Пеметрексед Аккорд

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

ПЕМЕТРЕКСЕД АККОРД

(Pemetrexed Accord)

Состав

действующее вещество: пеметрексед;

1 флакон содержит пеметрекседу динатрию гемипентагидрату 110,29 мг, что эквивалентно пеметрекседу 100 мг;

1 флакон содержит пеметрекседу динатрию гемипентагидрату 551,45 мг, что эквивалентно пеметрекседу 500 мг;

вспомогательные вещества: маннит(Е 421), хлористоводородная кислота, натрию гидроксид.

Врачебная форма. Порошок для концентрата для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: лиофилизированная масса от белого к свитло-жовтого или зеленовато-жовтого цвету.

Фармакотерапевтична группа. Антиметаболиты. Структурные аналоги фоллиевой кислоты.

Код АТХ L01В А04.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Пеметрексед Аккорд является противоопухолевым антифолатним средством разнонаправленного действия, в результате которого нарушаются основные фолатзалежни метаболические процессы, необходимые для репликации клеток.

Исследование in vitro продемонстрировали, что пеметрексед подавляет тимидилатсинтетазу(TS), дегидрофолатредуктазу(DHFR) и глицинамид-рибонуклеотид-формилтрансферазу(GARFT), которые являются основными фолатзалежними ферментами для биосинтеза тимидина и пуриновых нуклеотидов de novo. Транспортировка пеметрекседу к клетке происходит за счет как редуцированного переносчика фолатов, так и транспортных систем мебранного протеина, который связывает фолаты. Попав к клетке, пеметрексед быстро трансформируется в полиглютаматни формы за помощью энзиму фолилполиглютаматсинтетази. Поліглютаматні формы кумулюються в клетках и являются даже более сильными ингибиторами TS и GARFT. Поліглютамація является процессом, который зависит от времени и концентрации и происходит в опухолевых клетках и меньшей мерой, - в здоровых тканях. Метаболіти полиглютамату имеют более длительный внутриклеточный период полувыведения, которое приводит к более длительному действию препарата в малигнизованих клетках.

Опыты с клеточной линией мезотелиомы MSTO - 211H продемонстрировали синергичные эффекты при комбинировании пеметрекседу из цисплатином.

Фармакокинетика.

Фармакокінетичні свойства пеметрекседу исследовали у онкобольных пациентов с численными одиночными опухолями после применения как монотерапии путем

10-минутной инфузии в дозе от 0,2 до 838 мг/м2. Пеметрексед имеет постоянный объем распределения, что равняется 9 л/м2. Исследование in vitro показали, что приблизительно 81 % пеметрекседу связывается протеинами плазмы крови. Степень почечной недостаточности не влияет на связывание. Пеметрексед подлежит ограниченному печеночному метаболизму; 70-90 % введенной дозы выводится преимущественно с мочой в неизмененном виде в течение 24 часов после применения. Исследование in vitro показали, что пеметрексед активно выводится ОАТ3(транспортер органических анионов).

Общий плазменный клиренс пеметрекседу представляет 91,8 мл/хв, а период полувыведения из плазмы - 3,5 часы у пациентов с нормальной функцией почек(клиренс креатинина 90 мл/хв).

Разница в клиренсе у пациентов умеренная и представляет 19,3 %. Общее системное влияние пеметрекседу(AUC) и максимальная концентрация в плазме(Сmax) растут пропорционально к повышению дозы. Фармакокинетика пеметрекседу является постоянной в течение множественных циклов лечения.

На фармакокинетични свойства пеметрекседу не влияет сопутствующее применение цисплатину. Применение перорально добавки фоллиевой кислоты и внутримышечное применение добавки витамина В12 не влияет на фармакокинетику пеметрекседу.

Клинические характеристики

Показание

Злокачественная мезотелиома плевры.

Пеметрексед Аккорд в комбинации из цисплатином показан для лечения пациентов с злокачественной нерезектабельной плевральной мезотелиомой.

Немелкоклеточный рак легких.

Пеметрексед Аккорд в комбинации из цисплатином показан для лечения больных на мисцеворозповсюджений или метастатический немелкоклеточный неплоскоклеточный рак легких в первой линии химиотерапии.

Пеметрексед Аккорд как монотерапия показан для пидтримуючего лечения больных на мисцеворозповсюджений или метастатический немелкоклеточный неплоскоклеточный рак легких, у которых не было прогресса заболевания после химиотерапии препаратами платины.

Пеметрексед Аккорд как монотерапия показана для лечения больных на мисцеворозповсюджений или метастатический немелкоклеточный неплоскоклеточный рак легких во второй линии химиотерапии.

Противопоказание

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ препарата.

Период кормления груддю.

Сопутствующее применение вакцины против желтой лихорадки.

Особенные меры безопасности

Как и во время работы с другими потенциально ядовитыми противоопухолевыми агентами, следует уделять большое внимание мерам безопасности при приготовлении и применении раствора пеметрекседу для инфузий. Рекомендуется использовать перчатки. В случае, если раствор пеметрекседу попал на кожу, следует немедленно промыть кожу водой с мылом. Если раствор пеметрекседу попал на слизистую оболочку, следует промыть водой. Пеметрексед не вызывает пузырей. Не существует специфического антидота для устранения кровоизлияний в результате применения пеметрекседу. Было зарегистрировано несколько случаев кровоизлияний, вызванных пеметрекседом, которые не были отнесены исследователями к серьезным. Кровоизлияния нужно лечить согласно местным стандартам.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Пеметрексед выводится преимущественно почками в неизмененном виде путем тубулярной секреции, реже - путем клубочковой фильтрации. Сопутствующее применение нефротоксических препаратов(например, аминогликозидов, петлевых диуретиков, препаратов платины, циклоспорина) может приводить к снижению клиренса пеметрекседу. Подобные комбинации следует применять с осторожностью. В случае необходимости клиренс креатинина следует тщательным образом контролировать.

Сопутствующее применение веществ, которые также выводятся путем тубулярной секреции(пробенецид, пенициллин), потенциально может приводить к снижению клиренса пеметрекседу. Следует с осторожностью комбинировать эти лекарственные средства из пеметрекседом. В случае необходимости клиренс креатинина следует тщательным образом контролировать.

У пациентов с нормальной почечной функцией(клиренс креатинина ≥ 80 мл/хв) высокие дозы нестероидных противовоспалительных препаратов(НПЗП), таких как ибупрофен(>1600 мг/сутки), и ацетилсалициловой кислоты(≥ 1,3 г/сутки) могут снижать выведение пеметрекседу и, таким образом, повышать частоту возникновения побочных реакций. Поэтому следует с осторожностью назначать высокие дозы НПЗП или ацетилсалициловой кислоты вместе с пеметрекседом пациентам с нормальной почечной функцией(клиренс креатинина ≥ 80 мл/хв).

Пациентам с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести(клиренс креатинина 45 - 79 мл/хв) сопутствующего применения пеметрекседу с НПЗП(например, ибупрофеном) или ацетилсалициловой кислотой в высоких дозах следует избегать в течение 2 дней до применения пеметрекседу, в день его приложения и в течение 2 дней после этого.

При отсутствии данных относительно потенциального взаимодействия из НПЗП, которые имеют длительный период полураспада, таких как пироксикам или рофекоксиб, сопутствующее применение этих препаратов пациентам с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести следует прекратить за 5 дни до применения пеметрекседу, в день его приложения и в течение 2 дней после этого. Если сопутствующее применение НПЗП необходимо, следует тщательным образом контролировать состояние пациента относительно явлений токсичности, особенно миелосупресии и желудочно-кишечной токсичности.

Пеметрексед поддается незначительному метаболизму в печенке. Результаты исследований in vitro с микросомами печенки человека дают возможность допустить, что пеметрексед клинически не значимое ингибуе клиренс препаратов, какие метаболизуються с помощью CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 и CYP1A2.

Взаимодействия, присущие всем цитотоксинам.

Через повышенный риск тромбообразования онкобольным часто применяют антикоагулянтную терапию. Высокая индивидуальная вариабельнисть коагуляционного статуса в течение болезни и вероятность взаимодействия между пероральными антикоагулянтами и препаратами противоопухолевой химиотерапии требуют повышения частоты контроля МНВ(международное нормализованное отношение), если было принято решение о применении пероральных антикоагулянтов таким пациентам.

Совместимое приложение противопоказано: вакцина против желтой лихорадки - через риск развития летальной генерализуемой вакцинной болезни.

Совместимое приложение не рекомендуется: живые ослабленные вакцины(кроме вакцины против желтой лихорадки, для которой совместимое приложение противопоказанное) - через риск системного, возможно, летального, заболевание. Риск повышается в случае, если пациент уже имеет иммуносупрессию через имеющееся заболевание. В таком случае следует использовать инактивированную вакцину, если такая существует(полиомиелит).

Особенности применения

Пеметрексед может подавлять функцию костного мозга, который проявляется в виде нейтропении, тромбоцитопении, анемии(или панцитопении); миелосупресия обычно является токсичностью, которая лимитирует дозу. Мієлосупресію у пациентов нужно контролировать в течение лечения. Пеметрексед не следует применять пациентам к возвращению абсолютного количества нейтрофилов(ACN) к значению ≥ 1,5х109/л, а количества тромбоцитов - к значению ≥

100 х109/л. Уменьшение дозы в следующих циклах базируется на таких показателях, полученных из предыдущего лечения, : минимальное значение ACN, количество тромбоцитов и максимально сильные проявления негематологической токсичности.

Меньшая общая токсичность и снижение гематологической и негематологической токсичности Ⅲ-Ⅳ степени, такой как нейтропения, фебрильна нейтропения и инфекция с нейтропенией Ⅲ-Ⅳ степени, наблюдались, если предварительно применяли фоллиевую кислоту и витамин В12. Поэтому пациенты, которые получают терапию пеметрекседом, должны получать фоллиевую кислоту и витамин В12 с профилактической целью для уменьшения токсичности, связанной с терапией.

Реакции со стороны кожи наблюдались у пациентов, которые не получали кортикостероиды. Предыдущее лечение дексаметазоном(или эквивалентом) может уменьшать количество случаев и серьезность кожных реакций.

Клинический опыт применения препарата пациентам с клиренсом креатинина ˂ 45 мл/хв ограничен, потому таким пациентам не следует применять пеметрексед.

Пациентам с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести рекомендовано избегать приема НПЗП, таких как ибупрофен и ацетилсалициловая кислота(> 1,3 г/сутки) в течение 2 дней до применения пеметрекседу, в день его приложения и в течение 2 дней после этого.

Пациентам с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести, которой назначенная терапия пеметрекседом, терапию НПЗП с длительным периодом полувыведения нужно прекратить за 5 дни до лечения, в день его приложения и в течение 2 дней после введения пеметрекседу.

Серьезные почечные расстройства, в том числе острая почечная недостаточность, наблюдались как при монотерапии пеметрекседом, так и при применении в комбинации с другими химиотерапевтическими агентами. Большинство пациентов, в которых возникали такие расстройства, имели фактор риска возникновения почечных расстройств, в том числе обезвоживание, артериальную гипертензию или диабет.

Влияние на пеметрексед полостных жидкостей, таких как плевральное потовыделение и асцит, не установленный в полной мере. В ходе исследования 2-и фазы пеметрекседу с участием 31 пациент с одиночными опухолями со стабильными уровнями жидкости в серозных полостях, было выявленное отсутствие разницы в нормализованной за дозой концентрации в плазме крови или клиренса пеметрекседу сравнительно с пациентами, у которых была отсутствующая жидкость в серозных полостях. Таким образом, перед назначением пеметрекседу пациентам со значительным объемом полостной жидкости следует рассмотреть вопрос о целесообразности дренирования.

Наблюдалось серьезное обезвоживание, связанное с желудочно-кишечной токсичностью пеметрекседу в комбинации из цисплатином. Поэтому пациенты должны получить адекватную протиблювальну терапию и соответствующую гидратацию к та/або после лечения.

Серьезные кардиоваскулярные случаи, включая инфаркт миокарда, и цереброваскулярные нарушения нечасто наблюдали в процессе клинических исследований пеметрекседу, обычно при назначении комбинации пеметрекседу с другими цитотоксическими агентами. Большинство пациентов, в которых такие случаи были зарегистрированы, имели предыдущие кардиоваскулярные факторы риска.

Большинство онкобольных пациентов имеют иммунодепрессивный статус, потому совместимое применение ослабленных вакцин не рекомендовано.

Пеметрексед может повлечь генетические нарушения. Половой зрелым мужчинам не рекомендуется планировать отцовство в течение лечения пеметрекседом и в течение

6 месяцы после терапии. Рекомендуется использовать средства контрацепции или воздержаться от половых контактов. Принимая во внимание свойство пеметрекседу вызывать необоротное бесплодие, мужчинам рекомендуется принять меры относительно хранения спермы перед началом лечения.

Женщины, которые могут забеременеть, должны использовать эффективные средства контрацепции в течение лечения пеметрекседом.

Сообщали о случаях "радиационной памяти" у пациентов, которые получали лечение в предыдущие недели или годы.

Лекарственное средство содержит приблизительно 11 мг и 54 мг натрия на флакон по 100 мг и по 500 мг соответственно, что нужно учитывать пациентам, которые находятся на диете с контролируемым содержимым натрия.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Контрацепция.

Женщинам репродуктивного возраста следует применять эффективные средства контрацепции в течение лечения пеметрекседом. Пеметрексед может повлечь генетические нарушения.

Беременность.

Нет данных относительно применения пеметрекседу беременным, но, как и другие антиметаболиты, пеметрексед может вызывать серьезные врожденные дефекты при применении в период беременности. Исследования на животных выявили репродуктивную токсичность. Не следует применять пеметрексед в период беременности, кроме случаев неотложной потребности и после тщательной оценки пользы для беременной и риска для плода.

Период кормления груддю.

Неизвестно, или проникает пеметрексед в грудное молоко. Не исключенное появление побочных реакций у младенцев, которые находятся на грудном кормлении. Поэтому следует прекратить кормление груддю на протяжении лечения пеметрекседом.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Никакие исследования относительно влияния препарата на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами не проводились. Однако сообщалось, что пеметрексед может вызывать усталость, потому пациентам следует быть внимательными во время управления автомобилем или другими механизмами.

Способ применения и дозы

Препарат следует применять под надзором квалифицированного врача с опытом лечения противоопухолевыми препаратами.

Применение комбинации из цисплатином.

Рекомендованная доза лекарственного средства Пеметрексед Аккорд представляет 500 мг/м2 площади поверхности тела(ППТ) в виде внутривенной инфузии, которая вводится в течение 10 минут в первый день каждого 21-дневного цикла. Рекомендованная доза цисплатину представляет 75 мг/м2 ППТ в виде инфузии, которая вводится в течение 2 часов, приблизительно через 30 минуты по завершению инфузии пеметрекседу в первый день каждого 21-дневного цикла. Пациент должен получать адекватную протиблювальну терапию. Надлежащую гидратацию пациента следует проводить к или/и после введения цисплатину.

Применение как монотерапии.

Для лечения немелкоклеточного рака легких(НДРЛ) потом предварительно проведенной химиотерапии рекомендованная доза лекарственного средства Пеметрексед Аккорд представляет 500 мг/м2 ППТ в виде внутривенной инфузии, которая вводится в течение 10 минут в первый день каждого 21-дневного цикла.

Режим премедикации

С целью снижения частоты и тяжести реакций со стороны кожи следует применять кортикостероиды за день до назначения пеметрекседу, в день его назначения и в день после его введения. Доза кортикостероиду должна быть эквивалентная 4 мг дексаметазона перорально 2 разы на сутки.

Для уменьшения токсичности пациентам, которые получают лечение пеметрекседом, необходимо назначить препараты фоллиевой кислоты или мультивитамины, которые содержат фоллиевую кислоту

( 350 - 1000 мкг), ежедневно. В течение семидневного периода перед первой дозой пеметрекседу следует принять не менее 5 суточных доз фоллиевой кислоты, прием фоллиевой кислоты следует продолжать в течение всего курса терапии и в течение 21 дня после введения последней дозы пеметрекседу. Пациентам также следует применять витамин В12 внутримышечно 1 раз в сутки в течение недели перед первой дозой пеметрекседу и 1 раз через каждые 3 циклы после этого. Следующие инъекции витамина В12 можно проводить в день введения пеметрекседу.

Мониторинг.

У пациентов, которые получают пеметрексед, перед каждым введением следует проверять показатели общего анализа крови, включая дифференцированные значения лейкоцитов(WCC) и тромбоцитов. Перед каждым проведением химиотерапии следует проводить биохимический анализ крови для оценки функции печенки и почек. Абсолютное количество нейтрофилов(ANC) должно представлять ³ 1,5х109/л, а тромбоцитов - ³ 100х109/л перед проведением любого цикла химиотерапии.

Клиренс креатинина должен представлять ≥ 45 мл/мин.

Уровень общего билирубина должен не более чем в 1,5 раза превышать норму. Уровень щелочной фосфатазы(АР), АлАт и АсАт не должен превышать норму больше чем в 3 разы. Приемлемым считается превышение уровней ферментов АР, АлАт и АсАт до 5 раз сверх нормы при условии наличия опухоли печенки.

Модификация дозы.

Модификация дозы перед началом следующего цикла должна основываться на наименьших значениях гематологических показателей или на максимальной негематологической токсичности после предыдущего цикла терапии. Лечение можно прекратить с учетом достаточного времени для возобновления. После возобновления пациенты должны получать терапию в соответствии с рекомендациями, приведенными в таблицах 1 - 3, чтобы отвечают применению Пеметрексед Аккорд как монотерапии или в комбинации из цисплатином.

Таблица 1

Модификация дозы Пеметрексед Аккорд(комбинированная терапия или монотерапия) и цисплатину.

Гематологическая токсичность

а Критерии по версии общих критериев токсичности Национального института рака, США(СТС v2.0; NCI 1998), отвечают определению кровотечения ³ CTC II- степени.

В случае возникновения у пациента признаков негематологической токсичности(за исключением нейротоксичности) ³ Ⅲ степени введения препарата Пеметрексед Аккорд следует прекратить к достижению низших значений или таким значениям, которые бы отвечали выходным перед началом терапии у этого пациента. Продолжать терапию следует в соответствии с рекомендациями, изложенных в таблице 2.

Таблица 2

Модификация дозы Пеметрексед Аккорд(комбинированная терапия или монотерапия) и цисплатину.

Негематологическая токсичность a, b

a Критерии по версии общих критериев токсичности Национального института рака, США(СТС v2.0; NCI 1998).

b Кроме нейротоксичности.

Рекомендованная модификация дозы Пеметрексед Аккорд и цисплатину в случае нейротоксичности приведена в таблице 3. При нейротоксичности Ⅲ или Ⅳ степени терапию следует прекратить.

Таблица 3

Модификация дозы Пеметрексед Аккорд(комбинированная терапия или монотерапия) и цисплатину.

Нейротоксичность

a Критерии по версии общих критериев токсичности Национального Института Рака, США(СТС v2.0; NCI 1998).

Терапию Пеметрексед Аккорд следует прекратить, если у пациента наблюдается любая гематологическая или негематологическая токсичность Ⅲ или Ⅳ степени после снижения 2 доз, или немедленно прекратить, если наблюдается нейротоксичность Ⅲ или Ⅳ степени.

Пациенты пожилого возраста. В процессе клинических исследований не было никаких свидетельств о том, что пациенты в возрасте от 65 лет имеют высший риск развития побочных эффектов, чем пациенты в возрасте до 65 лет. Отсутствующая необходимость в снижении доз, кроме рекомендованных для всех пациентов.

Пациенты с почечной недостаточностью(при использовании стандартной формулы Кокрофта-Гольта или скорости клубочковой фильтрации(ШКФ), определенной методом плазменного клиренса Tc99m, - DPTA). Пеметрексед преимущественно выводится почками в неизмененном виде. В процессе клинических исследований не было необходимости корректировать дозы для пациентов с клиренсом креатинина ≥ 45 мл/хв, кроме рекомендованных для всех пациентов. Количество пациентов с клиренсом креатинина ˂ 45 мл/хв была недостаточной для рекомендаций относительно дозирования отдельно для этой группы пациентов. Таким образом, применение пеметрекседу пациентам, в которых клиренс креатинина <45 мл/хв, не рекомендуется.

Пациенты с печеночной недостаточностью. Не установлена связка между уровнями АсАт, АлАт, общего билирубина и фармакокинетикой пеметрекседу. Однако влияние препарата у пациентов с нарушениями функции печенки, такими как повышение уровня билирубина в > 1,5 раза от(ВМН) или аминотрансфераз в > 3 разы от ВМН(отсутствующие метастазы в печенке), или в > 5 разы от ВМН(наличие метастаз в печенке), отдельно не изучали.

Метод применения.

Предостережение относительно приготовления и применения лекарственного средства Пеметрексед Аккорд изложенные в разделе "Особенные меры безопасности". Пеметрексед Аккорд следует вводить в виде внутривенной инфузии в течение 10 минут в первый день каждого 21-дневного цикла. Рекомендации из растворения и разведения препарата Пеметрексед Аккорд нижеприведены.

Рекомендации относительно применения

1. Следует использовать соответствующую асептическую технику во время растворения и дальнейшего разведения пеметрекседу для внутривенной инфузии.

2. Рассчитать дозу и необходимое количество флаконов Пеметрексед Аккорд. Один флакон содержит излишек пеметрекседу для обеспечения получения дозы, отмеченной на маркировке.

3. Растворить содержимое 100 мг флакона с помощью 4,2 мл 0,9 % раствора натрия хлорида для инъекций(без консервантов) для получения раствора, который содержит 25 мг/мл пеметрекседу.

Растворить содержимое 500 мг флакона с помощью 20 мл 0,9 % раствора натрия хлорида для инъекций(без консервантов) для получения раствора, который содержит 25 мг/мл пеметрекседу. Осторожно стряхивать флакон к полному растворению лиофилизата. Полученный раствор должен быть прозрачный, от бесцветного к желтому или зелено-желтому цвету без посторонних включений. рН полученного раствора представляет 6,6-7,8. НЕОБХОДИМОЕ ДАЛЬНЕЙШЕЕ РАЗВЕДЕНИЕ.

4. Необходимый объем полученного раствора пеметрекседу дальше нужно развести до 100 мл с помощью 0,9 % раствора натрия хлорида(без консервантов) и вводить в виде внутривенной инфузии в течение 10 минут.

5. Раствор пеметрекседу для инфузий, приготовленный, как описано выше, совместимый с инфузионными пакетами и наборами для введения инфузий из поливинилхлорида и полиолефина.

6. Препараты для внутривенного введения следует проверять визуально для выявления твердых частиц и обесцвечения перед введением. В случае наличия посторонних частей раствор нельзя применять.

7. Раствор пеметрекседу предназначен для индивидуального использования. Неиспользованное лекарственное средство или отходы следует уничтожить в соответствии с действующим законодательством.

Деть.

Отсутствующие релевантные данные относительно применения препарата Пеметрексед Аккорд в педиатрической практике для лечения злокачественной мезотелиомы плевры и немелкоклеточного рака легких.

Передозировка

Симптомы. Сообщали о таких симптомах: нейтропения, анемия, тромбоцитопения, мукозит, сенсорная полинейропатия и высыпание. Предсказуемые осложнения при передозировке включают подавление функции костного мозга, который проявляется как нейтропения, тромбоцитопения и анемия. Кроме того, возможны инфекция как с лихорадкой, так и без нее, диарея та/або мукозит.

Лечение. Если есть подозрение на передозировку, необходимо контролировать состояние пациента, проводить соответствующие анализы крови, в случае необходимости назначать симптоматическую терапию. Следует рассмотреть возможность применения кальция фолинату/фоллиевой кислоты.

Побочные реакции

Побочные реакции при применении пеметрекседу, как монотерапии, так и при комбинированном приложении, о которых чаще всего сообщали: супрессия костного мозга, который проявляется в виде анемии, нейтропении, лейкопении и тромбоцитопении, а также желудочно-кишечная токсичность, которая проявляется как анорексия, тошнота, блюет, диарея, запор, фарингит, мукозит и стоматит. Другие побочные реакции включают почечную токсичность, повышение уровня аминотрансфераз, аллопецию, слабость, дегидратацию, высыпание, инфекцию/сепсис, нейропатию. Редко сообщали о синдроме Стівенса - Джонсоне и токсичный эпидермальный некролиз.

Побочные реакции предоставлены в порядке уменьшения серьезности, с частотой: очень часто(≥ 1/10), часто( от ≥1/100 к <1/10), нечасто(от ≥1/1000 к <1/100), редко (от ≥1/10000 к
< 1/1000), очень редко(<1/10000), частота неизвестна(невозможно оценить из имеющихся данных).

Ниже приведены побочные эффекты, которые наблюдались у пациентов с мезотелиомой, которые получали цисплатин из пеметрекседом или монотерапию цисплатином.

Все пациенты получали фоллиевую кислоту и витамин В12 в полном объеме.

Со стороны кровеносной и лимфатической систем.

Очень часто: нейтропения/гранулоцитопения, лейкоцитопения, снижение уровня гемоглобина, снижения уровня тромбоцитов.

Со стороны метаболизма и питания.

Часто: обезвоживание.

Со стороны нервной системы.

Очень часто: сенсорная нейропатия.

Часто: нарушение вкусовых ощущений.

Со стороны органов зрения.

Часто: конъюнктивит.

Со стороны пищеварительной системы.

Очень часто: диарея, блюет, стоматит/фарингит, тошнота, анорексия, запор.

Часто: диспепсия.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки.

Очень часто: высыпание, аллопеция.

Со стороны почек.

Очень часто: повышение уровня креатинина, снижения клиренса креатиніну*.

Общие расстройства.

Очень часто: усталость.

Клинически значимая CTC- токсичность включает почечную недостаточность, инфекцию, лихорадку, фебрильну нейтропению, повышение уровней АсАт, АлАт и гамма-глутамилтрансферази(ГГТ), крапивницу и боль в груди, аритмию и двигательную нейропатию.

Ниже приведены побочные эффекты, которые наблюдались у пациентов с местно распространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легких, которые получали монотерапию пеметрекседом с применением фоллиевой кислоты и витамина В12 или монотерапию доцетакселом.

Все пациенты получали предыдущую химиотерапию.

Со стороны кровеносной и лимфатической систем.

Очень часто: нейтропения/гранулоцитопения, лейкоцитопения, снижение уровня гемоглобина.

Часто: снижение уровня тромбоцитов.

Со стороны пищеварительной системы.

Очень часто: тошнота, анорексия, блюет, стоматит/фарингит, диарея.

Часто: запор.

Со стороны гепатобилиарной системы.

Часто: повышение уровня АлАт, повышения уровня АсАт.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки.

Очень часто: высыпание/десквамация.

Часто: зуд, аллопеция.

Общие расстройства.

Очень часто: усталость.

Часто: лихорадка.

Клинически значимая CTC- токсичность, которая наблюдалась у пациентов, включает инфекцию без нейтропении, фебрильну нейтропению, аллергические реакции/гиперчувствительность, повышение уровня креатинина, двигательную нейропатию, сенсорную нейропатию, мультиформну эритему, боль в животе, наджелудочковые аритмии.

Ниже приведены побочные эффекты, которые наблюдались у пациентов с местно распространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легких, которые получали пеметрексед и цисплатин или цисплатин и гемцитабин.

Все пациенты получали фоллиевую кислоту и витамин В12 в полном объеме.

Со стороны кровеносной и лимфатической систем.

Очень часто: снижение уровня гемоглобина, нейтропения/гранулоцитопения, лейкоцитопения, снижение уровня тромбоцитов.

Со стороны нервной системы.

Часто: сенсорная нейропатия, нарушение вкусовых ощущений.

Со стороны пищеварительной системы.

Очень часто: тошнота, блюет, анорексия, запор, стоматит/фарингит, диарея без колостомы.

Часто: диспепсия/изжога.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки.

Очень часто: аллопеция.

Часто: высыпание/десквамация.

Почечные расстройства.

Очень часто: повышение креатинина.

Общие расстройства.

Очень часто: усталость.

Клинически значимая токсичность, которая наблюдалась у пациентов, включает повышение уровня АсАт, повышение АлАт, инфекцию, фебрильну нейтропению, почечную недостаточность, лихорадку, дегидратацию, конъюнктивит, снижение клиренса креатинина, повышения уровней ГГТ, загрудинную боль, аритмию, двигательную нейропатию.

Ниже приведены побочные эффекты, которые наблюдались у пациентов, отобранных для терапии исключительно пеметрекседом, а также пациентов, отобранных для получения терапии плацебо. У всех пациентов был диагностирован немелкоклеточный рак легких IIIB или IV степени, им предварительно применялась химиотерапия препаратами платины. Пациенты получали фоллиевую кислоту и витамин В12 в полном объеме.

Со стороны кровеносной и лимфатической систем.

Очень часто: снижение уровня гемоглобина.

Часто: лейкоцитопения, нейтропения.

Со стороны нервной системы.

Часто: сенсорная нейропатия.

Со стороны пищеварительной системы.

Очень часто: тошнота, анорексия.

Часто: блюет, стоматит/мукозит.

Гепатобіліарні расстройства.

Часто: повышение уровня АлАт, повышения уровня АсАт.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки.

Часто: высыпание/десквамация.

Общие расстройства.

Очень часто: усталость.

Часто: боль, отеки.

Со стороны почек.

Часто: почечные расстройства**.

** Обобщенный срок, который включает повышение уровня креатинина в крови/сыворотке, снижение уровня клубочковой фильтрации, почечную недостаточность, другие явления со стороны почек и мочеполовой системы

Клинически значимая токсичность, которая наблюдалась у пациентов, включает фебрильну нейтропению, инфекцию, снижение количества тромбоцитов, диарею, запор, аллопецию, высыпание/зуд, лихорадку(без нейтропении), заболевание глаз(включая конъюнктивит), повышенное слезотечение, головокружение, двигательную нейропатию, аллергические реакции/гиперчувствительность, мультиформну эритему, наджелудочковую аритмию и легочную эмболию.

Сообщали о серьезных кардиоваскулярных и цереброваскулярных осложнениях, включая инфаркт миокарда, стенокардию, нарушение мозгового кровообращения и транзиторную ишемическую атаку, обычно в случаях комбинации пеметрекседу с другими цитотоксическими агентами. Большинство пациентов, в которых были зарегистрированы такие случаи, имели факторы кардиоваскулярного риска в анамнезе.

Также сообщали о случаях потенциально серьезных гепатитов, панцитопении, колитив(включая кишечные и ректальные кровотечения(иногда летальные), кишечные перфорации, кишечные некрозы и воспаления слепой кишки), интерстициального пневмонита с респираторной недостаточностью, иногда летальной, отеков, эзофагита/радиационного эзофагита, сепсиса(иногда летального).

В течение постмаркетинговых исследований пеметрекседу наблюдались такие побочные реакции:

острая почечная недостаточность(как при монотерапии пеметрекседом, так и при комбинированной терапии с другими химиотерапевтическими агентами), радиационный пневмонит у пациентов, которые получали радиационную терапию к, под время или после лечения пеметрекседом, случаи "радиационной памяти" у пациентов, которые раньше получали радиационную терапию, периферическая ишемия, которая порою приводила к некрозу конечности, буллезные состояния, в т. ч. синдром Стівенса-Джонсона и токсичный эпидермальный некролиз(иногда летальный), гемолитическая анемия, анафилактический шок.

С неизвестной частотой сообщали о развитии экссудативной эритемы, преимущественно нижних конечностей.

Срок пригодности. 3 годы.

Приготовленный раствор. При приготовлении в соответствии с инструкциями возобновлен и инфузионный растворы препарата Пеметрексед Аккорд не содержат противомикробных консервантов. После открытия флакона химическая и физическая стабильность возобновленного и инфузионного растворов пеметрекседу была продемонстрирована в течение 24 часов при температуре охлаждения. С микробиологической точки зрения препарат следует использовать немедленно. Если он не используется сразу после открытия флакона, то ответственность за время и условия дальнейшего хранения перед использованием несет пользователь, и желательно, чтобы он не превышал 24 часы при температуре от 2 до 8 °C.

Условия хранения.

Лекарственное средство не требует специальных условий хранения.

Хранить в недоступном для детей месте.

Приготовленный раствор хранить при температуре 2-8 °C не больше 24 часов.

Несовместимость

Пеметрексед несовместимый с растворителями, которые содержат кальций, например, с раствором Рінгера. Исследования относительно несовместимости пеметрекседу отсутствуют, потому его нельзя смешивать с любым другим препаратом.

Упаковка. Порошок для концентрата для раствора для инфузий в стеклянном флаконе; по 1 флакону в пачке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель.

Аккорд Хелскеа Лімітед.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

Первый этаж, Сейдж Хаус, 319 Піннер Роуд, Херроу, НА1 4HF, Великая Британия.