіх цитотоксичних препаратів.

У пацієнтів з пухлинами існує підвищений ризик розвитку тробмоемболічних явищ. Тому таким пацієнтам зазвичай слід застосовувати антикоагулянти. При наявності показань до застосування антикоагулянтів-антагоністів вітаміну К необхідно частіше, ніж зазвичай, контролювати показник Міжнародного нормалізованого відношення. Це пов'язано з вузьким терапевтичним діапазоном цих препаратів, високою індивідуальною варіабельністю показників тромбогенності крові та можливістю взаємодії антикоагулянтів для внутрішнього застосування та протиракових хіміотерапевтичних препаратів.

Протипоказане одночасне застосування наступних лікарських засобів із препаратом Ірнокам.

- Вакцина проти жовтої гарячки - через ризик розвитку генералізованої реакції на вакцину із летальним наслідком.

Не рекомендовано одночасно застосовувати наступні лікарські засоби із препаратом Ірнокам.

- Живі атенуйовані вакцини (крім вакцини проти жовтої гарячки) - через ризик розвитку системних захворювань з можливим летальним наслідком (наприклад інфекційних захворювань). Такий ризик збільшується у пацієнтів із пригніченим імунітетом внаслідок основного захворювання. Слід застосовувати інактивовані вакцини, якщо вони існують (поліомієліт).

- Фенітоїн - через ризик загострення судом внаслідок зниження інтенсивності поглинання фенітоїну у травному тракті під впливом цитотоксичного препарату або через ризик посилення токсичності внаслідок зростання інтенсивності печінкового метаболізму під впливом фенітоїну.

Наступні лікарські засоби застосовувати разом із препаратом Ірнокам слід з обережністю.

- Циклоспорин, такролімус - через ризик надмірного пригнічення імунної системи з ризиком розвитку проліферації лімфоцитів.

Інформація щодо впливу цетуксимабу на профіль безпечності іринотекану або про аналогічний вплив іринотекану на цетуксимаб відсутня.

При виникненні діареї, лейкопенії або нейтропенії тяжкого ступеня при комбінованій терапії бевацизумабом та іринотеканом пацієнтам слід змінювати дозу іринотекану, як це вказано у розділі «Спосіб застосування та дози».

Особливості застосування. Застосовувати Ірнокам слід винятково у відділенні, що спеціалізується на проведенні цитотоксичної хіміотерапії. Цей препарат слід застосовувати лише під контролем лікаря із досвідом проведення хіміотерапевтичного лікування.

Враховуючи характер та частоту розвитку побічних реакцій, у наступних випадках Ірнокам необхідно застосовувати лише після оцінки співвідношення очікуваної користі та можливих ризиків від лікування:

- для лікування пацієнтів із факторами ризику, зокрема пацієнтів із показником загального стану за індексом ВООЗ, що дорівнює 2;

- в окремих рідкісних випадках, коли вважається, що пацієнти навряд чи будуть дотримуватись рекомендацій щодо лікування побічних реакцій (необхідність негайного та довготривалого лікування діареї у поєднанні з вживанням великої кількості рідини на початку відстроченої діареї). Таким пацієнтам рекомендується ретельний нагляд в умовах стаціонару.

Відстрочена діарея.

Слід попередити пацієнтів про можливий ризик розвитку відстроченої діареї, що виникає більш ніж через 24 години після застосування препарату Ірнокам, та в будь-який момент до початку нового циклу лікування. При монотерапії медіана розвитку першого епізоду рідких випорожнень становила 5 днів з моменту введення препарату. Пацієнти повинні не зволікаючи повідомити лікарю про розвиток діареї та негайно розпочати відповідну терапію. До групи підвищеного ризику розвитку діареї належать пацієнти, які раніше отримували променеву терапію зони живота або таза, пацієнти, у яких на початковому рівні має місце гіперлейкоцитоз, пацієнти з індексом стану здоров'я ≥ 2 та жінки. При відсутності належного лікування діарея може становити загрозу для життя, особливо якщо вона супроводжується нейтропенією.

Після першого епізоду рідких випорожнень пацієнту слід негайно розпочинати прийом великої кількості рідини, що містить електроліти, та проводити відповідне протидіарейне лікування. Проводити протидіарейне лікування необхідно у відділенні, де пацієнту вводили Ірнокам. Після виписки з лікарні пацієнту слід отримати призначені препарати, щоб мати можливість розпочати лікування діареї одразу після її виникнення. Крім того, пацієнти повинні повідомити про виникнення діареї свого лікаря з відділення, в якому пацієнту вводили Ірнокам.

Рекомендоване на даний час протидіарейне лікування полягає у застосуванні великих доз лопераміду (4 мг на перше застосування та по 2 мг через кожні 2 години). Лікування слід проводити протягом 12 годин після останнього епізоду рідких випорожнень. Схема лікування не підлягає модифікаціям. Лоперамід у таких дозах ні в якому разі не слід застосовувати довше ніж 48 годин у зв'язку з ризиком розвитку паралітичної кишкової непрохідності; водночас лікування не повинно тривати менше ніж 12 годин.

У випадках, коли діарея супроводжується тяжкою нейтропенією (кількість нейтрофілів нижча за 500 клітин/мм3), додатково до протидіарейного лікування слід з профілактичною метою застосовувати антибіотики широкого спектра.

Додатково до застосування антибіотиків для лікування діареї рекомендовано госпіталізувати пацієнтів у наступних випадках:

- діарея, що супроводжується гарячкою;

- діарея тяжкого ступеня (пацієнту необхідно проводити регідратацію внутрішньовенним шляхом);

- діарея, що зберігається протягом 48 годин після початку лікування високими дозами лопераміду.

Лоперамід не слід застосовувати з профілактичною метою навіть пацієнтам, у яких протягом попередніх циклів лікування розвивалась відстрочена діарея.

Пацієнтам із діареєю тяжкого ступеня рекомендовано зменшити дозу у подальших циклах лікування (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Вплив на систему крові.

Протягом лікування препаратом Ірнокам рекомендовано щотижня контролювати показники клінічного аналізу крові. Пацієнтів слід попереджати про ризик розвитку нейтропенії та про значущість гарячки. Необхідно негайно розпочинати лікування фебрильної нейтропенії (температура > 38 °С та кількість нейтрофілів ≤ 1000 клітин/мм3) в умовах стаціонару із внутрішньовенним введенням антибіотиків широкого спектра дії.

Пацієнтам із ускладненнями тяжкого ступеня з боку системи крові рекомендовано зменшити дозу у подальших циклах лікування (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). У пацієнтів з діареєю тяжкого ступеня підвищується ризик розвитку інфекцій та проявів гематологічної токсичності. Таким пацієнтам необхідно проводити клінічний аналіз крові.

Порушення з боку печінки.

На початковому рівні та перед початком кожного циклу слід проводити печінкові проби. Пацієнтам з рівнем білірубіну вище верхньої межі норми у 1,5-3 рази слід щотижня контролювати показники клінічного аналізу крові у зв'язку зі зниженням кліренсу іринотекану (див. розділ «Фармакокінетика») та підвищеним ризиком гематотоксичності. Пацієнтам з рівнем білірубіну вище верхньої межі норми більш ніж у 3 рази - див. розділ «Протипоказання».

Нудота та блювання.

Перед початком кожного курсу лікування препаратом Ірнокам рекомендується з профілактичною метою застосовувати антиблювотні препарати. При застосуванні препарату часто повідомлялося про виникнення нудоти та блювання. Пацієнти з блюванням, що супроводжується відстроченою діареєю, потребують госпіталізації у найкоротший термін для проведення належного лікування.

Гострий холінергічний синдром.

При відсутності клінічних протипоказань (див. розділ «Побічні реакції») у випадку розвитку гострого холінергічного синдрому (рання діарея у комбінації з різними іншими ознаками та симптомами, такими як підвищена пітливість, спазми у животі, міоз та підвищене слиновиділення) слід вводити 0,25 мг атропіну сульфату підшкірно. Лікувати пацієнтів з астмою слід з обережністю. Пацієнтам з гострим холінергічним синдромом тяжкого ступеня перед застосуванням наступних доз препарату рекомендовано проводити профілактичне лікування атропіну сульфатом.

Розлади дихання.

Під час лікування іринотеканом можливі нечасті випадки розвитку інтерстиціальної хвороби легенів, що проявляється у вигляді утворення інфільтратів у легенях. Інтерстиціальна хвороба легенів може призводити до летального наслідку. До факторів ризику, можливо, пов'язаних із розвитком інтерстиціальної хвороби легенів, відносять застосування препаратів, токсичних щодо легень, променеву терапію та колонієстимулюючі фактори. За пацієнтами з наявними факторами ризику до початку та під час лікування іринотеканом слід ретельно спостерігати щодо виникнення симптомів з боку дихальної системи.

Екстравазація.

Хоча іринотекан не належить до препаратів, що призводять до утворення шкірних пухирців, препарат слід вводити з обережністю та контролювати стан місця інфузії щодо ознак запалення. У випадку потрапляння препарату за межі судини рекомендовано промити місце інфузії та прикласти лід.

Пацієнти літнього віку.

У зв'язку з більшою частотою зниження біологічних функцій, зокрема функції печінки, пацієнтам літнього віку дозу препарату слід підбирати з обережністю (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Хронічні запальні захворювання кишечнику та/або обструкція кишечнику.

Пацієнти не повинні застосовувати Ірнокам до зникнення обструкції кишечнику (див. розділ «Протипоказання»).

Пацієнти з порушеннями функцій нирок.

Досліджень цієї категорії пацієнтів не проводили (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Розлади з боку серця.

Після застосування іринотекану спостерігалися випадки розвитку ішемії міокарда, переважно у пацієнтів з наявними захворюваннями серця, іншими відомими факторами ризику розвитку захворювань серця та у пацієнтів, які раніше отримували цитотоксичну хіміотерапію (див. розділ «Побічні реакції»). Відповідно, пацієнти з відомими факторами ризику потребують ретельного нагляду. Слід вжити заходів для зведення до мінімуму всіх факторів ризику, що піддаються регулюванню (наприклад паління, артеріальна гіпертензія та гіперліпідемія).

Вплив імунодепресантів/підвищена схильність до інфекцій.

Введення живих або живих атенуйованих вакцин пацієнтам з ослабленим внаслідок впливу препаратів для хіміотерапії (у тому числі іринотекану) імунітетом може призвести до розвитку серйозних інфекцій та навіть до інфекцій з летальним наслідком. Слід уникати проведення вакцинації живими вакцинами пацієнтів, які застосовують іринотекан. Дозволяється застосування убитих або інактивованих вакцин, проте реакція на такі вакцини може бути послабленою. Променева терапія.

Пацієнти, які раніше отримували опромінення тазової ділянки або черевної порожнини, входять до групи підвищеного ризику розвитку мієлосупресії на тлі лікування іринотеканом. Лікувати пацієнтів, які раніше зазнавали масштабного опромінення, слід з обережністю. Залежно від обраної схеми лікування для цієї групи пацієнтів можуть бути застосовані особливі рекомендації щодо дозування.

Інші фактори.

Оскільки препарат містить сорбіт, його не можна застосовувати для лікування пацієнтів зі спадковою непереносимістю фруктози.

У пацієнтів зі зневодненням внаслідок діареї та/або блювання, а також у пацієнтів із сепсисом мали місце нечасті випадки ниркової недостатності, артеріальної гіпотензії або недостатності кровообігу.

Протягом лікування та щонайменше протягом 3-х місяців після завершення лікування пацієнтам слід застосовувати методи контрацепції.

Слід уникати застосування іринотекану у комбінації з потужними інгібіторами (наприклад кетоконазол) або індукторами (наприклад рифампіцин, карбамазепін, фенобарбітал, фенітоїн, звіробій) CYP3A4, оскільки таке поєднання може змінити метаболізм іринотекану (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Допускається зберігання підготовленого до внутрішньовенного введення розчину препарату (див. розділ «Спосіб застосування та дози») протягом 24 год при температурі не вище 25 °С.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Період вагітності.

Даних щодо застосування іринотекану вагітним жінкам немає. У дослідженнях на тваринах було продемонстровано, що іринотекан має ембріотоксичну та тератогенну дію. Таким чином, беручи до уваги результати досліджень на тваринах та механізм дії іринотекану, не слід застосовувати препарат у період вагітності за винятком крайньої необхідності.

Жінки репродуктивного віку.

Жінкам репродуктивного віку слід вживати ефективних заходів щодо запобігання вагітності протягом лікування та 1 місяця після лікування, а чоловікам - протягом лікування та 3-х місяців після закінчення курсу лікування.

Вплив на репродуктивну функцію.

Інформація стосовно впливу іринотекану на репродуктивну функцію людини відсутня. У дослідженнях на тваринах були документально зареєстровані побічні реакції іринотекану на репродуктивну функцію потомства тварин.

Період годування груддю.

Мічений 14С іринотекан був виявлений у молоці самок щурів. Невідомо, чи проникає іринотекан у грудне молоко людини. Відповідно, через можливість виникнення побічних реакцій у дітей, яких годують груддю, на час лікування препаратом Ірнокам годування груддю слід призупинити (див. розділ «Протипоказання»).

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами. Необхідно попереджати пацієнтів про можливість розвитку запаморочення або порушень зору протягом 24 годин після застосування препарату Ірнокам та рекомендувати їм при виникненні зазначених вище симптомів не керувати автотранспортом та не працювати з іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози. Препарат призначений для лікування лише дорослих. Розчин для інфузій необхідно вводити у периферичну або центральну вену.

Приготування до внутрішньовенного введення розчину.

Подібно до інших препаратів, що вводять шляхом ін'єкції, розчин препарату Ірнокам слід готувати з дотриманням вимог асептики. Якщо у флаконі або після розчинення є помітний преципітат, препарат слід утилізувати з дотриманням стандартних процедур утилізації цитотоксичних препаратів. Дотримуючись норм асептики, відбирати каліброваним шприцом необхідну кількість розчину препарату з флакона та вводити дозу у пакет або пляшку об'ємом 250 мл, що містить 0,9 % розчин натрію хлориду або 5 % розчин глюкози. Ретельно перемішувати розчин, вручну обертаючи ємкість.

Рекомендовані дози препарату.

При монотерапії препарат Ірнокам зазвичай призначати 1 раз на 3 тижні. Водночас пацієнтам, яким може бути необхідний більш ретельний нагляд або які знаходяться у групі підвищеного ризику розвитку тяжкої нейтропенії, можна розглянути щотижневу схему застосування препарату.

Монотерапія (для пацієнтів, які раніше отримували лікування): рекомендована доза препарату Ірнокам становить 350 мг/м2 поверхні тіла, введених шляхом внутрішньовенної інфузії тривалістю 30-90 хв через кожні 3 тижні (див. розділ «Особливості застосування»).

Комбінована терапія (для пацієнтів, які раніше не отримували лікування): ефективність та безпека застосування іринотекану у комбінації з 5-фторурацилом (5-ФУ) та фолінієвою кислотою (ФК) оцінювали за наступною схемою дозування - Ірнокам та 5-ФУ/ФК через кожні 2 тижні. Рекомендована доза препарату Ірнокам становить 180 мг/м2 поверхні тіла, введених шляхом внутрішньовенної інфузії тривалістю 30-90 хв 1 раз на 2 тижні з подальшим введенням шляхом інфузії фолінієвої кислоти або 5-фторурацилу. Зазвичай слід застосовувати таку ж дозу іринотекану, як і під час останніх циклів лікування із застосуванням іринотекану. Іринотекан слід вводити не раніше ніж через 1 годину після закінчення інфузії цетуксимабу.

Корекція дози.

Ірнокам слід вводити після адекватного зникнення усіх побічних реакцій до ступеня 0 або 1 за шкалою NCI-CTC (загальні критерії оцінки токсичності Національного інституту раку) та після повного припинення пов'язаної з лікуванням діареї.

На початку наступного введення шляхом інфузії дозу препарату Ірнокам та 5-ФУ, якщо застосовується, слід знижувати залежно від проявів побічних реакцій найтяжчого ступеня, що спостерігалися під час попередньої інфузії. Слід відкласти початок лікування на 1-2 тижні для зникнення пов'язаних з лікуванням побічних реакцій.

При розвитку наступних побічних реакцій дозу препарату Ірнокам та/або 5-ФУ слід знизити на 15-20 %:

- гематотоксичність (нейтропенія ІV ступеня, фебрильна нейтропенія (нейтропенія III-IV ступеня, що супроводжується гарячкою II-IV ступеня), тромбоцитопенія та лейкопенія (IV ступеня));

- негематологічна токсичність (III-IV ступеня).

Пацієнтам віком від 65 років при застосуванні іринотекану та капецитабіну рекомендується знижувати дозу капецитабіну до 800 мг/м2 поверхні тіла 2 рази на добу.

Тривалість лікування.

Лікування препаратом Ірнокам слід продовжувати до об'єктивного прогресування захворювання або до розвитку ознак неприпустимої токсичності.

Пацієнти з порушеннями функцій печінки.

Монотерапія.

Пацієнтам з індексом загального стану ≤ 2 початкову дозу препарату Ірнокам необхідно визначати за рівнем білірубіну в крові (при підвищенні рівня білірубіну вище верхньої межі норми не більш ніж у 3 рази). У таких пацієнтів з гіпербілірубінемією та протромбіновим часом, більшим на 50 %, кліренс іринотекану знижується (див. розділ «Фармакокінетика»), внаслідок чого зростає ризик розвитку гематотоксичності. Тому такій категорії пацієнтів слід щотижня контролювати показники клінічного аналізу крові.

Пацієнтам з рівнем білірубіну вище верхньої межі норми не більш ніж у 1,5 раза рекомендована доза препарату Ірнокам становить 350 мг/м2 поверхні тіла.

Пацієнтам з рівнем білірубіну вище верхньої межі норми у 1,5-3 рази рекомендована доза препарату Ірнокам становить 200 мг/м2 поверхні тіла.

Пацієнтам з рівнем білірубіну вище верхньої межі норми більш ніж у 3 рази не слід застосовувати Ірнокам (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»).

Інформація щодо застосування препарату Ірнокам у комбінації з іншими препаратами пацієнтам з ураженнями печінки відсутня.

Пацієнти з порушенням функцій нирок.

Застосовувати Ірнокам пацієнтам з порушенням функцій нирок не рекомендується, оскільки дослідження щодо застосування препарату такій категорії пацієнтів не проводили (див. розділ «Особливості застосування»).

Пацієнти літнього віку.

Спеціальних фармакокінетичних досліджень з участю пацієнтів літнього віку не проводили. Водночас пацієнтам цієї групи слід ретельно підбирати дозу, оскільки у таких пацієнтів набагато частіше має місце зниження біологічних функцій. Пацієнти цієї вікової групи потребують більш інтенсивного нагляду (див. розділ «Особливості застосування»).

Подібно до інших протипухлинних препаратів, Ірнокам слід готувати до застосування та застосовувати з обережністю. Застосування захисних окулярів, маски та рукавичок є обов'язковим.

У разі потрапляння розчину для інфузії на шкіру слід негайно змити розчин та ретельно вимити місце контакту водою з милом, а у разі потрапляння на слизові оболонки - слід негайно змити водою.

Утилізація.

Усі матеріали, що застосовуються для розчинення та введення препарату, підлягають утилізації відповідно до стандартних процедур медичного закладу, що застосовуються до цитотоксичних препаратів.

Діти. Препарат призначений для лікування лише дорослих пацієнтів.

Передозування. Були отримані повідомлення про передозування, що може мати летальний наслідок, при застосуванні доз препарату, що приблизно вдвічі перевищували рекомендовану терапевтичну дозу. Найбільш значущими побічними реакціями були нейтропенія тяжкого ступеня та діарея тяжкого ступеня. Відомого антидоту до препарату не існує. Слід проводити максимально інтенсивне підтримуюче лікування, щоб запобігти зневодненню внаслідок діареї та щоб вилікувати можливі інфекційні ускладнення.

Побічні реакції.

Описані у цьому розділі побічні реакції відносяться до іринотекану. Інформація щодо впливу цетуксимабу на профіль безпечності іринотекану або про аналогічний вплив іринотекану на цетуксимаб відсутня. Додаткові побічні реакції, що були зареєстровані при одночасному застосуванні іринотекану з цетуксимабом, відповідали таким побічним реакціям, що очікувалися при застосуванні цетуксимабу (наприклад, акнеподібні висипання 88 %).

Артеріальна гіпертензія ІІІ ступеня була основним суттєвим фактором ризику, що супроводжував додавання бевацизумабу до схеми лікування болюсним іринотеканом/5-ФУ/ФА. Також при застосуванні цієї схеми дещо збільшувалась частота діареї та лейкопенії ІІІ/ІV ступенів тяжкості порівняно з пацієнтами, які отримували лише болюсний іринотекан/5-ФУ/ФА без додавання бевацизумабу.

При лікуванні пацієнтів комбінацією капецитабіну та іринотекану побічні реакції на лікарський препарат, описані у таких пацієнтів додатково або з більшою частотою, ніж характерно для монотерапії капецитабіном, включали:

побічні реакції усіх ступенів тяжкості: тромбоз/емболія, реакції гіперчутливості, ішемія/інфаркт

міокарда.

Побічні реакції III-IV ступенів тяжкості: фебрильна нейтропенія.

(Повну інформацію щодо побічних реакцій на капецитабін див. у інструкції для медичного застосування капецитабіну.)

Побічні реакції III та IV ступеня тяжкості, про які повідомлялося при лікуванні капецитабіном у комбінації з іринотеканом та бевацизумабом додатково або з більшою частотою, ніж характерно для монотерапії капецитабіном, включали:

побічні реакції ІІІ та IV ступенів тяжкості: нейтропенія, тромбоз/емболія, артеріальна гіпертензія та ішемія/інфаркт міокарда.

Про зазначені нижче побічні реакції, розцінені як можливо або імовірно пов'язані із застосуванням іринотекану, повідомлялося для пацієнтів, які отримували препарат як монотерапію у рекомендованій дозі 350 мг/м2 поверхні тіла, та для пацієнтів, які отримували іринотекан у комбінації з 5-ФУ або ФК кожні 2 тижні у рекомендованій дозі 180 мг/м2 поверхні тіла.

Розлади шлунково-кишкового тракту.

Відстрочена діарея.

Діарея, що виникає більш ніж через 24 години після застосування препарату, є проявом токсичності, що лімітує дозу препарату.

- Монотерапія: діарея тяжкого ступеня спостерігалася у 20 % пацієнтів, які дотримувались рекомендацій щодо лікування діареї. Протягом циклів лікування, що піддавались оцінці, діарея тяжкого ступеня спостерігалася у 14 % пацієнтів. Медіана розвитку першого епізоду рідких випорожнень становила 5 днів з моменту введення іринотекану.

- Комбінована терапія: діарея тяжкого ступеня спостерігалася у 13,1 % пацієнтів, які дотримувались рекомендацій щодо лікування діареї. Протягом циклів лікування, що піддавались оцінці, діарея тяжкого ступеня спостерігалася у 3,9 % пацієнтів.

Були описані випадки розвитку псевдомембранозного коліту, 1 із них отримав бактеріологічне підтвердження (Clostridium difficile).

Нудота та блювання.

- Монотерапія: нудота та блювання тяжкого ступеня спостерігалися приблизно у 10 % пацієнтів, які отримували антиблювотні засоби.

- Комбінована терапія: спостерігалася нижча частота розвитку нудоти та блювання тяжкого ступеня (2,1 % та 2,8 % пацієнтів відповідно).

Зневоднення.

Були описані випадки зневоднення, що зазвичай було пов'язане з діареєю та/або блюванням. У пацієнтів зі зневодненням, що асоціювалося з діареєю та/або блюванням, мали місце нечасті випадки ниркової недостатності, артеріальної гіпотензії або недостатності кровообігу та серцевої діяльності.

Інші розлади з боку шлунково-кишкового тракту.

Випадки розвитку запорів, пов'язаних із застосуванням іринотекану та/або лопераміду, спостерігалися з наступною частотою:

- монотерапія: менш ніж у 10 % пацієнтів;

- комбінована терапія: 3,4 % пацієнтів.

Повідомлялося про випадки обструкції кишкового тракту, кишкової непрохідності або шлунково-кишкової кровотечі, а також про рідкісні випадки коліту (у тому числі тифліту), ішемічного та виразкового коліту. Повідомлялося про випадки перфорації кишечнику. Інші реакції легкого ступеня тяжкості включали анорексію, біль у животі та мукозит. Із терапією іринотеканом асоціювалися випадки симптоматичного та безсимптомного панкреатиту.

Розлади з боку системи крові.

Нейтропенія є проявом токсичності, що лімітує дозу. Нейтропенія мала зворотний та некумулятивний характер. Медіана досягнення мінімального рівня нейтрофілів становила 8 днів як при монотерапії, так і при комбінованій терапії.

• Монотерапія: нейтропенія спостерігалася у 78,7 % пацієнтів; при цьому у 22,6 % від зазначеної кількості пацієнтів нейтропенія була тяжкого ступеня (рівень нейтрофілів <500 клітин/мм3).

Протягом циклів лікування, що піддавались оцінці, у 18 % пацієнтів число нейтрофілів знижувалося нижче рівня 1000 клітин/мм3, а у 7,6 % - нижче рівня 500 клітин/мм3. Зазвичай повне одужання наступало до 22-го дня. Про розвиток гарячки з тяжкою нейтропенією повідомлялося для 6,2 % пацієнтів в 1,7 % циклів лікування. Інфекційні захворювання розвивались приблизно у 10,3 % пацієнтів (2,5 % циклів лікування). Приблизно у 5,3 % пацієнтів (1,1 % циклів лікування) інфекційні захворювання були пов'язані з тяжкою нейтропенією та у 2 випадках призвели до летального наслідку.

Приблизно для 58,7 % пацієнтів повідомлялося про анемію (у 8 % рівень гемоглобіну був менше ніж 8 г/дл, а у 0,9 % - менше ніж 6,5 г/дл). У 7,4 % пацієнтів (1,8 % циклів) спостерігалася тромбоцитопенія (кількість тромбоцитів < 100000/мм3); у 0,9 % пацієнтів (0,2 % циклів) кількість тромбоцитів знижувалась до ≤ 50000/мм3. Майже у всіх пацієнтів одужання наставало до 22-го дня.

- Комбінована терапія: нейтропенія спостерігалася у 82,5 % пацієнтів, при цьому у 9,8 % із зазначеної кількості пацієнтів нейтропенія була тяжкого ступеня (рівень нейтрофілів <500 клітин/мм3). Протягом циклів лікування, що піддавались оцінці, у 67,3 % пацієнтів кількість нейтрофілів знижувалось нижче рівня 1000 клітин/мм3, а у 2,7 % - нижче рівня 500 клітин/мм3. Зазвичай повне одужання наступало до 7-8-го дня. У 3,4 % пацієнтів та у 0,9 % циклів лікування виникала гарячка з тяжкою нейтропенією. Інфекційні захворювання розвивалися приблизно у 2 % пацієнтів (0,5 % циклів лікування); приблизно у 2,1 % пацієнтів (0,5 % циклів лікування) інфекційні захворювання були пов'язані з тяжкою нейтропенією та в одному випадку призвели до летального наслідку. У 97,2 % пацієнтів повідомлялося про анемію (у 2,1 % рівень гемоглобіну був меншим за 8 г/дл). Тромбоцитопенія (<100000 тромбоцитів/мм3) спостерігалася у 32,6 % пацієнтів та у 21,8 % циклах лікування. Випадків тяжкої тромбоцитопенії (рівень тромбоцитів <50000/мм3) не спостерігалося.

У постмаркетинговому періоді застосування було отримано повідомлення про 1 випадок розвитку периферичної тромбоцитопенії з утворенням антитіл до тромбоцитів.

Інфекції та інвазії.

У пацієнтів із сепсисом мали місце випадки ниркової недостатності, артеріальної гіпотензії або недостатності кровообігу та серцевої діяльності.

Системні розлади та реакції у місці проведення інфузії.

Гострий холінергічний синдром.

Тимчасовий гострий холінергічний синдром тяжкого ступеня спостерігався у 9 % пацієнтів при монотерапії та у 1,4 % пацієнтів при комбінованій терапії. Основними симптомами цього синдрому були рання діарея та різні інші симптоми, такі як біль у животі, кон'юнктивіт, риніт, артеріальна гіпотензія, розширення судин, підвищена пітливість, озноб, нездужання, запаморочення, порушення зору, міоз, посилене сльозо- та слиновиділення, що виникали під час інфузії чи протягом 24 годин після інфузії препарату. Ці симптоми зникали після введення атропіну (див. розділ «Особливості застосування»).

Астенія тяжкого ступеня спостерігалася у 10 % пацієнтів при монотерапії та у 6,2 % пацієнтів при комбінованій терапії. Чітко встановленого причинного взаємозв'язку із застосуванням препарату не було. Гарячка при відсутності інфекційного захворювання та супутньої нейтропенії тяжкого ступеня була зареєстрована у 12 % пацієнтів при монотерапії, та у 6,2 % пацієнтів при комбінованій терапії. Реакції у місці інфузії, які виникали, були легкого ступеня.

Розлади з боку серця.

Повідомлялося про випадки розвитку артеріальної гіпертензії під час інфузії або після її завершення.

Розлади з боку дихальної системи.

При застосуванні іринотекану зустрічалися випадки розвитку інтерстиціальної хвороби легенів, що проявляється у вигляді утворення інфільтратів у легенях. Повідомлялося про розвиток такого раннього ефекту як задишка (див. розділ «Особливості застосування»).

Розлади з боку шкіри та підшкірних тканин. Алопеції зворотного характеру, шкірні реакції легкого ступеня.

Розлади з боку імунної системи.

Повідомлялося про розвиток алергічних реакцій легкого ступеня та про випадки анафілактичних/анафілактоїдних реакцій.

Розлади з боку кістково-м'язової системи.

Повідомлялося про такі ранні ефекти як м'язові скорочення або судоми та парестезія.

Результати лабораторних досліджень.

При монотерапії при відсутності прогресуючих метастазів у печінку спостерігалося підвищення рівнів трансаміназ (9,2 % пацієнтів), лужної фосфатази (8,1 % пацієнтів) або білірубіну (1,8 % пацієнтів) у сироватці крові. Таке підвищення було легкого або помірного ступеня тяжкості та мало тимчасовий характер.

У 7,3 % пацієнтів спостерігалося тимчасове підвищення рівня креатиніну в сироватці крові (легкого або помірного ступеня тяжкості).

При комбінованій терапії при відсутності прогресуючих метастазів у печінку спостерігалося підвищення рівнів АЛТ (15 % пацієнтів), АСТ (11 % пацієнтів), лужної фосфатази (11 % пацієнтів) або білірубіну (10 % пацієнтів) у сироватці крові. Таке підвищення характеризувалося І або ІІ ступенем тяжкості та мало тимчасовий характер. Тимчасове підвищення ІІІ ступеня спостерігалося відповідно у 0 %, 0 %, 0 % та 1 % пацієнтів. Випадків підвищення ІV ступеня для будь-якого показника не спостерігалося. Повідомлялося про випадки підвищення активності амілази та/або ліпази. Повідомлялося про випадки гіпокаліємії та гіпонатріємії, що переважно були пов'язані з діареєю та блюванням.

Розлади нервової системи.

У постмаркетинговому періоді були отримані повідомлення про тимчасові розлади мовлення, пов'язані із застосуванням препарату.

- Побічні реакції (ступенів І-ІV за NCI) пов'язані із застосуванням препарату, які спостерігалися при режимі дозування 1 раз на тиждень.

З боку шлунково-кишкового тракту: пізня діарея, нудота, блювання, рання діарея, спазми/біль у животі, анорексія, стоматит.

З боку системи крові та лімфатичної системи: лейкопенія, анемія, нейтропенія.

Системні розлади та розлади у місці введення препарату: астенія, гарячка.

Розлади метаболізму та травлення: зниження маси тіла, зневоднення.

З боку шкіри та підшкірних тканин: алопеція.

Розлади з боку судинної системи: тромбоемболічні захворювання, включаючи стенокардію, тромбоз артерій, інфаркт мозку, порушення мозкового кровообігу, тромбофлебіт глибоких вен, емболія судин нижніх кінцівок, зупинка серця, інфаркт міокарда, ішемія міокарда, порушення периферичного кровообігу, емболія легеневої артерії, раптова смерть, тромбофлебіт, тромбоз, порушення з боку судин.

- Побічні реакції ІІІ або ІV ступенів (за NCI), що були зареєстровані при режимі дозування 1 раз на тиждень або 1 раз на 3 тижні.

З боку шлунково-кишкового тракту: пізня діарея, нудота, спазми/біль у животі, блювання, рання діарея, запори, анорексія, мукозит, порушення з боку прямої кишки, кандидоз травного тракту.

З боку крові та лімфатичної системи: лейкопенія, нейтропенія, анемія, тромбоцитопенія.

З боку шкіри та підшкірних тканин: алопеція, висипання, шкірні прояви.

Інфекції та інвазії: інфекції, сепсис.

Системні розлади та розлади у місці введення препарату: астенія, гарячка, біль, озноб, нездужання.

Розлади метаболізму та травлення: зневоднення, гіповолемія, зниження маси тіла, гіпокаліємія, гіпомагніємія.

З боку печінки та жовчовивідних шляхів: білірубінемія.

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: задишка.

Лабораторні дослідження: підвищення рівнів креатиніну, підвищення рівнів лужної фосфатази, гамма-глутамілтранспептидази.

З боку нервової системи: порушення ходи, сплутаність свідомості, головний біль.

З боку серця: артеріальна гіпотензія, непритомність, розлади з боку серцево-судинної системи.

З боку нирок та сечовивідних шляхів: інфекційні захворювання сечовивідних шляхів.

З боку репродуктивної системи та молочних залоз: біль у молочних залозах.

- Побічні реакції, пов'язані із застосуванням препарату, але не відповідають зазначеним вище критеріям. Такими реакціями є риніт, посилене слиновиділення, міоз, сльозотеча, підвищена пітливість, почервоніння обличчя, брадикардія, запаморочення, синдром розпаду пухлини та утворення виразок товстої кишки.

Післяреєстраційне спостереження.

- Розлади з боку серцево-судинної системи.

Після застосування іринотекану спостерігалися випадки розвитку ішемії міокарда, переважно у пацієнтів з наявними захворюваннями серця, іншими відомими факторами ризику розвитку захворювань серця та у пацієнтів, які раніше отримували цитотоксичну хіміотерапію.

- Порушення з боку шлунково-кишкового тракту.

Були описані нечасті випадки обструкції травного тракту, кишкової непрохідності, розширення товстої кишки або шлунково-кишкової кровотечі, а також рідкісні випадки коліту (у тому числі тифліту), ішемічного та виразкового коліту. У деяких випадках коліт був ускладнений утворенням виразок, кровотечею, кишковою непрохідністю або розвитком інфекційного захворювання. Також повідомлялося про випадки непрохідності без попереднього коліту. Повідомлялося про рідкісні випадки перфорації кишкового тракту.

У рідкісних випадках спостерігалися випадки розвитку безсимптомного панкреатиту або безсимптомного підвищення рівня ферментів підшлункової залози.

- Гіповолемія.

Мали місце випадки порушення функцій нирок та гострої ниркової недостатності, зазвичай у пацієнтів з інфекційними захворюваннями та/або зниженням об'єму циркулюючої крові, спричиненого шлунково-кишковою токсичністю тяжкого ступеня. У пацієнтів зі зневодненням внаслідок діареї та/або блювання, а також у пацієнтів із сепсисом спостерігалися випадки ниркової недостатності, артеріальної гіпотензії або недостатності кровообігу.

- Розлади з боку імунної системи.

Повідомлялося про розвиток реакцій гіперчутливості, у тому числі тяжких анафілактичних або анафілактоїдних реакцій.

- Розлади з боку кістково-м'язової системи та сполучних тканин.

Повідомлялося про такі ранні ефекти, як м'язові скорочення або судоми, а також парестезія.

- Розлади з боку нервової системи.

У пацієнтів, які застосовували іринотекан, повідомлялося про порушення мовлення, як правило, транзиторне. У окремих випадках порушення мовлення пов'язували з холінергічним синдромом, що розвивався під час інфузії іринотекану або протягом короткого часу після інфузії.

- Розлади з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння.

Під час лікування іринотеканом можливі випадки розвитку інтерстиціальної хвороби легенів, що проявляється у вигляді утворення інфільтратів у легенях. Повідомлялося про розвиток такої ранньої реакції, як задишка. Також повідомлялося про розвиток гикавки.

- Дослідження.

Повідомлялося про випадки розвитку гіпонатріємії, що переважно були пов'язані з діареєю та блюванням. Повідомлялося про підвищення рівнів трансаміназ (тобто АЛТ та АСТ) у сироватці крові при відсутності прогресуючих метастазів у печінку.

Термін придатності. 2 роки.

Умови зберігання. Зберігати в оригінальній упаковці у недоступному для дітей місці при температурі не вище 25 °С. Не заморожувати.

Несумісність. Не змішувати з іншими лікарськими засобами. Несумісність препарату невідома.

Упаковка. По 2 мл (40 мг) або 5 мл (100 мг) розчину у флаконі. 1 флакон в картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник. Д-р Редді'с Лабораторіс Лтд, Індія.

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності. Дільниці № 137 і 138, Ш.В.К.І.І., ІДА Болларам Джіннарам, Медак Дістрікт, Андхра-Прадеш, 502325, Індія/ Plot № 137&138, S.V.C.I.E., IDA Bollaram, Jinnaram, Medak District, Andhra Pradesh 502325, India.