Инструкция по применению

ЗЕФФІКС™

(ZEFFIXÔ)

Состав

действующее вещество: ламивудин;

1 таблетка содержит 100 мг ламивудину;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, натрию крохмальгликолят(тип А), магнию стеарат, оболочка YS - 1R-17307 - A(гипромелоза, титану диоксид Е 171, оксид железа желтый синтетический Е 172, оксид железа красный синтетический Е 172, макрогол 400, полисорбат 80).

Врачебная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, желтовато-коричневого цвета, в форме капсулы, двояковыпуклые, с одной стороны таблетки - гравировки "GX CG5".

Фармакотерапевтична группа. Антивирусные препараты для системного приложения.

Код АТХ J05A F05.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Ламівудин - антивирусный препарат с высокой активностью против вируса гепатита В. Активной формой ламивудину является трифосфат(ТФ) ламивудину, который действует как субстрат для вирусной полимерази вируса гепатита В. Дальнейшее образование вирусной ДНК блокируется путем инкорпорации ТФ-ламівудину в ее цепочку. Нормальный метаболизм ДНК клетки ламивудину трифосфат не нарушает.

Фармакокинетика.

Абсорбция: ламивудин хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта, его биодоступность при пероральном приложении у взрослых представляет 80-85 %. Максимальная концентрация в сыворотке крови достигается через 1 час. При терапевтическом уровне доз, то есть 100 мг на сутки, это представляет приблизительно 1,1-1,5 мкг/мл и минимальный уровень - 0,015-0,020 мкг/мл. Применение ламивудину во время еды замедляет время появления пика концентрации в сыворотке крови и его уровень(до 47 %). Однако это не влияет на общий уровень абсорбированного ламивудину(рассчитанного на основании фармакокинетичной кривой "концентрация-время"), потому Зеффікс можно принимать независимо от употребления еды.

Распределение: в терапевтических дозах фармакокинетична кривая ламивудину имеет линейный характер, препарат очень незначительной мерой связывается с белками крови. Ограниченные данные свидетельствуют, что ламивудин проникает в центральную нервную систему и достигает цереброспинальной жидкости. Среднее соотношение уровней ламивудину в цереброспинальной жидкости и сыворотке крови через 2-4 часы после перорального приложения представляет приблизительно 0,12.

Метаболизм: достоверность метаболического взаимодействия ламивудину является малой учитывая низкий уровень(5-10 %) печеночного метаболизма и низкий уровень связывания с белками плазмы крови.

Влияние других агентов на фармакокинетику ламивудину.

В исследованиях in vitro ламивудин является субстратом Mate1, MATE2 - K и OCT2. При совместимом применении триметоприму(ингибитора указанных выше переносчиков препаратов) из сульфаметоксазолом было отмечено увеличение концентрации ламивудину в плазме крови.

Ламівудин является субстратом переносчика печеночного поглощения OCT1. Благодаря незначительной роли печенки в выведении ламивудину, врачебное взаимодействие через ингибицию OCT1 вряд ли является клинически значимым.

Ламівудин является субстратом Pgp и BCRP, однако через свою высокую биодоступность маловероятно, что эти транспортеры играют значительную роль в абсорбции ламивудину. Поэтому одновременное назначение лекарственных средств, которые являются ингибиторами этих переносчиков вряд ли повлияет на распределение и выведение ламивудину.

Влияние ламивудину на фармакокинетику других агентов.

В исследованиях in vitro ламивудин демонстрирует отсутствие или слабую ингибицию переносчиков лекарственных средств 1В1(OATP1B1), OATP1B3, BCRP или Pgp, Mate1, MATE2 - K или Oct3. Потому не ожидается влиянию ламивудину на плазменные концентрации препаратов, которые являются субстратами этих переносчиков лекарственных средств.

В исследованиях in vitro ламивудин является ингибитором OCT1 и OCT2 из IC50 17 и 33 мкМ, соответственно, однако ламивудин в терапевтических дозах(до 300 мг, что в 3 разы выше рекомендованной максимальной дозы при лечении ВГВ инфекции) имеет низкий потенциал влияния на концентрацию в плазме крови субстратов OCT1 и OCT2.

Выведение: средний уровень системного клиренса ламивудину представляет в среднем 0,3 л/год/кг. Период полувыведения - от 5 до 7 часов. Большая часть ламивудину выводится в неизмененном состоянии с мочой путем гломерулярной фильтрации и активной секреции. Почечный клиренс представляет приблизительно 70 % от выведенного ламивудину.

Клинические характеристики

Показание

Хронический вирусный гепатит В у взрослых на фоне репликации вируса гепатита В(ВГВ).

Противопоказание

Зеффікс противопоказанный при повышенной чувствительности к ламивудину или к другим компонентам препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Исследования относительно взаимодействия проводили только у взрослых.

Вероятность метаболического взаимодействия с другими препаратами незначительна, поскольку ламивудин мало метаболизуеться, незначительной мерой связывается с белками плазмы крови и практически полностью выводится почками в неизмененном состоянии.

Зеффікс выводится главным образом путем активной почечной секреции. Следует считаться с возможностью взаимодействия с препаратами, главным путем выведения которых является активная почечная секреция с помощью системы транспортировки органических катионов, например, триметопримом. Другие препараты(ранитидин, циметидин) выводятся лишь частично этим механизмом, потому во взаимодействие из Зеффіксом не вступают.

Препараты, которые выделяются главным образом путем активной транспортировки органических анионов или путем гломерулярной фильтрации, имеют малую вероятность взаимодействия из ламивудином.

Одновременное применение триметоприму/сульфаметоксазолу в дозе 160 мг/800 мг увеличивает концентрацию ламивудину в плазме крови приблизительно на 40 %. Зеффікс не изменяет фармакокинетику триметоприму и сульфаметоксазолу. Однако при отсутствии признаков нарушения функций почек изменять дозу Зеффіксу не нужно.

При одновременном применении Зеффіксу и зидовудину фиксируется умеренное увеличение пиковых плазменных концентраций Сmax(28 %) в зидовудину, однако площадь под кривой "концентрация-время" существенно не изменяется. Зидовудин не влияет на фармакокинетику Зеффіксу.

Зеффікс может подавлять внутриклеточное фосфорилирование емтрицитабину при одновременном приложении этих двух препаратов. Поэтому Зеффікс не рекомендуется назначать в сочетании с емтрицитабином.

При одновременном применении раствора сорбита(3,2 г, 10,2 г, 13,4 г) с разовой дозой 300 мг(суточная доза для ВИЧ инфицированных взрослых) орального раствора ламивудину приводило к зависимому от дозы снижению экспозиции ламивудину(AUC) на 14%, 32% и 36% и снижение на 28 %, 52 %, и 55 % в максимальной пиковой концентрации(Сmax) ламивудину у взрослых. За возможности, следует избегать применения ламивудину с лекарственными средствами, которые содержат сорбит или рассмотреть более частый мониторинг вирусной нагрузки ВГВ, когда одновременного приложения невозможно избежать.

При одновременном приложении с альфа-интерфероном Зеффікс не вступает с ним в фармакокинетичну взаимодействую. Не наблюдалось клинически значимых побочных взаимодействий при одновременном применении Зеффіксу с общеупотребительными имуносупресантами(например, циклоспорином А), хотя специальных исследований не проводили.

Ламівудин in vitro подавляет внутриклеточное фосфорилирование кладрибину, приводя к потенциальному риску потери эффективности кладрибину в случае соединенного клинического приложения. Некоторые клинические сообщения также подтверждают возможное взаимодействие между ламивудином и кладрибином. Поэтому соединенное применение ламивудину из кладрибином не рекомендуют.

Особенности применения

Начинать лечение Зеффіксом можно лишь тогда, когда применение альтернативного противовирусного препарата с высшим генетическим барьером для резистентности недоступное или не подходит.

В начале и во время пидтримуючего лечения Зеффіксом состояние пациентов должен регулярно контролировать врач с опытом лечения хронического гепатита В.

В случае прекращения лечения Зеффіксом или потери эффективности этого лечения у некоторых больных с хроническим гепатитом В возможные клинические или лабораторные признаки рецидива гепатита. Обострение гепатита проявлялось в первую очередь повышением уровня АЛТ в сыворотке крови, а также повторным появлением вирусной ДНК. В большинстве случаев эти явления проходят без лечения. Летальные случаи наблюдаются редко; причинная связь с прекращением лечения ламивудином неизвестна.

После прекращения лечения Зеффіксом пациенты должны находиться под надзором врача по меньшей мере 4 месяцы для выявления признаков рецидива гепатита путем клинического обследования и оценки уровня печеночных функциональных тестов(АЛТ и билирубину) с дальнейшим динамическим надзором согласно клиническому состоянию. Данных относительно повторного назначения Зеффіксу больным, в которых развился рецидив гепатита В, недостаточно.

У пациентов с умеренной и тяжелой патологией почек концентрации ламивудину в плазме крови растут в результате снижения почечного клиренса, потому для пациентов с клиренсом креатинина менее 50 мл/хв дозу необходимо уменьшить(см. раздел "Способ применения и дозы").

Пациенты, которые перенесли трансплантацию, и больные с поздними стадиями заболевания печенки более склонны к активной репликации вируса. Учитывая крайне низкую функцию печенки у таких пациентов, реактивация гепатиту потом отмены ламивудину или потери эффективности лечения может привести к тяжелой или даже летальной декомпенсации. Для таких больных рекомендуется мониторинг показателей гепатита В, функции печенки и почек и противовирусной эффективности лечения. Если лечения по любой причине прекратили, рекомендуется наблюдать пациентов в течение по крайней мере 6 месяцы потом отмены терапии. Больных с признаками печеночной недостаточности под время или после лечения при необходимости следует обследовать чаще.

Даны о применении ламивудину пациентам с негативным HBeAg(инфицированных pre - core мутантом) и пациентам, которые одновременно получают иммуносупрессивную терапию, включая химиотерапию онкологических заболеваний, ограниченные. Таким пациентам Зеффікс следует применять с осторожностью.

Установлено, что в результате длительной терапии появляются субпопуляции вируса гепатита В(разновидность YMDD) со сниженной чувствительностью к ламивудину. В некоторых случаях эта разновидность может повлечь рецидив гепатита.

При лечении пациентов с совместимой инфекцией ВИЧ и ВГВ, которые получают или будут получать антиретровирусную терапию, в состав которой входит ламивудин, необходимо поддерживать дозу ламивудину, предназначенную для лечения Вич-инфекции.

На данное время даны о влиянии ламивудину на трансплацентарную передачу ВГВ ограничены. Рекомендуется проводить стандартную процедуру иммунизации новорожденных против гепатита В.

Пациентов следует предупредить, что лечение ламивудином не уменьшает риск передаче вируса гепатита В другим людям, потому следует придерживаться соответствующих мер предосторожностей.

Обострение гепатита.

Обострение во время лечения.

Спонтанные обострения при хроническом гепатите являются достаточно распространенным явлением и характеризуются кратковременным повышением уровня АЛТ сыворотки. После начала противовирусной терапии, уровень AЛТ сыворотки может увеличиться у некоторых пациентов, тогда как уровни ДНК вируса гепатита В сыворотки - снижаться. У пациентов с компенсированным заболеванием печенки повышения уровня АЛТ сыворотки как правило не сопровождается увеличением концентрации в сыворотке крови билирубина или признаками печеночной недостаточности.

Субпопуляция ВГВ со сниженной чувствительностью к ламивудину(разновидность YMDD ВГВ) была определена на протяжении расширенной терапии. У некоторых пациентов развитие разновидности YMDD ВГВ может привести к обострению гепатита, который в первую очередь оказывается высокими уровнями АЛТ и повторного появления ДНК ВГB(см. раздел "Способ применения и дозы"). У пациентов, которые имеют разновидность YMDD ВГВ, следует рассмотреть переход на терапию альтернативным агентом или добавление альтернативного агента, который не имеет перекрестной резистентности к ламивудину, базируясь на клинических протоколах лечения, в случае, если ДНК ВГВ в сыворотке крови остается имеется через 24 недели и больше.

Обострение после прекращения лечения.

Обострение гепатита наблюдается у пациентов, которые прекратили терапию гепатита и обычно проявляются повышением уровня АЛТ в сыворотке крови и повторного появления ДНК ВГВ. В контролируемой фазе III исследований с наблюдением за пациентами без лечения, частота случаев с повышенным уровнем АЛТ после лечения(больше чем в 3 разы чем базовый) была выше у пациентов, которые применяли ламивудин(21%) сравнительно с теми, кто получал плацебо(8%). Тем не менее часть больных, в которых после лечения были повышены уровни АЛТ, связанные с повышенными уровнями билирубина, была низкой и одинаковой в обеих группах лечения. Для пациентов, которые применяли ламивудин, большинство случаев повышения уровней АЛТ после лечения состоялись между 8 и 12 неделями после лечения. В большинстве случаев показатели со временем вернулись к норме, однако некоторые закончились летально. Если лечение Зеффіксом прекращено, пациентов следует периодически обследовать клинически, и определять уровни сывороточных функциональных тестов печенки(уровней АЛТ и билирубину), не меньше чем на протяжении четырех месяцев, а потом в соответствии с клинической картиной.

Обострение у пациентов с декомпенсированным циррозом.

Пациенты потом трасплантации печенки, и пациенты с декомпенсированным циррозом имеют больший риск активной репликации вируса. Через нарушенную функцию печенки у этих пациентов, реактивация гепатиту в результате прекращения приема ламивудину или потери его эффективности во время лечения может вызывать серьезную и даже смертельную декомпенсацию. Этих пациентов нужно контролировать по клиническим, вирусологическим и серологическим параметрам, связанным с гепатитом В, функцией печенки и почек, и противовирусным ответом во время лечения(по крайней мере каждый месяц), и, если лечение прекращено по любой причине, на протяжении по меньшей мере 6 месяцы после лечения. Лабораторные показатели для мониторинга должны включать(как минимум) АЛТ сыворотки, билирубин, альбумин, азот мочевины крови, креатинин и вирусологический статус : антиген/ антитело ВГВ, и, за возможности, концентрации ДНК ВГВ в сыворотке. Пациентов, которые чувствуют признаки нарушений функций печенки под время или после лечения, следует контролировать соответствующим образом чаще.

Для пациентов, в которых после лечения гепатита развился рецидив болезни, нет достаточного количества данных относительно преимуществ повторного начала лечения ламивудином.

Митохондриальные дисфункции.

Было продемонстрировано, что нуклеотиды и нуклеозидни аналоги in vitro и in vivo вызывают митохондриальные нарушения разной степени. Были сообщения о митохондриальных дисфункциях у младенцев, которые испытали влияние нуклеозидних аналогов внутришнеутробно или в постнатальном периоде. Среди побочных реакций главным образом сообщалось о гематологических нарушениях(анемия, нейтропения), метаболических нарушениях(гиперлипидемия). Часто сообщалось о поздних неврологических нарушениях(гипертония, судороги, аномальное поведение). Неврологические нарушения могут быть транзиторными или постоянными. Любой ребенок, который испытал влияние нуклеозидних или аналоги нуклеотидов внутришнеутробно, должен находиться под клиническим и лабораторным надзором и быть полностью обследована на возможность возникновения митохондриальных дисфункций в случае появления соответствующих признаков и симптомов.

Деть.

Ламівудин применяли детям(в возрасте от 2 лет) и подросткам с компенсированным хроническим гепатитом В. Однако, в связи с ограниченностью данных, применения ламивудину пациентам этой возрастной группы сейчас не рекомендуется.

Пациенты ко-інфіковані ВИЧ.

Для лечения пациентов, которые одновременно инфицированы ВИЧ и сейчас получают или планируют получать лечение ламивудином или комбинированную дозу ламивудин-зидовудин, доза ламивудину, что предназначена для лечения Вич-инфекции(как правило, 150 мг 2 разы на сутки в комбинации с другими антиретровирусными препаратами), должна быть сохранена. Для пациентов с ко-інфекцією ВИЧ, которые не требуют антиретровирусной терапии, существует риск мутации ВИЧ при применении только ламивудину для лечения хронического гепатита В.

Мониторинг

Во время лечения Зеффіксом cлід регуляно проводить мониторинг пациентов. Уровень АЛТ и ДНК ВГВ в сыворотке крови нужно контролировать каждые 3 месяцы, а в HBeAg- позитивных пациентов показатели HBeAg следует проверять каждые 6 месяцы.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Беременность.

Исследования на животных с применением ламивудину показали увеличение ранних эмбрионных смертей у кроликов, но не у крыс. Показано, что плацентное перенесение ламивудину происходит у людей.

Имеются данные из Антиретровирусного реестра беременности показали, что лечение больше чем 1000 женщины в И триместре беременности и лечения больше чем 1000 женщины в ІІ-ІІІ триместрах беременности не привело к развитию мальформаций и к влиянию на плод и новорожденный. Менее 1 % этой женщины проходило лечение ВГВ инфекции, в то время как большинство проходило лечение Вич-инфекции в высших дозах и с другими препаратами для лечения ВИЧ инфекции.Зеффікс можно применять в период беременности, если это клинически нужно.

Если беременность наступила во время лечения Зеффіксом, следует иметь в виду, что потом отмены препарата может развиться обострение гепатита В.

Период кормления груддю. На основании данных относительно лечения ВИЧ в больше, чем 200 пар мать/ребенок концентрации ламивудину в сыворотке у младенцев, которые выкармливались грудным молоком, были очень низкими(меньше чем 4 % концентрации в сыворотке матерей) и прогрессирующим уменьшением к невизначаемих количествам, когда деть, которых кормят груддю, достигают 24-недельного возраста. Общее количество ламивудину, которая попадает к организму младенца на грудном кормлении, является очень низким и потому может приводить к экспозициям субоптимального противовирусного эффекта. Гепатит В у матери не является противопоказанием к кормлению груддю, если младенцу будет адекватно проведена профилактика гепатита В при рождении. Нет свидетельств, что низкие концентрации ламивудину в молоке матерей приводят к побочным реакциям у младенцев при кормлении груддю. Тому, для женщин, которые применяют ламивудин против ВГВ, допускается грудное выкармливание, принимая во внимание преимущество кормления груддю для ребенка и преимущество лечения для женщины. Там, где есть передача ВГВ от матери к ребенку, невзирая на адекватную профилактику, следует принять к сведению, что лучше прекратить кормление груддю ради снижения риска появления ламівудин-резистентних штаммов ВГВ у младенцев.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Пациентов нужно проинформировать, что недомогание и повышенная утомляемость были зарегистрированы во время лечения ламивудином. Клиническое состояние пациента и побочные реакции ламивудину следует иметь в виду при рассмотрении способности пациента руководить автотранспортом или работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы

Рекомендованная доза Зеффіксу - 100 мг 1 раз в сутки.

Пациентам, которые не могут употреблять таблетку, рекомендуется применять Зеффікс в форме раствора орального.

Препарат принимать независимо от употребления еды. Таблетку глотать целой, запивая водой.

Во время лечения следует обязательно контролировать сдерживание пациентами режима терапии.

Прекращение лечения Зеффіксом возможно для пациентов с нормальными показателями иммунитета после достижения сероконверсии HbeAg и HbsAg. Вопрос об отмене лечения следует рассмотреть также в случае неэффективности лечения, которое проявляется рецидивом гепатита.

После прекращения терапии Зеффіксом рекомендуется динамическое наблюдение за пациентами с целью своевременного выявления возможного рецидива заболевания.

Пациентам с декомпенсированной стадией заболевания печенки прекращать лечение не рекомендуется. На данное время существуют ограниченные данные о поддержании сероконверсии в течение длительного времени после прекращения терапии Зеффіксом.

Нарушение функций почек.

У пациентов с умеренным и тяжелым нарушением функций почек уровень ламивудину в сыворотке крови растет через снижение почечного клиренса. В связи с этим больным с клиренсом креатинина менее 50 мл/хв дозу следует уменьшить.

При необходимости применения дозы менее 100 мг следует применять Зеффікс в виде раствора орального(ламивудин 5 мг/мл).

Дозирование для взрослых

По данным, полученным во время лечения пациентов, которые находились на прерывистом гемодиализе(не больше 4 часов 2-3 разы на неделю), после начального уменьшения дозы ламивудину в соответствии с клиренсом креатинина дальше уменьшать дозу препарата на период гемодиализа нет потребности.

Нарушение функций печенки.

По данным, полученным во время лечения пациентов с нарушением функций печенки, включая терминальные стадии у больных перед трансплантацией печенки, нарушения функций печенки существенно не влияет на фармакокинетику ламивудину, потому уменьшать дозу этой группе больных потребности нет, если только нарушение функций печенки не сопровождается нарушением функций почек.

Деть.

Безопасность и эффективность применения препарата для лечения детей в возрасте до 18 лет не установлены, потому нет рекомендаций относительно назначения препарата этой возрастной категории пациентов.

Передозировка

При изучении острой токсичности в ходе опытов на животных применения ламивудину в очень высоких дозах не мало токсичного влияния ни на один орган. Сведения о последствиях острой передозировки людей ограничены. Летальных случаев не зафиксировано, состояние всех пациентов нормализовувався. Специфических признаков и симптомов передозировки не выявлено.

В случае передозировки рекомендуется контролировать состояние больного и проводить стандартную пидтримуючу терапию. Ввиду того, что ламивудин диализуеться, можно применять непрерывный гемодиализ, однако специальных исследований не проводили.

Побочные реакции

Во время клинических исследований больные хроническим гепатитом В хорошо переносили ламивудин. Частота побочных эффектов и изменений лабораторных показателей (за исключением повышения уровня аланиламинотрансферази (АЛТ) и креатининфосфокинази (КФК) при приеме Зеффіксу была подобна такой при приеме плацебо. Самые распространенные: недомогание и быстрая утомляемость, инфекции дыхательных путей, неприятные ощущения в горле и мигдаликах, головная боль, дискомфорт и боль в брюшной полости, тошнота, блюет и диарея.

* Процент пациентов с показателями лабораторных нарушений ІІІ и IV степени во время лечения.

** Процент пациентов с показателями увеличения уровня АЛТ ІІІ и IV степени после лечения.

Побочные реакции, описанные ниже, классифицированы за органами и системами и за частотой возникновения. Частота возникновения касается лишь тех косвенных действий, которые, возможно, по меньшей мере связанные с применением Зеффіксу. Применяется такая классификация: очень часто(≥1/10), часто(≥1/100 и < 1/10), нечасто(≥1/1000 и < 1/100), редко(≥1/10000 и < 1/1000), очень редко(<1/10000).

Со стороны гепатобилиарной системы.

Очень часто: повышение уровня АЛТ, которое чаще возникало после лечения Зеффіксом, чем после приема плацебо. Обострение гепатита, что первично диагностировано за повышением уровня АЛТ и возникало на протяжении лечения, а также потом отмены ламивудину. В большинстве случаев показатели со временем снижаются, очень редко случаются летальные последствия.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани.

Часто: повышение уровня КФК, мышечные расстройства, включая миалгию, судороги.

Очень редко: рабдомиолиз.

Со стороны системы крови и лимфатической системы.

Очень редко: тромбоцитопения.

Со стороны метаболизма

Очень редко: лактоацидоз.

Со стороны иммунной системы - реакции гиперчувствительности :

редко: ангионевротический отек.

Со стороны кожи и подкожной ткани.

Часто: высыпание, зуд.

У ВИЧ-инфицированных пациентов были зафиксированные случаи панкреатита и периферической нейропатии(или парестезии), но четкой взаимосвязи с лечением ламивудином установлено не было. У больных хроническим гепатитом В не наблюдалось отличий в частоте вышеупомянутых эффектов сравнительно с плацебо-группой.

Относительно пациентов с Вич-инфекцией, которые получали комбинированную терапию аналогами нуклеозидив, сообщалось о случаях лактатацидозу, что обычно сопровождались тяжелой гепатомегалией и жировой дистрофией печенки. Есть отдельные сообщения о случаях таких побочных эффектов у пациентов с хроническим гепатитом В в стадии декомпенсации, однако взаимосвязи этих проявлений с применением Зеффіксу не установлено.

Срок пригодности. 3 годы.

Условия хранения. Хранить при температуре не выше 30 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 14 таблетки в блистере из алюминиевой фольги, по 2 блистеры в картонной упаковке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель. ГлаксоСмітКляйн Фармасьютикалз С.А., Польша/

GlaxoSmithKline Pharmaceuticals S.A., Poland.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

ГлаксоСмітКляйн Фармасьютикалз С.А., 189, ул. Грюнвальдська, 60-322 Познань, Польша/

GlaxoSmithKline Pharmaceuticals S.A., 189, Grunwaldzka Str., 60-322 Poznan, Poland.

ИНСТРУКЦИЯ

для медицинского применения лекарственного средства

ЗЕФФІКС™

(ZEFFIXÔ)

Состав

действующее вещество: ламивудин;

1 таблетка содержит 100 мг ламивудину;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, натрию крохмальгликолят(тип А), магнию стеарат, оболочка YS - 1R-17307 - A(гипромелоза, титану диоксид Е 171, оксид железа желтый синтетический Е 172, оксид железа красный синтетический Е 172, макрогол 400, полисорбат 80).

Врачебная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, желтовато-коричневого цвета, в форме капсулы, двояковыпуклые, с одной стороны таблетки - гравировки "GX CG5".

Фармакотерапевтична группа. Антивирусные препараты для системного приложения.

Код АТХ J05A F05.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Ламівудин - антивирусный препарат с высокой активностью против вируса гепатита В. Активной формой ламивудину является трифосфат(ТФ) ламивудину, который действует как субстрат для вирусной полимерази вируса гепатита В. Дальнейшее образование вирусной ДНК блокируется путем инкорпорации ТФ-ламівудину в ее цепочку. Нормальный метаболизм ДНК клетки ламивудину трифосфат не нарушает.

Фармакокинетика.

Абсорбция: ламивудин хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта, его биодоступность при пероральном приложении у взрослых представляет 80-85 %. Максимальная концентрация в сыворотке крови достигается через 1 час. При терапевтическом уровне доз, то есть 100 мг на сутки, это представляет приблизительно 1,1-1,5 мкг/мл и минимальный уровень - 0,015-0,020 мкг/мл. Применение ламивудину во время еды замедляет время появления пика концентрации в сыворотке крови и его уровень(до 47 %). Однако это не влияет на общий уровень абсорбированного ламивудину(рассчитанного на основании фармакокинетичной кривой "концентрация-время"), потому Зеффікс можно принимать независимо от употребления еды.

Распределение: в терапевтических дозах фармакокинетична кривая ламивудину имеет линейный характер, препарат очень незначительной мерой связывается с белками крови. Ограниченные данные свидетельствуют, что ламивудин проникает в центральную нервную систему и достигает цереброспинальной жидкости. Среднее соотношение уровней ламивудину в цереброспинальной жидкости и сыворотке крови через 2-4 часы после перорального приложения представляет приблизительно 0,12.

Метаболизм: достоверность метаболического взаимодействия ламивудину является малой учитывая низкий уровень(5-10 %) печеночного метаболизма и низкий уровень связывания с белками плазмы крови.

Влияние других агентов на фармакокинетику ламивудину.

В исследованиях in vitro ламивудин является субстратом Mate1, MATE2 - K и OCT2. При совместимом применении триметоприму(ингибитора указанных выше переносчиков препаратов) из сульфаметоксазолом было отмечено увеличение концентрации ламивудину в плазме крови.

Ламівудин является субстратом переносчика печеночного поглощения OCT1. Благодаря незначительной роли печенки в выведении ламивудину, врачебное взаимодействие через ингибицию OCT1 вряд ли является клинически значимым.

Ламівудин является субстратом Pgp и BCRP, однако через свою высокую биодоступность маловероятно, что эти транспортеры играют значительную роль в абсорбции ламивудину. Поэтому одновременное назначение лекарственных средств, которые являются ингибиторами этих переносчиков вряд ли повлияет на распределение и выведение ламивудину.

Влияние ламивудину на фармакокинетику других агентов.

В исследованиях in vitro ламивудин демонстрирует отсутствие или слабую ингибицию переносчиков лекарственных средств 1В1(OATP1B1), OATP1B3, BCRP или Pgp, Mate1, MATE2 - K или Oct3. Потому не ожидается влиянию ламивудину на плазменные концентрации препаратов, которые являются субстратами этих переносчиков лекарственных средств.

В исследованиях in vitro ламивудин является ингибитором OCT1 и OCT2 из IC50 17 и 33 мкМ, соответственно, однако ламивудин в терапевтических дозах(до 300 мг, что в 3 разы выше рекомендованной максимальной дозы при лечении ВГВ инфекции) имеет низкий потенциал влияния на концентрацию в плазме крови субстратов OCT1 и OCT2.

Выведение: средний уровень системного клиренса ламивудину представляет в среднем 0,3 л/год/кг. Период полувыведения - от 5 до 7 часов. Большая часть ламивудину выводится в неизмененном состоянии с мочой путем гломерулярной фильтрации и активной секреции. Почечный клиренс представляет приблизительно 70 % от выведенного ламивудину.

Клинические характеристики

Показание

Хронический вирусный гепатит В у взрослых на фоне репликации вируса гепатита В(ВГВ).

Противопоказание

Зеффікс противопоказанный при повышенной чувствительности к ламивудину или к другим компонентам препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Исследования относительно взаимодействия проводили только у взрослых.

Вероятность метаболического взаимодействия с другими препаратами незначительна, поскольку ламивудин мало метаболизуеться, незначительной мерой связывается с белками плазмы крови и практически полностью выводится почками в неизмененном состоянии.

Зеффікс выводится главным образом путем активной почечной секреции. Следует считаться с возможностью взаимодействия с препаратами, главным путем выведения которых является активная почечная секреция с помощью системы транспортировки органических катионов, например, триметопримом. Другие препараты(ранитидин, циметидин) выводятся лишь частично этим механизмом, потому во взаимодействие из Зеффіксом не вступают.

Препараты, которые выделяются главным образом путем активной транспортировки органических анионов или путем гломерулярной фильтрации, имеют малую вероятность взаимодействия из ламивудином.

Одновременное применение триметоприму/сульфаметоксазолу в дозе 160 мг/800 мг увеличивает концентрацию ламивудину в плазме крови приблизительно на 40 %. Зеффікс не изменяет фармакокинетику триметоприму и сульфаметоксазолу. Однако при отсутствии признаков нарушения функций почек изменять дозу Зеффіксу не нужно.

При одновременном применении Зеффіксу и зидовудину фиксируется умеренное увеличение пиковых плазменных концентраций Сmax(28 %) в зидовудину, однако площадь под кривой "концентрация-время" существенно не изменяется. Зидовудин не влияет на фармакокинетику Зеффіксу.

Зеффікс может подавлять внутриклеточное фосфорилирование емтрицитабину при одновременном приложении этих двух препаратов. Поэтому Зеффікс не рекомендуется назначать в сочетании с емтрицитабином.

При одновременном применении раствора сорбита(3,2 г, 10,2 г, 13,4 г) с разовой дозой 300 мг(суточная доза для ВИЧ инфицированных взрослых) орального раствора ламивудину приводило к зависимому от дозы снижению экспозиции ламивудину(AUC) на 14%, 32% и 36% и снижение на 28 %, 52 %, и 55 % в максимальной пиковой концентрации(Сmax) ламивудину у взрослых. За возможности, следует избегать применения ламивудину с лекарственными средствами, которые содержат сорбит или рассмотреть более частый мониторинг вирусной нагрузки ВГВ, когда одновременного приложения невозможно избежать.

При одновременном приложении с альфа-интерфероном Зеффікс не вступает с ним в фармакокинетичну взаимодействую. Не наблюдалось клинически значимых побочных взаимодействий при одновременном применении Зеффіксу с общеупотребительными имуносупресантами(например, циклоспорином А), хотя специальных исследований не проводили.

Ламівудин in vitro подавляет внутриклеточное фосфорилирование кладрибину, приводя к потенциальному риску потери эффективности кладрибину в случае соединенного клинического приложения. Некоторые клинические сообщения также подтверждают возможное взаимодействие между ламивудином и кладрибином. Поэтому соединенное применение ламивудину из кладрибином не рекомендуют.

Особенности применения

В начале и во время пидтримуючего лечения Зеффіксом состояние пациентов должен регулярно контролировать врач с опытом лечения хронического гепатита В.

В случае прекращения лечения Зеффіксом или потери эффективности этого лечения у некоторых больных с хроническим гепатитом В возможные клинические или лабораторные признаки рецидива гепатита. Обострение гепатита проявлялось в первую очередь повышением уровня АЛТ в сыворотке крови, а также повторным появлением вирусной ДНК. В большинстве случаев эти явления проходят без лечения. Летальные случаи наблюдаются редко; причинная связь с прекращением лечения ламивудином неизвестна.

После прекращения лечения Зеффіксом пациенты должны находиться под надзором врача по меньшей мере 4 месяцы для выявления признаков рецидива гепатита путем клинического обследования и оценки уровня печеночных функциональных тестов(АЛТ и билирубину) с дальнейшим динамическим надзором согласно клиническому состоянию. Данных относительно повторного назначения Зеффіксу больным, в которых развился рецидив гепатита В, недостаточно.

У пациентов с умеренной и тяжелой патологией почек концентрации ламивудину в плазме крови растут в результате снижения почечного клиренса, потому для пациентов с клиренсом креатинина менее 50 мл/хв дозу необходимо уменьшить(см. раздел "Способ применения и дозы").

Пациенты, которые перенесли трансплантацию, и больные с поздними стадиями заболевания печенки более склонны к активной репликации вируса. Учитывая крайне низкую функцию печенки у таких пациентов, реактивация гепатиту потом отмены ламивудину или потери эффективности лечения может привести к тяжелой или даже летальной декомпенсации. Для таких больных рекомендуется мониторинг показателей гепатита В, функции печенки и почек и противовирусной эффективности лечения. Если лечения по любой причине прекратили, рекомендуется наблюдать пациентов в течение по крайней мере 6 месяцы потом отмены терапии. Больных с признаками печеночной недостаточности под время или после лечения при необходимости следует обследовать чаще.

Даны о применении ламивудину пациентам с негативным HBeAg(инфицированных pre - core мутантом) и пациентам, которые одновременно получают иммуносупрессивную терапию, включая химиотерапию онкологических заболеваний, ограниченные. Таким пациентам Зеффікс следует применять с осторожностью.

Установлено, что в результате длительной терапии появляются субпопуляции вируса гепатита В(разновидность YMDD) со сниженной чувствительностью к ламивудину. В некоторых случаях эта разновидность может повлечь рецидив гепатита.

При лечении пациентов с совместимой инфекцией ВИЧ и ВГВ, которые получают или будут получать антиретровирусную терапию, в состав которой входит ламивудин, необходимо поддерживать дозу ламивудину, предназначенную для лечения Вич-инфекции.

На данное время даны о влиянии ламивудину на трансплацентарную передачу ВГВ ограничены. Рекомендуется проводить стандартную процедуру иммунизации новорожденных против гепатита В.

Пациентов следует предупредить, что лечение ламивудином не уменьшает риск передаче вируса гепатита В другим людям, потому следует придерживаться соответствующих мер предосторожностей.

Обострение гепатита.

Обострение во время лечения.

Спонтанные обострения при хроническом гепатите являются достаточно распространенным явлением и характеризуются кратковременным повышением уровня АЛТ сыворотки. После начала противовирусной терапии, уровень AЛТ сыворотки может увеличиться у некоторых пациентов, тогда как уровни ДНК вируса гепатита В сыворотки - снижаться. У пациентов с компенсированным заболеванием печенки повышения уровня АЛТ сыворотки как правило не сопровождается увеличением концентрации в сыворотке крови билирубина или признаками печеночной недостаточности.

Субпопуляция ВГВ со сниженной чувствительностью к ламивудину(разновидность YMDD ВГВ) была определена на протяжении расширенной терапии. У некоторых пациентов развитие разновидности YMDD ВГВ может привести к обострению гепатита, который в первую очередь оказывается высокими уровнями АЛТ и повторного появления ДНК ВГB(см. раздел "Способ применения и дозы"). У пациентов, которые имеют разновидность YMDD ВГВ, следует рассмотреть переход на терапию альтернативным агентом или добавление альтернативного агента, который не имеет перекрестной резистентности к ламивудину, базируясь на клинических протоколах лечения, в случае, если ДНК ВГВ в сыворотке крови остается имеется через 24 недели и больше.

Обострение после прекращения лечения.

Обострение гепатита наблюдается у пациентов, которые прекратили терапию гепатита и обычно проявляются повышением уровня АЛТ в сыворотке крови и повторного появления ДНК ВГВ. В контролируемой фазе III исследований с наблюдением за пациентами без лечения, частота случаев с повышенным уровнем АЛТ после лечения(больше чем в 3 разы чем базовый) была выше у пациентов, которые применяли ламивудин(21%) сравнительно с теми, кто получал плацебо(8%). Тем не менее часть больных, в которых после лечения были повышены уровни АЛТ, связанные с повышенными уровнями билирубина, была низкой и одинаковой в обеих группах лечения. Для пациентов, которые применяли ламивудин, большинство случаев повышения уровней АЛТ после лечения состоялись между 8 и 12 неделями после лечения. В большинстве случаев показатели со временем вернулись к норме, однако некоторые закончились летально. Если лечение Зеффіксом прекращено, пациентов следует периодически обследовать клинически, и определять уровни сывороточных функциональных тестов печенки(уровней АЛТ и билирубину), не меньше чем на протяжении четырех месяцев, а потом в соответствии с клинической картиной.

Обострение у пациентов с декомпенсированным циррозом.

Пациенты потом трасплантации печенки, и пациенты с декомпенсированным циррозом имеют больший риск активной репликации вируса. Через нарушенную функцию печенки у этих пациентов, реактивация гепатиту в результате прекращения приема ламивудину или потери его эффективности во время лечения может вызывать серьезную и даже смертельную декомпенсацию. Этих пациентов нужно контролировать по клиническим, вирусологическим и серологическим параметрам, связанным с гепатитом В, функцией печенки и почек, и противовирусным ответом во время лечения(по крайней мере каждый месяц), и, если лечение прекращено по любой причине, на протяжении по меньшей мере 6 месяцы после лечения. Лабораторные показатели для мониторинга должны включать(как минимум) АЛТ сыворотки, билирубин, альбумин, азот мочевины крови, креатинин и вирусологический статус : антиген/ антитело ВГВ, и, за возможности, концентрации ДНК ВГВ в сыворотке. Пациентов, которые чувствуют признаки нарушений функций печенки под время или после лечения, следует контролировать соответствующим образом чаще.

Для пациентов, в которых после лечения гепатита развился рецидив болезни, нет достаточного количества данных относительно преимуществ повторного начала лечения ламивудином.

Митохондриальные дисфункции.

Было продемонстрировано, что нуклеотиды и нуклеозидни аналоги in vitro и in vivo вызывают митохондриальные нарушения разной степени. Были сообщения о митохондриальных дисфункциях у младенцев, которые испытали влияние нуклеозидних аналогов внутришнеутробно или в постнатальном периоде. Среди побочных реакций главным образом сообщалось о гематологических нарушениях(анемия, нейтропения), метаболических нарушениях(гиперлипидемия). Часто сообщалось о поздних неврологических нарушениях(гипертония, судороги, аномальное поведение). Неврологические нарушения могут быть транзиторными или постоянными. Любой ребенок, который испытал влияние нуклеозидних или аналоги нуклеотидов внутришнеутробно, должен находиться под клиническим и лабораторным надзором и быть полностью обследована на возможность возникновения митохондриальных дисфункций в случае появления соответствующих признаков и симптомов.

Деть.

Ламівудин применяли детям(в возрасте от 2 лет) и подросткам с компенсированным хроническим гепатитом В. Однако, в связи с ограниченностью данных, применения ламивудину пациентам этой возрастной группы сейчас не рекомендуется.

Пациенты ко-інфіковані ВИЧ.

Для лечения пациентов, которые одновременно инфицированы ВИЧ и сейчас получают или планируют получать лечение ламивудином или комбинированную дозу ламивудин-зидовудин, доза ламивудину, что предназначена для лечения Вич-инфекции(как правило, 150 мг 2 разы на сутки в комбинации с другими антиретровирусными препаратами), должна быть сохранена. Для пациентов с ко-інфекцією ВИЧ, которые не требуют антиретровирусной терапии, существует риск мутации ВИЧ при применении только ламивудину для лечения хронического гепатита В.

Мониторинг

Во время лечения Зеффіксом cлід регуляно проводить мониторинг пациентов. Уровень АЛТ и ДНК ВГВ в сыворотке крови нужно контролировать каждые 3 месяцы, а в HBeAg- позитивных пациентов показатели HBeAg следует проверять каждые 6 месяцы.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Беременность.

Исследования на животных с применением ламивудину показали увеличение ранних эмбрионных смертей у кроликов, но не у крыс. Показано, что плацентное перенесение ламивудину происходит у людей.

Имеются данные из Антиретровирусного реестра беременности показали, что лечение больше чем 1000 женщины в И триместре беременности и лечения больше чем 1000 женщины в ІІ-ІІІ триместрах беременности не привело к развитию мальформаций и к влиянию на плод и новорожденный. Менее 1 % этой женщины проходило лечение ВГВ инфекции, в то время как большинство проходило лечение Вич-инфекции в высших дозах и с другими препаратами для лечения ВИЧ инфекции.Зеффікс можно применять в период беременности, если это клинически нужно.

Если беременность наступила во время лечения Зеффіксом, следует иметь в виду, что потом отмены препарата может развиться обострение гепатита В.

Период кормления груддю. На основании данных относительно лечения ВИЧ в больше, чем 200 пар мать/ребенок концентрации ламивудину в сыворотке у младенцев, которые выкармливались грудным молоком, были очень низкими(меньше чем 4 % концентрации в сыворотке матерей) и прогрессирующим уменьшением к невизначаемих количествам, когда деть, которых кормят груддю, достигают 24-недельного возраста. Общее количество ламивудину, которая попадает к организму младенца на грудном кормлении, является очень низким и потому может приводить к экспозициям субоптимального противовирусного эффекта. Гепатит В у матери не является противопоказанием к кормлению груддю, если младенцу будет адекватно проведена профилактика гепатита В при рождении. Нет свидетельств, что низкие концентрации ламивудину в молоке матерей приводят к побочным реакциям у младенцев при кормлении груддю. Тому, для женщин, которые применяют ламивудин против ВГВ, допускается грудное выкармливание, принимая во внимание преимущество кормления груддю для ребенка и преимущество лечения для женщины. Там, где есть передача ВГВ от матери к ребенку, невзирая на адекватную профилактику, следует принять к сведению, что лучше прекратить кормление груддю ради снижения риска появления ламівудин-резистентних штаммов ВГВ у младенцев.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Пациентов нужно проинформировать, что недомогание и повышенная утомляемость были зарегистрированы во время лечения ламивудином. Клиническое состояние пациента и побочные реакции ламивудину следует иметь в виду при рассмотрении способности пациента руководить автотранспортом или работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы

Рекомендованная доза Зеффіксу - 100 мг 1 раз в сутки.

Пациентам, которые не могут употреблять таблетку, рекомендуется применять Зеффікс в форме раствора орального.

Препарат принимать независимо от употребления еды. Таблетку глотать целой, запивая водой.

Во время лечения следует обязательно контролировать сдерживание пациентами режима терапии.

Прекращение лечения Зеффіксом возможно для пациентов с нормальными показателями иммунитета после достижения сероконверсии HbeAg и HbsAg. Вопрос об отмене лечения следует рассмотреть также в случае неэффективности лечения, которое проявляется рецидивом гепатита.

После прекращения терапии Зеффіксом рекомендуется динамическое наблюдение за пациентами с целью своевременного выявления возможного рецидива заболевания.

Пациентам с декомпенсированной стадией заболевания печенки прекращать лечение не рекомендуется. На данное время существуют ограниченные данные о поддержании сероконверсии в течение длительного времени после прекращения терапии Зеффіксом.

Нарушение функций почек.

У пациентов с умеренным и тяжелым нарушением функций почек уровень ламивудину в сыворотке крови растет через снижение почечного клиренса. В связи с этим больным с клиренсом креатинина менее 50 мл/хв дозу следует уменьшить.

При необходимости применения дозы менее 100 мг следует применять Зеффікс в виде раствора орального(ламивудин 5 мг/мл).

Дозирование для взрослых

По данным, полученным во время лечения пациентов, которые находились на прерывистом гемодиализе(не больше 4 часов 2-3 разы на неделю), после начального уменьшения дозы ламивудину в соответствии с клиренсом креатинина дальше уменьшать дозу препарата на период гемодиализа нет потребности.

Нарушение функций печенки.

По данным, полученным во время лечения пациентов с нарушением функций печенки, включая терминальные стадии у больных перед трансплантацией печенки, нарушения функций печенки существенно не влияет на фармакокинетику ламивудину, потому уменьшать дозу этой группе больных потребности нет, если только нарушение функций печенки не сопровождается нарушением функций почек.

Деть.

Безопасность и эффективность применения препарата для лечения детей в возрасте до 18 лет не установлены, потому нет рекомендаций относительно назначения препарата этой возрастной категории пациентов.

Передозировка

При изучении острой токсичности в ходе опытов на животных применения ламивудину в очень высоких дозах не мало токсичного влияния ни на один орган. Сведения о последствиях острой передозировки людей ограничены. Летальных случаев не зафиксировано, состояние всех пациентов нормализовувався. Специфических признаков и симптомов передозировки не выявлено.

В случае передозировки рекомендуется контролировать состояние больного и проводить стандартную пидтримуючу терапию. Ввиду того, что ламивудин диализуеться, можно применять непрерывный гемодиализ, однако специальных исследований не проводили.

Побочные реакции

Во время клинических исследований больные хроническим гепатитом В хорошо переносили ламивудин. Частота побочных эффектов и изменений лабораторных показателей (за исключением повышения уровня аланиламинотрансферази (АЛТ) и креатининфосфокинази (КФК) при приеме Зеффіксу была подобна такой при приеме плацебо. Самые распространенные: недомогание и быстрая утомляемость, инфекции дыхательных путей, неприятные ощущения в горле и мигдаликах, головная боль, дискомфорт и боль в брюшной полости, тошнота, блюет и диарея.

* Процент пациентов с показателями лабораторных нарушений ІІІ и IV степени во время лечения.

** Процент пациентов с показателями увеличения уровня АЛТ ІІІ и IV степени после лечения.

Побочные реакции, описанные ниже, классифицированы за органами и системами и за частотой возникновения. Частота возникновения касается лишь тех косвенных действий, которые, возможно, по меньшей мере связанные с применением Зеффіксу. Применяется такая классификация: очень часто(≥1/10), часто(≥1/100 и < 1/10), нечасто(≥1/1000 и < 1/100), редко(≥1/10000 и < 1/1000), очень редко(<1/10000).

Со стороны гепатобилиарной системы.

Очень часто: повышение уровня АЛТ, которое чаще возникало после лечения Зеффіксом, чем после приема плацебо. Обострение гепатита, что первично диагностировано за повышением уровня АЛТ и возникало на протяжении лечения, а также потом отмены ламивудину. В большинстве случаев показатели со временем снижаются, очень редко случаются летальные последствия.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани.

Часто: повышение уровня КФК, мышечные расстройства, включая миалгию, судороги.

Очень редко: рабдомиолиз.

Со стороны системы крови и лимфатической системы.

Очень редко: тромбоцитопения.

Со стороны метаболизма

Очень редко: лактоацидоз.

Со стороны иммунной системы - реакции гиперчувствительности :

редко: ангионевротический отек.

Со стороны кожи и подкожной ткани.

Часто: высыпание, зуд.

У ВИЧ-инфицированных пациентов были зафиксированные случаи панкреатита и периферической нейропатии(или парестезии), но четкой взаимосвязи с лечением ламивудином установлено не было. У больных хроническим гепатитом В не наблюдалось отличий в частоте вышеупомянутых эффектов сравнительно с плацебо-группой.

Относительно пациентов с Вич-инфекцией, которые получали комбинированную терапию аналогами нуклеозидив, сообщалось о случаях лактатацидозу, что обычно сопровождались тяжелой гепатомегалией и жировой дистрофией печенки. Есть отдельные сообщения о случаях таких побочных эффектов у пациентов с хроническим гепатитом В в стадии декомпенсации, однако взаимосвязи этих проявлений с применением Зеффіксу не установлено.

Срок пригодности. 3 годы.

Условия хранения. Хранить при температуре не выше 30 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 14 таблетки в блистере из алюминиевой фольги, по 2 блистеры в картонной упаковке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель. Глаксо Оперейшнс ЮКК Лімітед, Великая Британия/

Glaxo Operations UK Limited, United Kingdom.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Глаксо Оперейшнс ЮКК Лімітед, Прайорі Стріт, Веа, Хертфордшир, SG12 0DJ, Великая Британия/

Glaxo Operations UK Limited, Priory Street, Ware, Hertfordshire, SG12 0DJ, United Kingdom.