Зоули

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

ЗОУЛІ

(ZOELY®)

Состав

действующие вещества: номегестрол ацетат, эстрадиол;

1 активная таблетка, покрытые пленочной оболочкой, содержит 2,5 мг номегестролу ацетата и 1,5 мг эстрадиола(в форме эстрадиола гемигидрату);

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, кросповидон, тальк, магнию стеарат, кремнию диоксид коллоидный безводен, лактоза моногидрат;

оболочка: Oпадрай® ІІ белый: спирт поливиниловий, титану диоксид(Е 171), макрогол, тальк.

1 плацебо таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, кросповидон, тальк, магнию стеарат, кремнию диоксид коллоидный безводен, лактоза моногидрат;

оболочка: Oпадрай® ІІ желтый: спирт поливиниловий, титану диоксид(Е 171), макрогол, тальк, оксид железа желт, оксид железа черный.

Врачебная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Фармакотерапевтична группа. Половые гормоны и модуляторы половой системы. Прогестерони и естрогени, фиксированные комбинации. Код ATХ G03A A14.

Клинические характеристики.

Показание

Пероральная контрацепция.

Противопоказание.

Нельзя принимать комбинированные гормональные контрацептивы(КГК) в случае наличия хотя бы одного из нижчеперерахованих состояний. Из-за отсутствия данных эпидемиологических исследований применения комбинированных пероральных контрацептивов(УПК), которые содержат 17β-естрадиол, нижеизложенные противопоказания относительно комбинированных гормональных контрацептивов, которые содержат етинилестрадиол, применяются для препарата Зоулі. Если при приеме препарата Зоулі любые из отмеченных ниже состояний развиваются впервые, прием препарата следует немедленно прекратить.

• Наличие или риск возникновения венозной тромбоэмболии(ВТЕ)

- Венозная тромбоэмболия(ВТЕ) - имеется(антикоагулянты) или присутствующая в анамнезе (например, тромбоз глубоких вен (ТГВ) или эмболия легочной артерии (ЭЛЛА).

- Известна наследственная или приобретенная склонность к венозной тромбоэмболии, такая как резистентность к активированному протеину C(APC) (включая фактор V Ляйдена), дефицит антитромбина III, дефицит протеина C, дефицит протеина S.

- Обширное оперативное вмешательство с длительной иммобилизацией(Смотрите раздел "Особенности применения").

- Повышенный риск развития венозной тромбоэмболии в связи с наличием множественных факторов риска(Смотрите раздел "Особенности применения").

• Наличие или риск возникновения артериальной тромбоэмболии(АТЕ)

- Артериальная тромбоэмболия - имеющаяся или присутствующая в анамнезе артериальная тромбоэмболия,(например, инфаркт миокарда) или продромальные состояния(например, стенокардия).

- Нарушение мозгового кровообращения - имеющийся или присутствующий в анамнезе инсульт или продромальные состояния(например, транзиторная ишемическая атака).

- Известна наследственная или приобретенная склонность к артериальной тромбоэмболии, такая как гипергомоцистеинемия и антифосфолипидные антитела(антикардиолипину антитела, вовчаковий антикоагулянт ).

- Мигрень с фокальными неврологическими симптомами в анамнезе.

• Повышенный риск развития артериальной тромбоэмболии в связи с наличием множественных факторов риска(Смотрите раздел "Особенности применения") или навнисть одного серьезного фактора риска, такого как

· сахарный диабет с поражении сосудов

· тяжелая гипертензия

· тяжелая дислипопротеинемия

• Имеющийся или присутствующий в анамнезе панкреатит, если связан с тяжелой гипертриглицеридемией.
• Имеющиеся или присутствующие в анамнезе тяжелые заболевания печенки - к возобновлению показателей функций печенки.
• Имеющиеся или присутствующие в анамнезе опухоли печенки(злокачественные или доброкачественные).
• Злокачественные опухоли, зависимые от половых гормонов(например, опухоли половых органов или молочных желез).
• Недиагностированное влагалищное кровотечение.

• Повышенная чувствительность к действующим веществам или к любому компоненту препарата.
• Беременность или подозрение на беременность.

Способ применения и дозы.

Для перорального приложения.

Дозирование

Препарат принимают ежедневно по 1 таблетке на сутки в течение 28 дней. Прием таблеток из каждой упаковки должен начинаться с 24 белых активных таблеток со следующим приемом 4 таблеток желтого цвета. Прием таблеток из каждой следующей упаковки следует начинать сразу после применения последней таблетки из предыдущей упаковки без перерыва в приеме препарата и невзирая на наличие или отсутствие менструальноподибной кровотечения(в результате отмены гормонов). Менструальноподібна кровотечение, как правило, начинается на 2-3-й день после приема последней таблетки белого цвета и может не закончиться к началу приема таблеток из следующей упаковки(Смотрите "Контроль цикла" в разделе "Особенности применения").

Таблетки следует принимать ежедневно приблизительно в одно и то же время независимо от приема еды, согласно порядку, отмеченному на блистере. При необходимости, таблетки можно запивать небольшим количеством жидкости. К таблеткам добавляется 7 полоски-наклейки с названиями 7 дни недели. Женщина должна избрать полоску-наклейку, которая начинается с того дня, когда она начала принимать таблетки, и наклеить ее на блистер.

Как начать принимать препарат Зоулі

Когда ни одно гормональное противозачаточное средство не применялось(в предыдущем месяце).

Женщина начинает принимать таблетки препарата Зоулі в первый день цикла(то есть в первый день менструального кровотечения). В этом случае нет потребности в применении дополнительного метода контрацепции. Женщина может также начать принимать препарат на 2-5-й день менструального цикла, но в этом случае необходимо применять барьерный метод контрацепции в течение первых 7 дни непрерывного приема таблеток белого цвета(см. Рисунок 1).

Переход из комбинированного гормонального контрацептива(комбинированного перорального контрацептива(УПК), влагалищного кольца или трансдермального контрацептивного пластыря).

Женщина начинает принимать препарат Зоулі преимущественно в первый день после применения последней активной таблетки(последняя таблетка, которая содержит действующие вещества) предыдущего УПК, однако не позже чем на следующий день после обычного интервала без таблеток или после периода таблеток плацебо предыдущего УПК. В случае применения влагалищного кольца или трансдермального пластыря женщине желательно начать принимать препарат Зоулі в день удаления средства, во всяком случае не позже указанного дня его следующего приложения.

Переход из пероральных контрацептивов, которые содержат только прогестоген("мини-пили", имплантаты, инъекционные контрацептивы), или из внутриматочной гормональной системы(ВМС).

Женщина может прекратить принятие "мини-пили" любого дня и начать прием препарата Зоулі на следующий день. Имплантат или ВМС можно удалить в любой день, а прием Зоулі следует начать в день их удаления. При переходе из инъекционных контрацептивов прием Зоулі следует начинать в тот день, когда должна быть сделана следующая инъекция. Во всех случаях женщине необходимо также применять барьерный метод контрацепции в течение 7 дней непрерывного приема активных таблеток белого цвета.

После аборта в первом триместре.

Женщина может сразу начать прием препарата. В этом случае нет потребности в применении дополнительного метода контрацепции.

После родов или аборта во втором триместре.

Женщинам необходимо рекомендовать начинать прием препарата Зоулі с 21-28-го дня после родов или аборта во втором триместре беременности. Если женщина начинает прием таблеток позже, следует рекомендовать дополнительно использовать барьерный метод контрацепции в течение первых 7 дни приему активных таблеток белого цвета. Однако если половой акт уже состоялся, то перед началом применения УПК необходимо исключить беременность или женщине следует дождаться первой менструации. Перед возобновлением приема препарата Зоулі в послеродовой период следует учесть повышенный риск возникновения венозной тромбоэмболии(ВТЕ). (Смотрите раздел "Особенности применения").

Пропуск приема таблеток

Указания, которые приводятся ниже, касаются только пропуска активных таблеток белого цвета.

Если опоздание в приеме активной таблетки не превышает 24 часы, противозачаточное действие препарата не снижается. Женщина должна принять пропущенную таблетку сразу, как только вспомнила об этом. Следующую таблетку из этой упаковки следует принимать в привычное время.

Если опоздание с приемом активной таблетки превышает 24 часов, контрацептивная защита может снизиться. В таком случае необходимо руководствоваться двумя основными правилами.

1. Адекватное притеснение системы гипоталамус - гипофиз - яичники достигается при непрерывном приеме активных таблеток белого цвета в течение 7 дней.
2. Чем больше активные таблетки белого цвета пропущены и чем ближе этот пропуск к фазе 4 таблеток плацебо желтого цвета, тем выше риск беременности.

Рисунок 1

Дни 1-7

Женщина должна принять последнюю пропущенную таблетку белого цвета как можно быстрее, даже если придется принять две таблетки одновременно. Продолжить прием таблеток в привычное время. Кроме того, следует применять барьерный метод контрацепции(например, презерватив) в течение следующих 7 дни. Если в предыдущие 7 дни состоялся половой акт, следует учитывать возможность наступления беременности.

Дни 8-17

Женщина должна принять последнюю пропущенную таблетку белого цвета как можно быстрее, даже если придется принять две таблетки одновременно. После этого продолжить прием таблеток в привычное время. При условии, что женщина правильно принимала свои таблетки в течение 7 дней перед пропуском приема таблетки, нет необходимости использовать дополнительные средства контрацепции. Однако если пропущен прием больше чем одной таблетки, следует рекомендовать использовать дополнительные средства контрацепции в течение 7 дней.

Дни 18-24

Риск снижения надежности неминуем с приближением периода применения таблеток плацебо желтого цвета. Однако при соблюдении схемы принятия таблеток можно избежать снижения контрацептивной защиты.

В случае выполнения любой из нижеизложенных рекомендаций, нет необходимости использовать дополнительные средства контрацепции, при условии, что в течение 7 дней, которые предшествуют пропуску приема таблетки, женщина правильно принимала все таблетки. Если это не так, необходимо действовать в соответствии с первой рекомендацией, а также использовать дополнительные средства контрацепции в течение следующих 7 дни.

1. Женщина должна принять последнюю пропущенную таблетку, как только вспомнит, даже если это будет прием двух таблеток одновременно. Продолжить прием таблеток в привычное время, пока активные таблетки не будут использованы. 4 таблетки плацебо из последнего ряда принимать не следует. Зато сразу начинают прием таблеток со следующей упаковки. Маловероятно, что у женщины появится менструальноподибна кровотечение в результате отмены к окончанию принятия всех таблеток желтого цвета из второй упаковки, хотя во время принятия таблеток белого цвета могут наблюдаться кровомазання или прорывное кровотечение.

2. Можно также прекратить прием активных таблеток из начатой упаковки, а принимать таблетки плацебо из последнего ряда до 4 дней, включая дни пропуска приема, а потом начать прием таблеток со следующей упаковки.

Если женщина пропустила прием таблеток и в плацебо-фазе не появилось менструальноподибна кровотечение в результате отмены, необходимо рассмотреть возможность беременности.

Если женщина не помнит количество или цвет пропущенных таблеток, в течение следующих 7 дни непрерывного приема таблеток белого цвета следует применять барьерный метод контрацепции.

Пропущен прием таблеток плацебо желтого цвета

На пропуск приема таблетки плацебо желтого цвета из 4-го ряда блистера можно не учитывать, потому что контрацептивная защита не снизится. Однако ее надо выбросить, во избежание случайного удлинения плацебо-фазы.

Рекомендации на случай нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта

В случае тяжелых нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта(например, блюет или диареи) возможно неполное всасывание препарата. В таком случае следует применять дополнительные средства контрацепции.

Если в течение 3-4 часов после приема таблетки белого цвета возникло блюет, таблетку следует считать пропущенной и как можно быстрее принять еще одну таблетку. Следующую таблетку следует принять в течение 24 часов от установленного времени приема, если это возможно. Следующую таблетку следует принять в обычное время. Если опоздание с приемом превышает 24 часы, следует придерживаться рекомендаций относительно пропуска приема таблеток(смотрите раздел "Рекомендации на случай пропуска приема таблеток"). Если женщина не хочет изменять свою привычную схему приема препарата, ей необходимо принять дополнительные таблетки белого цвета из другой упаковки.

Как сместить или задержать начало менструации

Чтобы задержать день начала менструации, женщине следует пропустить прием таблеток плацебо желтого цвета и начать прием активных таблеток Зоулі с новой упаковки. При желании срок приема можно продлить вплоть до окончания активных таблеток белого цвета из второй упаковки. Регулярное применение препарата Зоулі возобновляется после приема таблеток плацебо желтого цвета из второй упаковки. При этом могут наблюдаться прорывное кровотечение или кровомазання.

Чтобы сместить наступление менструации на другой день недели, рекомендуется сократить интервал приема таблеток плацебо желтого цвета максимум на 4 дни. Чем короче будет перерыв, тем высшая вероятность отсутствия менструальноподибной кровотечения в результате отмены и высший риск возникновения прорывного кровотечения или кровъянистих выделений на протяжении периода приема таблеток из следующей упаковки(как в случае задержки наступления менструации).

Особенные группы пациентов

Почечная недостаточность

Невзирая на отсутствие данных относительно пациентов с нарушением функции почек, маловероятно, что почечная недостаточность негативно влияет на выведение номегестролу ацетата и эстрадиола.

Печеночная недостаточность

Клинические исследования при участии пациентов с печеночной недостаточностью не проводились. Поскольку метаболизм стероидных гормонов может нарушаться у пациентов с тяжелой формой заболевания печенки, применения Зоулі таким женщинам не рекомендуется до тех пор, пока показатели функции печенки не вернутся до нормального уровня.

Побочные реакции.

Безопасность применения препарата Зоулі оценивали в течение семи двухгодичных многоцентровых клинических исследований. Нижеприведены побочные реакции классифицированы за классами систем органов и за частотой: очень часто(³ 1/10), часто(от ³ 1/100 к < 1/10), иногда(от ³ 1/1000 к < 1/100) и редко(от ³ 1/10000 к < 1/1000).

По результатам двух рандомизированных, открытых, сравнительных испытаний эффективности и безопасности, увеличения массы тела отмечалось в 8,6 % женщин(сравнительно с 5,7 % в группе препарата сравнения), нарушено менструальноподибна кровотечение в результате отмены гормонов(особенно отсутствие менструальноподибной кровотечения в результате отмены гормонов) отмечалась в 10,5 % женщин(сравнительно с 0,5 % в группе препарата сравнения), а акнет отмечалось в 15,4 % женщин(сравнительно с 7,9 % в группе препарата сравнения). Оценка проявлений акнет во время применения препарата Зоулі показала, что большинство женщин(73,1 %) не отмечали изменений в проявлениях акнет сравнительно с предыдущим лечением, тогда как в 16,8 % отмечалось уменьшение интенсивности акнет, а в 10,1 % отмечались новые или усиление уже существующих симптомов акнет.

1 Для описания конкретной побочной реакции предоставляется наиболее приемлемая терминология MedDRA(версия 13.1). Синонимы или связанные состояния не приводятся, но должны учитываться.

2 Акнет является скорей предложенным, чем спонтанно отмеченным явлением, которое регистрировалось каждый раз во время каждого визита в течение исследования.

Кроме вышеперечисленных побочных реакций, также сообщалось о случаях венозной тромбоэмболии, артериальной тромбоэмболии и аллергических реакций при применении препарата Зоулі(частота неизвестна).

Более детальную информацию относительно других выявленных побочных реакций у женщин при применении УПК, которые содержат етинилестрадиол, смотрите в разделе "Особенности применения".

Передозировка.

Дозы, которые в 5 разы превышали суточную дозу препарата Зоулі, а также разовые дозы, которые в 40 разы превышали суточную дозу номегестролу ацетата, не делали побочных эффектов у женщин.

На основании общих данных о применении комбинированных пероральных контрацептивов выделяют такие симптомы: тошнота, блюет, а у молодых девушек - незначительное кровотечение из влагалища. Никаких антидотов не существует, лечение должно быть симптоматическим.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Препарат не применяют во время беременности. В случае возникновения беременности во время применения препарата Зоулі принятия таблеток необходимо прекратить. Большинство эпидемиологических исследований не выявили повышения риска рождения младенцев из врожденных изъянами женщинами, которые к беременности принимали УПК, что содержат етинилестрадиол. Также не было выявлено тератогенного эффекта при применении УПК, что содержат етинилестрадиол, в ранний период беременности. Клинические данные, полученные в некоторых исследованиях беременных, не выявили побочных реакций в плода или новорожденного.

УПК могут влиять на лактацию, поскольку под их влиянием может уменьшаться количество грудного молока, а также изменяться его состав. Тому УПК не рекомендуются при грудном выкармливании. Женщине, которая намеревается продолжить кормление, следует предложить альтернативный метод контрацепции. Небольшие количества контрацептивных стероидов та/або их метаболитив могут выводиться с грудным молоком, однако данные об их негативном влиянии на здоровье младенцев отсутствуют.

Деть.

Даны об эффективности и безопасности применения подростками, которые не достигли 18 годы, отсутствующие.

Особенности применения.

В случае появления отмеченных ниже состояний/ факторов риска следует тщательным образом взвесить преимущества и риски применения Зоулі для каждой конкретной женщины, а также обсудить их с женщиной перед началом приема препарата. Если любые из отмеченных ниже состояний/ факторов риска развиваются впервые, повторяются или заостряются при применении препарата, женщине необходимо обратиться к врачу. Врач должен решить вопрос о дальнейшем применении Зоулі. Все данные, представленные ниже, базируются на результатах эпидемиологических исследований и касаются комбинированных гормональных контрацептивов, которые содержат етинилестрадиол. Препарат Зоулі содержит 17β-естрадиол. Из-за отсутствия данных эпидемиологических исследований применения комбинированных пероральных контрацептивов, которые содержат 17β-естрадиол, нижеизложенные предупреждения применяются для препарата Зоулі.

Нарушение кровообращения

• Применение комбинированных гормональных контрацептивов ассоциируется с увеличением риска венозной тромбоэмболии(ВТЕ). Риск возникновения венозной тромбоэмболии является наивысшим в течение первого года применения комбинированного гормонального контрацептива. Также риск возникновения венозной тромбоэмболии повышается после начала приема комбинированного гормонального контрацептива или после возобновления приема того же или другого комбинированного гормонального контрацептива после 4 недельного или более длинного перерыва.

Эпидемиологические исследования показали, что частота возникновения ВТЕ у женщин при отсутствии факторов риска развития ВТЕ, которые принимали низькодозови комбинированные гормональные контрацептивы(<50 мкг етинилестрадиолу), представляет от 3 до 12 случаев на 10000 женщин на год в сравнении с частотой 1-5 случаи на 10000 женщин на год, которые не применяют комбинированные гормональные контрацептивы, и частотой 5-20 случаи среди 10000 женщин на год для беременных женщин. ВТЕ имеет летальные последствия у 1-2% случаев.

• Ниже показан риск развития ВТЕ у небеременных женщин, у женщин, которые не принимают комбинированные гормональные контрацептивы, у женщин, которые принимают комбинированные гормональные контрацептивы, у беременных женщин и у женщин в послеродовой период.

Риск развития ВТЕ показан через перспективу: среди 10000 небеременных женщин и женщин, которые не принимают комбинированные гормональные контрацептивы на протяжении года, в 1-5 из этих женщин разовьется ВТЕ.

Вероятность развития ВТЕ

Количество женщин, в которых образовался тромб, с 10000 на год

* КГК -комбинований гормональный контрацептив.

** Данные беременности основываются на фактическом периоде беременности в сравнительных исследованиях. Исходя из модели предположения, что беременность длится девять месяцев, показатель представляет от 7 до 27 на 10 000 женщин на год.

Неизвестно, каким образом препарат Зоулі влияет на риск ВТЕ сравнительно с другими комбинированными гормональными контрацептивами.

• На основании результатов эпидемиологических исследований допускается существование связи между применением комбинированных гормональных контрацептивов и повышением риска возникновения артериальной тромбоэмболии(инфаркт миокарда, транзиторная ишемическая атака).
• Очень редко сообщалось о тромбозах, локализованных в других кровеносных сосудах, например печеночных, брижових, почечных, церебральных или ретинальних венах и артериях, которые возникали у женщин, которые принимали комбинированные гормональные контрацептивы.
• Признаки тромбоза вен или артерий или цереброваскулярных эпизодов могут включать: одностороннюю боль та/або отек ноги, резкую сильную боль в груди, которая может отдавать в левую руку, внезапное апноэ, внезапное нападение кашля, любая необычная серьезная или долговременная головная боль, внезапная полная или частичная потеря зрения, диплопия, нечеткость вещания или афазия, вертиго, коллапс с фокальными симптомами или без них, слабость или выраженный паралич, который внезапно будет поражать половину или часть тела, проворные расстройства, "острый" живот.
• Риск венозных тромболитических эпизодов повышают:

- возраст;

- семейный анамнез(например, венозная тромбоэмболия у братьев, сестер или родителей в относительно молодом возрасте). Если есть подозрение на наследственную склонность, обследование специалиста следует провести до того, как будет принято решение о приеме УПК;

- длительная иммобилизация, широкое хирургическое вмешательство, любое хирургическое вмешательство на ногах, более серьезные поражения. В таких случаях следует прекратить прием комбинированных пероральных контрацептивов(в случае планового хирургического вмешательства - по крайней мере за четыре недели) и начать прием опять только через две недели после полной ремобилизации. В случае несвоевременного прекращения применения УПК следует перейти на лечение антитромботическими средствами(смотрите раздел "Противопоказания");

- чрезмерный вес(индекс массы тела свыше 30 кг/м2).

• Нет единственной мысли относительно потенциальной роли варикозных вен и поверхностного тромбофлебита в развитии венозного тромбоза.

• Риск артериальных тромбоэмболических осложнений или нарушение мозгового кровообращения повышают:

- возраст;

- табакокурение(активное курение после 35 лет еще больше повышает риски). Женщинам в возрасте от 35 лет следует рекомендовать не жечь, если они намереваются применять УПК;

- дислипопротеинемия;

- чрезмерный вес(индекс массы тела свыше 30 кг/м2);

- артериальная гипертензия;

- мигрень;

- изъяны клапанов сердца;

- фибрилляция передсердь;

- семейный анамнез(например, тромбоз артерий у братьев, сестер или родителей в относительно молодом возрасте). Если есть подозрение на наследственную склонность, женщину должен обследовать специалист до того, как будет принято решение о приеме комбинированных пероральных контрацептивов.

• Другие заболевания, которые связаны с нежелательными циркуляторными эффектами, включают сахарный диабет, системную красную волчанку, гемолитическо-уремический синдром, хронические зажигательные заболевания кишечнику(болезнь Крона или язвенный колит), а также серпоподибноклитинну анемию.
• Следует считаться с повышенным риском тромбоэмболии в послеродовой период.
• Повышенная частота или серьезность мигрени в течение приема комбинированных пероральных контрацептивов(это может касаться продромов церебрально-васкулярного эпизода) может быть причиной немедленной отмены препарата Зоулі.

Женщины, которые применяют УПК, должны немедленно обращаться к врачу при возникновении симптомов возможного тромбоза. В случае подозрения на тромбоз или при подтвержденном тромбозе прием комбинированного перорального контрацептива необходимо прекратить. Нужно подобрать адекватный метод контрацепции в связи с тератогенностью антикоагулянтной терапии(кумарины).

Опухоли

Все данные, представленные ниже, базируются на результатах эпидемиологических исследований и касаются УПК, которые содержат етинилестрадиол. Препарат Зоулі содержит 17β-естрадиол. Из-за отсутствия данных эпидемиологических исследований относительно комбинированных пероральных контрацептивов, которые содержат 17β-естрадиол, нижеизложенные предупреждения применяются для препарата Зоулі.

• Наиболее весомым фактором риска возникновения рака шейки матки является стойкая инфекция, связанная с вирусом папилломы человека. Эпидемиологические исследования показали, что длительное применение комбинированных пероральных контрацептивов, которые содержат етинилестрадиол, способствует повышению риска, однако это утверждение все еще противоречиво, поскольку окончательно не выяснено, насколько результаты исследований учитывают сопутствующие факторы риска, например взятие мазка из шейки матки и половое поведение, включая использование барьерных методов контрацепции, или является случайным совпадением.
• Известно, что применение высокодозированных УПК(50 мкг етинилестрадиолу) снижает риск рака эндометрия и яичников. Касается ли это низькодозованих комбинированных пероральных контрацептивов, которые содержат 17β-естрадиол, окончательно не установлено.
• Цель анализ 54 эпидемиологических исследований указывает на незначительно повышенный относительный риск(ВР =3D 1,24) рака молочных желез у женщин, которые принимали комбинированные пероральные контрацептивы, которые содержат етинилестрадиол. Этот риск постепенно снижается в течение 10 лет после прекращения приема УПК. Через тот факт, что рак молочной железы редко случается у женщин до 40 лет, увеличение количества случаев рака молочной железы у женщин, которые принимают или принимали ранее УПК, является незначительным в связи с общим риском рака молочной железы. Рак молочной железы, которая диагностируется у таких женщин, обычно клинически менее выражен, чем в тех, которые никогда не применяли УПК. Более частое выявление рака молочной железы, которая наблюдается у женщин, которые принимают УПК, может быть вызвано его ранней диагностикой, биологическим эффектом УПК или этими обоими факторами.
• В одиночных случаях у женщин, которые принимают УПК, диагностировали доброкачественные опухоли печенки, а злокачественные опухоли печенки были еще жиже. Такие опухоли изредка были причиной внутрибрюшного кровотечения, которое представляло угрозу для жизни. Поэтому если у женщины, которая принимает УПК, фиксируют сильную боль в эпигастральной зоне, увеличение печенки или признака внутрибрюшного кровотечения, возможное наличие опухоли печенки.

Гепатит С

• Во время клинических исследований комбинированного применения омбітасвіру/паритапревіру/ритонавіру из дасабувиром и без него при вирусном гепатите С(ВГС) у женщин, которые принимали препараты, которые содержат етинилестрадиол, например КГК, значительно чаще наблюдали больше чем пятикратное повышение аланин-аминотрансферази(АЛТ) от верхнего предела нормы(ВМН). У женщин, которые применяли препараты, которые содержат естрогени, кроме етинилестрадиолу, например, эстрадиол, и у женщин, которые не получали никаких естрогенив, частота случаев повышения аланин-аминотрансферази(АЛТ) была аналогичной; однако учитывая ограниченное количество женщин, которые принимали эти другие естрогени, сопутствующее применение комбинированного режима омбітасвіру/паритапревіру/ритонавіру из дасабувиром и без него назначают с осторожностью(смотрите раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Другие состояния

Все данные, представленные ниже, базируются на результатах эпидемиологических исследований и касаются УПК, которые содержат етинилестрадиол. Препарат Зоулі содержит 17β-естрадиол. Из-за отсутствия данных эпидемиологических исследований относительно комбинированных пероральных контрацептивов, которые содержат 17β-естрадиол, нижеизложенные предостережения применяются к препарату Зоулі.

• У женщин, которые страдают на гипертриглицеридемию или имеют неблагоприятный семейный анамнез, во время приема комбинированных пероральных контрацептивов может появиться повышенный риск панкреатита.
• Невзирая на тот факт, что у многих женщин, которые принимали УПК, фиксировали незначительное повышение кровяного давления, клинически значимое повышение случается редко. Связь между применением УПК и артериальной гипертензией не установлена. Однако если в течение приема УПК развивается клинически значимая артериальная гипертензия, следует временно прекратить применение таблеток и лечить артериальную гипертензию. Как только путем антигипертензивной терапии будут достигнуто нормальные значения кровяного давления, при позитивном решении врача, терапию УПК можно обновить опять.
  В течение семи двухгодичных многоцентровых клинических исследований не наблюдалось никаких клинически значимых изменений артериального давления при применении Зоулі.
• Сообщалось о возникновении или усилении таких симптомов, связанных и с беременностью, и с применением УПК, как желтуха та/або зуд, связанных с холестазом; образование камней в желчном пузыре; порфирия; системная красная волчанка; гемолитический уремический синдром; хорея Сиденгама; герпес беременных; потеря слуха, связанная с отосклерозом, но убедительных доказательств связи с применением УПК нет.
• У женщин с наследственной формой ангионевротического отека экзогенные естрогени могут индуктировать или усиливать симптомы ангионевротического отека.
• При острых или хронических нарушениях функции печенки может возникнуть необходимость прекратить принятие УПК, пока показатели функции печенки не вернутся к нормальным значениям. При рецидиве холестатической желтухи, которая впервые возникла во время беременности или предыдущего применения половых гормонов, принятия УПК следует прекратить.
• Хотя УПК могут влиять на периферическую инсулинорезистентность и толерантность к глюкозе, нет данных относительно потребности изменять терапевтический режим у женщин с диабетом, которые принимают низькодозовани УПК(что содержат < 0,05 мг етинилестрадиолу). Однако женщины, которые страдают на сахарный диабет, должны находиться под пристальным надзором в течение периода принятия УПК, особенно в течение первых месяцев применения. Доказано, что препарат Зоулі не оказывает влияние на периферическую инсулинорезистентность и толерантность к глюкозе у здоровых женщин.
• Болезнь Крона, язвенный колит и усиление депрессивных состояний могут быть связаны с применением УПК. Иногда может возникать хлоазма, особенно у женщин из хлоазмой беременных в анамнезе. Женщины, склонные к возникновению хлоазми, должны избегать действия прямых солнечных лучей или ультрафиолетового облучения во время принятия УПК.
• Пациентам с такими редкими наследственными заболеваниями, как непереносимость галактозы, недостаточность лактазы или синдром недостаточности всасывания глюкозы-галактозы, не следует принимать этот препарат.

Медицинский обзор/консультация

Перед началом или возобновлением принятия препарата Зоулі следует провести полное медицинское обследование(включая изучение семейного анамнеза), а также исключить беременность. Следует измерять артериальное давление и, если назначенно, следует проходить медицинский обзор, принимая во внимание противопоказание и предостережение. Женщине следует посоветовать внимательно прочитать инструкцию для медицинского применения препарата, а также придерживаться рекомендаций. Частота и характер дальнейших периодических обследований должны основываться на существующих нормах медицинской практики с учетом индивидуальных особенностей каждой женщины.

Необходимо предупредить женщину, что пероральные контрацептивы не защищают от Вич-инфекции(СПИДУ) и других заболеваний, которые передаются половым путем.

Снижение эффективности

Эффективность УПК может снижаться в случае, например, пропуска приема таблеток, расстройств со стороны желудочно-кишечного тракта на протяжении периода применения активных таблеток или при применении других лекарственных средств, которые снижают концентрацию номегестролу ацетата в плазме. (Смотрите раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Контроль цикла

При принятии пероральных контрацептивов могут наблюдаться прорывное кровотечение или кровомазання, особенно в течение первых нескольких месяцев. Принимая во внимание это, обследование при появлении прорывного кровотечения или кровомазання следует проводить после периода адаптации организма к препарату, который представляет приблизительно три циклы. Количество женщин, которые применяют препарат Зоулі и в которых отмечают межменструальные кровъянисти выделения периоду адаптации, представляет от 15 к 20%.

Если нарушения цикла продолжаются или возобновляются после нескольких нормальных циклов, следует рассмотреть негормональные причины кровотечений и провести соответствующие обследования с целью исключения наличия опухолей и беременности. К диагностическим мероприятиям можно включить кюретаж.

Длительность менструальноподибной кровотечения в результате отмены гормонов у женщин, которые применяют препарат Зоулі, представляет, в среднем, 3-4 дни. У женщин, которые применяют препарат Зоулі, может не наступить менструальноподибна кровотечение в результате отмены гормонов, беременность маловероятна. Во время клинических исследований случаи отсутствия менструальноподибной кровотечения в результате отмены гормонов представляли от 18% к 32%(в течение циклов 1-12). Это отсутствие не было связано с повышенной частотой возникновения прорывного кровотечения/кровомазання в следующих менструальных циклах. У 4,6% женщин наблюдалось отсутствие менструальноподибной кровотечения в результате отмены гормонов в каждом из первых трех циклов применения. В этой подгруппе часть женщин, которые отмечали отсутствие менструальноподибной кровотечения в более поздних циклах была высокой, процент представлял от 76% к 87%. Из 28% женщин, у которых было отсутствующее кровотечение отмены по крайней мере в течение одного цикла(во время 2, 3 или 4 циклу), от 51% к 62% женщинам также отмечали отсутствие менструальноподибной кровотечения и в более поздних циклах. В случае отсутствия менструальноподибной кровотечения в результате отмены гормонов, при условии, что препарат Зоулі применяется в соответствии с рекомендациями, беременность маловероятна. Если препарат Зоулі применялся нерегулярно или если две подряд менструальноподибни кровотечения в результате отмены гормонов отсутствуют, необходимо исключить беременность перед продолжением принятия препарата Зоулі.

Фоллиевая кислота является важным витамином на ранней стадии беременности. Уровень фоллиевой кислоты в сыворотке крови остаются неизменными под время и после применения препарата Зоулі в течение 6 последовательных циклов сравнительно с исходным уровнем.

Во время исследования женщины в возрасте от 21 до 35 лет принимали препарат Зоулі без клинически значимого влияния на минеральную плотность костной ткани.

Исследование было проведено с целью оценки влияния препарата Зоулі на показатели свертывания крови, показатели углеводного метаболизма, метаболизма липидов, функции щитовидной железы, надпочечников, а также влияния на андрогены. Резистентность к инсулину и толерантность к глюкозе оставались без изменений, а также не отмечалось клинически значимого влияния на метаболизм липидов и показатели свертывания крови. Препарат Зоулі повышал концентрацию белков-носителей ТБГ и КБГ, а также вызывал незначительное повышение уровня ГЗСГ. Андрогенные параметры, а именно уровень андростендиону, ДГЕА-С, общего и свободного тестостерону, существенно снижались во время применения препарата Зоулі.

Внутриматочная гистология исследовалась в подгруппе женщин(n=3D32) в одном клиническом исследовании после 13 циклов лечения. Аномальные результате отсутствуют.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

Исследование влияния препарата на способность руководить автотранспортом или другими механизмами не проводились. Однако не наблюдалось влияния на способность руководить автотранспортом или другими механизмами у женщин, которые принимали УПК.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Примечание: Следует внимательно выучить инструкцию для медицинского применения препарата, который назначают для одновременного приложения, чтобы предусмотреть возможные варианты взаимодействия.

Влияние других лекарственных средств на Зоулі.

Взаимодействие пероральных контрацептивов и других лекарственных средств, которые индуктируют ферменты, может приводить к прорывным кровотечениям и даже к потере эффективности контрацептива.

Печеночный метаболизм: взаимодействие возможно с теми лекарственными средствами или препаратами растительного происхождения, которые вызывают выделение микросомальних ферментов, в частности цитохромов Р450(CYP), что может привести к увеличению клиренса, уменьшения концентрации половых гормонов в плазме и может уменьшить эффективность комбинированных пероральных контрацептивов, в том числе лекарственного средства Зоулі. Такие препараты включают: фенитоин, фенобарбитал, примидон, бозентан, карбамазепин, рифампицин и, лекарственные средства или растительные препараты, которые содержат зверобоя, а также, меньшей мерой окскарбазепин, топирамат, фельбамат, гризеофульвин и некоторые ингибиторы ВИЧ-протеазы(например, ритонавир и нелфинавир) и ненуклеозидни ингибиторы обратной транскриптази(например, невирапин и ефавиренз).

Индукция ферментов может возникнуть через несколько дней лечения. Максимум ферментативной индукции, в целом, наблюдается на протяжении нескольких недель. После прекращения лечения ферментативное действие может длиться еще до 28 дней.

При одновременном приложении с гормональными контрацептивами много комбинаций ингибиторов ВИЧ-протеазы(например, нелфинавир) и ненуклеозидних ингибиторов обратной транскриптази(например, невирапин) но/комбинаций ли с лекарственными средствами для лечения вируса гепатита С(например, боцепревир, телапревир) могут увеличивать или уменьшать концентрацию прогестинив, включая номегестрол ацетат или эстроген, в плазме. В некоторых случаях суммарный эффект этих изменений может быть клинически значимым.

Женщин, которые принимают любой из отмеченных препаратов, которые вызывают выделение ферментов печенки или препаратов растительного происхождения, нужно предупредить о возможном снижении эффективности препарата Зоулі. Женщинам следует также применять барьерный метод контрацепции в течение периода приема препаратов, которые вызывают выделение ферментов печенки, и еще в течение 28 дней после прекращения их приложения.

Если одновременное применение лекарственных средств происходит после окончания приема активных таблеток из начатой упаковки, следует начать сразу прием таблеток из следующей упаковки, пропуская прием таблеток плацебо.

Для женщин, которые проходят долгосрочную терапию препаратами, которые индуктируют ферменты печенки, следует рассмотреть применение альтернативного метода контрацепции, который не зависел бы от действия фермент индуктирующих лекарственных средств.

Одновременное применение сильных(например, кетоконазол, итраконазол, кларитромицин) или умеренных(флуконазол, дильтиазем, эритромицин) ингибиторов CYP3A может повышать уровень концентрации естрогенив и прогестинив в сыворотке крови.

Исследование относительно изучения взаимодействия препарата Зоулі с другими лекарственными средствами не проводилось, но были проведены два исследования применения рифампицину и кетоконазолу соответственно с высокодозовой комбинацией номегестролу ацетатестрадиолу(3,75 мг номегестролу ацетата + 1,5 мг эстрадиола) женщинам в период постменопаузы. Сопутствующее применение рифампицину снижает AUC0 -∞ номегестролу ацетату на 95 % и увеличивает AUC0 - tlast эстрадиолу на 25 %. Одновременное применение кетоконазолу(разовая доза 200 мг) не изменяет метаболизм эстрадиола, тогда как наблюдается повышение максимальной концентрации(85 %) и AUC0 -∞ (115 %) номегестролу ацетату, который не имеет клинической значимости. Аналогичные наблюдения можно сделать и относительно женщин с репродуктивным потенциалом.

Влияние Зоулі на другие лекарственные средства.

Пероральные контрацептивы могут негативно влиять на метаболизм других лекарственных средств. Таким образом, концентрация в плазме и ткани может или повышаться(например, циклоспорин) или уменьшаться(например, ламотриджин).

Другие формы взаимодействия

Во время клинических исследований комбинированного применения омбітасвіру/паритапревіру/ритонавіру из дасабувиром и без него при ВГС у женщин, которые принимали препараты, которые содержат етинилестрадиол, например КГК, значительно чаще наблюдали больше чем пятикратное повышение аланин-аминотрансферази(АЛТ) от верхнего предела нормы(ВМН). У женщин, которые применяли препараты, которые содержат естрогени, кроме етинилестрадиолу, например эстрадиол, и у женщин, которые не получали никаких естрогенив, частота случаев повышения аланин-аминотрансферази(АЛТ) была аналогичной; однако учитывая ограниченное количество женщин, которые принимали эти другие естрогени, сопутствующее применение комбинированного режима омбітасвіру/паритапревіру/ ритонавиру из дасабувиром и без него назначают с осторожностью.

Лабораторные исследования

Принятие УПК может повлиять на результаты определенных лабораторных анализов, в том числе на биохимические параметры функции печенки, щитообразной железы, надпочечников и почек, показатели содержимого в плазме транспортных белков, таких как глобулин, который связывает кортикостероиды и фракции липидов/липопротеина, параметры углеводного обмена, а также параметры коагуляции и фибринолиза. Обычно такие изменения находятся в пределах нормы.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Номегестролу ацетат есть высокоселективным прогестагеном, который производится из естественного стероидного гормона прогестерона. Номегестролу ацетат имеет высокое родство с прогестероновими рецепторами человека, а также имеет антигонадотропную активность, опосредствованную прогестероновими рецепторами антиэстрогенную активность, умеренную антиандрогенную активность и не имеет эстрогенной, андрогенной, глюкокортикоидной и минералокортикоидной активности.

Эстроген, который содержится в препарате Зоулі, являет собой 17β-естрадиол, естественный эстроген, идентичный эндогенному 17β-естрадиолу человека(E2). Этот эстроген отличается от эстрогена - етинилестрадиолу, который используется в составе других УПК, отсутствием метильной группы в 17-альфа положении. В течение периода применения препарата Зоулі средние уровни E2 сравниваются с уровнями E2 во время раннего периода фолликулярной и позднего периода лютеиновой фазы менструального цикла.

Противозачаточное действие препарата Зоулі базируется на взаимодействии разных факторов, важнейшими среди которых являются притеснения овуляции и изменение цервикальной секреции.

После прекращения применения препарата Зоулі возобновления овуляции происходит в среднем через 21 день после приема последней таблетки; более ранняя овуляция наблюдается через 16 дни.

В клиническом испытании, которое проводилось с препаратом Зоулі в Европейском Союзе, Азии и Австралии, были рассчитаны такие индексы Перля для возрастных групп 18 ‒ 35 годы: методологическая погрешность: 0,40(верхний предел 95 % доверительного интервала 1,03); методологическая погрешность и погрешность применения : 0,38(верхний предел 95 % доверительного интервала 0,97).

В клиническом испытании, которое проводилось с препаратом Зоулі в Соединенных Штатах, Канаде и Латинской Америке, были рассчитаны такие индексы Перля для возрастных групп 18 ‒ 35 годы: методологическая погрешность: 1,22(верхний предел 95 % доверительного интервала 2,18); методологическая погрешность и погрешность применения : 1,16(верхний предел 95 % доверительного интервала 2,08).

Фармакокинетика.

Номегестролу ацетат(NOMAC)

Всасывание

Номегестролу ацетат быстро всасывается после перорального приложения.

Максимальная концентрация номегестролу ацетата в плазме(приблизительно 7 нг/мл) достигается за 2 часы после приема разовой дозы. Абсолютная биодоступность номегестролу ацетата после применения разовой дозы представляет 63%. Нет данных о клинически значимом влиянии еды на биодоступность номегестролу ацетата.

Распределение

Номегестролу ацетат полностью связывается с альбумином(97‑98%), но не связывается с глобулином, который связывает половые гормоны(ГЗСГ), или кортикостероид-звъязувальним глобулином(КЗГ). Явный объем распределения номегестролу ацетата в равновесном состоянии представляет 1,645 ± 576 л.

Биотрансформация

Номегестролу ацетат метаболизуеться с образованием нескольких неактивных гидроксилировал метаболитив при участии изоферментов системы цитохрома Р450, а именно CYP3A4 и CYP3A5, с возможным участием CYP2C19 и CYP2C8. Номегестролу ацетат и его гидроксилировал метаболити проходят фазу 2 экстенсивного метаболизма с образованием конъюгатив глюкурониду и сульфату. Явный клиренс в равновесном состоянии представляет 26 л/г.

Выведение

Период полувыведения(t1/2) представляет 46 часы(от 28 до 83 часов) в равновесном состоянии. Период полувыведения метаболитив не определен.

Номегестролу ацетат выводится из организма с мочой и калом. Приблизительно 80% дозы выводится из организма с мочой и калом в течение 4 дней. Номегестролу ацетат полностью выводится через 10 дни, а количества, которые выводятся, более высоки при выведении с калом, чем с мочой.

Линейность

Наблюдалось линейное дозирование 0,625‑5 мг(оценка проводилась среди женщин репродуктивного возраста и в период постменопаузы).

Равновесное состояние

ГЗСГ не влияет на фармакокинетику номегестролу ацетата.

Равновесная концентрация достигается через 5 дни. Максимальная концентрация номегестролу ацетата в плазме крови(приблизительно 12 нг/мл) достигается при 1,5 часу после приема разовой дозы. Средняя концентрация в плазме крови в стабильном состоянии представляет 4 нг/мл.

Врачебное взаимодействие

По данным исследований in vitro номегестролу ацетат в значительной степени не вызывает или не подавляет ни один фермент цитохрома P450. Также отсутствует клинически значимое взаимодействие с транспортером Pgp.

Эстрадиол(E2)

Всасывание

Эффект первого прохождения через печенку эстрадиола достигается после перорального приложения. Абсолютная биодоступность представляет приблизительно 1 %. Нет данных о клинически значимом влиянии еды на биодоступность эстрадиола.

Распределение

Распределение экзогенного эстрадиола подобно распределению эндогенного эстрадиола. Естрогени быстро распределяются по организму, при этом высокие концентрации наблюдаются в органах-мишенях для половых гормонов. Эстрадиол циркулирует в крови в основном связанным из ГЗСГ(37 %) и с альбумином(61 %), тогда как приблизительно 1‑2 % остается несвязанным.

Биотрансформация

После перорального приложения экзогенный эстрадиол достаточно быстро метаболизуеться. Метаболизм экзогенного эстрадиола подобен метаболизму эндогенного эстрадиола. Эстрадиол быстро трансформируется в печенке и кишечнике в несколько метаболитив, преимущественно в эстрон, которые в дальнейшем конъюгуються и проходят кишечно-печеночную циркуляцию. Существует динамическое равновесие между эстрадиолом, эстроном и сульфатом эстрона в результате разной ферментной активности, включая эстрадиол-дегидрогеназу, сульфотрансферазу и арилсульфатазу. В процессе окисления эстрона и эстрадиола участвует цитохром P450, преимущественно CYP1A2, CYP1A2(высокоактивные печеночные ферменты), CYP3A4, CYP3A5, CYP1B1 и CYP2C9.

Выведение

Эстрадиол быстро выводится из циркуляции. В результате метаболизма и кишечно-печеночной циркуляции наблюдается большой объем циркулирующих сульфатов эстрогена и глюкуронидив. Это приводит к очень переменчивому периоду полувыведения эстрадиола с откорректированным нулевым уровнем, который представляет 3,6±1,5 г после внутривенного введения.

Равновесное состояние

Максимальная концентрация эстрадиола в сыворотке крови представляет приблизительно 90 пг/мл и достигается через 6 часы после введения. Средняя концентрация эстрадиола в сыворотке крови представляет 50 пг/мл, и эти уровни эстрадиола отвечают раннему и позднему периоду фазы менструального цикла женщины.

Особенные группы пациентов

Влияние почечной недостаточности

Исследования влияния почечной недостаточности на фармакокинетику препарата Зоулі не проводились.

Влияние печеночной недостаточности

Исследования влияния печеночной недостаточности на фармакокинетику препарата Зоулі не проводились. Однако стероидные гормоны могут незначительным образом метаболизуватися у женщин с нарушением функции печенки.

Этнические группы населения

Официальные исследования с целью оценки фармакокинетики среди разных этнических групп не проводились.

Фармацевтические характеристики

Основные физико-химические свойства:

Активные таблетки: круглые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, белого или почти белого цвета с гравировкой "ne" с обеих сторон.

Таблетки плацебо : круглые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, желтого цвета с гравировкой "p" с обеих сторон.

Срок пригодности. 3 годы.

Условия хранения. Хранить при температуре не выше 30 °С в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 28 таблетки в блистере(24(активные) таблетки белого цвета и 4(плацебо) таблетки желтого цвета), по 1 блистеру в картонной коробке вместе с календарем-наклейкой со днями недели и инструкцией для медицинского приложения.

Категория отпуска. За рецептом.

Производители.

Органон(Ирландия) Лтд., Ирландия/

Organon (Ireland) Ltd., Ireland.

Мерк Шарп и Доум Б.В., Нидерланды/

Merck Sharp & Dohme B.V., the Netherlands.

Местонахождение

Драйнем Роад, Свордс, Ко. Дублин, Ирландия/

Drynam Road, Swords, Co. Dublin, Ireland.

Ваардервег 39, 2031 БН Хаарлем, Нидерланды/

Waarderweg 39, 2031 BN Haarlem, the Netherlands.