Инструкция по применению

АСПАРАГІНАЗА 5 000 МЕДАК

ASPARAGINASE 5 000 MEDAC

АСПАРАГІНАЗА 10 000 МЕДАК

ASPARAGINASE 10 000 MEDAC

Состав

действующее вещество: L- аспарагиназа;

1 флакон Аспарагінази 5 000 медак содержит 5000 МО L- аспарагинази;

1 флакон Аспарагінази 10 000 медак содержит 10000 МО L- аспарагинази.

Врачебная форма. Порошок для раствора для инъекций.

Основные физико-химические свойства: белого цвета порошок или светлая пористая масса.

Фармакотерапевтична группа.

Другие антинеопластические средства.

Код ATC L01X X02.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

L- аспарагиназа катализирует гидролиз L- аспарагина к L- аспарагиновой кислоты и аммиака. Максимум ингибуючего эффекту приходится на постмитотическую фазу G1.

Снижение уровня L- аспарагина в опухолевых клетках должно рассматриваться как механизм действия
L- аспарагинази. В результате введения аспарагинази аминокислота L- аспарагин, незаменимая для опухолевых клеток, все в большей степени раскладывается к L- аспарагиновой кислоты и аммиака. За счет образованного дефицита аспарагина синтез белка в этих клетках оказывается в тупике.

Фармакокинетика.

В случае введения нескольких доз на день может происходить аккумуляция; в таком случае уровни в плазме крови могут быть выявлены больше чем в течение недели. L- аспарагиназа как белок практически не всасывается при приеме внутрь. После внутривенной инъекции наблюдаются значения периода полувыведения из плазмы крови 14-22 часы. L- аспарагиназа проникает в ретикулоэндотелиальную систему, и как белок раскладывается к аминокислотам и пептидам.

Клинические характеристики

Показание

Как компонент комбинированной антинеопластической терапии острой лимфобластной лейкемии у детей и взрослых, а также в случаях неходжкинских лимфом у детей.

Противопоказание

Пациентам с панкреатитом в период лечения или в анамнезе не следует вводить L- аспарагиназу, поскольку после применения аспарагинази наблюдались случаи острого геморрагического панкреатита.

Пациентам, в которых развивалась аллергическая реакция на аспарагиназу E. coli, нельзя назначать Аспарагіназу 5000 МО(10000 МО) медак(аспарагиназа E. coli).

Пациентам репродуктивного возраста следует принимать меры контрацепции или воздерживаться от половых отношений во время лечения и в течение 3 месяцев после его окончания.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Винкристин. Повышение токсичности и повышение риска анафилактических реакций может сопровождать введение винкристину параллельно или непосредственно перед лечением
L- аспарагиназой.

Преднизон. Сопутствующее применение преднизону и L- аспарагинази может повышать риск изменения параметров коагуляции(например, уменьшение уровней фибриногену и ATIII).

Метотрексат, цитарабин. Метотрексат и цитарабин могут взаимодействовать разными способами: предыдущее введение этих веществ может синергический усиливать эффект L- аспарагинази. Введение этих веществ потом аспарагинази может антагонистично уменьшать влияние
L- аспарагинази.

Общая информация. L- аспарагиназа может повышать токсичность других лекарственных средств вследствие ее влияния на функцию печенки.

Антикоагулянты. Использование L- аспарагинази медак может привести к сбоям в факторах свертывания. Это может способствовать склонности к кровотечениям и/или тромбозу. Следовательно, необходимая осторожность при одновременном приложении с антикоагулянтами, такими как кумарин, гепарин, дипиридамол, ацетилсалициловая кислота или нестероидные противовоспалительные средства.

Вакцинация. Принимая к сведению общую ситуацию, самые распространенные схемы комбинированной химиотерапии и базовое заболевание, сопутствующая вакцинация живыми вакцинами повышает риск серьезной инфекции. Таким образом, иммунизацию живыми вакцинами следует проводить как минимум через 3 месяцы после окончания курса антилейкемической терапии.

Особенности применения

Следующие опасные для жизни ситуации могут возникать во время лечения L- аспарагиназой : анафилаксия, гипергликемични состояния, которые можно лечить инсулином, и изменения коагуляционных свойств крови, что потенциально требуют заместительной терапии свежей плазмой для снижения риска кровотечения.

Рекомендованные контрольные обследования и меры предосторожностей.

Если развиваются аллергические симптомы, введение лекарственного средства необходимо прекратить немедленно. В зависимости от тяжести клинической картины введения антигистаминного средства, кортизона и в случае необходимости - стабилизирующих гемодинамику средств показано как контрмера.

В большинстве случаев лечения можно продолжать, переведя пациента на другой препарат
L- аспарагинази.

Если развиваются нарушения коагуляции, необходимо осуществить такие мероприятия, как описано в разделе "Косвенное действие"(расстройства способности к коагуляции).

Перед началом лечения необходимо провести анализы электролитов, определить значение почечной задержки, трансаминаз, сахара и белка крови.

После введения L- аспарагинази сначала рекомендуется осуществлять частый контроль формулы крови, электролитов, веществ, которые обычно выводятся с мочой, сахара крови/мочи, показателей коагуляции(активировано частичное тромбопластиновий время, протромбиновий время, антитромбин и D- димер), амилазы и липазы сыворотки крови, щелочной фосфатазы, билирубина, аммиака, триглицеридов, холестерина, и, при необходимости, ЛПДНЩ и ЛПНЩ, к нормализации показателей.

Измерение уровня аспарагинази, похоже, является пригодным методом для исключения снижения эффективности или гиперчувствительности в связи с "тихой инактивацией".

Дальнейший контроль следует проводить в зависимости от клинического хода.

Контроль формулы крови и медицинский обзор следует проводить с промежутками 4 недели на протяжении первого года по завершению лечения, на 2-й и 3-й год ежеквартально, а потом - каждые полгода.

После разведения готовый к применению раствор можно использовать в течение 6 часов. Он не предназначен для порционного приложения. После открытия упаковки любую не примененную часть лекарственного средства необходимо уничтожить.

Нельзя применять этот препарат по завершению срока пригодности. Дата завершения срока пригодности указана на флаконе и внешней картонной упаковке.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Не применять в период беременности или кормления груддю.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Даже при применении за показаниями данный лекарственное средство может изменять способность больного реагировать к такой степени, что способность руководить машинами и работать с механизмами нарушается.

Способ применения и дозы

Для уменьшения риску возможной IgE- предопределенной реакции гиперчувствительности, перед тем как начинать или возобновлять лечение, следует провести тест путем внутришнекирной пробы(вместить 1 каплю готового к применению раствора на внутреннюю поверхность предплечья с использованием трубкообразного инструмента и ввести с помощью иглы в эпидермис краплю с использованием стерильного шприца. Необходимо избегать кровотечений. Через 3 минуты краплю просушить. Через 20 минуты оценить реакцию: если развивается покраснение и рубчик, лечение L- аспарагиназой следует отменить) .

Поскольку в литературе описаны не только IgE- предопределены аллергические реакции, которые могут быть выявлены с помощью тестов на коже, но также IgG - и IgM- предопределенная чувствительность, рекомендуется внутривенное введение тестовой дозы перед внутривенным введением препарата(1000 МО внутривенно в виде кратковременной инфузии за 1 час перед началом терапии).

Средняя суточная доза для внутривенного введения детям и взрослым во время монотерапии представляет 200 МО на 1 кг массы тела или 6000 МО на 1 м2 площади поверхности тела. Дозу можно увеличить до 1000 МО на кг массы тела или больше, в зависимости от индивидуальной клинической реакции. Применяли высшие одноразовые дозы(1500 МО/кг массы тела или 45000 МО/м2 площади поверхности тела и выше), особенно в схемах не ежедневного, а циклического введения(например, дважды на неделю). В этом интервале доз назначать только внутривенное введение.

В протоколах комбинированной химиотерапии Аспарагіназу 5000(10000) медак следует назначать чаще с другими цитостатическими препаратами. В связи с этим следует применять специальные правила относительно дозирования, путей введения и срока(периоду) терапии.

Средний интервал дозы для внутримышечного введения представляет 100-400 МО на 1 кг массы тела на сутки или 3000-12 000 МО на 1 м2 площади поверхности тела на сутки. Не больше 5000 МО в 2 мл можно вводить в одно место инъекции. Если необходимо ввести свыше 5000 МО в виде одноразовой дозы, следует выбрать несколько мест инъекции.

Способ введения

Аспарагіназу 5000(10000) МО медак должен вводить только опытный врач-онколог.

Для непрерывной внутривенной капельной инфузии рассчитанное количество L- аспарагинази растворить в 250-500 мл 0,9 % раствора натрия хлорида или 5 % раствора глюкозы и ввести в течение нескольких часов.

Для растворения порошка : 2 мл(4 мл) воды для инъекций необходимо медленно влить по внутренней стенке флакона шприцем для инъекций(не следует направлять струю прямо или в порошок). Растворение содержимого осуществлять медленным вращением(следует избегать образования пены в результате стряхивания!). Готовый к использованию раствор может иметь легкую опалесценцию.

Готовый к использованию раствор можно вводить внутримышечно без дальнейшего разведения в зависимости от схемы лечения.

Длительность применения

L- аспарагиназу следует применять в схемах монотерапии или комбинированной терапии до завершения полного цикла лечения. Если развиваются побочные реакции или повреждения органов, которые являются противопоказаниями для введения L- аспарагинази, следует рассмотреть прекращение лечения.

Деть.

В соответствии с показаниями препарат может применяться детям.

Передозировка

О случаях передозировка не сообщалась. Специфический антидот неизвестен. Лечение симптоматическое и пидтримуюче.

Побочные реакции

Кроме иммунологических реакций на введенный инородный белок, лечение аспарагиназой также может приводить к нарушениям в органах и системах, где присутствующий высокий уровень синтеза белка(особенно в печенке и поджелудочной железе). Поскольку L- аспарагиназу обычно следует применять в составе комбинированной терапии, часто бывает трудно размежевать побочные эффекты разных лекарственных средств.

Оценка частоты : очень распространены(³ 1/10), распространенные(³ 1/100, < 1/10), нераспространенные(³ 1/1000, < 1/100), редко распространенные(³ 1/10000, < 1/1000), очень редко распространенные(< 1/10000).

Расстройства гемопоэза :

L- аспарагиназа может повлечь легкую или умеренную миелосупресию, и все три линии клеток могут быть поражены. Терапевтические последствия обычно отсутствуют. Зарегистрированные единичные случаи гемолитической анемии

Расстройства коагуляции :

В результате нарушения синтеза белков, часто могут развиваться расстройства коагуляции крови в форме кровотечения и дисеминованого внутрисосудистой коагуляции или тромбоза, и риск тромбоза, похоже, повышается с ходом времени после окончания лечения.

Однако, кроме L- аспарагинази, сопутствующее лечение другими миелосупрессивными лекарственными средствами или непосредственно базовое заболевание могут быть причиной таких побочных эффектов.

Около половины всех серьезных кровотечений и тромбозов поражает мозговые сосуды и может приводить, например, к инсульту, судорогам, головной боли или потере сознания.

В исследовании ALL - BFM 95, повышенный риск тромбоза был описан для детей с мутациями фактора V, резистентностью к активированному протеину C или снижением уровней протеина S, антитромбина III или протеину C в сыворотке, которые получали нативную аспарагиназу. У таких пациентов, по возможности, следует избегать применения катетеров центральных вен, поскольку это может дополнительно повышать риск тромбоэмболических осложнений. Как часть индукционной терапии острой лимфатической лейкемии, катетеры в центральных венах, по возможности, следует устанавливать только по завершению терапии L- аспарагиназой.

Нарушение коагуляции и фибринолиз могут оказываться при анализе крови, например, как падение уровней фибриногена, фактора IX, фактора XI, антитромбина III, протеина C и плазминогену, а также как повышение уровней фактора фон Вілебрандта, ингибитору активатора- 1 плазминогену, фрагментов протромбина 1 и 2 и продуктов расщепления фибриногена(D- димеры).

Тромбоцитопения или сепсис повышают риск кровотечения.

Необходимый регулярный контроль профиля коагуляции. Фибриноген может рассматриваться как параметр про- и антикоагуляционной системы. Если наблюдается заметное падение уровней фибриногена или ATIII, целеустремленная заместительная терапия представляется возможной. ATIII вводят в виде инфузии в дозе "100 - текущее значение в % х кг массы тела". Фибриноген вводят в составе свежезамороженной плазмы в дозе 10-15 мл/кг массы тела.

Расстройства нервной системы :

L- аспарагиназа может вызывать дисфункции ЦНС, которые обычно оказываются в форме возбуждения, депрессии, галлюцинаций, спутывания сознания и сонливости(легкое нарушение сознания) и, редко, в форме нападений и тяжелого нарушения сознания, включая кому.

Изменения на ЕЕГ могут возникать в форме сниженной активности альфа-хвиль и повышенной активности тета- и дельтовых волн.

Следует исключить гиперамониемию, как возможную причину.

В очень редких случаях описан легкий тремор пальцев.

В отдельных случаях, может развиваться синдром оборотной задней лейкоенцефалопатии(СОЗЛ). Он характеризуется на диаграммах МРТ оборотными(от нескольких дней до месяцев) повреждениями/отеком, прежде всего в заднем отделе мозга. Симптомы СОЗЛ в основном включают повышенное давление крови, нападения, головную боль, изменения ментального статуса и острое нарушение зрения(в основном, слепоту коркового генезис или гомонимну гемианопсию).

Зарегистрированные сообщения пациентов, в которых развивался СОЗЛ при применении схемы комбинированной химиотерапии, которая включала L- аспарагиназу. В таких случаях непонятно, или был СОЗЛ вызван L- аспарагиназ, сопутствующим препаратом или базовым заболеванием. СОЗЛ лечат симптоматически.

Основные мероприятия в таких случаях заключаются в антигипертензивной терапии и лечении нападений противоэпилептическими лекарственными средствами. Также рекомендуется прекращение или уменьшение дозы иммуносупрессивных препаратов.

Расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта:

Приблизительно в половины пациентов развиваются легкие или умеренные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта, такие как снижение аппетита, тошнота, блюет, спазмы в животе, диарея и снижение массы тела.

Часто может развиваться острый панкреатит. Зарегистрированные отдельные сообщения об образовании псевдокист(в течение 4 месяцев после введения последней дозы). Таким образом, соответствующее обследование(например, ультразвуковое исследование) необходимо выполнять в течение четырех месяцев по завершению терапии L- аспарагиназой. Поскольку точный патогенез неизвестен, могут быть рекомендованные только пидтримуючи мероприятия.

Геморрагический или некротизирующий панкреатит развивается редко. Зарегистрированные одиночные случаи с летальным следствием.

Один случай панкреатита с одновременным острым паротитом. Зарегистрированные сообщения о двух случаях описанного в литературе паротита, не связанного с панкреатитом. После прекращения лечения L- аспарагиназой, он исчезал в пределах нескольких дней. В исследовании, проведенному Chan из соавт. (2002)у 4-х детей развился паротит после лечения с применением терапевтических схем, которые включают аспарагиназу.

Расстройства со стороны почек и мочевыводящих путей :

Острая почечная недостаточность может развиваться в отдельных случаях в ходе лечения по схемам, которые содержат L- аспарагиназу. В таких случаях непонятно, или является причиной L- аспарагиназа, сопутствующие препараты или базовое заболевание.

Расстройства со стороны кожи и подкожных тканей :

Аллергические реакции могут оказываться в виде кожных реакций. Один случай токсичного эпидермального некролиза(синдром Лайелла) описан.

Эндокринные расстройства:

Обычно наблюдаются изменения эндокринной функции поджелудочной железы, которые оказываются в основном в форме аномального метаболизма глюкозы. Описаны как диабетический кетоацидоз, так и гиперосмолярная гипергликемия, которые обычно отвечают на введение экзогенного инсулина.

Гипотетическая причина заключается, с одной стороны, в уменьшении синтезу инсулина в результате ингибування синтеза белка, вызванного L- аспарагиназой, и, с другой стороны, в нарушении секреции инсулина или уменьшении количеству рецепторов инсулина.

Факторы риска гипергликемии : возраст > 10 годы, чрезмерная масса тела и синдром Дауна.

Таким образом, регулярный контроль сахара крови и мочи показан в ходе лечения L- аспарагиназой.

Временный и вторичный гипотиреоз и снижение уровня глобулина, который связывается с тироксином, после применения аспарагинази возникали в единичных случаях. Также зарегистрированный гипопаратиреоз.

Диарея может быть вызвана нарушениями экзокринной функции поджелудочной железы.

Зарегистрированные отдельные случаи временного вторичного гипотиреоза и уменьшения содержимому глобулина, который связывается с тироксином. Также описанный гипопаратиреоз.

Расстройства метаболизма :

Иногда возникает независимое от дозы повышение содержания азота мочевины в крови, которое практически всегда указывает на предпочечную метаболическую нестабильность. Иногда может повышаться уровень мочевой кислоты в сыворотке(гиперурикемия) и может развиваться гиперамониемия.

Наблюдались изменения уровня липидов в крови(например, повышение или снижение содержания холестерина, повышения уровня триглицеридов, увеличения содержимого фракции ЛПДНЩ и уменьшение содержимому ЛПНЩ, повышение активности липопротеинлипази), которая в большинстве случаев не оказывается клиническими симптомами и не требует изменений в лечении. Изменения также могут быть связаны с одновременным введением стероидов.

Если уровни значительно повышены(например, триглицериды > 2000 мг/дл), целесообразное частое измерение через повышенный риск панкреатита.

Инфекции и инвазия :

Инфекции могут развиваться в ходе лечения по схемам, которые содержат L- аспарагиназу. Невозможно определить, или вызваны они L- аспарагиназ, базовым заболеванием или сопутствующий примененными препаратами.

Общие расстройства:

Повышение температуры тела может происходить через 2-5 часы после инъекции; температура обычно снижается без вмешательства. Боль(боль в суставах, боль в спине и боль в животе) обычно наблюдается в связи с аллергическими реакциями и панкреатитом. Опасное для жизни повышение температуры(гиперпирексия) наблюдалось редко.

Расстройства иммунной системы :

Могут образовываться специфические антитела к инородному белка L- аспарагинази, которые иногда могут приводить к клиническим аллергическим реакциям, и которые также способны инактивировать L- аспарагиназу.

После введения L- аспарагинази часто наблюдаются аллергические реакции(приблизительно у 20-35% пациентов) в ходе лечения и могут приобретать форму локальной эритемы, крапивницы, а также боли в месте инъекции. Может развиваться анафилактический шок и бронхоспазм(к 10% пациентам).

Вероятность аллергических реакций повышается с количеством введенных доз, но в отдельных случаях аллергические реакции могут развиваться даже после первой инъекции L- аспарагинази.

Нейтрализующие антитела к L- аспарагинази могут образовываться у некоторых пациентов без клинических симптомов гиперчувствительности. Однако, такие антитела могут приводить к более или менее быстрой инактивации и сопроводительному ускорению элиминации L- аспарагинази("тихая инактивация"). Таким образом, рекомендуется измерение уровня L- аспарагинази(детальнее см. в Boos, J. et al.; Eur. J. Cancer 32A: 1544-50(1996) или Lanvers, C. et al.; Anal. Biochem. 309: 117-126(2002) или, альтернативно, информацию о продукте для Теста Активности Аспарагінази медак, MAAT).

Предыдущий внутрикожный тест не исключает анафилактических реакций.

Если развиваются аллергические симптомы, введение препарата должно быть прекращено немедленно. В зависимости от выраженности симптомов, введения антигистаминного средства, стероидов и, возможно, стабилизирующего кровообращение препарата, показанные как контрмера.

В большинстве случаев лечение можно продолжать, переводя пациента на другой препарат L- аспарагинази.

Расстройства гепатобилиарной системы :

Очень распространенные изменения результатов печеночных проб. Обычно наблюдается независимое от дозы повышение щелочной фосфатазы и трансаминаз сыворотки, ЛДГ и билирубину сыворотки.

Очень часто может наблюдаться ожирение печенки. Зарегистрированные сообщения о редких случаях холестаза, желтухи, некроза клеток печенки и печеночной недостаточности с летальным результатом.

Нарушение синтеза белка может приводить к падению уровня белков в сыворотке. Независимое от дозы падение уровня альбумина сыворотки возникает в большинстве пациентов в ходе лечения. Похоже, что α2 - и β-фракции поражаются чаще всего, тогда как α1-фракция остается неизмененной. Поскольку альбумин сыворотки важен для связывания и функции транспортировки некоторых препаратов, уровень альбумина сыворотки необходимо контролировать, особенно при применении комбинированной терапии. Отек может развиваться в результате гипоальбуминемии.

В поступи или после окончания лечения L- аспарагиназой, уровень амилазы в сыворотке может повышаться. В таких случаях, дальнейшее введение L- аспарагинази проводить не следует.

Срок пригодности

3 годы.

Условия хранения

Хранить в холодильнике(при температуре от +2 ºС до +8 ºС). Хранить в оригинальной упаковке для защиты от света. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

АСПАРАГІНАЗА 5 000 МЕДАК

Упаковка по 1 флакону: по 5000 МО в стеклянных флаконах Тип I, закупоренных резиновой пробкой; по 1 флакону в картонной коробке.

Допускается упаковка по 5 флаконы: 5 картонные коробки, по 1 флакону в каждой, в полиэтилене, на который нанесенная этикетка.

АСПАРАГІНАЗА 10 000 МЕДАК

Упаковка по 1 флакону: по 10000 МО в стеклянных флаконах Тип I, закупоренных резиновой пробкой; по 1 флакону в картонной коробке.

Допускается упаковка по 5 флаконы: 5 картонные коробки, по 1 флакону в каждой, в полиэтилене, на который нанесенная этикетка.

Категория отпуска

За рецептом.

Производитель

Медак Гезельшафт фюр клинише Шпеціальпрепарате мбХ/Medac Gesellschaft fur klinische Spezialpraparate m.b.H.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Театерштрассе, 6, 22880 Ведель, Германия/Theaterstrasse, 6, 22880 Wedel, Germany.