Левофолик

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

ЛЕВОФОЛІК

(LEVOFOLIC)

Состав

действующее вещество: кислота левофолинова(левофолиниева), что эквивалентно динатрию левофолинату;

1 мл раствора содержит 50 мг кислоты левофолиновой(левофолиниевой), что эквивалентно 54,65 мг динатрию левофолинату;

вспомогательные вещества: натрию гидроксид, кислота хлористоводородная, вода для инъекций, азот(для заполнения флакону инертной средой).

Врачебная форма. Раствор для инъекций или инфузий.

Основные физико-химические свойства:

слегка желтого цвета прозрачный раствор.

Фармакотерапевтична группа.

Препараты, которые применяются для устранения токсичных эффектов противоопухолевой терапии.

Код АТХ V03A F.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Фолінієва кислота есть формиловим производным тетрагидрофолиевой кислоты, то есть активной формой фоллиевой кислоты. Левофолінієва кислота - это биологически активный L- изомер рацемической формы фолиниевой кислоты. Он участвует в разных процессах метаболизма, включая синтез пуринов, синтез пиримидинових нуклеотидов и метаболизм аминокислот.

Фармакодинамічні свойства

Биохимическое обоснование применения динатрию левофолинату как защите при терапии метотрексатом

Левофолінієва кислота часто применяется для снижения токсичности и противодействия нежелательным эффектам антагонистов фоллиевой кислоты, таких как метотрексат. Левофолінієва кислота транспортируется в клетку тем же способом, что и антагонисты фоллиевой кислоты, и конкурирует с ними за этот транспорт, тем же способствуя их выведению. Она также защищает клетки от влияния антагонистов фоллиевой кислоты за счет пополнения сниженного резерва фоллиевой кислоты в организме. Метаболизм левофолиниевой кислоты не нуждается участия фермента дигидрофолатредуктази. Таким образом, левофолиниева кислота служит источником Н4-фолатів, может обходить вызванными антагонистами фоллиевой кислоты блокаду дигидрофолатредуктази и обеспечивает источник разных коензимних форм фоллиевой кислоты.

Биохимическое обоснование комбинированной терапии динатрию левофолинатом и 5-фторурацилом

Фторурацил может подавлять синтез ДНК путем связывания с ферментом тимидилатсинтетазой. Комбинация динатрию левофолинату и фторурацилу образует стабильный тройной комплекс, который включает тимидилатсинтетазу, 5-фтордиоксиуридинмонофосфат и 5,10-метилентетрагидрофолат.

В результате происходит блокирование тимидилатсинтетази с усиленным ингибуючим влиянием на биосинтез ДНК, которая в свою очередь усиливает цитотоксичнисть сравнительно с монотерапией фторурацилом.

Фармакокинетика.

Динатрію левофолинат биоэквивалентный кальцию левофолинату, а также рацемату динатрию фолинату относительно плазменных концентраций левофолиниевой кислоты и основного активного метаболиту 5-метилтетрагидрофолиевой кислоты после внутривенного введения активного изомера с такой же молярной массой.

Распределение. Почти 27 % левофолиниевой кислоты связывается с белками. Объем распределения представляет около 17,5 литра.

Биотрансформация. Активная изомерная форма левофолиниевой кислоты(L- 5-формілтетрагідро-фолієва кислота) быстро метаболизуеться в печенке в 5-метилтетрагидрофолиеву кислоту.

Считается, что это превращение не связано с присутствием дигидрофолатредуктази.

Элиминация. Около 20 % введенной внутривенно дозы выводится в неизмененном виде(левофолиниева кислота) с мочой. Клиренс левофолиниевой кислоты представляет около 205 мл/мин. После внутривенного введения период полувыведения левофолиниевой кислоты и ее активного метаболиту 5-метилтетрагидрофолиевой кислоты представляет 0,5 часы и 6,5 часы соответственно.

Клинические характеристики

Показание

· Для уменьшения токсичного действия антагонистов фоллиевой кислоты, таких как метотрексат, в ходе цитотоксической терапии и при передозировке у взрослых и детей всех возрастных групп.

· В комбинации из 5-фторурацилом при цитотоксической терапии.

Противопоказание

· Гиперчувствительность к действующему веществу или любого из компонентов, которые входят в состав препарата.

· Перніціозна анемия или другие виды анемии, предопределенные дефицитом витамина В12.

· Комбинация динатрию левофолинату и фторурацилу противопоказанная при:

- имеющихся противопоказаниях относительно применения фторурацилу;

- выраженной диарее.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Динатрію левофолинат является антидотом антагонистов фоллиевой кислоты, например метотрексату. После применения метотрексату передозировки динатрию левофолинату может повлечь потерю эффективности метотрексатной терапии("чрезмерное спасение").

Динатрію левофолинат может снижать эффективность или полностью нейтрализовать действие антагонистов фоллиевой кислоты(например, котримоксазолу, пириметамину).

Сопутствующее применение динатрию левофолинату из 5-фторурацилом усиливает действие и токсичность фторурацилу.

Диарея, которая угрожает жизни, возникала при применении фторурацилу в дозе 600 мг/м2(внутривенно в виде болюсной инъекции 1 раз в неделю) вместе с динатрию левофолинатом. Если динатрию левофолинат применяется в комбинации из фторурацилом, доза фторурацилу должна быть значительно меньше, чем при монотерапии фторурацилом.

Динатрію левофолинат может снижать эффективность противоэпилептических препаратов(фенобарбиталу, фенитоину, примидону, сукцинамидив), вследствие чего может увеличиваться частота эпилептических нападений(поскольку фолаты являются одним из кофакторов, которые интенсифицируют печеночный метаболизм, уровни ферментных индукторов антиконвульсантив в плазме крови могут снижаться).

Особенности применения

Динатрію левофолинат следует вводить лишь внутривенно: или в неразбавленном виде путем инъекции или путем инфузии после разведения. Не следует применять интратекально.
Лечение динатрию левофолинатом в сочетании с метотрексатом или 5-фторурацилом должен осуществляться под контролем опытного врача-онколога.

Динатрію левофолинат может маскировать симптомы пернициозной анемии и других анемий, предопределенных дефицитом витамина В12.

Много цитотоксических препаратов, которые являются прямыми или непрямыми ингибиторами синтеза ДНК, вызывают макроцитоз(в частности гидроксикарбамид, цитарабин, меркаптопурин, тиогуанин). Такой макроцитоз не следует лечить динатрию левофолинатом.

Больные эпилепсией

У больных эпилепсией, которые принимают фенобарбитал, фенитоин, примидон и сукцинимиди, может повышаться частота эпилептических нападений вследствие снижения концентрации противоэпилептических препаратов в плазме крови. В таких случаях необходим пристальный клинический контроль. Также, при необходимости, проводят мониторинг концентрации противоэпилептических препаратов в плазме крови и коррекцию их доз в период лечения динатрию левофолинатом и после его отмены.

Применение динатрию левофолинату в сочетании с 5-фторурацилом

При комбинированном приложении из 5-фторурацилом динатрию левофолинат может изменять или усиливать токсичное действие 5-фторурацилу, особенно у пациентов пожилого возраста или ослабленных больных. Самыми частыми проявлениями токсичного действия являются лейкопения, воспаление слизистых оболочек, стоматит и/или диарея. Эти побочные эффекты могут быть дозолимитувальними. При необходимости снижения доз вследствие токсичных эффектов во время комбинированного применения 5‑фторурацилу и динатрию левофолинату дозу 5-фторурацилу следует снижать больше, чем во время монотерапии 5‑фторурацилом.

Признаки токсичного влияния на желудочно-кишечный тракт наблюдаются чаще всего и могут быть очень тяжелыми, даже опасными для жизни(особенно стоматит и диарея). В тяжелых случаях лечения 5-фторурацилом и динатрию левофолинатом отменяется и назначается симптоматическая внутривенная терапия. Лечение 5-фторурацилом в сочетании с динатрию левофолинатом не следует начинать или продолжать к полному исчезновению симптомов желудочно-кишечной токсичности, независимо от их тяжести.

Поскольку диарея может быть признаком желудочно-кишечной токсичности, пациенты с диареей должны находиться под пристальным надзором к полному исчезновению соответствующих симптомов, поскольку быстрое клиническое ухудшение состояния пациента может привести к летальному следствию. Если наблюдается диарея и/или стоматит, рекомендуется уменьшить дозу 5 - фторурацилу к полному устранению симптомов. Особенная осторожность необходима при лечении пациентов пожилого возраста и пациентов с низкой физической работоспособностью в результате своей болезни, которые склонны к токсичности. Тому лечению этих пациентов следует уделять особенное внимание.

Все пациенты должны быть проинструктированы о необходимости немедленно связаться с врачом в случае развития стоматита(образование небольших и средних язв) и/или в случае диареи дважды на день(водянистые опорожнения или усиления моторики кишечнику) .

Особенное внимание следует уделять лечению летних, ослабленных пациентов, и
пациентов, которые раньше получали лучевую терапию, поскольку эти группы пациентов имеют повышенный риск тяжелой токсичности. Таким пациентам рекомендуется назначать низшие начальные дозы 5-фторурацилу.

Применение динатрию левофолинату в сочетании с метотрексатом

Динатрію левофолинат не следует назначать одновременно с антинеопластическими препаратами - антагонистами фоллиевой кислоты(такими как метотрексат) с целью модификации или устранения клинических признаков токсичности, поскольку терапевтический эффект антагонистов может быть возведен к нулю, за исключением случаев передозировки антагонистами фоллиевой кислоты.

Случайная передозировка антагонистами фоллиевой кислоты, например метотрексатом, следует лечить немедленно как неотложное состояние. По мере увеличения часового интервала между введением метотрексату и динатрию левофолинату эффективность последнего в устранении признаков токсичности снижается. Мониторинг концентрации метотрексату в сыворотке крови является важным для подбора оптимальной дозы и длительности терапии динатрию левофолинатом. Замедление экскреции метотрексату может быть вызвано накоплением жидкости в интерстиции(асцит, плеврит), почечной недостаточностью, недостаточной гидратацией или применением нестероидных противовоспалительных средств или салицилатов. При таких обстоятельствах могут быть показаны высшие дозы динатрию левофолинату или более длительное его приложение.

Динатрію левофолинат не защищает от токсичных эффектов негематологического характера во время терапии метотрексатом(например, от нефротоксического действия вследствие выпадения осадка метотрексату та/або его метаболитив в почечных канальцях). У пациентов с задержкой элиминации метотрексату на ранней фазе высшая вероятность развития оборотной почечной недостаточности и других токсичных эффектов, связанных с применением метотрексату. Почечная недостаточность(какая развилась в процессе терапии метотрексатом или имеется к началу лечения) потенциально ассоциируется с задержкой экскреции метотрексату, потому в таких случаях может быть необходимым применения динатрию левофолинату в повышенных дозах или более длительное время.

Следует избегать применения чрезмерных доз динатрию левофолинату, поскольку это может повлечь снижение противоопухолевой активности метотрексату, особенно в случае опухолей центральной нервной системы, в которых наблюдается кумуляция динатрию левофолинату после нескольких курсов лечения.

При развитии резистентности к метотрексату вследствие ухудшения мембранного транспорта также развивается резистентность к фолиниевой кислоте, поскольку оба вещества переносятся одной и той же транспортной системой.

В случае выявления отклонений лабораторных показателей или клинических симптомов токсичного действия необходимо всегда проверять, или не принимает пациент другие лекарственные препараты, которые взаимодействуют из метотрексатом(например, влияют на элиминацию метотрексату или его связывание с белками плазмы крови).

Применение в период беременности или кормления груддю.

Нет свидетельств того, что динатрию левофолинат может оказывать вредное влияние в случае применения в период беременности, однако адекватные данные относительно применения динатрию левофолинату для лечения беременных женщин и матерей, которые кормят груддю, отсутствующие.

Если метотрексат или другие антагонисты фоллиевой кислоты назначают в период беременности или кормления груддю(что возможно лишь за жизненными показаниями, когда ожидаемая польза от терапии для матери явно перевешивает потенциальный риск для плода), нет ограничений относительно применения динатрию левофолинату для профилактики побочных эффектов или нейтрализации токсичного действия метотрексату.

Применение 5-фторурацилу в период беременности или кормления груддю противопоказано. Это же касается и комбинированной терапии 5‑фторурацилом в сочетании с динатрию левофолинатом.

Более детальная информация по этому поводу приведена в инструкциях для медицинского применения метотрексату, других антагонистов фоллиевой кислоты и 5-фторурацилу.

Неизвестно, или проникает динатрию левофолинат в грудное молоко. При необходимости динатрию левофолинат можно применять в период кормления груддю в соответствии с терапевтическими показаниями.

Однако метотрексат и 5-фторурацил способны проникать в грудное молоко, потому оба препарата противопоказанные в период кормления груддю. Женщины должны прекратить кормление груддю к началу такой терапии.

Фертильность
Информация относительно влияния самой фолиновой кислоты на фертильность и общую репродуктивную функцию отсутствует.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Динатрію левофолинат не имеет или имеет лишь незначительное влияние на способность руководить транспортными средствами и механизмами. Общее положение пациента будет иметь большее значение, чем эффект, вызванный этим препаратом.

Способ применения и дозы

Комбинированная терапия в сочетании с 5-фторурацилом

Назначать комбинированную терапию динатрию левофолинатом и 5-фторурацилом может врач, который имеет опыт комбинирования фолинатив из 5-фторурацилом при проведении цитотоксической терапии.

Применяются разные схемы терапии с разными дозами препарата, однако преимущество какой-то из них доныне не доказана.

Ниже описаны некоторые схемы лечения взрослых и пациентов пожилого возраста с распространенным или метастатическим колоректальным раком.

Схема с повторением курсов каждые две недели

Вводят левофолиниеву кислоту в дозе 100 мг/м² поверхности тела(эквивалентно 109,3 мг/м² поверхности тела динатрию левофолинату) путем двухчасовой внутривенной инфузии, а

потом - 5-фторурацил в дозе 400 мг/м² поверхности тела путем внутривенной болюсной инъекции и 5-фторурацил в дозе 600 мг/м² поверхности тела путем 22-часовой внутривенной инфузии в течение следующих 2 дней, каждые 2 недели в день 1-й и 2-й.

Схема с повторением курсов еженедельно

левофолиниеву кислоту вводят в дозе 10 мг/м2 поверхности тела(эквивалентно 10,93 мг/м² поверхности тела динатрию левофолинату) путем внутривенной болюсной инъекции или в дозе 100-250 мг/м2 поверхности тела(эквивалентно 109,3-273,25 мг/м² поверхности тела динатрию левофолинату) путем двухчасовой внутривенной инфузии; 5‑фторурацил в дозе 500 мг/м2 поверхности тела вводят путем внутривенной болюсной инъекции в середине или в конце инфузии динатрию левофолинату.

Схема с повторением курсов ежемесячно: в первые 5 дни курса ежедневно вводят динатрию левофолинат в дозе 10 мг/м2 поверхности тела(эквивалентно 10,93 мг/м² поверхности тела динатрию левофолинату) путем внутривенной болюсной инъекции или в дозе 100-250 мг/м2 поверхности тела(эквивалентно 109,3-273,25 мг/м² поверхности тела динатрию левофолинату) путем двухчасовой внутривенной инфузии, а потом сразу же вводят 5‑фторурацил в дозе 425 или 370 мг/м2 поверхности тела путем внутривенной болюсной инъекции.

Во время комбинированной терапии 5‑фторурацилом и динатрию левофолинатом может возникать необходимость в коррекции дозы 5‑фторурацилу и интервалов между его введениями, в зависимости от состояния пациента, клинической реакции на терапию и дозолимитувальних токсичных эффектов. Соответствующие рекомендации приведены в инструкции для медицинского применения 5‑фторурацилу. Снижение дозы динатрию левофолинату не нужно.

Необходимое количество курсов терапии определяет врач.

Деть

Даны относительно применения этой комбинации у детей отсутствуют.

Динатрію левофолинат как защита при терапии метотрексатом

Поскольку схема лечения динатрию левофолинатом в значительной степени зависит от доз и схем терапии средними и высокими дозами метотрексату, по соответствующей информации целесообразно обращаться к протоколу лечения метотрексатом.

Ниже приведены ориентировочные рекомендации относительно применения динатрию левофолинату взрослым, пациентам пожилого возраста и детям.

Динатрію левофолинат следует вводить парентеральный пациентам с синдромом мальабсорбции или другими желудочно-кишечными заболеваниями, когда не гарантирована кишечная абсорбция препарата.

Левофолінову кислоту в дозах свыше 12,5-25 мг необходимо вводить парентеральный, учитывая эффект насыщения при абсорбции динатрию левофолинату в желудочно-кишечном тракте.

Защита динатрию левофолинатом является необходимым в случае применения метотрексату в дозах свыше 500 мг/м2 поверхности тела и целесообразным - при дозах метотрексату 100-500 мг/м2 поверхности тела.

Дозы и длительность терапии динатрию левофолинатом определяют, в первую очередь учитывая дозы и схемы лечения метотрексатом, наличие симптомов токсичного действия, а также индивидуальные показатели экскреции метотрексату. Обычно левофолинову кислоту вводят в дозе 7,5 мг(3-6 мг/м2 поверхности тела) через 12-24 часы(не позже чем через 24 часы) после начала инфузии метотрексату. Потом такие же дозы динатрию левофолинату вводят каждые 6 часы в течение 72 часов. После нескольких парентеральных введений можно перейти к пероральному приему препарата.

В добавление к терапии динатрию левофолинатом необходимо принимать меры для ускорения экскреции метотрексату.

Эти мероприятия включают:

• Залуження мочи с увеличением рН мочи выше 7,0 к началу инфузии метотрексату(для увеличения растворимости метотрексату и его метаболитив).
• Поддержание диуреза на уровне 1800-2000 см3/м2/24 год путем увеличения введения жидкости внутренне или внутривенно на 2-й, 3-й и 4-й день после терапии метотрексатом.
• Концентрацию метотрексату в плазме, азот мочевины крови и уровень креатинина следует измерять на 2-й, 3-й и 4-й день.

Эти меры следует принимать до тех пор, пока уровень метотрексату в плазме крови будет представлять меньше чем до 10-7 моль(0,1 мкмоль).

Через 48 часы после начала инфузии метотрексату нужно измерять остаточную концентрацию метотрексату в крови. Если же концентрация метотрексату превышает

0,5 мкмоль/л, дозу динатрию левофолинату следует адаптировать в соответствии с таблицей:

Защитную терапию необходимо продолжить и интенсифицировать. Динатрію левофолинат следует вводить в отмеченных ниже дозах каждые 6 часы еще в течение 48 часов или к достижению концентрации метотрексату < 0,05 мкмоль/л:

· при концентрации метотрексату ≥ 0,5 мкмоль/л - в дозе 15 мг/м2 поверхности тела;

· при концентрации метотрексату ≥ 1,0 мкмоль/л - в дозе 100 мг/м2 поверхности тела;

· при концентрации метотрексату ≥ 2,0 мкмоль/л - в дозе 200 мг/м2 поверхности тела.

В добавление к терапии динатрию левофолинатом необходимо принимать меры для ускорения экскреции метотрексату(поддержание высокого диуреза, залуження мочи), а также ежедневно определять уровень креатинина в сыворотке крови для контроля функции почек.

Способ введения

Динатрію левофолинат вводят внутривенно: или в неразведенном виде путем инъекции или в виде инфузии после разведения. Динатрію левофолинат не следует назначать интратекально.

Деть.

Динатрію левофолинат применяют детям всех возрастных групп как защитное средство для профилактики токсичного действия метотрексату, а также как антидот при передозировке и интоксикации метотрексатом и другими антагонистами фоллиевой кислоты.

Передозировка

При применении динатрию левофолинату в дозах, значительно выше рекомендованных, негативных последствий не отмечалось.

При лечении метотрексатом передозировки динатрию левофолинатом может привести к снижению терапевтического эффекта метотрексату.

При передозировке 5-фторурацилу в сочетании с динатрию левофолинатом необходимо принимать меры, рекомендованные при передозировке 5-фторурацилу.

Побочные реакции

Побочные эффекты при применении за всеми показаниями

Со стороны нервной системы

Увеличение частоты эпилептических нападений.

Со стороны пищеварительного тракта

Желудочно-кишечные расстройства при применении динатрию левофолинату в высоких дозах.

Эффекты общего характера и местные реакции

Лихорадка.

Со стороны иммунной системы

Аллергические реакции, в частности крапивница, анафилактоидни/анафилактические реакции.

Психические нарушения

Бессонница, ажитация и депрессия при применении динатрию левофолинату в высоких дозах.

Побочные эффекты при комбинированной терапии из 5-фторурацилом

В целом профиль безопасности зависит от схемы лечения 5-фторурацилом, поскольку при таком комбинированном приложении усиливается токсичность 5-фторурацилу.

Со стороны системы крови и лимфатической системы

Недостаточность функции костного мозга, включая летальные случаи.

Нарушение метаболизма и питание

Гіперамоніємія.

Со стороны кожи и подкожных тканей

Синдром ладонно-подошвенной еритродизестезии.

Эффекты общего характера и местные реакции

Мукозити, включая стоматиты и хейлиты. Летальные случаи отмечались в результате мукозитив.

Побочные эффекты при схеме лечения с ежемесячным введением препаратов

Со стороны пищеварительного тракта

Тошнота и блюет.

Динатрію левофолинат не усиливает другие токсичные эффекты 5-фторурацилу(в частности нейротоксичность).

Побочные эффекты при схеме лечения с еженедельным введением препаратов

Со стороны пищеварительного тракта

Тяжелая диарея и дегидратация, что требуют госпитализации пациента, в одиночных случаях даже с летальным следствием.

Срок пригодности

3 годы.

После смешивания с раствором флюороурацилу или разведения 0,9 % раствором натрия хлорида или 5% раствором глюкозы химическая и физическая стабильность хранилась в течение 72 часов при 20-25 °С.

С микробиологической точки зрения раствор необходимо использовать немедленно. Если раствор не был использован немедленно, пользователь несет ответственность за длительность и условия хранения, которые не должны превышать 24 часы при температуре 2-8 °C, если разведение не выполнялось в контролируемых и валидованих асептических условиях.

Условия хранения

Хранить в холодильнике при температуре 2-8 °С. Флакон хранить в картонной упаковке для защиты от действия солнечного света.

Несовместимость

Не следует смешивать с другими растворами. Для разведения применять только растворы, указанные в разделе "Способ применения и дозы".

Упаковка

По 1 мл, 4 мл, 9 мл в бесцветных стеклянных флаконах(тип I), закрытых бромбутиловой резиновой пробкой с алюминиевой крышкой № 1 и № 5.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель.

Медак Гезельшафт фюр клинише Шпеціальпрепарате мбХ.

Местонахождение

Театерштрассе, 6, 22880 Ведель, Нiмеччина.