Дополо

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

ДОПОЛО

(DOPOLO)

Состав

действующее вещество: doxorubicin;

1 мл концентрата содержит доксорубицину гидрохлориду пегилеваного липосомального в перечислении на доксорубицину гидрохлорид - 2 мг;

вспомогательные вещества: холестерин, полностью гидрогенизированный соевый фосфатидилхолин(ГСФХ), N -(карбонил-метоксиполиетиленгликоль 2000) -1,2-дистеароил- sn- глицеро-3-фосфоетаноламину натриевая соль(МПЕГ 2000-ДСФЕ), аммонию сульфат, гистидин, сахароза, натрию гидроксид, кислота хлористоводородная, вода для инъекций.

Врачебная форма. Концентрат для раствора для инфузий, липосомальный.

Основные физико-химические свойства: прозрачная липосомальная дисперсия красного цвета.

Фармакотерапевтична группа.

Антинеопластические и иммуномодулирующие средства. Антрацикліни и родственные соединения. Доксорубицин. Код АТХ L01D B01.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Доксорубицину гидрохлорид цитотоксический антрациклиновий антибиотик получен из Streptomyces peucetius var. caesius. Точный механизм противоопухолевого действия неизвестен. В целом считается, что большинство цитотоксических эффектов предопределено притеснением синтеза ДНК, РНК и белков. Это, достоверно, является результатом интеркаляции антрациклину между соседними парами основ двойной спирали ДНК, которая препятствует ее развертыванию для дальнейшей репликации.

Исследования структуры клеток показали быстрое проникновение лекарственного средства в клетки и связывания перинуклеарного хроматина, быстрое притеснение митотической активности и синтеза нуклеиновых кислот и индукцию мутагенеза и хромосомных абераций.

Фармакокинетика.

Дополо являет собой пегилевану липосомальную форму доксорубицину гидрохлорида, который долго циркулирует в кровотоке. Пегільовані липосомы содержат связанные с поверхностью сегменты гидрофильного полимера метотоксиполиетиленгликолю(МПЕГ). Эти линейные МПЕГ-групи выступают над поверхностью липосомы, образовывая защитную оболочку, которая уменьшает возможность взаимодействию между липидной двухслойной мембраной и компонентами плазмы крови. Это позволяет липосомам доксорубицину длительное время циркулировать в кровотоке. Прямые измерения липосомального доксорубицину показывают, что по крайней мере 90 % лекарственного средства остается инкапсулированным в липосомах в кровотоци. Пегільовані липосомы достаточно малые(средний диаметр приблизительно 100 нм) для интактного прохождения(екстравазации) сквозь поврежденные кровеносные сосуды, которые питают опухоль. Признаки проникновения пегилеваних липосом из кровеносных сосудов в опухоли и их накопления в тканях опухолей были замечены у мышей с карциномой толстой кишки C - 26 и у трансгенных мышей с поражениями, подобными саркоме Капоші. Пегільовані липосомы имеют также малопроникающую липидную матрицу и внутреннюю систему водного буфера, которые вместе удерживают доксорубицину гидрохлорид инкапсулированным в течение времени в бытность липосомы в циркуляции(кровотоку).

Фармакокинетика доксорубицину в плазме крови человека значительно отличается от описанной в литературе фармакокинетики стандартных лекарственных средств доксорубицину гидрохлорида. В низких дозах(10 мг/м2 - 20 мг/м2) доксорубицин демонстрировал линейную фармакокинетику; в интервале доз от 10 мг/м2 до 60 мг/м2 - нелинейную. Стандартный доксорубицину гидрохлорид значительным образом распределяется в тканях(объем распределения : 700-1100 л/м2) и быстро выводится(24-73 л/год/м2). В отличие от него, фармакокинетичний профиль доксорубицину указывает, что лекарственное средство находится преимущественно в объеме сосудистой жидкости, и его клиренс из плазмы крови зависит от липосомного носителя. Доксорубицин становится биодоступным после транссудации липосом и их попадания в ткани.

При эквивалентных дозах концентрация в плазме крови и величина площади под кривой(AUC) для лекарственного средства, представленного преимущественно пегилеваним липосомальным доксорубицину гидрохлоридом(какой представляет от 90 % до 95 % измеренного доксорубицину), значительно выше показателей, полученных для стандартного доксорубицину гидрохлорида.

Метаболизм

Доксорубіцинол, основной метаболит доксорубицину, определяли в плазме в концентрациях 0,8 - 26,2 нг/мл у пациентов, которые получали 10 или 20 мг/м2 лекарственного средства.

Выведение

Плазматический клиренс общего доксорубицину после применения доксорубицину гидрохлорида липосомального представлял 0,041 л/год/м2 при дозе 20 мг/м2. После введения доксорубицину гидрохлорида, плазматический клиренс доксорубицину представлял 24 - 35 л/год/м2.

Дополо не следует применять взаимозаменяемый с другими лекарственными средствами доксорубицину гидрохлорида.

Клинические характеристики

Показание

- Для лечения прогрессирующего рака яичников у женщин, когда химиотерапия первой линии на основе соединений платины оказалась неэффективной.

- Для лечения множественной миеломы в комбинации из бортезомибом пациентам, которые раньше не получали лечения бортезомибом и получили по меньшей мере одну предыдущую терапию, перенесли трансплантацию костного мозга или которым трансплантация не показана.

- Для лечения СНІД-асоційованої саркомы Капоші пациентам после неудачной предыдущей системной химиотерапии или непереносимости такой терапии, пациентам с низким уровнем CD4(<200 CD4 лимфоцитов/мм3) и распространенными формами болезни с поражениями слизистых оболочек и кожи или внутренних органов.

Дополо можно применять как средство первой линии системной химиотерапии или как средство терапии второй линии химиотерапии у пациентов, больных на СНІД-асоційовану саркому Капоші, в которых болезнь прогрессировала во время проведения терапии, или у пациентов, для которых неприемлемая предыдущая комбинированная системная химиотерапия, которая включала по крайней мере два из таких агентов, : алкалоид барвинка, блеомицин и стандартный доксорубицин(или другой антрациклин).

Противопоказание

Лекарственное средство противопоказано пациентам с анамнезом тяжелых реакций гиперчувствительности, включая анафилаксию, к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ.

Особенные меры безопасности

Учитывая отличия фармакокинетичного профиля и схем применения, Дополо не следует применять взаимозаменяемый с другими лекарственными средствами доксорубицину гидрохлорида.

Допускается лишь одноразовый отбор лекарственного средства из флакона.

При манипуляциях с лекарственным средством необходимо придерживаться правил работы с цитотоксическими веществами.

Учитывая токсичность лекарственного средства, рекомендуются такие меры предосторожностей :

- Персонал необходимо ознакомить с правилами работы с лекарственным средством.

- Беременным медицинским работникам запрещается работать с лекарственным средством.

- При манипуляциях с лекарственным средством необходимо пользоваться защитной одеждой(одноразовыми перчатками, масками, очками, халатами, шапочками).

- Неиспользованные остатки лекарственного средства и все инструменты и материалы, которые использовали при приготовлении растворов для инфузий и введении лекарственного средства, включая перчатки, необходимо уничтожать согласно утвержденной процедуре утилизации отходов цитотоксических веществ (все оборудование, примененное для введения лекарственного средства или очистки, в том числе перчатки, следует складывать в мешки для отходов высокого уровня риска, и уничтожать путем сжигания при высокой температуре (700 °С).

В случае случайного попадания раствора на кожу или в глаза пораженное место следует немедленно промыть большим количеством воды, водой с мылом или раствором натрия бикарбоната и обратиться за медицинской помощью.

Определив необходимую дозу доксорубицину(исходя из рекомендованной дозы и площади поверхности тела пациента), отобрать соответствующий объем лекарственного средства в стерильный шприц. Нужно сурово придерживаться требований асептики, поскольку лекарственное средство не содержит никаких консервантов и бактериостатических веществ. Перед введением соответствующую дозу доксорубицину разбавлять 5 % (50 мг/мл) раствором глюкозы для инфузий. Если доза <90 мг, лекарственное средство разбавлять в 250 мл, в случае дозы ≥90 мг - в 500 мл раствора. Лекарственное средство вводить в течение 60 или 90 минуты, как подробнее рассмотрен в разделе "Способ применения и дозы".

Использование любого другого растворителя, кроме 5 % (50 мг/мл) раствора глюкозы для инфузий, или наличие в растворе любых бактериостатических средств, таких как бензиловый спирт, может привести к образованию осадка доксорубицину.

Рекомендуется соединять инфузионную систему для введения лекарственного средства через боковой порт с 5 % раствором глюкозы(50 мл/мг) для внутривенной инфузии. Лекарственное средство можно вводить в периферическую вену. Нельзя использовать инфузионные системы со встроенными фильтрами.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Исследований взаимодействия Дополо с другими лекарственными средствами не проводились.

Существуют данные, что при исследованиях второй фазы лекарственное средство применяли в комбинации с традиционными средствами химиотерапии пациенткам с гинекологическими злокачественными новообразованиями. Следует соблюдать осторожность при сопутствующем применении лекарственных средств, способных взаимодействовать со стандартным доксорубицином гидрохлоридом. Дополо может усиливать токсичное действие других противораковых средств. У пациентов с солидными опухолями(в том числе раком яичников), которым сопутствующий применяли циклофосфамид или таксани, новых адитивних токсичных реакций замечено не было. У больных СПИДОМ при применении стандартного доксорубицину гидрохлорида были зарегистрированные случаи обострения геморрагического цистита, вызванного циклофосфамидом и усиление гепатотоксического действия 6-меркаптопурину. При одновременном применении других цитотоксических средств, особенно миелотоксичних, необходимо соблюдать осторожность.

Особенности применения

Для ведения случаев нежелательных реакций, таких как ладонно-подошвенная еритродизестезия(ДПЕ), стоматит или гематологическая токсичность, можно уменьшить дозу лекарственного средства или отложить его введение. Рекомендации относительно модификации доз лекарственного средства в случае развития таких побочных реакций приведены в разделе "Способ применения и дозы".

Пациенты с нарушениями функции печенки

Фармакокинетика липосомального доксорубицину гидрохлорида у пациентов с нарушениями функции печенки изучена недостаточно. Выведение доксорубицину из организма происходит по большей части при участии печенки. Следует уменьшать дозу липосомального доксорубицину гидрохлорида при уровне билирубина в сыворотке крови 1,2 мг/дл или выше.

До получения дальнейшего опыта пациентам с нарушениями функции печенки дозу лекарственного средства следует уменьшать, исходя из опыта применения средства в клинических исследованиях лечения рака молочной железы и рака яичников, таким образом в начале терапии, если уровень билирубина представляет 1,2-3,0 мг/дл, первую дозу уменьшают на 25 %. Если уровень билирубина >3,0 мг/дл, первую дозу уменьшать на 50 %. Если пациент перенес первую дозу без повышения сывороточного уровня билирубина или печеночных ферментов, в 2-ом цикле дозу можно повысить до следующего уровня, то есть, если первую дозу снижали на 25 %, в 2-ом цикле применять полную дозу; если дозу снижали на 50 %, в 2-ом цикле ее следует повышать до 75 % от полной дозы. В случае переносимости дозу в дальнейших циклах можно повысить до полной дозы. Перед применением лекарственного средства необходимо оценить функцию печенки с помощью традиционных клинико-лабораторных тестов, таких как определение уровня АЛТ/АСТ, щелочной фосфатазы и билирубина.

Пациенты с нарушениями функции почек

Поскольку доксорубицин метаболизуеться в основном печенкой и выводится с желчью, потребности в коррекции дозы нет. Данные популяционной фармакокинетики(в интервале исследованных значений клиренса креатинина : 30-156 мл/хв) показывают, что состояние функции почек не влияет на клиренс доксорубицину гидрохлорида. Даны относительно фармакокинетики лекарственного средства у пациентов с клиренсом креатинина менее 30 мл/хв отсутствуют.

Пациенты из СНІД-асоційованою саркомой Капоші и спленэктомией

Из-за отсутствия опыта применения Дополо пациентам, которым была сделанная спленэктомия, таким пациентам применять лекарственное средство не рекомендуется.

Дополо не следует применять для лечения СНІД-асоційованої саркомы Капоші, которую можно эффективно лечить с помощью местной терапии или системного приложения альфа-интерферону.

Пациенты пожилого возраста

Результаты популяционного анализа показывают, что возраст в интервале исследованных значений(21-75 годы) не оказывает значительного влияния на фармакокинетику лекарственного средства.

Кардиотоксичность

Всем пациентам, которым применяют Дополо, рекомендуется регулярный и частый мониторинг сердечной функции путем ЭКГ. Транзиторные изменения ЭКГ, такие как уплощение зубца Т, депрессия сегмента S - T и доброкачественная аритмия не являются обязательными показаниями для прекращения терапии лекарственным средством. Однако снижение вольтажа комплекса QRS считается более показательным признаком кардиотоксичности. При возникновении этого изменения необходимо рассмотреть вопрос о проведении ендомиокардиальной биопсии как наиболее специфического теста на антрациклинове повреждение миокарда.

К более специфическим сравнительно с ЭКГ методам оценки и мониторинга функции сердца принадлежат измерения фракции выбросов левого желудочка с помощью эхокардиографии или радионуклидной ангиографии(MUGA). Эти методы необходимо применять регулярно перед началом терапии лекарственным средством и периодически в течение периода лечения для определения острых изменений и по завершению лечения, для определения отсроченной кардиотоксичности. Оценка функции левого желудочка считается обязательной перед каждым дополнительным введением лекарственного средства, которое превышает кумулятивную дозу 450 мг/м2 антрациклину в течение жизни.

Вышеупомянутые тесты и методы обследования для мониторинга работы сердца в течение периода терапии антрациклинами следует применять в таком порядке: ЭКГ, измерение фракции выбросов левого желудочка, ендомиокардиальна биопсия. Если результаты обследования свидетельствуют о возможном поражении сердца, связанном с применением лекарственного средства, следует тщательным образом взвесить пользу от продолжения терапии и риск поражения миокарда.

Пациентам с кардиологическими заболеваниями, которые нуждаются лечения, применять лекарственное средство можно лишь в случае, когда польза от лечения превышает риск для пациента.

При применении лекарственного средства пациентам с нарушениями функции сердца необходимо соблюдать осторожность.

Доксорубицину гидрохлорид может вызывать поражение миокарда, включая острую левожелудочковую недостаточность. В случае подозрения на кардиомиопатию, то есть если фракция выбросов левого желудочка существенно уменьшилась сравнительно со значениями к началу терапии та/або фракция выбросов левого желудочка ниже прогностически релевантного значения(например, <45 %), можно рассмотреть целесообразность проведения миокардиальной биопсии и необходимо тщательным образом оценить пользу от продолжения терапии сравнительно с риском развития необоротного поражения сердца. Риск кардиомиопатии, вызванной доксорубицином гидрохлоридом, обычно пропорциональный кумулятивному влиянию лекарственного средства. Связь между кумулятивной дозой лекарственного средства и риском сердечной токсичности не определенно.

Застойная сердечная недостаточность в результате кардиомиопатии может развиться неожиданно, без предыдущих изменений на ЭКГ, и может также наблюдаться через несколько недель после прекращения терапии.

Следует придерживаться осторожность в случае пациентов, которой применяли другие антрациклини. При расчете общей дозы доксорубицину гидрохлорида нужно обязательно учитывать любое предыдущее(или сопутствующее) применение кардиотоксичних соединений, таких как другие антрациклини/антрахинони или, например, 5-фторурацил. Кардиотоксичность также может возникать при кумулятивных дозах антрациклину ниже 450 мг/м2 у пациентов с предыдущим облучением средостения или в тех, кто получает сопутствующую терапию циклофосфамидом.

Профиль кардиологической безопасности схемы дозирования лекарственного средства, рекомендованной в случае как рака молочной железы, так и рака яичников(50 мг/м2), подобен профилю безопасности лекарственного средства при его приложении в дозе 20 мг/м2 пациентам из СНІД-асоційованою саркомой Капоші.

Мієлосупресія

Большинство пациентов, которые получают курс лечения Дополо имеют начальную миелосуперсию в результате таких факторов как, например, ВИЧ-инфицирование или многократных курсов сопутствующего или предыдущего медикаментозного лечения, или опухолей с привлечением костного мозга. Существуют данные, что у пациенток с раком яичников, которым лекарственное средство применяли в дозе 50 мг/м2, миелосупресия была обычно легкой или умеренной степени тяжести, оборотного характера и не сопровождалась эпизодами нейтропенической инфекции или сепсиса. Известно, что при клиническом исследовании из сравнения доксорубицину гидрохлорида и топотекану частота сепсиса, связанного с применением лекарственного средства, в группе пациенток с раком яичников, которым применяли доксорубицину гидрохлорид, была существенно ниже, чем в группе применения Топотекану. Небольшая частота случаев миелосупресии наблюдалась у пациентов с метастатическим раком молочной железы, которым применяли доксорубицину гидрохлорид в клиническом исследовании терапии первой линии. В отличие от применения лекарственного средства пациенткам с раком яичников, у лиц из СНІД-асоційованою саркомой Капоші миелосупресия очевидно является дозообмежувальним нежелательным эффектом. В связи с возможным притеснением костного мозга во время проведения терапии лекарственным средством необходимо проверять картину крови, по меньшей мере перед введением каждой дозы лекарственного средства.

Стойкая тяжелая миелосупресия может привести к развитию суперинфекции или кровотечения.

В контролируемых клинических исследованиях с участием пациентов из СНІД-асоційованою саркомой Капоші в сравнении с применением блеомицину/винкристину частота оппортунистичных инфекций была заметно больше для терапии лекарственным средством. Пациенты и врачи должны знать об их высокой частоте возникновения и принимать соответствующие меры.

Вторичные злокачественные гематологические заболевания

Как и при применении других антинеопластических средств, которые повреждают ДНК, у пациентов, которые получали комбинированную терапию из доксорубицином, регистрировались случаи вторичной острой миелоидной лейкемии и миелодисплазий. Поэтому всем пациентам, которым применяют доксорубицин, необходимый контроль гематологических показателей.

Вторичные новообразования ротовой полости

Известные случаи вторичного рака ротовой полости, которые были зарегистрированы у пациентов после долговременного(больше 1 года) применения доксорубицину гидрохлорида или в тех, кто получал кумулятивные дозы лекарственного средства больше 720 мг/м2. Случаи вторичного рака ротовой полости диагностировали как во время применения доксорубицину гидрохлорида, так и в течение периода до 6 лет после введения последней дозы. Пациентов следует периодически осматривать

на наличие язв в ротовой полости или любого дискомфорта в ротовой полости, которая может указывать на вторичный рак ротовой полости. Переменная фармакокинетика и селективное тканевое распределение липосомального доксорубицину, которые способствуют возникновению повышенного токсичного влияния на кожу и мукозиту в сравнении со свободным доксорубицином, могут играть важную роль в развитии вторичных злокачественных новообразований ротовой полости при длительном приложении.

Реакции, связанные с инфузией

Серьезные, иногда угрожающие для жизни реакции, связанные с инфузией, что характеризуются одним или больше из таких симптомов: приливы крови к лицу, лихорадка, астма, гиперемия, крапивница, сыпь, головная боль, боль в грудной клетке, лихорадка, гипертензия, тахикардия, зуд, потовыделение, одышка, отек лица, озноб, боль в спине, ощущение сжатия в груди и горле, бронхоспазм, апноэ, цианоз, гипотензия, синкопе, которые могут возникать через несколько минут после начала инфузии лекарственного средства. В очень жидких случаях также наблюдались судороги. Для устранения этих симптомов обычно достаточно временно прекратить инфузию без применения дополнительной терапии. Необходимо держать наготове лекарственные средства для лечения таких симптомов(например, антигистаминные лекарственные средства, кортикостероиды, адреналин и противосудорожные средства), а также оборудования для проведения реанимационных мероприятий и интенсивной терапии. Для большинства пациентов курс лечения может быть возобновлен после устранения всех симптомов без повторного возникновения. Реакции на инфузию редко возникают после первого цикла лечения. Чтобы возвести к минимуму риск инфузионных реакций, начальную дозу следует вводить со скоростью не больше 1 мг/хв, со следующим повышением дозы при доброй переносимости препарата(см. раздел "Способ применения и дозы") В случае возникновения тяжелых или угрожающих для жизни реакций, связанных с инфузией, введение препарата следует прекратить.

Сахарный диабет

Следует принять во внимание, что каждый флакон Дополо содержит сахарозу и вводится вместе с 5 % (50 мг/мл) раствором глюкозы для инфузий.

Частые нежелательные реакции, которые требовали коррекции дозы или прекращения применения лекарственного средства, приведенные в разделе "Косвенные действия".

Больные с наследственной непереносимостью сахарозы

Данное лекарственное средство содержит в своем составе сахарозу. Не следует принимать больным с наследственной непереносимостью сахарозы.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Беременность

Известно, что применение доксорубицину гидрохлорида в период беременности приводит к врожденным порокам. Поэтому дано лекарственное средство противопоказанный в период беременности.

Женщины репродуктивного возраста

Женщинам репродуктивного возраста и их партнерам следует посоветовать избегать беременностей во время лечения препаратом Дополо, а также в течение 6 месяцев после прекращения терапии Дополо.

Кормление груддю

Неизвестно, или Дополо проникает в грудное молоко человека. Много лекарственных средств, в том числе антрациклини, проникают в грудное молоко и существует возможность развития серьезных побочных реакций у младенцев. Матерям следует прекратить кормление груддю к началу терапии Дополо. Специалисты в отрасли здравоохранения рекомендуют ВИЧ-инфицированным женщинам при любых обстоятельствах не кормить груддю своих детей, во избежание передачи ВИЧ.

Бесплодие

Женщины. У женщин репродуктивного возраста лекарственное средство может вызывать бесплодие и аменорею. При лечении препаратом может иметь место преждевременная менопауза. Возобновление менструаций и овуляции зависит от возраста женщины.

Мужчины. Применение лекарственного средства может вызывать поражения сперматозоидов и тестикулярной ткани, которая может привести к развитию генетических аномалий плода. Данный препарат может вызывать олигоспермию, азооспермию и перманентную потерю фертильности. У некоторых мужчин были сообщения о возвращении количества сперматозоидов к нормальным уровням. Это может случиться в течение нескольких лет по завершению лечения.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Дополо не влияет или почти не влияет на способность руководить транспортными средствами и работать с механизмами. Существуют данные, что применение доксорубицину гидрохлорида нечасто(<5 %) сопровождалось головокружением и сонливостью. Пациенты при развитии этих симптомов должны избегать управления автомобилем и пользования сложной техникой.

Способ применения и дозы

Дополо следует применять лишь под надзором квалифицированного онколога, который специализируется на применении цитотоксических средств.

Дополо нельзя применять взаемозамино с другими лекарственными средствами доксорубицину гидрохлорида.

Лекарственное средство вводить в виде внутривенной инфузии.

Лекарственное средство нельзя вводить болюсно или в неразбавленном виде. Рекомендуется соединять инфузионную систему для введения Дополо через боковой порт с 5 % раствором глюкозы(50 мл/мг) для внутривенных инфузий, чтобы обеспечить дальнейшее разбавление лекарственного средства и возвести к минимуму риск тромбоза и екстравазации. Лекарственное средство можно вводить в периферическую вену. Нельзя использовать инфузионные системы со встроенными фильтрами. Лекарственное средство нельзя вводить внутримышечно или подкожно.

Приготовление раствора

Приготовление раствора должно проводиться в асептических условиях и с соблюдением правил работы с цитотоксическими веществами(см. раздел "Особенные меры безопасности").

Дозы <90 мг: растворять Дополо в 250 мл 5 % (50 мг/мл) раствора глюкозы для инфузий.

Дозы ≥90 мг: растворять Дополо в 500 мл 5 % (50 мг/мл) раствора глюкозы для инфузий.

Разведенный раствор доксорубицину гидрохлорида липосомального следует хранить в холодильнике за температуры от 2 °С до 8 °С(36 °F - 46 °F) и использовать в течение 24 часов. С микробиологической точки зрения раствор следует использовать сразу.

Перед применением приготовленный раствор следует визуально проверить на наличие посторонних частей или обесцвечения. Не использовать лекарственное средство в случае наличия признаков образования преципитатив или других частей.

Первую дозу доксорубицину гидрохлорида липосомального следует вводить с начальной скоростью 1 мг/мин. При отсутствии побочных реакций, связанных с инфузией, скорость инфузии можно увеличить для завершения введения препарата в течение одного часа. Не следует слишком быстро вводить лекарственное средство через инфузионную систему.

Не следует смешивать доксорубицину гидрохлорид липосомальный вместе с другим лекарственными средствами.

Лечение потенциальной екстравазации

Следует прекратить введение лекарственного средства при ощущении печиння, поколювання или других признаков перивенозной инфильтрации или екстравазации. Подтвержденную или потенциальную екстравазацию следует лечить таким образом:

- Не вынимать иглу к принятию мер относительно аспирации внесосудистой жидкости.

- Не промывать инфузионную систему.

- Избегать применения давления на эту зону.

- На пораженную зону следует прикладывать лед по 15 минуты 4 разы на сутки в течение 3 дней.

- Если екстравазация состоялась в конечности, конечность следует поднять.

Рак яичников.

Лекарственное средство вводить внутривенно в дозе 50 мг/м2 1 раз на 4 недели в течение периода, пока не наблюдается прогресса болезни и пока пациента переносит лечение.

Чтобы возвести к минимуму риск развития инфузионных реакций, начальную дозу вводить со скоростью не больше 1 мг/мин. Если инфузионных реакций не наблюдается, дальнейшие инфузии лекарственного средства можно вводить в течение 60 минут.

Если у пациента возникла инфузионная реакция, методику проведения инфузии следует откорректировать таким образом: 5 % общей дозы вводить медленно в течение первых 15 минуты. В случае переносимости без развития реакций можно продолжать введение лекарственного средства еще 15 минуты, увеличив скорость инфузии вдвое. Если введение переносится, можно продолжать инфузию в течение еще 1 часы; общее время инфузии при этом будет представлять 90 минуты.

Множественная миелома

Рекомендованная доза Дополо представляет 30 мг/м2 на 4-ту время каждого 3-недельного цикла 8-цикличной химиотерапии или к прогрессу болезни или развитию неприемлемой токсичности. Лекарственное средство применять в виде внутривенной 1-часовой инфузии после инфузии бортезомибу.

СНІД-асоційована саркома Капоші

Рекомендованная доза Дополо представляет 20 мг/м2. Лекарственное средство вводить внутривенно в течение 60 минут 1 раз на 3 недели до прогресса болезни или неприемлемой токсичности. Нужно избегать введения лекарственного средства с интервалом менее 10 дней, поскольку нельзя исключить накопление лекарственного средства в организме и усиления его токсичности. Для достижения терапевтического ответа рекомендуется применять лекарственное средство в течение 2-3 месяцев. В дальнейшем лекарственное средство применять по мере необходимости для поддержки терапевтического эффекта.

Все пациенты

Если у пациента возникают ранние симптомы или признаки реакции на инфузию, введение лекарственного средства следует немедленно прекратить, применить надлежащие средства премедикации(антигистаминные лекарственные средства та/або кортикостероиды быстрого действия) и опять начать инфузию с меньшей скорости.

Рекомендации относительно модификации доз лекарственного средства в случае развития побочных реакций приведены в таблицах ниже.

Степени токсичности в таблицах указаны по Общим критериям токсичности Национального института рака(NCI - CTC).

В таблицах коррекции дозы в случае ДПЕ(таблица 1) и стоматита(таблица 2) приведенные схемы модификации режима дозирования, которые применяли в клинических исследованиях лечение рака яичников(модификации рекомендованного 4-недельного цикла лечения), : если такие токсичные реакции возникают у пациентов из СНІД-асоційованою саркомой Капоші, рекомендованный 3-недельный цикл лечения можно модифицировать подобным образом.

В таблице коррекции дозы в случае гематологической токсичности(таблица 3) приведенная схема, которую использовали для модификации режима дозирования в клинических исследованиях лечения рака яичников.

Рекомендации из модификации дозы

Таблица 1

Ладонно-подошвенная еритродизестезия

Таблица 2

Стоматит

Таблица 3

Гематологическая токсичность(влияние на АКН(абсолютное количество нейтрофилов) или количество тромбоцитов) - тактика ведения пациентов с раком молочной железы или яичников

Если у пациента с множественной миеломой на фоне применения лекарственного средства в комбинации из бортезомибом возникает ДПЕ или стоматит, дозу лекарственного средства следует откорректировать, как изложено в таблицах 1 и 2 выше. В таблице 4 ниже приведенная схема, которую использовали для модификации режима дозирования в клиническом исследовании из применения комбинации доксорубицину гидрохлорида и бортезомибу пациентам с множественной миеломой.

Таблица 4

Коррекция доз комбинации лекарственного средства и бортезомибу для пациентов с множественной миеломой

* более подробная информация относительно дозирования бортезомибу и коррекции его доз приведена в короткой характеристике лекарственного средства бортезомиб.

Деть.

Опыт применения лекарственного средства детям ограничен. Дополо противопоказанный для применения пациентам в возрасте до 18 лет.

Передозировка

Симптомы острой передозировки : усиление токсичных реакций - воспаление слизистых оболочек, лейкопения и тромбоцитопения. Лечение острой передозировки у пациентов с тяжелой миелосупресиею должно происходить в стационаре и предусматривает применение антибиотиков, переливания тромбоцитов и гранулоцитов, а также симптоматическое лечение мукозиту.

Побочные реакции

Частота возникновения побочных реакций оценивается таким образом:

очень часто(≥1/10); часто(≥1/100, <1/10); нечасто(≥1/1000, <1/100)

Таблица 5

Побочные реакции, связанные с применением лекарственного средства, при лечении рака яичников.

Критерии Совета международных научно-медицинских организаций CIOMS III

* Ладонно-подошвенная еритродизестезия(ладонно-подошвенный синдром)

Следующие побочные реакции наблюдались в исследованиях пациенток с раком яичников при применении лекарственного средства раз на четыре недели(с частотой от 1 до 10 %) : ректальное кровотечение, кишечная непроходимость, экхимоз, гипербилирубиннемия, гипокалиемия, гиперкалиемия, гипонатриемия, головокружение, ринит, пневмония, синусит, носовое кровотечение, изменение цвета кожи, опоясывающий герпес, простой герпес, грибковый дерматит, фурункулез, дисгевзия, сухость глаз, гематурия, влагалищный кандидоз.

Таблица 6

Побочные реакции, связанные с применением лекарственного средства, при лечении множественной миеломы.

Критерии Совета международных научно-медицинских организаций CIOMS III

* Ладонно-подошвенная еритродизестезия(ладонно-подошвенный синдром)

** Даны о побочных реакциях степени 3/4 базируются на данных о побочных реакциях любой тяжести с общей частотой ≥5 % (см. побочные реакции, отмеченные в первой колонке).

Ниже приведенные даны о побочных реакциях(частота ≥ 10 % ), полученных в ходе исследования пациентов с множественной миеломой, которые получали лечение доксорубицином гидрохлорида липосомальным в комбинации из бортезомибом.

Со стороны крови и лимфатической системы : нейтропения, тромбоцитопения, анемия; общие расстройства и состояния в месте применения : утомляемость, пирексия, астения; со стороны пищеварительного тракта: тошнота, диарея, блюет, запор, мукозит/стоматит, боль в животе; инфекции и инвазия : опоясывающий герпес, простой герпес; со стороны метаболизма и питания : снижение веса тела, анорексия; со стороны нервной системы: периферическая нейропатия(включая периферическую сенсорную нейропатию, периферическую нейропатию, полинейропатию, периферическую проворную нейропатию и не уточненную нейропатию), невралгия, парестезия/дизестезия; со стороны дыхательной системы: кашель; со стороны кожи и подкожной клетчатки : сыпь(включая эритематозную сыпь, макулезний сыпь, макулопапулезний сыпь, сыпь с зудом, ексфолиативний сыпь и генерализована сыпь ), долонно-пидошвовий синдром.

Программа исследований из применения лекарственного средства для лечения СНІД-асоційованої саркомы Капоші

Существуют данные, что у пациентов из СНІД-асоційованою саркомой Капоші, которые получали доксорубицину гидрохлорид в дозе 20 мг/м2, самой частой побочной реакцией была миелосупресия, которая возникала приблизительно в половины пациентов.

Лейкопения является самой частой побочной реакцией, которая возникает на фоне применения лекарственного средства в этой популяции; зарегистрированные случаи нейтропении, анемии и тромбоцитопении. Эти реакции могут возникать на ранних этапах лечения. Гематологическая токсичность может нуждаться снижения дозы, прерывания или откладывания терапии. Нужно временно приостановить применение лекарственного средства, если абсолютное количество нейтрофилов(АКН) представляет <1000/мм3 та/або количество тромбоцитов <50000/мм3. Можно применить гранулоцитарный колониестимулюючий фактор(ГКСФ) или гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулюючий фактор(Г-МКСФ) в качестве сопутствующей терапии для поддержки количества элементов крови при АКН <1000/мм3 в дальнейших циклах. Гематологическая токсичность у пациенток с раком яичников менее тяжелая, чем у больных из СНІД-асоційованою саркомой Капоші(см. раздел о больных раком яичников выше).

Побочные реакции со стороны дыхательной системы случались часто и были связаны с оппортунистичными инфекциями в популяции больных СПИДОМ(таблица 7). Оппортунистичные инфекции(β) наблюдаются у пациентов с саркомой Капоші после применения лекарственного средства, и часто возникают у пациентов из ВІЛ-зумовленим иммунодефицитом. Чаще всего зарегистрированным β является кандидоз, цитомегаловирус, простой герпес, пневмония, вызванная Pneumocystis carinii, и комплексом Mycobacterium avium.

В исследовании при участии пациентов с информацией о сопутствующем применении других лекарственных средств, 59 % получали лечение одним или больше антиретровирусным препаратом(зидовудин, диданозин, залцитабин, ставудин); 85 % получали профилактическую терапию пневмоцистной пневмонии; 85% получали лечение противогрибковыми лекарственными средствами(флуконазол); 72 % получали лечение противовирусными средствами(ацикловир, ганцикловир и фоскарнет) и 48 % пациентов получали терапию колониестимулюючими факторами(сарграмостим/филграстим) в течение курсов лечения. Побочные реакции обусловили прекращение лечения в 5 % пациентов из СНІД-асоційованою саркомой Капоші, которые включали миелосупресию, побочные реакции со стороны сердца, реакции, связанные с инфузией, токсоплазмоз, ГНС, пневмонию, кашель, диспноэ, утомляемость, неврит зрительного нерву, прогресс опухоли - не саркомы Капоші, аллергические реакции на пенициллин и другие неотмеченные причины.

Таблица 7

Побочные реакции, которые наблюдались у пациентов из СНІД-асоційованою саркомой Капоші.

Другие, более жидкие(<5 %) побочные реакции включали у себя реакции гиперчувствительности, в том числе анафилактические. После регистрации лекарственного средства иногда приходили сообщения о буллезной сыпи в этой популяции.

Часто(≥5 %) наблюдались клинически значимые отклонения от нормы лабораторных показателей, в том числе повышение уровня щелочной фосфатазы; АСТ и билирубину, что считались связанными с основным заболеванием, а не применением лекарственного средства. Снижения уровня гемоглобина и количества тромбоцитов случались менее часто(<5 %). Сепсис, связанный с лейкопенией, наблюдался редко(<1 %). Некоторые из этих отклонений могли быть связаны с основной Вич-инфекцией, а не применением лекарственного средства.

Все пациенты

У пациентов с солидными опухолями во время лечения лекарственным средством возникали инфузионные реакции: аллергическая реакция, анафилактоидна реакция, астма, отек лица, гипотензия, вазодилатация, крапивница, боль в спине, боль в грудной клетке, озноб, лихорадка, гипертензия, тахикардия, диспепсия, тошнота, головокружение, одышка, фарингит, сыпь, зуд, потливость, реакция в месте инъекции, взаимодействие с другим лекарственным средством. У пациентов с множественной миеломой, которые получали лекарственное средство в комбинации из бортезомибом, инфузионные реакции регистрировались с частотой 3 %. У пациентов из СНІД-асоційованою саркомой Капоші характерными проявлениями инфузионных реакций были гиперемия, одышка, отек лица, головная боль, озноб, боль в спине, ощущение сжатия в груди и горле та/або гипотензия. Очень редко сообщалось о возникновении судорог в связи с инфузионными реакциями. Во всех случаях реакции возникали преимущественно во время первой инфузии. Временное прекращение инфузии обычно устраняет эти симптомы без дальнейшей терапии. Почти у всех пациентов применения лекарственного средства можно обновить после исчезновения всех симптомов без их повторного возникновения. Рецидив инфузионных реакций редко наблюдается после первого цикла применения лекарственного средства.

На фоне применения препарата зарегистрированные случаи миелосупресии, что сопровождалась анемией, тромбоцитопенией, лейкопенией и редко - фебрильной нейтропенией.

Случаи стоматита были зарегистрированы у пациентов, которые получали длительные инфузии стандартного доксорубицину гидрохлорида, и часто случались у пациентов, которым применяли доксорубицину гидрохлорид липосомальный. Это не мешало завершению терапии, и коррекция дозы обычно не нужна, кроме случаев, когда стоматит влияет на способность пациента принимать еду. В таком случае интервал между дозами лекарственного средства можно продлить на 1-2 недели или уменьшить дозу.

Рекомендованная доза Дополо для пациентов из СНІД-асоційованою саркомой Капоші представляет 20 мг/м2 1 раз на 2-3 недели. Для достижения кумулятивной дозы, при которой для пациентов из СНІД-асоційованою саркомой Капоші будет возникать угроза кардиотоксичности(>400 мг/м2), необходимо провести больше 20 курсов применения Дополо в течение 40-60 недель.

Существуют данные, что при базовом исследовании третьей фазы из сравнения лекарственного средства из доксорубицином рандомизированные участники отвечали определенным в протоколе критериям кардиотоксичности в период лечения та/або дальнейшего наблюдения. Кардиотоксичностью считалось снижение фракции выбросов левого желудочка на 20 или больше пункты сравнительно с начальным уровнем, если фракция выбросов левого желудочка(ФВЛШ) в состоянии спокойствия оставалась в интервале нормы, или снижение на 10 и больше пункты, если ФВЛШ выходила за пределы нормы(меньше нижний предел нормы). У пациентов группы доксорубицину гидрохлорида липосомального с кардиотоксичностью по критериям ФВЛШ не было признаков и симптомов застойной сердечной недостаточности.

У пациентов с солидными опухолями, в том числе в подгруппе лиц с раком молочной железы и раком яичников, которым применяли лекарственное средство в дозе 50 мг/м2/цикл с прижизненными кумулятивными дозами антрациклину до 1532 мг/м2, частота клинически значимого нарушения функции сердца была низкой.

При применении других противоопухолевых средств, которые повреждают ДНК, у пациентов, которые получали комбинированную терапию из доксорубицином, были зарегистрированные случаи вторичной острой миелоидной лейкемии и миелодисплазий. Поэтому всем пациентам, которым применяют доксорубицин, необходимый контроль гематологических показателей.

Хотя местный некроз потом екстравазации регистрировался очень редко, Дополо считается подразнювальной веществом. Результаты исследований на животных показывают, что применение доксорубицину гидрохлорида в липосомальной форме уменьшает достоверность поражений в результате екстравазации. В случае появления любых признаков или симптомов екстравазации(например, ощущение жгучей, эритемы) следует немедленно прекратить инфузию и обновить введение лекарственного средства в другую вену. Местную реакцию можно кое-что облегчить, если приложить лед на место екстравазации приблизительно на 30 минуты. Лекарственное средство нельзя вводить внутримышечно или подкожно.

Рецидив кожных реакций, вызванных предыдущей радиотерапией, редко наблюдался при применении лекарственного средства.

Післяреєстраційний опыт применения

Нежелательные реакции на лекарственное средство, выявленные в период писляреестрацийного применения Дополо, отмечены в таблице 9. Частота определена по таким критериям: очень часто ≥1/10; часто ≥1/100 и <1/10; нечасто ≥1/1000 и <1/100; редко ≥1/10000, <1/1000; очень редко <1/10000, в том числе одиночные случаи.

Таблица 8

Побочные реакции на лекарственное средство, выявленные в период писляреестрацийного применения доксорубицину гидрохлорида

1 Случаи вторичного рака ротовой полости были зарегистрированы после долгосрочного(больше 1 года) применения Дополо или у пациентов, которые получили кумулятивную дозу Дополо свыше 720 мг/м2.

Срок пригодности

2 годы.

Условия хранения

Хранить в холодильнике при температуре от 2 °C до 8 °C. Не замораживать.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 10 мл(20 мг) или 25 мл(50 мг) концентрата в флаконе. По 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска

За рецептом.

Производитель

НАТКО ФАРМА ЛІМІТЕД

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

Фармацевтическое подразделение, Котур, округ Рангаредді, Телангана 509 228, Индия.

Сообщить о побочной реакции или отсутствии эффективности при применении лекарственного средства можно по электронному адресу: [email protected]