Капецибекс 150

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

КАПЕЦИБЕКС 150

(CAPECIBEX 150)

Состав

действующее вещество: капецитабин;

1 таблетка содержит 150 мг капецитабину;

вспомогательные вещества: лактоза безводна, целлюлоза микрокристаллическая, натрию кроскармелоза, гипромелоза, магнию стеарат;

пленочная оболочка: гипромелоза, тальк, титану диоксид(Е 171), железа оксид желт(Е 172), железа оксид красен(Е 172).

Врачебная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки вытянутой формы, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой, светло-розового цвета, с гравировкой "150" на одной стороне и уровне на другой стороне.

Фармакотерапевтична группа. Антинеопластические средства. Антиметаболиты.

Код ATХ. L01B C06.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика. Капецитабін - производное фторпиримидину карбамату, оральный цитостатик, который активируется в ткани опухоли и делает на нее селективное цитотоксическое действие. Сам капецитабин не делает цитотоксического действия, однако превращается в цитотоксическое соединение - фторурацил(5-ФУ). Образование 5-ФУ происходит в ткани опухоли под действием опухолевого ангиогенного фактора тимидинфосфорилази, что, таким образом, возводит к минимуму системное влияние 5-ФУ на здоровые ткани организма.

Последовательная ферментная биотрансформация капецитабину в 5-ФУ образует в клетках опухоли его высшие концентрации, чем в окружающих здоровых тканях. После орального приема капецитабину больным раком толстой кишки концентрация 5-ФУ в ткани опухоли более высока, чем в здоровых тканях, в 3,2 разы. Отношение концентраций 5-ФУ в ткани опухоли и плазме - 21,4, отношение его концентрации в здоровых тканях и в плазме - 8,9. Активность тимидинфосфорилази в первичной колоректальной опухоли в 4 разы выше, чем в окружающих здоровых тканях.

В опухолевых клетках у больных раком молочной железы, желудка, толстой кишки, шейки матки и яичников содержится больше тимидинфосфорилази, что способна превращать 5 '- ДФУР(5 '- дезокси-5-фторуридин) в 5-ФУ, чем в соответствующих здоровых тканях. Как внутреннему жиру, так и опухолевые клетки метаболизують 5-ФУ в 5-фтор-2-дезоксиуридину монофосфат(ФдУМФ) и 5-фторуридину трифосфат(ФУТФ). Эти метаболити повреждают клетки путем двух разных механизмов. Во-первых, ФдУМФ и фолатний кофактор N5" 10-метилентетрагидрофолат связываются из тимидилатсинтазой(ТС) с образованием ковалентный связанного третичного комплекса. Эта связь подавляет образование тимидилату из урацилу. Тимідилат является необходимым предшественником тимидина трифосфату, который, в свою очередь, очень важный для синтеза ДНК, потому что недостаточность этого вещества может привести к притеснению клеточного разделения.
Во-вторых, в процессе синтеза РНК транскрипцийни ферменты ядра могут ошибочно включить у нее ФУТФ вместо уридина трифосфату(УТФ). Эта метаболическая ошибка нарушает процессинг РНК и синтез белка.

Фармакокинетика.

Фармакокинетика капецитабину была определена в диапазоне доз 502-3514 мг/м2/сутки. Параметры капецитабину, 5 '- дезокси-5-фторцитидину(5 '- ДФЦТ) и 5 '- дезокси-5-фторуридину(5 '- ДФУР) на день 1 и 14 были подобными. На день 14, AUC 5-ФУ была на 30-35 % выше. Снижение дозы капецитабину приводило к снижению экспозиции 5-ФУ больше, чем пропорционально дозе, в результате нелинейной фармакокинетики активного метаболиту.

Всасывание

После орального приема капецитабин быстро и полностью всасывается, после чего проходит его биотрансформация в метаболити 5 '- дезокси-5-фторцитидин(5 '- ДФЦТ) и
5 '- ДФУР. Прием еды уменьшает скорость всасывания капецитабину, однако не имеет значительного влияния на величину площади под кривой "концентрация-время"(АUС) 5 '- ДФУР и следующего метаболиту 5-ФУ. При назначении препарата после приема еды в дозе 1250 мг/м2 на 14-й день максимальные концентрации Сmax капецитабину, 5 '- ДФЦР, 5 '- ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ представляли соответственно 4,47, 3,05, 12,1, 0,95 и 5,46 мкг/мл. Время достижения максимальной концентрации Тмах равняется 1,50, 2,00, 2,00, 2,00 и 3,34 год, а АUС - 7,75, 7,24, 24,6, 2,03 и
36,3 мкг х год/мл соответственно.

Распределение

Исследование плазмы человека in vitro продемонстрировали, что для капецитабину, 5 '- ДФЦТ
5 '- ДФУР и 5-ФУ связь с белками(главным образом с альбумином) представляет соответственно
54 %, 10 %, 62 % и 10 %.

Метаболизм

Капецитабін метаболизуеться в печенке под действием карбоксилестерази к метаболиту 5 '- ДФЦТ, который потом трансформируется в 5 '- ДФУР под действием цитидиндезаминази, что находится, в основном, в печенке и опухолевых тканях. Дальнейшая каталитическая активация 5 '- ДФУР происходит за счет тимидинфосфорилази. Ферменты, привлеченные в каталитическую активацию, находятся как в опухолевых тканях, так и в нормальных тканях, но обычно на низшем уровне. Дальнейшая ферментная биотрасформация капецитабину к 5-ФУ приводит к высшим концентрациям в опухолевых тканях. В случае колоректальных опухолей значительная часть 5-ФУ локализуется в стромальних клетках опухоли. После перорального приложения капецитабину пациентами с колоректальным раком отношения концентрации 5-ФУ в колоректальных опухолях к концентрации в прилегающих тканях представляла 3,2(диапазон от 0,9 до 8,0). Отношение концентрации 5-ФУ в опухоли к концентрации в плазме крови представляло 21,4(диапазон от 3,9 до 59,9, N=3D8), в то время как отношение концентрации в здоровых тканях к концентрации в плазме крови представляло 8,9(диапазон от 3,0 до 25,8, N=3D8). При измерении, активность тимидинфосфорилази была в 4 разы более высокая в первичной колоректальной опухоли сравнительно с прилегающими нормальными тканями. По данным имуногистохимичних исследований большая часть тимидинфосфорилази локализуется в стромальних клетках опухоли.

Потом 5-ФУ катаболизируется дигидропиримидиндегидрогеназой(ДПД) с образованием менее токсичного дигидро-5-фторурацилу(ФУН2). Дигідропіримідиназа расщепляет пиримидинове кольцо с образованием 5-фторуреидопропионовой кислоты(ФУПК). Конечной реакцией является расщепление β-уреидопропионазой ФУПК к α-фтор-β-аланину(ФБАЛ), что оказывается в моче. Активность дигидропиримидиндегидрогенази ограничивает скорость реакции. Дефицит ДПД может привести к росту токсичности капецитабину.

Выведение: Период полувыведения(Т1/2) капецитабину, 5 '- ДФЦР, 5 '- ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ представляет соответственно 0,85, 1,11, 0,66, 0,76 и 3,23 часы. Фармакокинетика капецитабину изучалась для диапазона доз 502-3514 мг/м2/день. Фармакокінетичні параметры капецитабину, 5 '- ДФЦТ и 5 '- ДФУР на 1-й и 14-й день одинаковые. АUС 5-ФУ увеличивается до 14-го дня на
30-35 % и больше не повышается(22-й день). В диапазоне терапевтических доз фармакокинетични параметры капецитабину и его метаболитив, за исключением 5-ФУ, имеют дозозависимый характер.

После орального приема метаболити капецитабину в основном выводятся с мочой. Экскреция с мочой - 95,5 %, с калом - 2,6 %. Основным метаболитом у мочи есть ФБАЛ, который представляет 57 % от принятой дозы. Приблизительно 3 % принятой дозы выводится с мочой в неизмененном состоянии.

Комбинированная терапия

В ходе исследований фармакокинетики не было выявлено влиянию Капецибексу 150 на фармакокинетику доцетакселу и паклитакселу(Сmах и АUС) и влиянию доцетакселу и паклитакселу на фармакокинетику Капецибексу 150 и 5 '- ДФУР(наиболее важного метаболиту капецитабину).

Фармакокинетика в особенных клинических группах.

Популяционный фармакокинетичний анализ был выполнен после лечения капецитабином в дозе 1250 мг/м2 дважды на сутки 505 пациенты с колоректальным раком. Пол, наличие или отсутствие метастазов в печенку к началу лечения, индекс общего положения пациента за Карновськи, концентрация общего билирубина, сывороточного альбумина, активности АЛТ и ACT не имели достоверного влияния на фармакокинетику 5Г-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ.

Больные с метастатическим поражением печенки. Согласно данных фармакокинетичних исследований у больных с легкой и умеренной степенью нарушения функции печенки, обусловленной метастазами, биодоступность капецитабину и экспозиция 5-ФУ могут повышаться сравнительно с пациентами без нарушений функции печенки. Даны из фармакокинетики у больных с тяжелым нарушением функции печенки отсутствуют.

Больные с нарушением функции почек. При разной степени(от легкого к тяжелому) почечной недостаточности у онкобольных фармакокинетика неизмененного препарата и 5-ФУ не зависит от клиренса креатинина(КК). КК влияет на величину AUC 5 '- ДФУР(увеличение AUC на 35 % - при снижении КК на 50 %) и ФБАЛ(увеличение AUC на 114 % при снижении КК на 50 %).
ФБАЛ - метаболит, что не имеет антипролиферативной активности.

Пожилой возраст. Базируясь на данных популяционного фармакокинетичного анализа, который включал пациентов широкого векового диапазона(27-86 годы), из которых 234 пациенты(46 %) были возрастом 65 годы и старше, возраст не влияет на фармакокинетику 5 '- ДФУР и 5-ФУ. AUC ФБАЛ увеличивается с возрастом(увеличение возраста на 20 % сопровождалось увеличением AUC ФБАЛ на 15 %), что, вероятно, предопределенно изменением функции почек.

Этнические факторы. После перорального приложения 825 мг/м2 капецитабину дважды на сутки в течение 14 дней у пациентов японской национальности(N=3D18) Cmax капецитабину была ниже на 36 %, а AUC - на 24 % сравнительно с пациентами европеоидной расы(N=3D22). Пациенты японской национальности также имели на 25 % низшую Cmax и на 34 % низшую AUC ФБАЛ сравнительно с пациентами европеоидной расы. Клиническая значимость этой разницы неизвестна. Не наблюдается существенной разницы в экспозиции других метаболитив (5 '- ДФЦТ, 5 '- ДФУР и
5-ФУ).

Клинические характеристики

Показание

Рак молочной железы :

- местный распространен или метастазирующий рак молочной железы, в сочетании с доцетакселом после неэффективной химиотерапии, которая включает препараты антрациклинового ряда;

- местный распространен или метастазирующий рак молочной железы, после неэффективной химиотерапии, которая включает таксани и препараты антрациклинового ряда, или при наличии противопоказания к терапии антрациклинами.

Рак ободовой кишки, колоректальный рак :

- рак ободовой кишки, в адъювантной терапии после хирургического лечения раку ІІІ стадии(стадия С за Дьюком);

- препарат первого ряда для лечения колоректального рака с метастазами.

Рак пищевода и желудка :

препарат первого ряда для лечения распространенного рака пищевода и желудка, в комбинации с препаратами на основе платины.

Противопоказание. Тяжелые, в том числе неожиданные реакции на лечение фторпиримидином. Гиперчувствительность к капецитабину или к любому компоненту препарата, или фторурацилу. У пациентов с известным полным отсутствием активности дигидропиримидиндегидрогенази. Беременность и кормление груддю. Тяжелая лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения. Тяжелые нарушения функции печенки. Тяжелая почечная недостаточность(клиренс креатинина < 30 мл/хв). Одновременный прием соривудину или его структурных аналогов типа бривудину. Противопоказание для применения любого лекарственного средства, что применяют в комбинации.

Особенные меры безопасности.

Утилизация неиспользованного препарата и препарата с просроченным сроком пригодности : поступление препарата во внешнюю среду необходимо возвести к минимуму. Препарат не следует выбрасывать в сточные воды и бытовые отходы. Для утилизации необходимо использовать так называемую "систему сбора отходов" при наличии такой.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Антикоагулянты кумаринового ряда. Капецитабін усиливает эффекты непрямых антикоагулянтов(варфарин и фенпрокумон), что может привести к нарушению показателей свертывания и возникновения кровотечений через несколько дней или месяцев от начала терапии капецитабином, и в отдельных случаях - в течение одного месяца после окончания лечения капецитабином. В ходе клинического исследования после одноразового введения S- варфарину в дозе 20 мг лечения капецитабином приводило к увеличению АUС варфарину на 57 % и МНВ на 91 %. Поскольку метаболизм R- варфарину не нарушался, указанное свидетельствует, что капецитабин подавляет изофермент 2С9 и не влияет на изоферменты 1А2 и 3А4. У больных, которые одновременно принимают капецитабин и оральные антикоагулянты - производные кумарина, необходимо проводить детальный мониторинг показателей свертывания крови(МНВ или протромбиновий время) и подбирать дозу антикоагулянта.

Субстраты цитохрома Р450 2С9. Исследование относительно взаимодействия капецитабину и других препаратов, что метаболизуються изоферментом 2С9 системы цитохрома Р450, не проводились. Необходимо с осторожностью назначать капецитабин с этими препаратами.

Фенитоин. При одновременном применении капецитабину и фенитоину наблюдались отдельные случаи повышения концентрации фенитоину в плазме крови, что сопровождались возникновением симптомов интоксикации фенитоином. У больных, которые принимают капецитабин одновременно с фенитоином, рекомендуется регулярно контролировать концентрацию фенитоину в плазме. Исследование относительно взаимодействия капецитабину и фенитоину не проводились, однако допускается, что в его основе лежит притеснение изоферменту СYР2С9 под воздействием капецитабину.

Лейковорин(фолинова кислота). Лейковорин существенно не влияет на фармакокинетику капецитабину и его метаболитив. Однако лейковорин влияет на фармакодинамику Капецибексу 150, что может привести к увеличению токсичности капецитабину : максимальная переносимая доза Капецибексу 150 в режиме монотерапии при прерывистой схеме дозирования представляет 3000 мг/м2 на сутки, а при комбинированном приложении из лейковорином(30 мг оральный дважды на день) - лишь 2000 мг/м2 на сутки.

Соривудин и его аналоги. Описано клинически значимое взаимодействие между соривудином и 5-ФУ в результате притеснения дигидропиримидиндегидрогенази соривудином. Такое взаимодействие потенциально может привести к летальному усилению токсичности фторпиримидинив. Поэтому Капецибекс 150 нельзя одновременно применять из соривудином или его структурными аналогами наподобие бривудину(см. раздел "Противопоказания"). Период между началом лечения Капецибексом 150 и окончанием лечения соривудином или его структурными аналогами должен представлять по меньшей мере 4 недели.

Антациды. Влияние антацидов, которые содержат алюминию и магнию гидроксид, на фармакокинетику капецитабину изучался у пациентов с опухолями. Антациды, которые содержат алюминию и магнию гидроксид(Маалокс), незначительно повышают концентрации капецитабину и одного метаболиту(5 '- ДФЦР) в плазме; на три основных метаболити(5 '- ДФУР, 5-ФУ и ФБА) капецитабину они не влияют.

Аллопуринол. Наблюдалось взаимодействие между аллопуринолом и 5-фторурацилом с возможным снижением эффективности 5-фторурацилу. В связи с этим следует избегать одновременного применения капецитабину и аллопуринолу.

Интерферон альфа. Максимальная переносимая доза Капецибексу 150 представляет 2000 мг/м2 на сутки при комбинированном приложении с интерфероном альфа-2а(3 млн МО/м2 на сутки) сравнительно с 3000 мг/м2 на сутки при применении Капецибексу 150 в режиме монотерапии.

Лучевая терапия. Максимальная переносимая доза Капецибексу 150 в режиме монотерапии при прерывистой схеме дозирования представляет 3000 мг/м2 на сутки, при комбинированном приложении с лучевой терапией рака прямой кишки - 2000 мг/м2 на сутки при непрерывном курсе лучевой терапии или ежедневном 6-недельном курсе лучевой терапии в период с понедельника по пятницу.

Оксаліплатин. При комбинированном применении капецитабину и оксалиплатину из или без бевацизумабу не отмечено клинически значимой разницы в экспозиции капецитабину или его метаболитив, свободной платины и суммарной платины.

Бевацизумаб. Не отмечено клинически значимого действия бевацизумабу на фармакокинетични параметры капецитабину и его метаболитив.

Взаимодействие лекарственное средство - еда. Во время клинических исследований пациенты были проинструктированы о приеме капецитабину в течение 30 хв после употребления еды. Поскольку имеются даны относительно безопасности и эффективности базируются на применении капецитабину с едой, рекомендуется принимать капецитабин с едой. Прием Капецибексу 150 с едой приводит к замедлению скорости всасывания капецитабину.

Особенности применения

Терапию капецитабином проводят под пристальным контролем врача. Нельзя проводить лечение Капецибексом 150 в комбинации с другим лекарственным средством, если такой противопоказанный.

Токсичное действие, которое зависит от дозы, : диарея, боль в животе, тошнота, стоматит, ладонно-подошвенный синдром(синонимы: ладонно-подошвенная еритродизестезия или периферическая эритема, вызванная химиотерапией). Большинство нежелательных эффектов оборотно и не нуждаются полной отмены препарата, хотя может возникнуть необходимость в коррекции дозы или временной отмене препарата.

Диарея. Капецитабін может повлечь диарею, иногда тяжелую. Больных с тяжелой диареей следует тщательным образом наблюдать, проводя им регидратацию и возобновление потери электролитов при дегидратации. За показанием как можно раньше рекомендуется назначать стандартные противодиарейные препараты(например лоперамид). Диарея II степени по критериям Национального онкологического института Канады(NCIC СТС, версия 2) определяется как увеличение количества дефекаций до 4-6 раз на сутки или дефекации ночью; диарея III степени - как увеличение количества дефекаций до 7-9 раз на сутки или недержание кала и мальабсорбция; диарея IV степени - как увеличение количества дефекаций ≥ 10/сутки или массивная диарея с примесями крови, или необходимость назначения парентеральных вливаний. При необходимости дозу препарата следует уменьшить(см. раздел "Способ применения и дозы").

Дегидратация. Необходимо предупреждать развитие дегидратации и осуществлять коррекцию дегидратации в случае ее возникновения. Дегидратация может быстро развиться у больных с анорексией, астенией, тошнотой, блюет или диареей. При появлении дегидратации II степени(или выше) лечения Капецибексом 150 необходимо немедленно прекратить и провести коррекцию дегидратации. Возобновление лечения возможно при адекватной коррекции дегидратации и коррекции/контроли причин преципитации(см. раздел "Способ применения и дозы"). Коррекция дозы в случае возникновения преципитуючих побочных явлений проводится в случае необходимости.

Ладонно-подошвенный синдром(синонимы: ладонно-подошвенная еритродизестезия или периферическая эритема, вызванная химиотерапией). Проявлением кожной токсичности является развитие ладонно-подошвенного синдрома І- III степеней токсичности. Время до появления синдрома при монотерапии представляет от 11 до 360 дней, в среднем - 79 дни.

Ладонно-подошвенный синдром И степень не нарушает ежедневной активности больного и проявляется онемением, парестезиями, дизестезиями, поколюванням или покраснением ладоней и/или подошв, дискомфортом.

Ладонно-подошвенный синдром II степени проявляется болезненным покраснением и отеками кисти рук и/или подошв; вызванный этими проявлениями дискомфорт нарушает ежедневную активность больного.

Ладонно-подошвенный синдром III степени определяется как влажная десквамация, образование язв, появление пузырей и острая боль ладоней та/або подошв та/або тяжелый дискомфорт, который не дает возможности пациентам передвигаться.

В случае появления ладонно-подошвенного синдрома II или III степени прием капецитабину следует прекратить к исчезновению симптомов или их уменьшению к И степени; при следующем появлении синдрома III степени дозу капецитабину нужно уменьшить(см. раздел "Способ применения и дозы"). Больным, которые одновременно получают Капецибекс 150 и цисплатин, применение витамина В6(пиридоксин) с целью симптоматического или вторичного профилактического лечения ладонно-подошвенного синдрома не рекомендуется, поскольку это может привести к снижению эффективности цисплатину.

Кардиотоксичность. Спектр кардиотоксичности при лечении капецитабином аналогичен такому при применении других фторпиримидинив и включает инфаркт миокарда, стенокардию, аритмии, кардиогенный шок, внезапную смерть, остановку сердца, сердечную недостаточность и изменения ЭКГ. Эти побочные эффекты чаще характерны для пациентов с ишемической болезнью сердца. При применении капецитабину сообщалось о случаях сердечных аритмий, стенокардии, инфаркта миокарда, сердечной недостаточности, кардиомиопатии. При назначении Капецибексу 150 пациентам с клинически значимым заболеванием сердца, аритмиями и стенокардией необходимо обнаруживать осторожность.

Гипо- или гиперкальциемия. Во время лечения капецитабином сообщалось о гипо- или гиперкальциемию.

Заболевание центральной или периферической нервной системы. При назначении Капецибексу 150 пациентам с заболеванием центральной или периферической нервной системы, например метастазами в головной мозг или невропатией, необходимо обнаруживать осторожность.

Сахарный диабет или нарушение уровня электролитов. При назначении Капецибексу 150 пациентам с сахарным диабетом или нарушением уровня электролитов необходимо обнаруживать осторожность, поскольку применение капецитабину может приводить к ухудшению их хода.

Антикоагулянты - производные кумарина. В ходе исследования взаимодействия наблюдалось существенное увеличение средней величины площади под кривой "концентрация-время"(АUС) S- варфарину(на 57 %), что свидетельствует о наличии взаимодействия, достоверно, в результате притеснения капецитабином цитохрома Р450 2С9 изоферменту. Больным, которые одновременно принимают капецитабин и оральные антикоагулянты - производные кумарина, необходимо проводить детальный мониторинг показателей свертывания крови(международное нормализованное соотношение или протромбиновий время) и подбирать дозу антикоагулянту.

Нарушение функции печенки. В связи с отсутствием данных из безопасности и эффективности для больных с нарушением функции печенки применения капецитабину необходимо тщательным образом мониторувати у пациентов с нарушением функции печенки легкой и средней степени тяжести независимо от наличия или отсутствия метастазов в печенку. Если в результате лечения капецитабином наблюдается гипербилирубинемия, которая превышает верхний предел нормы больше чем в 3 разы, или повышается активность печеночных аминотрансфераз(АЛТ, АСТ) больше чем в 2,5 разы сравнительно с верхним пределом нормы, применения капецитабину следует прекратить. Лечение капецитабином можно возобновить при снижении уровня билирубина и активности печеночных трансаминаз ниже указанных пределов.

Нарушение функции почек. Частота возникновения побочных реакций III и IV степени у больных с нарушением функции почек средней степени тяжести(клиренс креатинина - 30-50 мл/хв) повышена сравнительно с такой в общей группе пациентов.

Дефицит дигидропиримидиндегидрогенази(ДПД) : Иногда в результате дефицита активности ДПД наблюдалась неожиданная тяжелая токсичность(например стоматит, диарея, воспаление слизистых оболочек, нейтропения и нейротоксичность), связанная с 5-фторурацилом(5-ФУ).

У пациентов с низкой активностью ДПД или отсутствием активности ДПД, фермента, который участвует в расщеплении фторурацилу, существует повышенный риск возникновения тяжелых, опасных для жизни или летальных побочных реакций, вызванных фторурацилом. Хотя дефицит ДПД невозможно установить точно, известно, что у пациентов с определенными гомозиготными или некоторыми комбинированными гетерозиготными мутациями в генетическом локуси DPYD, которые могут повлечь полное или практически полное отсутствие ферментной активности ДПД(по определению лабораторных анализов), наблюдается наивысший риск опасной для жизни или летальной токсичности, и таких пациентов не следует лечить препаратом Капецибекс 150(см. раздел "Противопоказания"). Для пациентов с полным отсутствием активности ДПД нет дозы с доказанной безопасностью.

Пациентов с частичным дефицитом ДПД(в частности с гетерозиготными мутациями гена DPYD) и если считают, что польза применения препарата Капецибекс 150 преобладает риски(учитывая целесообразность назначения альтернативных режимов химиотерапии не на основе фторпиримидину), следует лечить с чрезвычайной осторожностью и проводить частый мониторинг с коррекцией дозы в зависимости от токсичности. Существует недостаточно данных, чтобы рекомендовать определенную дозу пациентам с частичной активностью ДПД по результатам проведения специфического теста.

У пациентов с нераспознанным дефицитом ДПД, которых лечили капецитабином, могут наблюдаться проявления угрожающей для жизни токсичности, подобные острой передозировке(см. раздел "Передозировки"). В случае острой токсичности ІІ- IV степени лечения следует немедленно отменить. Следует рассмотреть вопрос об окончательной отмене лечения, базируясь на клинической оценке возникновения, длительности и тяжести наблюдаемой токсичности.

Офтальмологические осложнения: состояние пациентов следует тщательным образом контролировать относительно офтальмологических осложнений, таких как кератит или нарушение со стороны роговой оболочки, особенно при наличии нарушений со стороны органов зрения в анамнезе. При клинической необходимости следует начать лечение нарушений зрения.

Тяжелые кожные реакции: лечение капецитабином может повлечь тяжелые кожные реакции, такие как синдром Стівенса-Джонсона и токсичный эпидермальный некролиз. Следует окончательно прекратить применение Капецибекс 150 у пациентов, в которых развились тяжелые кожные реакции в течение применения препарата.

Поскольку препарат содержит лактозу как вспомогательное вещество, пациентам с врожденной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Лаппа, нарушением всасывания глюкозы-галактозы не следует применять Капецибекс 150.

Применение пациентам пожилого возраста.

У больных с метастазирующим колоректальным раком возрастом 60-79 годы, которые получали капецитабин в режиме монотерапии, частота возникновения желудочно-кишечной токсичности была подобной такой в группе пациентов в целом. У больных возрастом свыше 80 лет явления желудочно-кишечной токсичности(диарея, тошнота и блюет) III и IV степеней развивались чаще, чем у молодых пациентов. При применении капецитабину в комбинации с другими лекарственными средствами у больных пожилого возраста(≥ 65 годы) отмечалась большая частота нежелательных эффектов III и IV степеней токсичности, которые привели к отмене лечения, сравнительно с такой у больных младшего возраста. При лечении капецитабином в комбинации из доцетакселом у больных возрастом свыше 60 лет отмечалось увеличение частоты нежелательных эффектов III и IV степеней токсичности, серьезных побочных явлений, связанных с лечением, и ранней отмены лечения в связи с побочными явлениями сравнительно с такой у больных в возрасте до 60 лет.

Больные пожилого возраста с нарушениями функции почек

Больных с нарушением функции почек, которым назначенно капецитабин, необходимо тщательным образом наблюдать. Частота побочных явлений III и IV степени тяжести, связанных с применением 5-ФУ, была выше у больных с умеренной почечной недостаточностью(клиренс креатинина 30-50 мл/хв).

Больные пожилого возраста с нарушениями функции печенки

Больных с нарушением функции печенки, которым назначенно капецитабин, необходимо тщательным образом наблюдать. Влияние нарушения функции печенки, не предопределенного метастазами в печенку или тяжелым нарушением функции почек, на распределение капецитабину неизвестен.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Капецитабін следует считать потенциальным тератогеном для человека. Применение капецитабину беременным не изучалось, однако, базируясь на фармакологических и токсикологических свойствах капецитабину, можно допустить, что применение капецитабину беременным может быть вредным для плода. Во время исследований репродуктивной токсичности у животных капецитабин вызывал ембриолетальнисть и тератогенность, которые являются ожидаемыми эффектами производных фторпиримидину. В период беременности применять капецитабин не следует. Если капецитабин назначают в период беременности или беременность наступает у пациентки, которая уже принимает этот препарат, ее следует предупредить о возможной опасности для плода. Женщинам репродуктивного возраста необходимо рекомендовать избегать беременностей во время лечения капецитабином.

Неизвестно, или проникает капецитабин в грудное молоко. В грудном молоке лактуючих животных были выявлены значительные количества метаболитив капецитабину. Поэтому при лечении капецитабином не рекомендуется кормить груддю.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Препарат имеет незначительное или умеренное влияние на способность руководить транспортными средствами и работать со сложными механизмами. Капецибекс 150 может повлечь головокружение, слабость и тошноту.

Способ применения и дозы

Препарат Капецибекс 150 может назначать лишь квалифицированный врач, который имеет опыт применения антинеопластических лекарственных средств. Для всех пациентов рекомендованный тщательный мониторинг в течение первого цикла лечения.

Лечение следует отменить при прогрессе заболевания или развития неприемлемой токсичности.

Стандартное дозирование

Препарат принимают оральный, не позже чем через 30 минуты после употребления еды, запивая водой.

Монотерапия

Рак ободовой кишки, колоректальный рак и рак молочной железы : рекомендованная суточная доза Капецибексу 150 представляет 2500 мг/м2 поверхности тела и применяется в виде трехнедельных циклов: принимают ежедневно в течение 2 недель, после чего делают недельный перерыв. Суммарную суточную дозу Капецибексу 150 распределяют на два приема(по 1250 мг/м2 поверхности тела утром и вечером). Рекомендованная общая длительность адъювантной терапии у пациентов с раком ободовой кишки ІІІ стадии представляет 6 месяцы.

Комбинированная терапия

Рак молочной железы : по 1250 мг/м2 2 разы на сутки в течение 2 недель с дальнейшим недельным перерывом в комбинации из доцетакселом(75 мг/м2 1 раз на 3 недели). Премедикация проводится перед введением доцетакселу в соответствии с инструкцией для применения доцетакселу.

Рак ободовой кишки, колоректальный рак, рак желудка и пищевода : в режиме комбинированного лечения начальную дозу Капецибексу 150 необходимо уменьшить до 800-1000 мг/м2 2 разы на сутки в течение 2 недель с дальнейшим недельным перерывом или до 625 мг/м2 2 разы на сутки при непрерывном приложении. Включение биологического препарата в схему комбинированного приложения не повлияло на начальную дозу Капецибексу 150. Общая рекомендованная длительность адъювантной терапии у пациентов с раком ободовой кишки III стадии представляет 6 месяцы.

Противорвотные средства и премедикацию для обеспечения адекватной гидратации назначают пациентам, которые получают Капецибекс 150 в комбинации из цисплатином или оксалиплатином, перед введением цисплатину в соответствии с инструкцией для применения цисплатину и оксалиплатину.

Дозу Капецибексу 150 рассчитывают за площадью поверхности тела. В таблицах 1, 2 приведены расчеты стандартной и сниженной дозы(см. "Коррекция дозы в процессе лечения") для начальной дозы Капецибексу 150 1250 мг/м2 или 1000 мг/м2.

Таблица 1

Расчеты стандартной и сниженной начальной дозы Капецибексу 150 1250 мг/м2 в зависимости от площади поверхности тела

Таблица 2

Расчеты стандартной и сниженной начальной дозы Капецибексу 150 1000 мг/м2

в зависимости от площади поверхности тела

Коррекция дозы в процессе лечения

Общие рекомендации

Явления токсичности при лечении Капецибексом 150 можно устранить с помощью симптоматической терапии или изменения дозы Капецибексу 150(прервав лечение или уменьшив дозу препарату). Если дозу пришлось уменьшить, в дальнейшем ее не увеличивают.

При явлениях токсичности, которые, по мнению врача, маловероятно, станут серьезными или будут угрожать жизни, применение препарата можно продолжать в той же дозе, не прерывая лечения и не уменьшая дозу препарату.

При токсичности И степени корегувати доза не нужно. При токсичности II или IIІ степени прием Капецибексу 150 следует прекратить к исчезновению токсичности или уменьшению симптоматики к И степени. Прием Капецибексу 150 можно возобновить в полной дозе или с коррекцией в соответствии с нижеследующими рекомендациями(таблица 3). При развитии признаков токсичности IV степени лечения следует прекратить к уменьшению симптоматику(к И степени), после чего применения препарата возобновляют в дозе, которая представляет 50 % от начальной. Пациентов, которые получают лечение Капецибексом 150, необходимо предупредить, что лечение нужно прекратить в случае развития умеренных или тяжелых токсичных реакций. Если через токсичные явления было пропущено несколько приемов капецитабину, то пропущенные дозы не нужно применять дополнительно, а следует продолжать запланированные циклы терапии.

Гематологическая токсичность

Больным с исходным уровнем нейтрофилов < 1,5 х 109/л та/або тромбоциты <100 х 109/л нельзя назначать терапию капецитабином. Терапию следует приостановить при возникновении гематологической токсичности III и IV степени тяжести.

Ниже приводятся рекомендации для изменения дозы в случае токсичных явлений. Критерии разработаны Национальным онкологическим институтом Канады(NCIC СТС, версия 1).

Таблица 3

Схема снижения дозы

* Национальный онкологический институт Канады

Общая комбинированная терапия

Изменение дозы при возникновении явлений токсичности при применении Капецибексу 150 в комбинации с другими лекарственными средствами необходимо проводить в соответствии с таблицей 3 для капецитабину и в соответствии с инструкциями для медицинского применения других лекарственных средств.

В начале курса лечения при необходимости отсрочки терапии Капецибексом 150 или другим лекарственным средством следует отсрочить также назначение других препаратов к периоду возможности назначения всех компонентов схемы.

При возникновении токсичных явлений во время лечения, которые, по мнению врача, не связаны с применением капецитабину, терапию Капецибексом 150 необходимо продолжать и провести коррекцию дозы других врачебных средств-компонентов схемы в соответствии с инструкциями для медицинского приложения.

В случае необходимости отмены других врачебных средств-компонентов схемы лечения Капецибексом 150 можно продолжить при достижении необходимых условий для повторного назначения Капецибексу 150.

Указанные рекомендации касаются всех показаний для применения и всех групп пациентов.

Коррекция дозы в особенных случаях

Больные с нарушениями функции печенки, предопределенными метастазами

Для больных с метастазами в печенке и легким или умеренным нарушением функции печенки изменять начальную дозу не нужно. Однако таких пациентов следует тщательным образом наблюдать. У пациентов с тяжелым нарушением функции печенки препарат не изучался.

Больные с нарушениями функции почек

Для больных с исходной умеренной почечной недостаточностью(клиренс креатинина 30-50 мл/хв) рекомендовано уменьшить начальную дозу до 75 % от стандартной(1250 мг/м2). Пациентам с почечной недостаточностью легкой степени(клиренс креатинина 51-80 мл/хв) коррекция дозы не нужна.

При возникновении побочных явлений II, III или IV степени рекомендованный тщательный мониторинг, немедленная отмена лечения и изменение дозы в соответствии с таблицей 3. При снижении уровня креатинина к менее 30 мл/хв лечения Капецибексом 150 необходимо прекратить. Рекомендации относительно коррекции дозы при умеренной почечной недостаточности одинаковые как при монотерапии капецитабином, так и при комбинированной терапии. Рекомендации относительно расчета дозы приведены в таблицах 1 и 2.

Больные пожилого возраста

Корректировка начальной дозы при монотерапии капецитабином не нужна. Однако у больных возрастом свыше 80 лет явления III и IV степеней токсичности развивались чаще, чем у молодых пациентов.

Рекомендуется тщательный мониторинг состояния больных пожилого возраста. При применении капецитабину в комбинации с другими лекарственными средствами у больных пожилого возраста(≥ 65 годы) отмечалась большая частота нежелательных эффектов III и IV степеней токсичности, которые привели к отмене лечения, сравнительно с больными младшего возраста.

При лечении капецитабином в комбинации из доцетакселом у больных возрастом свыше 60 лет отмечалось увеличение частоты нежелательных эффектов III и IV степеней токсичности. Пациентам этой возрастной категории при комбинированном лечении капецитабином и доцетакселом рекомендуется уменьшить начальную дозу Капецибексу 150 до 75 % (950 мг/м2 дважды на сутки). Расчеты приведены в таблице 2.

При лечении Капецибексом 150 в комбинации из иринотеканом для больных возрастом свыше 65 лет рекомендуется уменьшить начальную дозу Капецибексу 150 до 800 мг/м2 дважды на сутки.

Деть.

Безопасность и эффективность капецитабину для детей не изучались.

Передозировка. Симптомы острой передозировки : тошнота, блюет, диарея, мукозит, раздражение желудочно-кишечного тракта и кровотечения, а также притеснение костного мозга. Лечение симптоматическое.

Побочные реакции.

Общий профиль безопасности базируется на основе данных больше 3000 пациентов, которые получали лечение капецитабином в режиме монотерапии или в комбинации с разными схемами химиотерапии для разных показаний для применения. Профиль безопасности монотерапии капецитабином при метастазирующем раку молочной железы, метастазирующему колоректальному раку и раку ободовой кишки в адъювантной терапии является сравнимым.

Наиболее частыми но/клинически ли значимыми побочными реакциями, связанными с лечением, были реакции со стороны желудочно-кишечного тракта(диарея, тошнота, блюет, боль в животе, стоматит), ладонно-подошвенный синдром(ладонно-подошвенная еритродизестезия), слабость, астения, анорексия, кардиотоксичность, прогресс нарушения почечной функции у пациентов с почечной недостаточностью, тромбоз/эмболия.

Побочные реакции, которые, по мнению исследователя, рассматривались как возможно, вероятно или отдаленно связаны с применением капецитабину, были получены в ходе клинических исследований монотерапии капецитабином(в режиме адъювантной терапии рака ободовой кишки, лечения метастазирующего колоректального рака и метастазирующего рака молочной железы) и в ходе клинических исследований применения капецитабину в комбинации с разными схемами химиотерапии для разных комбинаций. Для определения частоты побочных реакций используются такие категории: очень частые(≥ 1/10), частые(от ≥ 1/100 к <1/10), нечастые(от ≥ 1/1000 к<1/100).

Монотерапия

Профиль безопасности монотерапии капецитабином сравним у больных, которые получали адъювантную терапию рака ободовой кишки, и у больных, которые получали лечение метастазирующего колоректального рака и метастазирующего рака молочной железы.

Критерии токсичности приведены в соответствии с рекомендациями Национального онкологического института Канады(NCIC СТС, версия 1).

Инфекции и инвазия : побочные реакции, связанные с притеснением костного мозга, нарушением функции иммунной системы и/или разрывами слизистых оболочек, так как местные и летальные системные инфекции(в том числе бактериальной, вирусной и грибковой этиологии). Частые - герпес(вирусная инфекция), назофарингит, инфекции нижних дыхательных путей; нечастые - сепсис, инфекции мочевых путей, целлюлит(воспаление пышной клетчатки), тонзиллит, фарингит, кандидоз ротовой полости, грипп, гастроэнтерит, грибковая инфекция, инфекция, абсцесс зубов.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования: нечастые - липома.

Со стороны системы крови и лимфатической системы : частые - анемия, нейтропения; нечастые - фебрильна нейтропения, панцитопения, гранулоцитопения, тромбоцитопения, лейкопения, гемолитическая анемия, увеличение международного нормализованного соотношения(МНО) /удлинения протромбинового времени.

Со стороны иммунной системы: нечастые - реакции повышенной чувствительности.

Со стороны обмена веществ, метаболизма : очень частые - анорексия(3-4 степени: 1 %), частые - дегидратация(3-4 степени: 3 %), снижение аппетита(3-4 степени: <1 %), уменьшения массы тела; нечастые - сахарный диабет, гипокалиемия, расстройства аппетита, гипертриглицеридемия.

Психические расстройства: частые - бессонница, депрессия; нечастые - спутывание сознания, острое тревожное состояние с реакцией паники, депрессивное настроение, снижение либидо.

Неврологические расстройства: частые - головная боль, заторможенность, головокружение, парестезии, искажения вкуса; нечастые - афазия, нарушение памяти, атаксия, синкопе, расстройства баланса, чувствительные расстройства, периферическая невропатия.

Со стороны органов зрения : частые - слезотечение, конъюнктивит, раздражение органов зрения; нечастые - снижение остроты зрения, диплопия.

Со стороны органов слуха : нечастые - головокружение, боль в ушах.

Кардиальные нарушения: нечастые - нестабильная стенокардия, стенокардия, ишемия миокарда, фибрилляция передсердь, аритмия, тахикардия, синусовая тахикардия, ощущение сердцебиения. Также регистрировались отеки нижних конечностей, боль в грудной клетке, кардиомиопатия, сердечная недостаточность, внезапная смерть, предсердные аритмии, включая фибрилляцию передсердь, желудочковые экстрасистолы.

Сосудистые расстройства: частые - тромбофлебит; нечастые - тромбоз глубоких вен, артериальная гипертензия, петехии, артериальная гипотензия, приливы, периферическое ощущение холода.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения : частые - одышка, носовые кровотечения, кашель, ринорея; нечастые - легочная эмболия, пневмоторакс, кровохарканье, астма, одышка при физической нагрузке.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень частые - диарея, блюет, тошнота, стоматит, боль в животе; частые - желудочно-кишечные кровотечения, запоры, боль в верхних отделах живота, диспепсия, метеоризм, сухость в рту; нечастые - кишечная непроходимость, асцит, энтерит, гастрит, дисфагия, боль в нижних отделах живота; эзофагит, абдоминальный дискомфорт, гастроезофагеальна рефлюксна болезнь, колит, кровь в фекалиях.

Со стороны гепатобилиарной системы: частые - гипербилирубинемия, отклонение уровня функциональных печеночных тестов; нечастые - желтуха.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки : очень частые - ладонно-подошвенный синдром; частые - высыпание, аллопеция, эритема, сухость кожи, зуд, гиперпигментация кожи, макулярное высыпание, злущення кожи, дерматит, нарушение пигментации, нарушения со стороны ногтей; нечастые - образование пузырей и язв на коже, высыпание, крапивница, реакции фоточувствительности, эритема ладоней, отек лица, пурпура, обратный лучевой синдром.

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани : частые - боль в конечностях, боль в спине, артралгия; нечастые - отек суставов, боль в костях, боль лица, ригидность опорно-двигательной системы, слабость в мышцах.

Со стороны почек и сечевидильной системы : нечастые - гидронефроз, недержание мочи, гематурия, никтурия, повышение уровня креатинина.

Расстройства репродуктивной системы и молочных желез : нечастые - влагалищные кровотечения.

Общие расстройства: очень частые - слабость, астения; частые - повышение температуры, заторможенность, периферические отеки, недомогания, боль в грудной клетке; нечастые - отек, озноб, гриппоподобные симптомы, повышения температуры.

Повреждение(травмы, раны), отравление : нечастые - пузыри.

В данном контексте под "частые побочные реакции" в подразделении "Монотерапия" указаны тяжелые побочные реакции та/або побочные реакции, которые угрожают жизни(III - IV степени), или медицинский значимые побочные реакции.

Нижеозначенные побочные реакции являются известными токсичными явлениями в результате терапии фторпиримидином и были поставлены в известность как по меньшей мере отдаленно связаны с применением капецитабину в менее чем 5 % больных.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: сухость в рту, вздутие живота, побочные реакции, связанные с воспалением/укрытием язвами слизистых мембран(эзофагит, гастрит, дуоденит, колит, желудочно-кишечные кровотечения).

Кардиальные нарушения: отеки нижних конечностей, боль в грудной клетке, в том числе стенокардия, кардиомиопатия, ишемия миокарда/инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, тахикардия, предсердные аритмии, включая фибрилляцию передсердь, желудочковые экстрасистолы, внезапная смерть.

Неврологические расстройства: нарушение вкуса, бессонницы, головокружения, энцефалопатия, мозочкова симптоматика: атаксия, дизартрия, нарушение баланса, нарушения координации.

Со стороны системы крови и лимфатической системы : анемия, притеснение костного мозга/панцитопения.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки : зуд, вогнищеве лущение, гиперпигментация кожи, нарушения структуры и обесцвечения ногтей, реакции фотосенсибилизации, синдром, подобный лучевому дерматиту.

Общие расстройства: астения, боль в конечностях, заторможенность, боль в грудной клетке(некардиальный).

Со стороны органов зрения : раздражение слизистой оболочки глаз.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения : одышка, кашель.

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани : боль в спине, артралгии, миалгии.

Психические расстройства: депрессия.

Во время исследования и постмаркетингового приложения сообщалось о печеночной недостаточности и холестатическом гепатите. Причинная связь с лечением капецитабином не установлена.

Комбинированная терапия

Ниже приведены побочные реакции, зарегистрированные при применении капецитабину в комбинации с разными схемами химиотерапии при разных показаниях к применению дополнительно к уже зарегистрированным при монотерапии та/або которые наблюдались с высшей частотой. Профиль безопасности был подобным при всех показаниях к применению и схемах комбинированного лечения. Некоторые побочные реакции часто наблюдаются при химиотерапии(например периферическая чувствительная невропатия при применении доцетакселу или оксалиплатину, реакции повышенной чувствительности при применении бевацизумабу). Однако нельзя исключить возможность усиления указанных побочных явлений при применении капецитабину.

Инфекции и инвазия : частые - оперизувальний лишай, инфекции мочевыводящих путей, кандидоз ротовой полости, инфекции верхних дыхательных путей, ринит, грипп, инфекции*, герпес ротовой полости.

Со стороны системы крови и лимфатической системы : очень частые - нейтропения*, лейкопения*, фебрильна лихорадка*, тромбоцитопения*, анемия*; частые - притеснение костного мозга, фебрильна нейтропения.

Со стороны иммунной системы: частые - реакции повышенной чувствительности.

Со стороны обмена веществ, метаболизма : очень частые - снижение аппетита; частые - гипокалиемия, снижение массы тела, гипонатриемия, гипомагниемия, гипокальциемия, гипергликемия.

Психические расстройства: частые - бессонница, беспокойство.

Неврологические расстройства: очень частые - нарушение вкуса, парестезии и дизестезии, периферическая нейропатия, периферическая чувствительная нейропатия, искажение вкуса, головная боль, нейропатия; частые - нейротоксичность, тремор, невралгия, реакции повышенной чувствительности, гипестезия.

Со стороны органов зрения : очень частые - слезотечение; частые - нарушение зрения, сухость глаз, боль в глазах, нарушение зрения, расплывчатое зрение.

Со стороны органов слуха : нечастые - звон в ушах, неполная глухота.

Кардиальные нарушения: частые - фибрилляция передсердь, ишемия/инфаркт.

Сосудистые расстройства: очень частые - отеки нижних конечностей, артериальная гипертензия, тромбоз/эмболия*; частые - приливы, артериальная гипотензия, гипертензивный криз, гиперемия, флебит.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения : очень частые - ангина, дизестезия глотки; частые - икота, фаринголарингеальний боль, дисфония, носовое кровотечение, ринорея, одышка.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень частые - запор, диспепсия; частые - кровотечения из верхних отделов желудочно-кишечного тракта, язвы слизистой оболочки ротовой полости, гастрит, вздутие живота, гастроезофагеальна рефлюксна болезнь, боль в рту, дисфагия, ректальное кровотечение, боль в нижних отделах живота, дизестезии ротовой полости, парестезии ротовой полости, гипестезия ротовой полости, дискомфорт в животе.

Со стороны гепатобилиарной системы: частые - отклонение уровня функциональных печеночных тестов.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки : очень частые - аллопеция, нарушение структуры и обесцвечение ногтей; частые - гипергидроз, эритематозные высыпания, крапивница, ночная повышенная потливость.

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани : очень частые - артралгии, миалгии, боль в конечностях; частые - боль в челюстях, боль в спине, мышечные спазмы, тризм, слабость в мышцах.

Со стороны сечевидильной системы: частые - гематурия, протеинурия, снижение клиренса креатинина, дизурия.

Общие расстройства: очень частые - повышение температуры тела, слабость, заторможенность*, чувствительность к повышенной температуре, астения; частые - воспаление слизистых оболочек, боль в конечностях, болевые ощущения, озноб, боль в грудной клетке, гриппоподобные симптомы, гарячка*.

Повреждение(травмы, раны), отравление : частые - забой.

* Частота включает все степени тяжести, за исключением побочных реакций, отмеченных знаком "*", что включали лишь побочные реакции III, - IV степени.

Реакции повышенной чувствительности(2 %) и кардиальная ишемия/инфаркт миокарда(3 %) наблюдались часто при применении капецитабину в комбинации с другими химиотерапевтическими средствами менее чем в 5 % больных.

Изменение лабораторных показателей(независимо от связи с приемом капецитабину) : повышение активности АЛТ/АСТ, повышения активности щелочной фосфатазы, гипокальциемия, гиперкальциемия, гранулоцитопения, снижение уровня гемоглобина, лимфоцитопения, нейтропения, нейтропения/гранулоцитопения, тромбоцитопения, гипокалиемия, гиперкреатининемия, гипонатриемия, гипербилирубинемия, гипергликемия.

Опыт постмаркетингового приложения

Очень редко - стеноз слезного пролива.

Очень редко во время исследования и постмаркетингового приложения сообщалось о печеночной недостаточности и холестатическом гепатите. Причинная связь с лечением капецитабином не установлена.

Отдельные побочные реакции

Ладонно-подошвенный синдром

При применении капецитабину в дозе 1250 мг/м2 дважды на сутки в течение 2 недель с дальнейшим недельным перерывом ладонно-подошвенный синдром всех степеней тяжести в исследованиях монотерапии(адъювантная терапия рака ободовой кишки, лечения метастазирующего колоректального рака, лечения рака молочной железы) регистрировался в 53-60 % пациентов и в 63 % больных с метастазирующим раком молочной железы в группе лечения капецитабином/доцетакселом. При применении капецитабину в дозе 1000 мг/м2 дважды на сутки в течение 2 недель с дальнейшим недельным перерывом ладонно-подошвенный синдром всех степеней тяжести наблюдался в 22-30 % больных, которые получали комбинированное лечение из капецитабином.

Ладонно-подошвенный синдром всех степеней тяжести при применении капецитабину в режиме монотерапии или комбинированного лечения с разными схемами химиотерапии при разных показаниях для применения(рак ободовой кишки, колоректальный рак, рак желудка, рак молочной железы) возникал в 43 % больных в среднем через 239 дни после начала лечения капецитабином. С повышенным риском развития ладонно-подошвенного синдрома статистически достоверно были связаны такие коварианти: увеличение начальной дозы капецитабину(в граммах), уменьшения кумулятивной дозы капецитабину(0,1 *кг), увеличения относительной интенсивности дозы в первые 6 недели лечения, увеличения длительности лечения(недели), увеличения возраста пациента(прирост на 10 годы), женский пол, добрый начальный общий статус пациента(0 против ≥ 1).

Диарея

Возникновение диареи во время лечения капецитабином наблюдалось в 50 % больных. По результатам метаанализа 14 клинические исследования, с повышенным риском развития диареи статистически достоверно были связаны такие коварианти: увеличение начальной дозы капецитабину(в граммах), увеличение длительности лечения(недели), увеличения возраста пациента(прирост на 10 годы), женский пол. Со снижением риска развития диареи статистически достоверно были связаны такие коварианти: рост кумулятивной дозы капецитабину(0,1 *кг) и относительной интенсивности дозы в первые 6 недели лечения.

Кардиотоксичность

Кроме указанных кардиальных побочных реакций, были зарегистрированы такие побочные реакции с частотой меньше 0,1%: кардиомиопатия, сердечная недостаточность, желудочковые экстрасистолы, внезапная смерть.

Энцефалопатия

Кроме указанных побочных реакций, монотерапия капецитабином ассоциировалась с возникновением энцефалопатии с частотой менее 0,1 %.

Побочные реакции в особенных группах пациентов

Больные пожилого возраста : у пациентов возрастом ≥ 60 годы, которые получали монотерапию капецитабином и комбинированное лечение капецитабином и доцетакселом, наблюдался повышенный риск частоты возникновения побочных реакций III и IV степени и серьезных побочных реакций, связанных с лечением, сравнительно с таким у пациентов возрастом <60 годы. Более раннее прекращение лечения в результате побочных реакций наблюдалось у большего количества пациентов возрастом ≥ 60 годы, которые получали комбинированное лечение капецитабином и доцетакселом сравнительно с пациентами возрастом <60 годы.

В исследованиях было отмечено, что с возрастом(увеличение возраста на 10 годы) наблюдалось статистически достоверное увеличение риска развития ладонно-подошвенного синдрома и диареи, а также снижение риска развития нейтропении.

Пол

Женский пол статистически достоверно ассоциируется с повышенным риском развития ладонно-подошвенного синдрома и диареи, а также со снижением риска развития нейтропении.

Больные с нарушением функции почек

У больных с нарушением функции почек к началу лечения, которые получали монотерапию капецитабином(по поводу колоректального рака), наблюдалось повышение частоты побочных реакций III и IV степени, связанных с лечением, сравнительно с больными с нормальной функцией почек(36 % - у больных без нарушения функции почек, 41 % - у больных с почечной недостаточностью легкой степени и 54 % - у больных с умеренной почечной недостаточностью). У больных с умеренной почечной недостаточностью чаще возникала необходимость в снижении дозы(44 %) сравнительно с 33 % и 32 % больных без почечной недостаточности и почечной недостаточностью легкой степени соответственно и чаще наблюдалась преждевременная отмена лечения(в 21% больных во время первых двух курсов) сравнительно с 5 % и 8 % у больных с отсутствием нарушения функции почек и почечной недостаточностью легкой степени.

Срок пригодности. 3 годы.

Условия хранения. Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30°С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 10 таблетки в блистере. По 3, 6 или 12 блистеры в картонной коробке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель. Аккорд Хелскеа Лімітед / Accord Healthcare Limited.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности. Первый этаж, Сейдж Хаус, 319 Піннер Роуд, Херроу, НА1 4HF, Великая Британия / Ground Floor, Sage House, 319 Pinner Road, Harrow, HA1 4HF, United Kingdom.