Золедронова Кислота Аккорд

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

Золедронова кислота Аккорд

(Zoledronic Acid Accord)

Состав

действующее вещество: кислоты золедроновой моногидрат;

1 мл концентрата содержит золедроновой кислоты моногидрату 0,8528 мг, что эквивалентно золедроновой кислоте безводной 0,8 мг;

1 флакон 5 мл концентрата содержит 4 мг кислоты золедроновой безводной, что отвечает
4,264 мг кислоты золедроновой моногидрату;

вспомогательные вещества: маннит(Е 421), натрию цитрат, вода для инъекций.

Врачебная форма. Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный бесцветный раствор без видимых механических включений.

Фармакотерапевтична группа.

Средства, которые влияют на структуру и минерализацию костей. Бісфосфонати.

Код АТХ М05В А08.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Золедронова кислота принадлежит к новому классу бисфосфонатив, что специфическим образом действуют на костную ткань. Она является одним из мощнейших среди известных на сегодня ингибиторов остеокластической костной резорбции.

Селективное действие бисфосфонатив на кости базируется на их высоком родстве с минерализованной костной тканью, однако молекулярный механизм, который приводит к ингибиции остеокластической активности, на сегодня не выяснен. В исследованиях на животных было установлено, что золедронова кислота ингибуе костную резорбцию без негативного влияния на формирование, минерализацию и механические свойства костей.

Кроме ингибиции остеокластической костной резорбции, золедронова кислота делает прямое противоопухолевое действие на культивируемые клетки миеломы и рака молочной железы человека благодаря ингибиции пролиферации клеток и индукции апоптоза. Это указывает на то, что золедронова кислота может иметь антиметастатические свойства. В доклинических исследованиях были продемонстрированы такие свойства:

- іn vivo - ингибиция остеобластной костной резорбции, которая действует на структуру микрокристаллического матрикса кости, которая уменьшает опухолевый рост, антиангиогенное действие(действие на сосуды, что приводит к уменьшению кровоснабжения опухоли), противоболевое действие;

- іn vitro - ингибиция остеобластной пролиферации, цитостатическое действие, проапоптостатична действие на опухолевые клетки, синергичный цитостатический эффект с другими противоопухолевыми лекарствами, антиадгезивное и антиинвазивное действие.

Фармакокинетика.

Даны из фармакокинетики при метастазах в кости получены после одноразовой и повторных 5 - и 15-минутных инфузий 2, 4, 8 и 16 мг золедроновой кислоты 64 пациентам. Фармакокінетичні параметры не зависят от дозы препарата.

После начала инфузии золедроновой кислоты плазменные концентрации препарата быстро увеличиваются, достигая пика в конце инфузии, дальше следует быстрое уменьшение концентрации на 10 % от пикового значения после 4 часов и < 1 % от пикового
значение - после 24 часов с последовательно пролонгированным периодом низких концентраций, которые не превышают 0,1 % от пика ко второй инфузии на 28-й день. Золедронова кислота, введенная внутривенно, выводится почками в 3 этапы: быстрое двухфазное выведение препарата из системной циркуляции с периодом полувыведения t½α =3D 0,24 часы и t½β =3D 1,87 часы и длительная фаза с конечным периодом полувыведения t½γ =3D 146 часы. Не отмечены кумуляции препарата в плазме при повторных введениях каждые 28 дни. Золедронова кислота не поддается метаболизму и выводится почками в неизмененном виде. В течение первых 24 часов в моче оказывается 39±16 % введенной дозы. Остальное количество препарата в основном связывается с костной тканью. Потом медленно происходит обратное высвобождение золедроновой кислоты из костной ткани в системный кровоток и ее выведение почками. Общий клиренс препарата в организме представляет 5,04±2,5 л/год и не зависит от дозы препарата, пола, возраста, расовой принадлежности и массы тела пациента. Увеличение времени инфузии с 5 до 15 хв приводит к уменьшению концентрации золедроновой кислоты на 30 % в конце инфузии, но не влияет на кривую зависимости концентрации от времени в плазме(AUC).

Варіабельність фармакокинетичних параметров золедроновой кислоты у разных пациентов была высокой, как и других бисфосфонатив.

Даны из фармакокинетики золедроновой кислоты у пациентов из гиперкальциемиею и печеночной недостаточностью отсутствуют. По данным, полученными in vitro, золедронова| кислота не ингибуе фермент Р450 человека и не поддается биотрансформации; по данным экспериментальных исследований, проведенных на животных, с калом выводится менее 3 % введенных дозы, что позволяет допускать, что состояние функции печинкисуттево не влияет на фармакокинетику золедроновой кислоты.

Почечный клиренс золедроновой кислоты коррелирует с клиренсом креатинина, почечный клиренс представляет 5±33 % клиренсу креатинина, который достигал в среднем 84±29 мл/хв(диапазон 22-143 мл/хв) у 64 онкологических пациентов, включенных в исследование. Анализ данных показал, что у пациентов с клиренсом креатинина 20 мл/хв(острая почечная недостаточность) или 50 мл/хв(средняя почечная недостаточность) относительный клиренс золедроновой кислоты - 37 % или 72 % соответственно. Однако даны из фармакокинетики у больных с острой почечной недостаточностью(< 30 мл/хв) ограничены.

Выявленное низкое родство золедроновой кислоты с клеточными компонентами крови. Связывание с белками плазмы крови низкое, несвязанная фракция - от 60 % при 2 нг/мл до 77 % при 2000 нг/мл золедроновой кислоты.

Деть

Ограничены фармакокинетични даны относительно детей с тяжелой формой нарушения остеогенеза дают возможность допустить, что фармакокинетика золедроновой кислоты у детей в возрасте от 3 до 17 лет аналогичная такой у взрослых при применении в эквивалентных дозах(мг/кг). Возраст, масса, пол и клиренс креатинина, как оказалось, не влияют на системную экспозицию золедроновой кислоты.

Клинические характеристики

Показание

- Профилактика симптомов, связанных с поражением костной ткани(патологические переломы, компрессия позвоночного столба, осложнения после хирургических вмешательств и лучевой терапии или гиперкальциемия, обусловленная злокачественной опухолью), у пациентов с злокачественными новообразованиями на поздних стадиях.

- Лечение гиперкальциемии, обусловленной злокачественной опухолью.

Противопоказание

Гиперчувствительность к действующему веществу(золедроновой кислоты), других бисфосфонатив или
любых вспомогательных веществ, которые входят в состав лекарственного средства.

Период беременности или кормления груддю.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Во время клинических исследованиях одновременно из Золедроновою кислотой Аккорд часто назначали другие лекарственные средства: противоопухолевые препараты, антибиотики, аналгетики. Никакие клинически значимые взаимодействия не отмечались.

По данным, полученным в исследованиях in vitro, золедронова кислота существенно не связывается с белками плазмы крови и не ингибуе ферменты системы цитохрома Р450. Однако специальные клинические исследования врачебного взаимодействия не проводились.

Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении бисфосфонатив и аминогликозиды, поскольку они могут обнаруживать адитивний влияние, в результате чего уровень кальция в сыворотке крови может оставаться сниженным дольше, чем нужно. Следует быть осторожными при назначении препарата Золедронова кислота Аккорд и других потенциально нефротоксических препаратов. Следует также иметь в виду возможность развития гипомагниемии в течение лечения.

У пациентов с множественной миеломой при внутривенном введении бисфосфонатив в комбинации из талидомидом клинически значимых взаимодействий не отмечено.

Сообщалось об остеонекрозе челюсти у пациентов, которые получали одновременное лечение золедроновой кислотой и антиангиогенными(уменьшают кровоснабжение опухоли) лекарственными средствами.

Особенности применения

Перед введением препарата Золедронова кислота Аккорд следует убедиться в достаточной гидратации всех пациентов, включая пациентов с легким и умеренным нарушением функции почек.

Следует избегать гипергидратаций у пациентов с риском развития сердечной недостаточности.

Стандартные метаболические параметры, связанные с гиперкальциемиею, такие как уровни кальция, фосфатов и магния, нужно тщательным образом проверить после начала терапии препаратом Золедронова кислота Аккорд. Если возникает гипокальциемия, гипофосфатемия или гипомагниемия, может быть необходима кратковременная дополнительная терапия.

Нелеченые пациенты из гиперкальциемиею обычно имеют некоторые нарушения функции почек, потому необходим тщательный мониторинг показателей функции почек.

Пациенты, которые получают терапию препаратом Золедронова кислота Аккорд, не должны одновременно лечиться золедроновой кислотой.

Пациенты, которые получают терапию препаратом Золедронова кислота Аккорд, также не должны одновременно применять любые другие бисфосфонати.

Нарушение функции почек

При решении вопроса о применении препарата Золедронова кислота Аккорд больным из гиперкальциемиею, обусловленной злокачественной опухолью, на фоне нарушения функции почек следует исследовать состояние больного и сделать вывод о том, или преобладает потенциальная польза от лечения над возможным риском.

Принимая решение о лечении пациентов с метастазами в кости, с целью предотвращения симптомов, связанных с заболеваниями хребта, следует учитывать, что эффект от применения препарата начинает проявляться через 2-3 месяцы.

Были сообщения относительно почечных дисфункций, связанных с применением бисфосфонатив. Факторы, которые увеличивают вероятность нарушения почечной функции, включают дегидратацию, уже имеющееся нарушение функции почек, многократные циклы применения Золедронової кислоты Аккорд или других бисфосфонатив, а также применение нефротоксических средств или проведение инфузии в более короткий срок, чем было рекомендовано. Хотя при введении Золедронової кислоты Аккорд в дозе 4 мг в течение не менее 15 хв риск уменьшается, ухудшение функции почек возможно. Случаи ухудшения функций почек, прогресса к почечной недостаточности и возникновению потребности в диализе наблюдались у пациентов после введения начальной дозы или одноразовой дозы золедроновой кислоты 4 мг.

Повышение уровня креатинина в сыворотке наблюдается также у некоторых пациентов, которые постоянно принимают препарат в рекомендованных дозах для предотвращения возникновения симптомов, связанных с заболеваниями хребта, хотя это происходит достаточно редко.

Перед приемом каждой дозы Золедронової кислоты Аккорд у пациентов необходимо оценивать уровни креатинина в сыворотке крови. После начала лечения пациентам с метастазами в кости и женщинам с ранней стадией рака молочной железы в постменопаузному периоде во время лечения ингибиторами ароматази(AIs) для предотвращения потери массы костной ткани и переломов костей при незначительных или умеренных нарушениях функции почек рекомендуются низшие дозы Золедронової кислоты Аккорд(см. таблицу в разделе "Способ применения и дозы"). Пациентам, в которых наблюдается ухудшение почечной функции во время лечения, прием препарата можно возобновлять лишь тогда, когда уровень креатинина вернется к начальному значению с возможным отклонением в пределах 10 % от начальной величины. При возобновлении терапии препарат Золедронова кислота Аккорд применяют в той же дозе, как и к временному прекращению.

Через возможное влияние бисфосфонатив, в том числе Золедроної кислоты Аккорд, на функцию почек, в связи с отсутствием развернутых данных из клинической безопасности относительно пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (креатинин сыворотки
> 400 мкмоль/л, или > 4,5 мг/дл, у пациентов из гиперкальциемиею, что индуктируемая опухолью, или креатинин сыворотки > 265 мкмоль/л, или > 3 мг/дл, у пациентов с метастазами в кости и у женщин с ранней стадией рака молочной железы в постменопаузному периоде во время лечения ингибиторами ароматази(AIs) для предотвращения потери массы костной ткани и переломов костей) и только ограниченностью фармакокинетичних данных относительно пациентов с тяжелой почечной недостаточностью(клиренс креатинина < 30 мл/хв) применения Золедронової кислоты Аккорд таким пациентам не рекомендуется.

Нарушение функции печенки

Отсутствующие определенные рекомендации для пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью, поскольку доступные лишь ограничены клинические данные.

Остеонекроз челюсти

Сообщалось об остеонекрозе челюсти, преимущественно у онкологических пациентов, которые получали схемы лечения, которые включают бисфосфонати, в том числе и препарат Золедронова кислота Аккорд. Много из этих пациентов получали также химиотерапию и кортикостероиды. Большинство зафиксированных случаев были связаны со стоматологическими процедурами, такими как удаление зуба. Многие из пациентов имели признаки местной инфекции, включая остеомиелит.

Начало лечения или новый курс лечения следует отложить, если у пациентов имеются незаживлены открытые поражения мягких тканей в полости рта, за исключением медицинских чрезвычайных ситуаций. К началу лечения бисфосфонатами у пациентов с сопутствующими факторами риска рекомендуется провести стоматологический обзор с соответствующим профилактическим стоматологическим лечением и индивидуальной оценкой пользы и риска.

Необходимо учитывать такие факторы для оценки индивидуальных рисков развития остеонекроза челюсти :

- активность бисфосфонатив(больший риск в случае применения более активных составляющих), способ введения(больший риск в случае парентерального введения) и кумулятивная доза;

- рак, сопутствующие заболевания(например анемия, коагулопатии, инфекция), курения;

- дентальные заболевания в анамнезе, недостаточная гигиена полости рта, периодонтични заболевания, инвазивные дентальные процедуры и не подогнанный зубной протез.

К началу лечения бисфосфонатами нужно проводить обзор полости рта с соответствующей стоматологической профилактикой.

Во время терапии этим пациентам по возможности следует избегать инвазивных стоматологических процедур. Стоматологическая операция может ухудшить состояние пациентов, в которых во время терапии бисфосфонатами развился остеонекроз челюсти. Отсутствующие даны относительно пациентов, которые нуждаются стоматологических процедур, чтобы допустить, снижает риск развития остеонекроза челюсти прекращения лечения бисфосфонатами или нет. Режим лечения для пациентов, в которых возникает остеонекроз челюсти, должен разрабатываться в тесном сотрудничестве между врачом, который ведет пациента, и врачом-стоматологом или хирургом-стоматологом, который имеет опыт лечения пациентов с остеонекрозом челюсти. Следует рассмотреть возможность временной отмены золедроновой кислоты к нормализации состояния и максимальному уменьшению факторов риску.

Остеонекроз внешнего слухового прохода

Остеонекроз внешнего слухового прохода наблюдался при приеме бисфосфонатив, в основном во время длительной терапии. Факторы риска остеонекроза внешнего слухового прохода включают использование стероидов, химиотерапию та/або местные факторы риска, такие как инфекции или травмы. Возможность остеонекроза внешнего слухового прохода следует рассмотреть у пациентов, которые получают бисфосфонати и жалуются на симптомы со стороны органов слуха, в том числе на хронические инфекции уха.

Костно-мышечная боль

Во время постмаркетинговых исследованиях сообщалось о сильном, иногда инвалидизуючий боль в костях, суставах та/або мышцах у пациентов, которые применяли бисфосфонати. Однако такие сообщения были одиночными. Эта категория препаратов включает и Золедронову кислоту Аккорд(золедронову кислоту). Время до появления симптомов варьировало от одного дня до несколько месяцев от начала лечения. В большинстве пациентов после прекращения лечения уменьшалась выраженность симптомов. У этих пациентов отмечали рецидив симптомов, если лечение возобновляли тем же лекарственным средством или другим бисфосфонатом.

Атипичный перелом бедренной кости

Атипичные подвертлюгу и диафизарные переломы бедренной кости были зарегистрированы во время терапии бисфосфонатами, в первую очередь, у пациентов, которые получали длительное лечение остеопороза. Эти поперечные или скиснопоперечни переломы возможны в любом месте вдоль бедра на участке от немного ниже малого вертлюга к немного выше надмыщелкам. Эти переломы возникают после минимальной травмы или без нее, и некоторые пациенты чувствуют боль в бедре или паху, который часто ассоциируется с переломом стресса, за несколько недель или месяцев до возникновения полного перелома бедра. Переломы часто двусторонние, потому вторую бедренную кость нужно обследовать у пациентов, которые получают бисфосфонатну терапию и в которых выявлен перелом бедренной кости. Также сообщалось о плохом сращении таких переломов. На основании индивидуальной оценки риска и пользы следует решить вопрос о прекращении бисфосфонатной терапии для пациентов с подозрением на атипичные переломы бедра.

Во время лечения бисфосфонатами пациент должен сообщить врачу о любой боли в тазе, бедре или паху, и каждого пациента с такими симптомами нужно обследовать на наличие неполного перелома бедренной кости.

Гіпокальціємія

Сообщалось о гипокальциемию у пациентов, которые применяли Золедронову кислоту Аккорд. Сообщалось о случаях сердечных аритмий и неврологических реакциях(включая эпилептические нападения, оцепенения и тетанию), вторичных к тяжелой гипокальциемии. Сообщалось о случаях тяжелых гипокальциемий, что нуждаются госпитализации. В некоторых случаях гипокальциемия может угрожать жизни.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Препарат противопоказан в период беременности и кормления груддю.

Период беременности

Нет достаточных данных о применении золедроновой кислоты беременным женщинам. Исследования репродукции у животных показали репродуктивную токсичность. Потенциальной риск для человека неизвестен.

Кормление груддю

Неизвестно, или попадает золедронова кислота в грудное молоко.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Побочные реакции препарата, такие как головокружение и сонливость, могут влиять на способность руководить автотранспортом или работать с другими механизмами, потому необходимая осторожность во время управления автотранспортом или работы со сложными механизмами в период применения Золедронової кислоты Аккорд.

Способ применения и дозы

Золедронову кислоту Аккорд должен вводит только врач, который имеет опыт внутривенного введения бисфосфонатив.

Перед введением концентрат Золедронової кислоты Аккорд 4 мг/5 мл разводят в 100 мл 0,9 % раствора натрия хлорида или 5 % раствора глюкозы. Готовый раствор Золедронової кислоты Аккорд вводят в виде одноразовой внутривенной инфузии в течение по меньшей мере 15 мин.

Концентрат Золедронової кислоты Аккорд нельзя смешивать с растворами для инфузий, которые содержат кальций или другие двухвалентные катионы, такими как лактатный раствор Рінгера, и необходимо вводить в виде одноразовой внутривенной инфузии с использованием отдельной инфузионной системы.

Профилактика симптомов, связанных с поражением костной ткани, у пациентов зии злокачественными новообразованиями на поздних стадиях

Взрослые и пациенты пожилого возраста

Рекомендованная доза Золедронової кислоты Аккорд представляет 4 мг в виде инфузии каждые 3-4 недели.

Пациентам также необходимо ежедневное применение препаратов кальция перорально в дозе
500 мг и 400 МО витамина D на сутки.

Решение о лечении пациентов с метастатическим поражением костей для профилактики симптомов, связанных с поражением костной ткани должен учитывать, что начало эффекта от лечения наступает через 2-3 месяцы.

Лечение гиперкальциемии, обусловленной злокачественной опухолью

Взрослые и пациенты пожилого возраста

При применении препарата в связи с гиперкальциемиею(содержимое кальция в сыворотке крови с корректировкой на альбумин ≥ 12,0 мг/дл, или 3,0 ммоль/л) рекомендованное одноразовое введение 4 мг золедроновой кислоты.

Нарушение функции почек

Гіперкальціємія, обусловленная злокачественной опухолью

Лечение гиперкальциемии, обусловленной злокачественной опухолью, у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек, можливелише после тщательной оценки риска применения препарата и ожидаемой пользы. Клинический опыт применения препарата пациентам с уровнем креатинина в сыворотке крови > 400 мкмоль/л, или > 4,5 мг/дл, отсутствующий. Пациентам из гиперкальциемиею, обусловленной злокачественной опухолью, с уровнем креатинина в сыворотке крови < 400 мкмоль/л, или < 4,5 мг/дл, коррекция дозы не нужна.

Профилактика симптомов, связанных с поражением костной ткани, у пациентов с злокачественными новообразованиями на поздних стадиях

В начале лечения препаратом пациентов с множественной миеломой или метастатическим поражением костей в результате солидной опухоли следует определить уровень креатинина в сыворотке крови и клиренс креатинина. Клиренс креатинина рассчитывается за формулой Кокрофта-Голтаіз за уровнем креатинина в сыворотке крови. Золедронова кислота Аккорд не рекомендуется пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек к началу терапии(клиренс креатинина < 30 мл/хв). Клинические исследования относительно применения золедроновой кислоты пациентамз с уровнем креатинина в сыворотке крови ≥ 265 мкмоль/л, или ≥ 3 мг/дл, не проводились.

Пациентам с метастатическим поражением костей при нарушении функции почек легкой или умеренной степени тяжести к началу терапии(клиренс креатинина 30-60 мл/хв) рекомендуются такие дозы препарата.

* Дозы рассчитаны, выходя из заданной AUC=3D0,66 мг×год/л(клиренс креатинина 75 мл/хв). Для пациента с нарушением функции почек предусматривается уменьшение дозы до уровня, при котором достигается такая же AUC, как и у пациентов с клиренсом креатинина 75 мл/мин.

После начала терапии уровень креатинина в сыворотке крови следует измерять перед введением каждой дозы Золедронової кислоты Аккорд, а в случае нарушения функции почек лечения следует отменить. В клинических исследованиях нарушения функции почек было определено таким образом:

- для пациентов с нормальным начальным уровнем креатинина в сыворотке крови(< 1,4 мг/дл, или < 124 мкмоль/л) - повышение на 0,5 мг/дл, или 44 мкмоль/л;

- для пациентов с измененным начальным уровнем креатинина в сыворотке крови(> 1,4 мг/дл, или > 124 мкмоль/л) - повышение на 1,0 мг/дл, или 88 мкмоль/л.

Во время клинических исследованиях терапию Золедроновою кислотой Аккорд видновлювалилише после возвращения уровня креатинина до начального уровня(возможное отклонение в пределах 10 % начальной величины). Терапию Золедроновою кислотой Аккорд следует возобновлять в той же дозе, что и к прерыванию лечения.

Педиатрические популяции

Безопасность и эффективность золедроновой кислоты у детей возрастом с 1 года до 17 лет не выяснена. Нет рекомендаций относительно способа применения для детей.

Приготовление доз Золедронової кислоты Аккорд

Для внутривенного введения.

5 мл концентрата Золедронової кислоты Аккорд, которая содержит 4 мг золедроновой кислоты, следует развести в 100 мл стерильного 0,9 % раствора натрия хлорида или 5 % глюкозы для внутривенной инфузии.

Пациентам с нарушением функции почек легкой или средней степени тяжести рекомендованные сниженные дозы препарата Золедрпонова кислота Аккорд.

Приготовление сниженных доз Золедронової кислоты Аккорд

Набрать соответствующий объем концентрата, как указано ниже:

- 4,4 мл отвечает 3,5 мг;

- 4,1 мл отвечает 3,3 мг;

- 3,8 мл отвечает 3,0 мг.

Перед введением Золедронової кислоты Аккорд и после этого нужно обеспечить достаточную гидратацию пациента.

Деть.

Безопасности и эффективности применения золедроновой кислоты детям не установлены.

Передозировка

Клинический опыт терапии острой передозировки Золедроновою кислотой Аккорд ограничен. Сообщалось об ошибочном применении золедроновой кислоты в дозе до 48 мг. Пациенты, которым применили дозу препарата, который превышает рекомендованную, должны находиться под постоянным медицинским надзором, поскольку возможное нарушение функции почек(в т. ч. почечная недостаточность), изменение электролитного состава сыворотки(в т. ч. концентраций кальция, фосфатов и магния). При возникновении гипокальциемии показанное проведение инфузии кальция глюконату по клиническим показателям. Лечение симптоматическое.

Побочные реакции

В течение 3 дней после применения Золедронової кислоты Аккорд обычно сообщалось о гострофазни реакциях, симптомы которых включали боль в костях, лихорадке, слабости, артралгиях, миалгиях и ознобе. Эти симптомы обычно исчезают в течение нескольких дней.

В случае применения Золедроновї кислоты Аккорд выявлены такие нежелательные реакции: нарушение почечной функции, некроз челюсти, гострофазни реакции, гипокальциемия, нарушение зрения, фибрилляция передсердь, анафилаксия, интерстициальная болезнь легких.

Даны о частоте нежелательных реакций при применении Золедроновї кислоты Аккорд в дозе 4 мг получены при проведении длительной терапии.

Нежелательные реакции, связанные с применением Золедронова кислота Аккорд, подобны тем, о которых сообщалось при применении других бисфосфонатив, и могут развиваться приблизительно у одной трети всех пациентов.

Информация о нижеследующих побочных реакциях была собрана во время клинических исследований преимущественно после длительного лечения золедроновой кислотой.

Побочные реакции классифицированы за частотой их возникновения : очень часто(≥ 1/10), часто
( ≥ 1/100, < 1/10), иногда(≥ 1/1000, < 1/100), редко(≥ 1/10 000, < 1/1000), очень редко(< 1/10 000) неизвестно(нельзя оценить исходя из указанных данных).

Со стороны системы крови и лимфатической системы : часто - анемия; иногда - тромбоцитопения, лейкопения; редко - панцитопения.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль; иногда - парестезии, головокружения, вкусовые расстройства, гипестезия, гиперестезия, тремор, сонливость; очень редко - эпилептические нападения, оцепенения и тетания(вторичный к гипокальциемии).

Со стороны психики: иногда - озабоченность, расстройства сна; редко - спутывание сознания.

Со стороны органов зрения : часто - конъюнктивиты; иногда - помутнение зрения, склерит и воспаление глазницы; очень редко - увеит; редко - эписклерит.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто - тошнота, блюет, анорексия; иногда - диарея, запор, абдоминальная боль, диспепсия, стоматиты, сухость в рту.

Со стороны дыхательной системы: иногда - диспноэ, кашель, бронхоконстрикция.

Со стороны кожи и подкожных тканей : иногда - зуд, высыпание(включая эритематозные и макулярные высыпания), повышенная потливость.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - боль в костях, миалгия, артралгия, генерализуемая боль; иногда - мышечные судороги, остеонекроз челюсти; очень редко - остеонекроз внешнего слухового прохода(неблагоприятные реакции, типу для бисфосфонатив).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: иногда - артериальная гипертензия, артериальная гипотензия, фибрилляция передсердь; артериальная гипотензия, которая вызывает синкопе и циркуляторный коллапс; редко - брадикардия.

Со стороны почек и мочеполовой системы : часто - почечные нарушения; иногда - острая почечная недостаточность, гематурия, протеинурия.

Со стороны иммунной системы: иногда - реакции гиперчувствительности; редко - ангионевротический отек.

Общие нарушения и реакции в месте применения препарата : часто - лихорадка, гриппоподобное состояние(включая уставшую, озноб, недомогание и приливы); иногда - реакции в месте инъекции(включая боль, раздражение, припухлость, затвердение), астения, периферический отек, боль в груди, увеличение массы тела, анафилактические реакции/шок, крапивница.

Отклонение лабораторных показателей : очень часто - гипофосфатемия; часто - повышение уровня креатинина и мочевины в крови, гипокальциемия; иногда - гипомагниемия, гипокалиемия; редко - гиперкалиемия, гипернатриемия.

Нарушение функции почек

При применении|употребления| Золедронової кислоты Аккорд сообщалось об ухудшении функции почек. По данным из безопасности, полученным в ходе регистрационных исследований применения Золедронової кислоты Аккорд для предупреждения нежелательных явлений, связанных с поражением костной ткани, у пациентов с распространенными злокачественными заболеваниями, частота нарушений функции почек, которые считались связанными с Золедроновою кислотой Аккорд, была такой: в группе пациентов с множественной миеломой - 3,2 %, с раком простаты - 3,1 %, с раком молочной железы - 4,3 % и с другими солидными опухолями - 3,2 %. Факторы|факторы|, что повышают риск|возможность| нарушения функции почек, включают: дегидратацию, уже имеющееся нарушение функции почек, многократные|многократные| курсы лечения Золедроновою кислотой Аккорд или другими бисфосфонатами|, одновременное применение|употребления| других нефротоксических средств или сокращения рекомендованного времени инфузии|средств|. Сообщалось о случаях ухудшения функции почек, прогресса почечной недостаточности и возникновения необходимости проведения гемодиализа при первом или одноразовом|однократном| приложении|употреблении| золедроновой кислоты в дозе 4 мг.

Остеонекроз челюсти

Случаи остеонекроза(в основном челюсти) наблюдались преимущественно у пациентов с онкологическими заболеваниями, которые получали Золедронову кислоту Аккорд. Многие из|из| этих пациентов имел проявления местной инфекции, включая остеомиелит. Большинство случаев были связаны со стоматологическими процедурами, такими как удаление|отдаления| зуба. Остеонекроз челюсти имеет много установленные факторы риска, в частности рак, сопутствующая терапия|получал| (например химиотерапия, лучевая терапия, кортикостероиды) и сопутствующие заболевания(например анемия, коагулопатии, инфекции, заболевания ротовой полости).

Хотя причинно-следственной связи не доказано, пациентам с факторами риска рекомендовано избегать инвазивных стоматологических процедур.

Фибрилляция передсердь

В ходе рандомизированного двойного слепого контролируемого клинического исследования, в котором оценивалась|оценивала| эффективность и безопасность золедроновой| кислоты для пациенток из|с| постменопаузним| остеопорозом, общая|общая| частота развития фибрилляции передсердь представляла 2,5 % в группе пациенток, которые получали|получали| золедронову| кислоту в дозе 5 мг|миллиграммовых эквивалентов|, и 1,9 % в группе плацебо. Причина возникновения повышенной частоты развития фибрилляции передсердь неизвестная|установлена|.

Гострофазові реакции

Эти нежелательные реакции включают лихорадку, миалгию, головную боль, боль в конечностях, тошноту, блюет, диарею, артралгию, а также артрит с ассоциируемым опуханием суставов, которые могут проявиться в течение первых 3 дней после инфузии Золедронової кислоты Аккорд.

Отмеченную реакцию называют "гриппоподобным" синдромом, или синдромом "по получении препарата".

Атипичные переломы бедренной кости

В течение периода пострегистрационного маркетингового приложения редко сообщалось о таких реакциях: острые подвертлюгу и диафизальни переломы бедренной кости(нежелательная реакция на бисфосфонати).

Побочные реакции, предопределенные гипокальциемиею

Гіпокальціємія является важным идентифицированным риском при применении Золедронову кислоту Аккорд за зарегистрированными показаниями. Данные клинических и постмаркетинговых исследований свидетельствуют о связи между терапией Золедроновою кислотой Аккорд, случаями гипокальциемии и развитием вторичных сердечных аритмий. Кроме того, даны о связи между гипокальциемиею и вторичными неврологическими реакциями, включая эпилептические нападения, оцепенения и тетанию.

Срок пригодности

2 годы.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 30 ºС. Хранить в недоступном для детей месте.

После разведения в стерильном физрастворе или 5 % растворе глюкозы препарат стабилен в течение 24 часов при температуре 2-8 ºС.

После асептического разведения необходимо использовать готовый раствор сразу.

Несовместимость

Концентрат препарата Золедронової кислоты Аккорд подлежит разведению в стерильном 0,9 % растворе натрия хлорида или 5 % растворе глюкозы. Концентрат Золедронової кислоты Аккорд нельзя смешивать с растворами для инфузий, которые содержат кальций или другие двухвалентные катионы, такими как лактатный раствор Рінгера, и необходимо вводить в виде одноразовой внутривенной инфузии с использованием отдельной инфузионной системы.

Исследование со стеклянными флаконами, а также несколькими типами инфузионных пакетов и инфузионных систем, изготовленных из поливинилхлорида, полиэтилена и полипропилена(предварительно заполненных 0,9 % раствором натрия хлорида или 5 % раствором глюкозы), показала отсутствие несовместимость с вышеупомянутыми упаковочными материалами.

Упаковка

Концентрат для раствора для инфузий(4 мг/5 мл) по 5 мл в флаконах № 1.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель.

Аккорд Хелскеа Лімітед / Accord Healthcare Limited.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Первый этаж, Сейдж Хаус, 319 Піннер Роуд, Херроу, НА1 4HF, Великая Британия /

Ground Floor, Sage House, 319 Pinner Road, Harrow, HA1 4HF, United Kingdom.