Иматиниб Медак

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

ІМАТИНІБ МЕДАК

(IMATINIB MEDAC)

Состав

действующее вещество: іmatinib;

1 капсула містить100 мг или 400 мг иматинибу в форме мезилату;

допомiжнi вещества: лактоза моногидрат, кросповидон(тип А), магнию стеарат;

оболочки капсулы для 100 мг: титану диоксид(Е 171), желатин, железа оксид красен(Е 172), железа оксид желт(Е 172);

оболочки капсулы для 400 мг: титану диоксид(Е 171), желатин, железа оксид черный(Е 172), железа оксид красен(Е 172), железа оксид желт(Е 172).

Врачебная форма. Капсулы.

Основнi фiзико - хiмiчнi свойства: гранулят от белого к почти белому цвету в твердой желатиновой капсуле. Для дозирования 100 мг цвет корпуса и крышки капсулы оранжевый. Для дозирования 400 мг цвет корпуса и крышки капсулы карамельний.

Фармакотерапевтична группа.

Ингибиторы протеинкинази. Код АТХ L01X Е01.

Фармакологiчнi властивостi

Фармакодинамика. Іматиніб является ингибитором протеинтирозинкинази, который сильно подавляет тирозинкиназу bcr - abl in vitro, на клеточном и in vivo уровнях. Это соединение избирательно подавляет пролиферацию и стимулирует апоптоз в позитивных bcr - abl клеточных линиях, а также в только что пораженных лейкемических клетках у пациентов с наличием в лейкоцитах филадельфийской хромосомы при хроническом позитивном миелолейкозе(Rh+) и с острой лимфобластной лейкемией. In vivo соединение обнаруживает противоопухолевую активность при монотерапии на модели bcr - abl- позитивных клеток опухоли у животных.

Кроме того, иматиниб является сильным ингибитором рецептора тирозинкинази относительно тромбоцитарного фактора роста(ТФР) и фактора эмбрионной клетки(ФЕК), с- Кit и подавляет ТФР- и ФЕК-опосередковані изменения со стороны клеток. Іn vitro иматиниб подавляет пролиферацию и стимулирует апоптоз в клетках желудочно-кишечной стромальной опухоли(ГІСТ), которая выражается в активации мутации kit.

Конститутивная активация рецептора ТФР или bcr - abl протеинтирозинкинази является результатом интеграции с разнообразными белками или стимуляции синтеза ТФР, что были привлечены в патогенез MDS/MPD(миелодиспластичних/миелопролиферативних) заболеваний, ГЕС/ХЭЛ(гипереозинофильного синдрому/хронической езозинофилийной лейкемии) и DFSP(выпирающих дерматофибросарком). Іматиніб ингибуе сигнал к пролиферации клеток, которые сопровождают дезактивированный ТФР и деятельность bcr, - abl тирозинкинази.

Эффективность препарата Іматиніб Медак базируется на обычных гематологических и цитогенетических данных уровня ответа на лечение и продолжительности жизни без прогресса болезни при ХМЛ, на обычных гематологических и цитогенетических данных уровня ответа при Ph+ ГЛЛ, MDS/MPD и на объективных ответах при ГІСТ и DFSP.

Фармакокинетика. Действие препарата было изучено при введении в диапазоне доз от 25 до 1000 мг. Фармакокінетичні профили в плазме анализировались в 1 день, а также на 7 день или на 28 день, когда были достигнуто равновесные концентрации в плазме крови.

Всасывание. Средняя абсолютная биодоступность препарата представляет 98 %. У пациентов наблюдалась выраженная вариабельнисть уровня AUC иматинибу в плазме крови после перорального приема препарата. Если препарат принимался вместе с едой с высоким содержанием жира, уровень всасывания иматинибу минимально уменьшался(уменьшение на 11 % Cmax и удлинение tmax на 1,5 часы) с незначительным уменьшением AUC(7,4 %) в сравнении с состоянием натощак. Влияние ранее перенесенного хирургического вмешательства на желудочно-кишечном тракте на всасывание препарата не изучалось.

Распределение. По данным in vitro, при клинически значимых концентрациях иматинибу его связывания с белками плазмы крови представляет 95 % (главным образом с альбумином и кислым α-гликопротеидом, незначительной мерой с липопротеином).

Метаболизм. Основным циркулирующим метаболитом у людей есть N- деметилеване производное пиперазину, который демонстрирует in vitro мощность, близкую к мощности исходного вещества. Плазменная AUC для этого метаболиту представляет только 16 % AUC для иматинибу. Связывание с белками плазмы крови N- деметилеваного метаболиту является близким к связыванию исходного соединения.

Іматиніб и N- деметилеваний метаболит вместе представляют приблизительно 65 % циркулирующей радиоактивности(AUC(0-48h)). Остальную циркулирующую радиоактивность образуют многочисленные второстепенные метаболити.

Результаты in vitro исследований свидетельствуют, что CYP3A4 является основным человеческим ферментом Р450, который катализирует биотрансформацию иматинибу. На панели потенциально взаимодействующих лекарственных средств(ацетаминофен, ацикловир, аллопуринол, амфотерицин, цитарабин, эритромицин, флуконазол, гидроксисечевина, норфлоксацин, пенициллин V) показано, что только эритромицин(ІС50 50 мкмоль) и флуконазол(ІС50 118 мкмоль) тормозят метаболизм иматинибу, что может иметь клиническое значение.

Доказано, что in vitro иматиниб является конкурентным ингибитором маркерных субстратов для CYP2C9, CYP2D6 и CYP3A4/5. Значение Кі на человеческих печеночных микросомах представляло 27, 7,5 и 7,9 мкмоль/л соответственно. Максимальная плазменная концентрация иматинибу у пациентов представляет 2-4 мкмоль/л, потому возможное торможение метаболизма одновременно введенных лекарственных средств, что метаболизуються при участии CYP2D6 та/або CYP3A4/5. Іматиніб не препятствует биотрансформации 5-фторурацилу, но ингибуе метаболизм паклитакселу в результате конкурентного торможения CYP2C8(Кі =3D 34,7 мкмоль). Такое значение Кі является значительно выше, чем ожидаемая плазменная концентрация иматинибу у пациентов, потому нет оснований ожидать взаимодействия при одновременном введении 5-фторурацилу или паклитакселу из иматинибом.

Выведение. После перорального приложения меченого радиоактивным изотопом 14С иматинибу приблизительно 81 % дозы выводится в течение 7 дней с калом(68 % дозы) и мочой(13 % дозы). В неизмененном виде выводится около 25 % дозы(20 % с калом и 5 % с мочой). Остальной препарат выводится в виде метаболитив.

Плазменная фармакокинетика

После перорального введения здоровым добровольцам период полувыведения t1/2 представлял приблизительно 18 часы, что свидетельствует в пользу приема препарата один раз на сутки. Рост среднего значения AUC при увеличении дозы имел линейный и дозопропорцийний характер в диапазоне от 25 до 1000 мг иматинибу после приема внутренне. Изменений в кинетике иматинибу после повторного введения не наблюдалось, а накопление было у 1,5-2,5 раза больше в состоянии равновесия при введении препарата один раз на сутки.

Фармакокинетика у пациентов с желудочно-кишечными стромальними опухолями

У пациентов с желудочно-кишечными стромальними опухолями экспозиция в равновесном состоянии была у 1,5 раза выше, чем у пациентов из ХМЛ при применении такого же дозирования(400 мг на сутки). На основе данных предыдущего популяционного фармакокинетичного анализа для пациентов с желудочно-кишечными стромальними опухолями было найдено три переменных(альбумин, лейкоциты и билирубин), которые имели статистически значимую взаимосвязь с фармакокинетикой иматинибу. Уменьшение уровня альбумину предопределяло уменьшение клиренсу(CL/f); высший уровень лейкоцитов приводил к уменьшению CL/f. Однако эта взаимосвязь не была достаточно выраженной, чтобы требовать коррекции дозирования. У этой категории пациентов наличие метастазов в печенку, вероятно, может приводить к печеночной недостаточности и снижению метаболизма.

Фармакокинетика в популяциях

Результаты популяционного фармакокинетичного анализа данных относительно пациентов из ХМЛ показали незначительное влияние возраста на объем распределения (увеличения на 12 % у пациентов
возрастом > 65 годы). Такое изменение не считается клинически значимым. Влияние массы тела на клиренс иматинибу является таким, что для пациентов с массой тела 50 кг ожидается средний клиренс 8,5 л/год, тогда как для пациентов с массой тела 100 кг клиренс будет расти до 11,8 л/часами Такие изменения не считаются достаточными, чтобы требовать коррекции дозы на основе массы тела в килограммах. Влиянию пола пациента на кинетику иматинибу не выявлено.

Фармакокинетика у детей

Как и у взрослых пациентов, иматиниб быстро всасывался после перорального приема у педиатрических пациентов в исследованиях фазы И и фазы ІІ. При введении детям 260 и 340 мг/м2/сутки достигалась такая же экспозиция, как соответственно при дозах 400 мг и 600 мг у взрослых пациентов. Сравнение AUC(0-24) на день 8 и в день 1 при применении дозы 340 мг/м2/сутки выявило 1,7-разовое накопление после повторного приема один раз на сутки.

Нарушение функции органов

Іматиніб и его метаболити не выводятся почками в значительном объеме. Пациенты с легким и умеренным нарушением функции почек имеют высшую плазменную экспозицию, чем пациенты с нормальной функцией почек. Рост представляет приблизительно 1,5-2 разы, что отвечает повышению в 1,5 раза уровня альфа-гликопротеину плазмы, с которым в значительной степени связывается иматиниб. Клиренс свободного препарата для иматинибу есть, вероятно, близким по значению у пациентов с почечной недостаточностью и нормальной функцией почек, поскольку почечная экскреция является второстепенным путем выведения иматинибу.

Хотя результаты фармакокинетичного анализа показали наличие значительной мижособовой вариабельности, средняя экспозиция иматинибу не была повышенной у пациентов с разными степенями нарушения функции печенки сравнительно с пациентами с нормальной функцией печенки.

Клинические характеристики

Показание

Лечение:

‒ пациентов(взрослых и детей) с впервые диагностированной позитивной(Ph+) (с наличием в лейкоцитах филадельфийской хромосомы(bcr - abl)) хронической миелоидной лейкемией(ХМЛ), для которых трансплантация костного мозга не рассматривается как первая линия терапии;

‒ пациентов(взрослых и детей) из(Ph+ ХМЛ) в хронической фазе после неудачной терапии интерфероном альфа или в прогрессирующей фазе, или в фазе бластной кризиса заболевания;

‒ взрослых пациентов, в составе химиотерапии, с впервые диагностированной позитивной острой лимфобластной лейкемией(Ph+ ГЛЛ) с наличием в лейкоцитах филадельфийской хромосомы;

‒ взрослых пациентов, как монотерапия, с острой лимфобластной лейкемией(Ph+ ГЛЛ) в стадии рецидива или которая трудно поддается лечению;

‒ взрослых пациентов из миелодиспластичними/миелопролиферативними заболеваниями(MDS/MPD), связанными с перестройкой гена тромбоцитарного фактора роста(ТФР);

‒ взрослых с гипереозинофильним синдромом(ГЕС) та/або хронической еозинофильной лейкемией(ХЭЛ) с перестройкой генов FIP1L1 - PDGFRα;

‒ взрослых пациентов из Kit(CD117) -позитивними неоперабельными и/или метастатическими злокачественными гастроинтестинальними стромальними опухолями(ГІСТ);

‒ адъювантная терапия взрослых пациентов, в которых существует высокий риск рецидива Kit(CD117) -позитивних злокачественных гастроинтестинальних стромальних опухолей(ГІСТ) после резекции. Пациенты, в которых существует низкий или минимальный риск, могут не получать адъювантную терапию;

‒ лечение взрослых пациентов с неоперабельной выпирающей дерматофибросаркомой,(dermatofibrosarcoma protuberans(DFSP)) и у взрослых пациентов с рецидивирующей и/или метастатической дерматофибросаркомой(DFSP), которые не могут быть удалены хирургическим путем.

Эффект от применения препарата Іматиніб Медак при трансплантации костного мозга недостаточно изучен.

Противопоказание

Гиперчувствительность к активному веществу или любому другому компоненту препарата.

Особенные меры безопасности

Поскольку даны относительно репродуктивной токсичности препарата и потенциального риска для фертильности человека, женщинам репродуктивного возраста, которые открывают капсулы, следует быть осторожными для предотвращения контакта препарата с кожей и слизистыми оболочками. После раскрытия капсулы руки необходимо немедленно вымыть.

Любой неиспользованный продукт или материалы необходимо уничтожить в соответствии с местными требованиями.

Взаємодiя из iншими лiкарськими средствами и другие виды взаимодействий

Лекарственные средства, которые могут повышать концентрацию иматинибу в плазме крови

Вещества, что ингибують активность изоферменту CYP3A4 системы цитохрома Р450(например кетоконазол, интраконазол, эритромицин, кларитромицин), могут снижать метаболизм и повышать концентрацию иматинибу. Отмечалось значительное повышение концентрации иматинибу(среднее значение Сmax i AUC иматинибу повышалось на 26 % и 40 % соответственно) у здоровых добровольцев, когда препарат назначали одновременно с разовой дозой кетоконазолу(ингибитор CYP3A4). Следует быть осторожными при назначении препарата Іматиніб Медак одновременно с ингибиторами CYP3A4.

Лекарственные средства, которые могут снижать концентрацию иматинибу в плазме крови

Вещества, которые являются индукторами активности CYP3A4, могут увеличивать метаболизм и снижать концентрацию иматинибу в плазме. Одновременно назначены лекарственные средства, которые индуктируют CYP3A4(например дексаметазон, фенитоин, карбамазепин, рифампицин, фенобарбитал, фосфенитоин, примидон, Hypericum perforatum, который известен также под названием зверобой обычный), могут значительно снижать концентрацию препарата Іматиніб Медак, который повышает риск неэффективности лечения. Предыдущее назначение многократных доз рифампицину по 600 мг с дальнейшим разовым назначением иматинибу в дозе 400 мг привело к снижению Сmax и AUC(0 -∞) по меньшей мере на 54 % и 74 % соответственно, сравнительно с соответствующими показателями при режиме без лечения рифампицином. Подобные результаты наблюдались у пациентов с злокачественными опухолями ‒ глиомами, которые принимали иматиниб одновременно с ензиминдукуючими противоэпилептическими средствами(EIAEDs), такими как карбамазепин, окскарбазепин и фенитоин. AUC иматинибу в плазме крови снижалось на 73 % сравнительно с таким у пациентов, которые не принимали ензиминдукуючих противоэпилептических препаратов. Следует избегать одновременного применения рифампицину или других мощных индукторов CYP3A4 и иматинибу.

Препараты, концентрация которых в плазме может изменяться при применении препарата Іматиніб Медак :

Іматиніб повышает среднее значение Cmax и AUC симвастатину(субстрат CYP3A4) в 2 и 3,5 раза соответственно, что указывает на ингибицию CYP3A4 иматинибом. Поэтому следует с осторожностью назначать Іматиніб Медак и субстраты CYP3A4 с узким терапевтическим окном(например циклоспорин или пимозид, такролимус, сиролимус, ерготамин, диерготамин, фентанил, алфентанил, терфенадин, бортезомиб, доцетаксел, хинидин).

Іматиніб Медак может повышать концентрацию в плазме крови других препаратов, что метаболизуються CYP3A4(такие как триазолобензодиазепини, дигидропиридину блокаторы кальциевых каналов, определенные ингибиторы HMG - CoA- редуктази, в частности как статини и др.).

Через известный повышенный риск кровотечений в связи с применением иматинибу(таких как геморагия) пациенты, которые нуждаются применения антикоагулянтов, должны получать низкомолекулярный или стандартный гепарин, а не производные кумарина, такие как варфарин.

In vitro Іматиніб Медак ингибуе активность изоензиму CYP2D6 цитохрома P450 при концентрациях, подобных тем, которые влияют на активность CYP3A4. Іматиніб в дозе 400 мг 2 разы на сутки обнаруживает ингибуючий влияние на CYP2D6- опосредствованный метаболизм метопрололу с повышением Cmax и AUC метопрололу приблизительно на 23 % (90 % ДІ [1,16-1,30]). Коррекция дозы, очевидно, не нужная при одновременном введении иматинибу и субстратов CYP2D6, однако рекомендуется осторожность относительно субстратов CYP2D6 с узким терапевтическим окном, таких как метопролол. Для пациентов, которые применяют метопролол, следует рассмотреть вопрос относительно клинического мониторинга.

In vitro Іматиніб Медак ингибуе О-глюкуронідацію парацетамолу(Ki значения 58,5 мкмоль/л). Такого торможения не наблюдалось in vivo после введения 400 мг Іматинібу Медак и 1000 мг парацетамолу. Высокие дозы Іматинібу Медак и парацетамолу не изучались.

Таким образом, при одновременном применении высоких доз препарата Іматиніб Медак и парацетамолу необходимая осторожность.

У пациентов после тиреоидэктомии, которые принимают левотироксин, плазменная экспозиция левотироксину может снижаться при одновременном применении Іматиніб Медак. В таких случаях рекомендуется осторожность. Однако механизм выявленного взаимодействия на данное время неизвестен.

Существует клинический опыт одновременного применения Іматиніб Медак с химиотерапией пациентам из Ph+ ГЛЛ, но характеристики взаимодействия между лекарственными средствами для иматинибу и химиотерапевтических режимов недостаточно определены. Могут усиливаться побочные явления иматинибу, а именно гепатотоксичность, миелосупресия или другие; сообщалось также, что одновременный прием L- аспарагинази может усиливать токсичное влияние на печенку. Таким образом, применение Іматинібу Медак в составе комбинации требует мер предосторожностей.

Особливостi применения

У взрослых и детей эффективность препарата Іматиніб Медак оценивается на основе данных относительно частоты общего гематологического и цитогенетического ответа и выживаемости без прогресса при ХМЛ, частоты гематологического и цитогенетического ответа при
Ph+ ГЛЛ, MDS/MPD, частоты гематологического ответа при ГЕС/ХЭЛ и частоты объективного ответа у взрослых пациентов с неоперабельными та/або метастатическими злокачественными стромальними опухолями желудочно-кишечного тракта и выпирающей дерматофибросаркомой, а также выживаемости без прогресса при адъювантном лечении пациентов с злокачественными стромальними желудочно-кишечными опухолями. Опыт применения препарата Іматиніб Медак пациентам из MDS/MPD, ассоциируемыми из реаранжуванням гена PDGFR, очень ограниченный. За исключением впервые диагностированной ХМЛ в хронической фазе, контролируемых исследований, которые доводили бы клиническую пользу или увеличение выживаемости, при этих заболеваниях не проводилось.

Іматиніб Медак следует принимать во время еды, запивая 1 стаканом воды, чтобы возвести к минимуму риск поражения пищеварительного тракта.

Если Іматиніб Медак назначают с другими препаратами, которые индуктируют CYP3A4(такими как дексаметазон, фенитоин, карбамазепин, рифампицин, фенобарбитал или Hypericum perforatum, известный также под названием зверобой обычный), это может значительно уменьшить действие препарата, потенциально увеличивая риск снижения эффективности лечения, также имеет значение потенциальный риск возникновения взаимодействий между лекарственными средствами. Таким образом, одновременного применения сильных индукторов CYP3A4 и иматинибу следует избегать.

С осторожностью следует применять Іматиніб мeдaк из кетоконазолом или другими сильными ингибиторами CYP3A4, субстратами CYP3A4 с узким терапевтическим профилем(например с циклоспорином или пимозидом, такролимусом, сиролимусом, ерготамином, диерготамином, фентанилом, алфентанилом, терфенадином, бортезомибом, доцетакселом, хинидином) или субстратами CYP2C9 с узким терапевтическим профилем(например из варфарином и другими производными кумарина).

Гипотиреоз

Были зарегистрированы клинические случаи гипотиреоза у пациентов после тиреоидэктомии, которые во время лечения Іматинібом Мeдак получали заместительную терапию левотироксином. У таких пациентов следует тщательным образом контролировать уровень тиреотропного гормона(ТТГ).

Гепатотоксичность.

Метаболизм препарата Іматиніб Медак осуществляется в основном в печенке и только 13 % метаболизуеться почками. У пациентов с печеночной дисфункцией(легкой, умеренной или тяжелой степени) следует тщательным образом проверять уровни показателей периферической крови и печеночных ферментов. Следует иметь в виду, что пациенты из ГІСТ могут иметь метастазы в печенку, которая может привести к печеночной недостаточности.

Наблюдалось повреждение печенки, включая печеночную недостаточность и некроз печенки.

При комбинированной терапии препаратом Іматиніб Медак с высокими дозами химиотерапевтических препаратов наблюдались серьезные нарушения функции печенки. Следует тщательным образом контролировать функцию печенки в связи с тем, что иматиниб вместе с химиотерапией может повлечь ее дисфункцию.

Задержка жидкости

О случаях выраженной задержки жидкости(плевральное потовыделение, отек, отек легких, асцит) сообщалось приблизительно в 2,5 % пациентов из впервые выявленной ХМЛ, которые применили Іматиніб Медак. Поэтому рекомендуется регулярно проверять массу тела пациентов. В случае внезапного быстрого увеличения массы тела следует провести тщательное обследование пациента и при необходимости назначить соответствующие поддерживая и терапевтические мероприятия. В ходе клинических исследований наблюдалось несколько таких случаев у пациентов пожилого возраста и пациентов с сердечно-сосудистыми болезнями в анамнезе. Поэтому следует с осторожностью применять препарат таким пациентам.

Пациенты с сердечными заболеваниями

Следует тщательным образом наблюдать за пациентами с болезнями сердца, факторами риска сердечной недостаточности или почечной недостаточностью в анамнезе. Пациентов с любыми признаками и симптомами, которые свидетельствуют о сердечной или почечной недостаточности, следует тщательным образом обследовать и назначить соответствующую терапию.

У больных с гипереозинофильним синдромом(ГЕС) наблюдались одиночные случаи кардиогенного шока/левожелудочковой дисфункции, которые были связаны с терапией Іматинібом Медак. Эти явления были оборотными при применении системных стероидов, средств поддержки кровообращения и временного прекращения применения иматинибу. Поскольку при лечении препаратом наблюдались случаи сердечных побочных реакций, перед началом терапии пациентов из ГЕС/ХЭЛ необходимо тщательным образом оценить соотношение польза/риск к началу лечения.

Мієлодиспластичні/миелопролиферативни заболевания с перестройкой генов PDGFR, возможно, были связаны с высоким уровнем эозинофилов. Поэтому для пациентов с ГЕС и хроническим еозинофильним лейкозом и для пациентов из MDS/MPD, связанных с высоким уровнем эозинофилов, перед назначением препарата нужно провести оценку состояния пациента кардиологом, снять ЭКГ и определить уровень тропонину в сыворотке. Если любой из этих параметров выходит за пределы нормы, в начале терапии препаратом необходимо рассмотреть возможность обзора кардиологом и профилактического применения системных стероидов(1-2 мг/кг) в течение 1-2 недель как сопутствующих из иматинибом терапии.

Гастроінтестинальні геморагии

В ходе исследований у пациентов с неоперабельными и/или метастатическими ГІСТ были зарегистрированы желудочно-кишечные и интратуморальни кровотечения. Исходя из имеющихся данных, отсутствующие факторы склонности(такие как размер опухоли и ее локализации, нарушения свертывания крови), которые бы увеличивали риск возникновения любого типа кровотечения у пациентов из ГІСТ. Поскольку увеличение кровоснабжения и склонность к кровотечению является частью клинической картины и клинического хода ГІСТ, следует применять стандартную практику и процедуры для мониторинга и ведения всех больных с кровотечением.

Синдром лизиса опухоли

В связи с возможным развитием лизиса опухоли рекомендуется перед началом терапии препаратом провести коррекцию клинически выраженной дегидратации и высоких уровней мочевой кислоты к началу терапии.

Лабораторные тесты

Во время терапии Іматинібом Медак необходимо регулярно делать развернутый анализ крови. Лечение препаратом Іматиніб Медак пациентов с хроническим миелолейкозом связано с развитием нейтропении или тромбоцитопении. Однако возникновение этих видов цитопении зависит от стадии заболевания, в которой проводится лечение, и чаще встречается у пациентов из ХМЛ в прогрессирующей фазе или фазе бластной кризиса сравнительно с пациентами из ХМЛ в хронической фазе. Лечение Іматинібом Медак в случае возникновения нейтропении и тромбоцитопении можно прекратить или уменьшить дозу(смотри раздел "Способ применения и дозы").

У пациентов, которые применяют Іматиніб Медак, необходимо регулярно проверять функцию печенки(трансаминазы, билирубин, щелочная фосфатаза).

У пациентов с нарушением функции почек экспозиции иматинибу в плазме выше, чем у людей с нормальной функцией почек, возможно, в результате повышенного уровня в плазме альфа-кислого гликопротеина, белка, которая связывается из иматинибом. Пациентам с нарушением функции почек следует применять минимальную начальную дозу. Следует с осторожностью лечить больных с тяжелой почечной недостаточностью. При непереносимости дозу следует уменьшить(смотри раздел "Способ применения и дозы").

Деть

Сообщалось о случаях задержки развития у детей, в т.о. препубертатного возраста, которые получали иматиниб. Долгосрочное влияние длительного лечения иматинибом на развитие детей неизвестно. Таким образом, рекомендуется тщательный контроль за развитием детей, которые получают иматиниб.

Лактоза

Іматиніб Медак содержит лактозу. Пациенты с редкой унаследованной непереносимостью галактозы, пациенты с дефицитом лактазы Лаппа или с нарушением всасывания глюкозы-галактозы не должны принимать эти лекарства.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Беременность.

Нет соответствующих данных относительно применения препарата Іматиніб Медак беременным женщинам. Однако исследования на животных выявили репродуктивную токсичность, но потенциальный риск для плода неизвестен. Іматиніб Медак не следует применять во время беременности, за исключением жизненных показаний. В случае необходимости применения во время беременности пациентку следует поинформировать о потенциальном риске для плода.

Женщинам репродуктивного возраста рекомендуется применять эффективные противозачаточные средства во время лечения препаратом.

Период кормления груддю.

Существует ограниченная информация о том, что Іматиніб Медак может проникать в грудное молоко человека. Исследования в 2 случаях применения препарата Іматиніб Медак при кормлении груддю показали, что препарат или его метаболити могут попадать в грудное молоко. Отношение между концентрацией препарата в плазме крови и грудном молоке, исследованное у одной пациентки, равнялось 0,5 для иматинибу и 0,9 для метаболиту, что свидетельствует о более выраженном распределении метаболиту в молоко. Принимая во внимание объединенную концентрацию иматинибу и метаболиту и максимальное суточное потребление молока младенцем, общая экспозиция должна была бы быть низкой(приблизительно 10 % терапевтической дозы). Поэтому женщинам, которые принимают Іматиніб Медак, необходимо прекратить кормление груддю.

Фертильность. В ходе доклинических исследований фертильность самцов и самок животных не нарушалась. Исследования при участии пациентов, которые получают Іматиніб Медак для изучения влияния препарата на фертильность и гаметогенез, не проводились. Если для пациента является актуальным вопрос влияния препарата Іматиніб Медак на фертильность, то ему следует проконсультироваться с врачом.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Пациенты должны знать о возможности развития таких побочных эффектов, как головокружение, нечеткость зрения или сонливость, при применении иматинибу. Поэтому следует рекомендовать соблюдать осторожность при управлении автотранспортом и работе с механизмами.

Способ применения и дозы

Терапию назначает врач, который имеет опыт лечения пациентов с злокачественными гематологическими заболеваниями и злокачественными опухолями, в зависимости от нозологии.

Препарат следует принимать перорально во время еды, запивая большим количеством воды для минимизации риска гастроинтестинальних осложнений. Препарат в дозах 400 - 600 мг применяют 1 раз в сутки, тогда как препарат в суточной дозе 800 мг следует применять по 400 мг 2 разы на сутки, утром и вечером.

Для пациентов(в т.о. детей), которые не могут глотнуть капсулу, ее содержимое можно растворить в 1 стакане воды или яблочного сока. После раскрытия капсулы руки необходимо немедленно вымыть.

Дозирование при ХМЛ у взрослых пациентов.

Рекомендованная доза Іматинібу Медак для пациентов с хронической миелоидной лейкемией(ХМЛ) в хронической фазе представляет 400 мг/сутки и для пациентов в фазе бластной кризиса и прогрессирующей фазе ‒ 600 мг/сутки.

Хроническая фаза ХМЛ определяется по таким критериям: бластив < 15 % в крови и костном мозге, базофилов в периферической крови < 20 %, тромбоциты > 100 х 109/л.

Прогрессирующая фаза определяется наличием любого из таких показателей : бластив ≥ 15 % но < 30 % в крови и костном мозге, бластив и промиелоцита ≥ 30 % в крови или в костном мозге(при условии, что бластив < 30 %), базофилов в переферичнии крови ≥ 20 %, тромбоциты < 100 х 109/л независимо от лечения.

Фаза бластной кризиса определяется количеством бластив ≥ 30 % в крови или в костном мозге или за наличием екстрамедулярних проявлений заболевания, кроме гепатоспленомегалии.

Лечение должно длиться, пока есть прогресс заболевания. Эффект от прекращения лечения после достижения полного цитогенетического ответа не изучен.

Вопрос о повышении дозы из 400 мг до 600 мг или 800 мг для пациентов с хронической фазой заболевания или с 600 мг до максимальной дозы 800 мг(назначают по 400 мг дважды на сутки) для пациентов с заболеванием в прогрессирующей фазе или в фазе бластной кризиса может рассматриваться при условии отсутствия тяжелых нежелательных побочных реакций и тяжелой не связанной с лейкемией нейтропении или тромбоцитопении в таких ситуациях: прогресс заболевания(в любое время); отсутствие удовлетворительного гематологического ответа потом по крайней мере 3 месяцев лечения; отсутствие цитогенетического ответа после 12 месяцев лечения или потеря ранее достигнутого гематологического та/або цитогенетического ответа. После увеличения дозы пациенты нуждаются тщательного мониторинга учитывая вероятность повышенной частоты нежелательных реакций при применении высших доз.

Дозирование при Ph+ ГЛЛ.

Рекомендованная доза препарата для пациентов из Ph+ ГЛЛ представляет 600 мг/сутки. Терапию при этом заболевании следует проводить под надзором эксперта в отрасли гематологии на протяжении всех этапов лечения.

Схема лечения : Іматиніб Медак эффективный и безопасный в дозе 600 мг/сутки в комбинации с химиотерапией в фазе индукции, консолидации, при пидтримуючий фазе химиотерапии для взрослых пациентов из впервые диагностированной Ph+ ГЛЛ. Длительность лечения может изменяться в зависимости от избранной программы лечения, но в большинстве случаев длительный прием Іматинібу Медак имел более выраженный результат.

У взрослых пациентов с рецидивирующей или рефрактерной Ph+ ГЛЛ монотерапия в дозе 600 мг/сутки является безопасной и эффективной и может длиться, пока заболевание не начнет прогрессировать.

Дозирование при миелодиспластичних/миелопролиферативних заболеваниях(MDS/MPD).

Рекомендованная доза Іматинібу Медак для пациентов из миелодиспластичними/миелопролиферативними заболеваниями(MDS/MPD) представляет 400 мг/сутки. Длительность лечения : на данное время даны относительно одного завершенного исследования; лечение иматинибом продолжалось к прогрессу заболевания. На момент проведения анализа медиана длительности лечения представляла 47 месяцы(24 дни - 60 месяцы).

Дозирование при ГЕС/ХЭЛ.

Рекомендованная доза Іматинібу Медак для пациентов из ГЕС/ХЭЛ представляет 100 мг/сутки.

Увеличение дозы из 100 мг до 400 мг можно рассматривать для пациентов, в которых не наблюдаются побочные реакции, и если ответ на лечение недостаточно эффективен.

Лечение может длиться, пока наблюдается улучшение состояния пациента.

Дозирование для адъювантной терапии взрослых пациентов, из Kit(CD117) -позитивними неоперабельными та/або метастатическими злокачественными гастроинтестинальними стромальними опухолями(ГІСТ), в которых существует высокий риск рецидива Kit(CD117) -позитивних злокачественных гастроинтестинальних стромальних опухолей(ГІСТ) после резекции.

Рекомендованная доза Іматинібу Медак для пациентов с неоперабельной и/или метастатической злокачественной стромальной опухолью органов пищеварительного тракта представляет 400 мг/сутки.

Вопрос об увеличении дозы из 400 мг до 600 мг или 800 мг можно рассматривать для пациентов, в которых не наблюдается побочных реакций, и если ответ на лечение низкими дозами недостаточен.

Длительность лечения пациентов с злокачественными опухолями стромы органов пищеварительного тракта следует продолжать к прогрессу заболевания. На момент проведения анализа медиана длительности лечения представляла 7 месяцы(от 7 дней до 13 месяцев). Эффект прекращения лечения после достижения ответа не изучался.

Рекомендованная доза препарата Іматиніб Медак для адъювантной терапии взрослых пациентов при резекции ГІСТ представляет 400 мг/сутки. Оптимальная длительность лечения не установлена. Длительность лечения в ходе клинических исследований, которые проводились с целью обоснования применения препарата при этом показании, представляла 36 месяцы.

Дозирование при лечении пациентов с неоперабельной выпирающей дерматофибросаркомой (dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP) и взрослых пациентов с рецидивирующей та/або метастатической дерматофибросаркомой (DFSP), которые не могут быть удалены хирургическим путем.

Рекомендованная доза Іматинібу Медак для пациентов из дерматофибросаркомами(DFSP) представляет 800 мг/сутки.

Коррекция дозы при появлении побочных реакций.

Негематологические побочные реакции.

Если при применении препарата Іматиніб Медак появляются тяжелые негематологические побочные реакции, лечения следует прекратить к выяснению причин возникновения реакций и улучшения состояния пациента. Лечение можно обновить после выяснения и устранения причин, которые спровоцировали возникновение побочных реакций.

При уровне билирубина, больше чем в 3 разы выше верхнего предела нормы, или повышении уровня печеночных трансаминаз больше чем в 5 разы за верхний предел нормы, следует прекратить применение Іматинібу Медак к снижению уровня билирубина < 1,5 раза за верхний предел нормы, а уровня трансаминаз к < 2,5 раза за верхний предел нормы, после этого лечения можно продолжить в сниженных суточных дозах. Взрослым пациентам дозу необходимо уменьшить из 400 мг до 300 мг или из 600 мг до 400 мг, или из 800 мг до 600 мг, детям - из 340 мг/м2 до 260 мг/м2 на сутки.

Гематологические побочные реакции.

При развитии выраженной нейтропении и тромбоцитопении рекомендовано снизить дозу препарата или прекратить лечение, как указано в нижеследующей таблице(см. табл. 1) :

Таблица 1

Отдельные группы пациентов.

Печеночная недостаточность.

Іматиніб метаболизуеться, главным образом, в печенке. Пациентам с легким, умеренным и тяжелым нарушением функции печенки препарат следует назначать в минимальной рекомендованной суточной дозе 400 мг. Если схема лечения допускает, дозу можно уменьшить.

Классификация печеночной недостаточности Таблица 2

ВМН - верхний предел нормы

АСТ - аспартатаминотрансфераза

Почечная недостаточность.

Іматиніб и его метаболити выводятся почками в незначительном количестве. Поскольку почечный клиренс иматинибу незначителен, у пациентов с нарушением функции почек снижения клиренса препарата в неизмененном виде не наблюдается. Пациентам с легкой и умеренной почечной недостаточностью(клиренс креатинина 20-59 мл/хв) необходимо как начальную дозу применять минимальную эффективную дозу 400 мг на сутки. Существует очень ограниченный опыт лечения пациентов с тяжелой почечной недостаточностью(клиренс креатинину <20 мл/хв), или тех, кому проводят диализ. Лечения таких пациентов также начинают с минимальной эффективной дозы 400 мг на сутки. Однако при тяжелой почечной недостаточности рекомендуется тщательный надзор за пациентом. Если схема лечения допускает, дозу можно уменьшить при непереносимости препарата или повысить при недостаточной эффективности.

Пациенты пожилого возраста.

У пациентов пожилого возраста фармакокинетика Іматинібу Медак не исследовалась. В ходе клинических исследований, которые включали свыше 20 % пациентов в возрасте от 65 лет, отличий в фармакокинетике препарата, связанных с возрастом, не наблюдалось. Поэтому специальные рекомендации относительно дозирования препарата у пациентов пожилого возраста отсутствуют.

Деть.

Нет опыта лечения детей из ХМЛ в возрасте до 2 лет. Существует ограниченный опыт лечения детей из Ph+ ГЛЛ и очень ограниченный опыт лечения детей из MDS/MPD и DFSP. Нет опыта лечения детей и подростков из ГІСТ и ГЕС/ХЭЛ.

Дозирование для детей рассчитывается на основе определения площади поверхности тела(мг/м²). Для детей с хронической фазой ХМЛ и прогрессирующей фазой рекомендованная доза представляет 340 мг/м² на сутки(не превышая максимальную суточную дозу 800 мг). Препарат можно назначать один раз на сутки или суточную дозу можно распределить на 2 приемы - утром и вечером. Рекомендованная доза базируется на исследованиях, проведенных при участии небольшого количества педиатрических пациентов.

Вопрос относительно увеличения дозы из 340 мг/м2 до 570 мг/м2(не превышать общую дозу 800 мг) для детей можно рассматривать при условии отсутствия тяжелых нежелательных побочных реакций и тяжелой не связанной с лейкемией нейтропении или тромбоцитопении в таких ситуациях: прогресс заболевания(в любое время); отсутствие удовлетворительного гематологического ответа потом по крайней мере 3 месяцев лечения; отсутствие цитогенетического ответа после 12 месяцев лечения или потеря ранее достигнутого гематологического та/або цитогенетического ответа. После увеличения дозы пациенты нуждаются тщательного мониторинга учитывая вероятность повышенной частоты нежелательных реакций при применении высших доз.

Передозировка

Информация о случаях превышения терапевтических доз ограничена. В случае передозировки больной нужно обследовать и лечить симптоматически, проводить пидтримуючу терапию. В целом результаты таких случаев описаны как улучшение или исчезновение симптомов. Сообщалось о нижеозначенных явлениях при разных диапазонах доз.

Передозировка у взрослых.

У больных, которые получили дозу от 1200 мг до 1600 мг(длительность применения колебалась от 1 до 10 дней), наблюдались тошнота, блюет, диарея, высыпание, эритема, отек, припухлость, повышенная утомляемость, мышечные спазмы, тромбоцитопения, панцитопения, боль в животе, головная боль, снижение аппетита.

У больных, которые применили дозу от 1800 мг до 3200 мг(до 3200 мг каждый день в течение 6 дней), : слабость, миалгия, повышение уровня креатинфосфокинази, повышение уровня билирубина, гастроинтестинальний боль.

У больных, которые применили дозу 6400 мг(одноразово), сообщалось об одном случае, при котором у пациента наблюдались тошнота, блюет, боль в животе, пирексия, отек лица, уменьшения количеству нейтрофилов, повышения уровня трансаминаз.

У больных, которые применили дозу от 8 г до 10 г(одноразово), сообщалось о блюет и гастроинтестинальний боль.

Передозировка у детей.

У больного мальчика 3-х годов, который принял дозу 400 мг, наблюдались тошнота, блюет, диарея и анорексия, у другого мальчика 3-х годов, который применил дозу 980 мг, отмечалось снижение количества лейкоцитов и диарея.

Побочные реакции

У пациентов из ХМЛ или ГІСТ злокачественными опухолями существует угроза развития побочных реакций, которые трудно оценить и связать с ходом болезни, ее прогрессом или с назначением большого количества лекарственных средств.

В ходе исследований при участии пациентов из ХМЛ отмена препарата, связанная с нежелательными реакциями на лекарственное средство, наблюдалась в 2,4 % впервые диагностированных пациентов, у 4 % пациентов в поздней хронической фазе после неэффективной терапии интерфероном, у 4 % пациентов в фазе акселерации после неэффективной терапии интерфероном и в 5 % пациентов с бластной кризисом после неэффективной терапии интерфероном. В случае ГІСТ исследуемый препарат был отменен через связанные с лекарственным средством побочные реакции 4 % пациентов.

Нежелательные реакции были подобными при всех показаниях, за исключением двух. У пациентов из ХМЛ наблюдалось больше случаи миелосупресии, чем у пациентов с желудочно-кишечными стромальними опухолями, вероятно, в связи с основным заболеванием. В ходе исследования при участии пациентов с неоперабельными та/або метастатическими желудочно-кишечными стромальними опухолями в 7(5 %) пациентов развилось желудочно-кишечное кровотечение степеней 3/4 согласно общим токсикологическим критериям(СТС), внутриопухолевые кровоизлияния(3 пациенты) или и то, и другое(1 пациент). Место размещения ШК опухоли может быть источником ШК-кровотеч. ШК и опухолевые кровотечения могут быть серьезными и иногда летальными. При обоих заболеваниях чаще(≥ 10%) всего сообщалось о таких, связанные с исследуемым препаратом, нежелательные реакции, как легкая тошнота, блюет, диарея, боль в животе, утомляемость, мышечные спазмы и высыпания. Поверхностный отек был частым во время всех исследований и описывался преимущественно как параорбитальний отек или отек нижних конечностей. Однако эти отеки редко были тяжелыми и могли лечиться с помощью диуретиков, других пидтримуючих мероприятий или путем уменьшения дозы Іматинібу Медак.

При применении иматинибу в комбинации с высокими дозами химиотерапии у пациентов из Ph+ ГЛЛ наблюдались проявления токсичного влияния на печенку в виде повышения уровня трансаминаз и гипербилирубинемии.

Разнообразные нежелательные реакции, такие как плевральное потовыделение, асцит, отек легких и быстрое увеличение массы тела с поверхностным отеком или без, могут вместе быть описаны как задержка жидкости. Эти реакции можно обычно лечить путем временной приостановки приема Іматинібу Медак или с помощью диуретиков и других соответствующих пидтримуючих мероприятий. Однако порой эти реакции могут быть серьезными или опасными для жизни, а некоторые реакции, которые развились у пациентов с бластной кризисом, имели летальные последствия(в клиническом анамнезе пациента были плевральное потовыделение, застойная сердечная недостаточность и почечная недостаточность). В ходе педиатрических клинических исследований не было особенных, связанных с безопасностью препарата случаев.

Инфекционные проявления: опоясывающий герпес, простой герпес, назофарингит, пневмонія1, синусит, целлюлит, инфекция верхних дыхательных путей, грипп, инфекция мочевых путей, гастроэнтерит, сепсис, грибковые инфекции.

Новообразования доброкачественны, злокачественны и неуточнены(включая кисты и полипы) : синдром лизиса опухоли.

Со стороны крови и лимфатической системы : нейтропения, тромбоцитопения, анемия, панцитопения, фебрильна нейтропения, тромбоцитопения, лимфопения, притеснение костного мозга, эозинофилия, лимфаденопатия, гемолитическая анемия.

Со стороны метаболизма и питания : анорексия, гипокалиемия, повышенный аппетит, гипофосфатемия, сниженный аппетит, дегидратация, подагра, гиперурикемия, гиперкальциемия, гипергликемия, гипонатриемия, гиперкалиемия, гипомагниемия.

Со стороны психики: бессонница, депрессия, снижение либидо, тревожность, спутанное сознание.

Со стороны нервной системы: главный біль2, головокружение, парестезия, нарушение вкуса, гипестезия, мигрень, сонливость, обморок, периферическая невропатия, ухудшение памяти, пояснично-крестцовый радикулит, синдром беспокойных ног, тремор, кровоизлияние в головной мозг, повышение внутричерепного давления, судороги, неврит зрительного нерва.

Со стороны органов зрения : отек ввек, усиление слезовиделения, кровоизлияние в конъюнктиву, конъюнктивит, сухость глаз, затмения зрения, раздражения глаз, боль в глазах, орбитальные отеки, кровоизлияние в склеру, кровоизлияние в сетчатку, блефарит, макулярный отек, катаракта, глаукома, отек диска зрительного нерва.

Со стороны органов слуха и равновесия : головокружение, шум в ушах, потеря слуха.

Со стороны сердечно-сосудистой системи4: гиперемия, кровотечение, артериальная гипертензия, гематома, ощущение холода в конечностях, субдуральная гематома, артериальная гипотензия, синдром Рейно, сердцебиение, тахикардия, застойная сердечная недостатність3, отек легких, аритмия, фибрилляция передсердь, остановка сердца, инфаркт миокарда, стенокардия, экссудативный перикардит.

Со стороны дыхательной системы: одышка, носовое кровотечение, кашель, плевральный випіт5, боль в глотци и гортани, фарингит, плевральная боль, легочный фиброз, легочная гипертензия, легочное кровотечение.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, диарея, блюет, расстройства желудка, абдоминальный біль6, метеоризм, вздутие живота, гастроезофагеальний рефлюкс, запор, сухость в рту, гастрит, стоматит, язвы слизистой оболочки рта, кровотечения желудочно-кишечного тракту7, отрыжка, мелена, эзофагит, асцит, язва желудка, блюет с кровью, хейлит, дисфагия, панкреатит, колит, кишечная непроходимость, зажигательные заболевания кишечнику.

Со стороны печенки и желчевыводящей системы : повышение уровня печеночных ферментов, гипербилирубинемия, гепатит, желтуха, печеночная недостатність8, некроз печенки.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки : периорбитальний отек, дерматит/екзема/висипання, зуд, отек лица, сухость кожи, эритема, аллопеция, ночная потливость, реакции фотосенсибилизации, гнойничковая сыпь, забой, усиленное потовыделение, крапивница, экхимоз, повышенная склонность к появлению кровоподтеков, гипотрихоз, гипопигментация кожи, ексфолиативний дерматит, онихоклазия, фолликулит, петехии, псориаз, пурпура, гиперпигментация кожи, буллезная сыпь, острый фебрильний нейтрофильный дерматоз(синдром Світа), обесцвечение ногтей, ангионевротический отек, везикулярни высыпание, мультиформна эритема, лейкоцитопластичний васкулит, синдром Стівенса-Джонсона, острый генерализован экзантематозный пустулез(AGEP), тяжелые кожные реакции и кожные сыпи.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани : мышечные спазмы и судороги, мышечно-скелетная боль, включая боль в мышцах, боль в суставах, костный біль9, припухлость суставов, скованность мышц и суставов, слабость мышц, артрит, острый некроз скелетных мышц/миопатия.

Со стороны мочевыводящей системы: боль в почках, гематурия, острая почечная недостаточность, повышение частоты мочеиспускания.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез : гинекомастия, эректильная дисфункция, меноррагия, менструальная дисфункция, половая дисфункция, боль в сосках молочных желез, увеличения молочных желез, отек мошонки, геморрагическая киста желтого тела/геморрагическая киста яичника.

Другие нежелательные явления: задержка жидкости и отеки, утомляемость, слабость, гипертермия, анасарка, озноб, дрожание, боль в груди, общее недомогание.

Лабораторные исследования: увеличение массы тела, уменьшения массы тела, повышения уровня креатинину крови, повышения креатинфосфокинази в крови, повышение уровня лактатдегидрогенази у крови, повышения уровня щелочной фосфатазы крови, повышения уровня амилазы крови.

1 чаще всего пневмония была зафиксирована у пациентов с видоизмененным ХМЛ и у пациентов из ГІСТ.

2 Головная боль чаще всего отмечалась у пациентов из ГІСТ.

3 На основе определения по показателю пациент-возраст нарушения со стороны сердца, включая застойную сердечную недостаточность, чаще наблюдались у больных с видоизмененным ХМЛ, чем у пациентов из ХМЛ в хронической фазе.

4 Приливы, кровотечение(гематома, геморагия) были наиболее распространены у пациентов из ГІСТ, у пациентов с видоизмененным ХМЛ(CML - AP и CML - BC) были самыми распространенными кровотечение(гематома, геморагия).

5 Плевральное потовыделение чаще отмечалось у пациентов из ГІСТ и у пациентов с видоизмененным ХМЛ CML(CML - AP и CML - BC), чем у пациентов из ХМЛ в хронической фазе.

6 +7 Боль в животе и желудочно-кишечные кровотечения чаще всего наблюдаются у пациентов из ГІСТ.

8 Сообщалось о некоторых летальных случаях в результате печеночной недостаточности и некроза печенки.

9 Костно-мышечная боль и связанные с ним события чаще наблюдаются у пациентов из ХМЛ, чем у пациентов из ГІСТ.

О нижеозначенных видах реакций сообщалось преимущественно во время постмаркетинговых наблюдений. Они включают спонтанные сообщения о случаях серьезных нежелательных явлений, которые наблюдались в триваючих исследованиях, программах с расширенным доступом и поисковых исследованиях при неутвержденных показаниях. Поскольку эти реакции наблюдались в популяции неопределенного количества, не всегда можно достоверно определить их частоту или установить причинно-следственную связь с экспозицией иматинибу.

Новообразования доброкачественны, злокачественны и неуточнены(включая кисты и полипы) : кровотечения в опухоли/некроз опухоли.

Со стороны иммунной системы: анафилактический шок.

Со стороны нервной системы: отек головного мозга.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: перикардит, тампонада сердца, тромбоз/эмболия.

Со стороны дыхательной системы: острая дыхательная недостатність1, интерстициальное заболевание легких.

Со стороны пищеварительной системы: илеус/кишечная непроходимость/обструкция, перфорация желудка или кишечнику, дивертикулит.

Со стороны органов зрения : кровоизлияние в склисте тело.

Со стороны кожи и ее производных : ладонно-подошвенный синдром, лихеноидний кератоз, красный приплюснутый лишай, токсичный эпидермальный некролиз.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани : аваскулярний некроз/некроз головки бедра, задержка роста детей.

1 Летальные случаи были зарегистрированы у пациентов с поздними стадиями заболевания, тяжелыми инфекциями, тяжелой нейтропенией и с другими серьезными сопутствующими расстройствами.

Лабораторные показатели.

Гематология.

Развитие цитопении, нейтропения и тромбоцитопения постоянно наблюдались почти во всех исследованиях при получении больными на ХМЛ высоких доз ≥ 750 мг(фаза И исследований) препарата. Развитие цитопений также часто зависело от фазы заболевания : у больных из впервые диагностированной ХМЛ, цитопения была чаще, чем у больных с другими типами ХМЛ. Частота нейтропений ІІІ- ІV степеней(АКН < 1,0 х 109/л) и тромбоцитопений(количество тромбоцитов < 50 х 109/л) была в 4-6 разы более высокой при бластний кризисе и в фазе прогресса(59-64 % и 44-63 % для нейтропении и тромбоцитопении соответственно) сравнительно с впервые выявленной хронической фазой ХМЛ(16,7 % для нейтропении и 8,9 % для тромбоцитопении). При впервые выявленной хронической фазе ХМЛ нейтропения ІV степени(АКН <0,5 х 109/л) и тромбоцитопения(количество тромбоцитов < 10 х 109/л) наблюдалась в 3,6 % и < 1% больных соответственно. Средняя длительность нейтропении и тромбоцитопении варьировала соответственно от 2 до 3 и от 3 до 4 недель. Анемия ІІІ и IV степени тяжести наблюдалась в 5,4 % и 0,7% пациентов с неоперабельными и/или метастатическими ГІСТ, и, возможно, была связана с гастроинтестинальними и интратуморальними кровотечениями у некоторых пациентов. Нейтропения ІІІ и IV степени тяжести наблюдалась в 7,5 % и 2,7 % пациенты соответственно, и тромбоцитопения ІІІ степени наблюдалась в 0,7 % пациентов. Тромбоцитопении IV степени не наблюдалось в ни одного из пациентов. Уменьшение числа лейкоцитов и нейтрофилов наблюдалось главным образом в течение первых 6 недели лечение, в дальнейшем эти показатели оставались относительно стабильными.

Биохимия.

Выраженное повышение уровня трансаминаз(< 5 %) или билирубина(< 1 %) наблюдалось у больных из ХМЛ и обычно контролировалось путем снижения дозы препарата или временного прекращения лечения(средняя длительность таких перерывов представляла приблизительно 1 неделю). При изменениях показателей функции печенки лечения приходилось прекращать в приблизительно 1 % больных из ХМЛ. У пациентов из ГІСТ, повышение концентрации АЛТ(аланинаминотрансферази) ІІІ и IV степени в сыворотке крови наблюдалось в 6,8 % случаи и повышения концентрации АСТ(аспартатаминотрансферази) ІІІ и IV степени тяжести в сыворотке крови наблюдалось в 4,8 % случаи. Повышения уровня билирубина наблюдались в < 3 % больных.

Однако один больной в прогрессирующей фазе умер от острой печеночной недостаточности, возможно, это было связано с взаимодействием Іматинібу Медак с высокой дозой парацетамолу.

Срок пригодности. 3 годы.

Условия хранения. Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30º С. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

Капсулы по 100 мг: по 15 капсулы в блистере, по 4 блистеры в пачке.

Капсулы по 400 мг: по 10 капсулы в блистере, по 3 блистеры в пачке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель.

Медак Гезельшафт фюр клинише Шпеціальпрепарате мбХ/Medac Gesellschaft fur klinische Spezialpraparate m.b.H.;

Паб'яніцький фармацевтический завод ПОЛЬФА АО/Pabianickie Zaklady Farmaceutyczne POLFA S.A.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Театерштрассе 6, 22880 Ведель, Германия/Theaterstrasse 6, 22880 Wedel, Germany;

ул. Маршала Пілсудського 5, Паб'яніце, 95-200, Польша/ul. marsz. J. Pilsudskiego 5, Pabianice, 95-200, Poland.