Зербакса®

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

ЗЕРБАКСА®

(ZERBAXA®)

Состав

действующие вещества: цефтолозан и тазобактам;

1 флакон содержит цефтолозану 1 г и тазобактаму 0,5 г;

вспомогательные вещества: натрию хлорид, L- аргинин, кислота лимонная безводна.

Врачебная форма. Порошок для концентрата для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства:

порошок от белого к желтоватому цвету.

Фармакотерапевтична группа. Антибактериальные средства для системного приложения, другие цефалоспорини и пенеми. Код АТХ : J01D I54.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика

Механизм действия

Цефтолозан принадлежит к классу цефалоспоринових антибиотиков, делает бактерицидное действие путем связывания с важными пеницилинзвъязуючими белками, что приводит к притеснению синтеза стенки бактериальной клетки и клетки дальнейшей ее гибели.

Тазобактам -бета-лактамний антибиотик, структурно связанный с пенициллинами. Он является ингибитором многих бета-лактамаз молекулярного класса А, включая ферменты CTX - M, SHV и TEM.

Механизмы резистентности

Механизмы развития резистентности бактерий к цефтолозану/тазобактаму включают:

продуцирование бета-лактамаз, которые могут повлечь гидролиз цефтолозану и активность которых не тормозится тазобактамом; модификацию пеницилинзвъязуючих белков.

Тазобактам не подавляет активность ферментов класса А.

Кроме того, тазобактам не подавляет активность бета-лактамаз, таких как:

- ферменты бета-лактамази типа AmpC(продуцируются ентеробактериями);

- карбапенемази на основе серина(например карбапенемази, что продуцируются Klebsiella pneumoniae);

- метало-бета-лактамази(например, метало-бета-лактамаза Нью-Делі);

- бета-лактамази Емблера класса D(окса-карбапенемази).

Связь между фармакокинетикой и фармакодинамикой

На животных моделях было показано, что наилучшим прогностическим фактором эффективности цефтолозану является длительность периода, в течение которого концентрация в плазме крови превышает минимальную ингибуючу концентрацию цефтолозану для данного микроорганизма, который повлек инфекцию.

Для тазобактаму показатель фармакодинамики, связанный с эффективностью, определяли как процент интервала между введениями, в течение которого концентрация тазобактаму в плазме крови превышает пороговую величину(% T > порог). Необходимая пороговая концентрация зависит от микроорганизма и количества и типа бета-лактамаз, что продуцируются.

Определение границ чувствительности

Европейским комитетом по проверке чувствительности к антибиотикам(EUCAST) были установлены такие предельные величины минимальной ингибуючеи концентрации :

Клиническая эффективность против конкретных патогенных микроорганизмов

Ниже приводятся патогенные микроорганизмы, для которых была продемонстрированная эффективность в клинических исследованиях для каждого показания и которые проявляли чувствительность к препарата Зербакса® в экспериментах in vitro, :

Усложненные внутрибрюшные инфекции

Грамотрицательные бактерии

Enterobacter cloacae

Escherichia coli

Klebsiella oxytoca

Klebsiella pneumoniae

Proteus mirabilis

Pseudomonas aeruginosa

Грамположительные бактерии

Streptococcus anginosus

Streptococcus constellatus

Streptococcus salivarius

Усложненные инфекции мочевыводящих путей, включая пиелонефрит

Грамотрицательные бактерии

Escherichia coli

Klebsiella pneumoniae

Proteus mirabilis

Клиническая эффективность против приведенных ниже патогенных микроорганизмов не была установлена, но результаты экспериментов in vitro дают возможность допустить, что они могут быть чувствительными к лекарственному средству Зербакса® при отсутствии приобретенных механизмов резистентности :

Citrobacter freundii

Citrobacter koseri

Enterobacter aerogenes

Morganella morganii

Proteus vulgaris

Serratia liquefacians

Serratia marcescens

Результаты экспериментов in vitro указывают на то, что нижеприведены виды не является чувствительными к цефтолозану/тазобактаму :

Staphylococcus aureus

Enterococcus faecalis

Enterococcus faecium

Педиатрические пациенты

Европейское агентство из оценки лекарственных средств отложило обязательство предоставлять результаты исследований с применением препарата Зербакса® для одной или нескольких групп педиатрических пациентов с усложненными внутрибрюшными инфекциями и усложненными инфекциями мочевыводящих путей(для получения информации о применении в педиатрии см. "Способ применения и дозы").

Фармакокинетика.

Величины Cmax и AUC для цефтолозану/тазобактаму увеличиваются приблизительно пропорционально увеличению дозы при одноразовом введении цефтолозану в диапазоне доз от 250 мг до 3 г и при одноразовом введении тазобактаму в диапазоне доз от 500 мг до 1,5 г. У здоровых взрослых добровольцев с нормальной функцией почек признака заметного накопления цефтолозану тазобактаму не наблюдались после многократных 1-часовых внутривенных инфузий 1 г / 0,5 г цефтолозану/тазобактаму при их проведении через каждые 8 часы в течение периода до 10 дней. Период полувыведения(t½) цефтолозану не зависит от дозы.

Распределение

Связывание цефтолозану и тазобактаму с белками плазмы крови у человека является незначительным(приблизительно от 16% к 21% и 30% соответственно). У здоровых взрослых мужчин(n =3D 51) после одноразового внутривенного введения дозы 1 г / 0,5 г средний объем распределения цефтолозану/тазобактаму(коэффициент вариации, %) после достижения стационарного состояния представлял 13,5 л(21%) и 18,2 л(25 %) соответственно для цефтолозану и тазобактаму, что отвечает объему внеклеточной жидкости.

Биотрансформация

Цефтолозан выводится вместе с мочой в неизмененной форме, и потому он не поддается метаболизму. Бета-лактамне кольцо тазобактаму гидролизует с образованием фармакологически неактивного метаболиту тазобактаму M1.

Выведение

Цефтолозан, тазобактам и метаболит тазобактаму M1 выводятся почками. У здоровых взрослых добровольцев мужского пола после одноразового внутривенного введения цефтолозану/тазобактаму в дозе 1 г / 0,5 г больше чем 95% цефтолозану выводилось с мочой в неизмененной форме. Больше 80% тазобактаму выводилось в виде начального соединения, а остальные - как метаболит тазобактаму M1. После одноразового введения цефтолозану/, тазобактаму почечный клиренс цефтолозану(3,41,˗ 6,69 л/год) был аналогичным клиренсу из плазмы крови(4,10 ˗ 6,73 л/год) и не отличался от скорости клубочковой фильтрации для несвязанной фракции, указывая на то, что цефтолозан выводится почками путем клубочковой фильтрации.

Средний конечный период полувыведения цефтолозану и тазобактаму у здоровых взрослых добровольцев с нормальной функцией почек представляет приблизительно 3 часы и 1 час соответственно.

Линейность/нелинейность

Величины Cmax и AUC для цефтолозану/тазобактаму увеличиваются пропорционально увеличению дозы. У здоровых взрослых добровольцев с нормальной функцией почек после многократной внутривенной инфузии цефтолозану/тазобактаму в дозах до 2,0 г / 1,0 г через каждые 8 часы в течение 10 дней не происходило заметного увеличения концентрации цефтолозану/тазобактаму в плазме крови. Период полувыведения(t½) цефтолозану не зависит от дозы.

Доклинические данные из безопасности

При проведении доклинических исследований не были выявлены какие-то особые проблемы, которые бы представляли под угрозу безопасность человека, о чем свидетельствуют результаты стандартных исследований из фармакологической безопасности, исследований для оценки токсичности при многократном введении или исследований для оценки генотоксичности. Исследование для оценки канцерогенности цефтолозану / тазобактаму не проводились.

В доклинических исследованиях эффекты наблюдались лишь при концентрациях, которые значительно превышали максимальную концентрацию у человека, и потому такие эффекты не имеют существенного значения для клинического применения препарата.

Побочные реакции, которые не наблюдались в клинических исследованиях, но которые возникали у животных при концентрациях, аналогичных клиническому системному влиянию и которые могут иметь значение для клинического приложения, были следующими: введение цефтолозану крысам во время беременности и лактации сопровождалось снижением аудіального-рефлексу испуга у новорожденных крысенков мужского пола на 60-й день после рождения при введении матерям дозы 300 и 1000 мг/кг на сутки. Введение крысам дозы 300 мг/кг на сутки сопровождалось увеличением концентрации цефтолозану в плазме(величина AUC), якиа приблизительно отвечает величине AUC цефтолозану в плазме крови человека при введении терапевтической дозы.

У крыс после внутрибрюшинного введения тазобактаму вместе с признаками токсичного влияния на организм матери отмечались нарушения развития в пери- или постнатальный период(уменьшение массы крысенков, увеличения частоты мертвонароджуваности, увеличения смертности крысенков).

Клинические характеристики

Показание

Лечение инфекций у взрослых:

- усложнены внутрибрюшные инфекции;

- острый пиелонефрит;

- усложненные инфекции мочевыводящих путей.

Противопоказание

- Повышенная чувствительность к активным веществам или к любому из вспомогательных веществ;

- повышенная чувствительность к любому антибиотику цефалоспоринового ряда;

- аллергическая реакция(например анафилактическая реакция, тяжелые кожные реакции) к бета-лактамних антибиотикам любого другого ряда(например к пенициллинам или карбапенемив).

Особенные меры безопасности

Содержимое одного флакона предназначено только для одноразового использования.

При приготовлении инфузионного раствора следует придерживаться правил асептики.

Лекарственное средство Зербакса® нельзя pозводити другими лекарственными средствами, кроме тех, которые отмечены в данном разделе.

Приготовление доз для введения

В флакон с порошком для приготовления концентрата для инфузионного раствора добавляют 10 мл воды для инъекций или 0,9% раствора натрия хлорида для инъекций ; после возобновления раствора флакон следует осторожно стрясти для растворения порошка. Конечный объем представляет приблизительно 11,4 мл. Концентрация этого раствора представляет приблизительно 132 мг/мл(88 мг/мл для цефтолозану и 44 мг/мл для тазобактаму).

ВНИМАНИЕ

Возобновленный раствор не предназначен ДЛЯ непосредственного введения

Приготовление дозы цефтолозану/тазобактаму 1 г / 0,5 г: с помощью шприца забрать из флакона весь объем возобновленного раствора(приблизительно 11,4 мл) и перенести его в инфузионный мешок, в котором содержится 100 мл 0,9% раствора хлорида натрия для инъекций(физраствор) или 5% раствора глюкозы для инъекций.

Корректировка дозы для пациентов с нарушением функции почек :

Приготовление дозы цефтолозану / тазобактаму 500 мг / 250 мг: набрать из флакона 5,7 мл возобновленного раствора и прибавить его в инфузионный мешок, в котором содержится 100 мл 0,9% раствора хлорида натрия для инъекций(физраствор) или 5% раствора глюкозы для инъекций.

Приготовление дозы цефтолозану / тазобактаму 250 мг / 125 мг: набрать из флакона 2,9 мл возобновленного раствора и прибавить его в инфузионный мешок, в котором содержится 100 мл 0,9% раствора хлорида натрия для инъекций(физраствор) или 5% раствора глюкозы для инъекций.

Приготовление дозы цефтолозану / тазобактаму 100 мг / 50 мг: набрать из флакона 1,2 мл возобновленного раствора и прибавить его в инфузионный мешок, в котором содержится 100 мл 0,9% раствора хлорида натрия для инъекций(физраствор) или 5% раствора глюкозы для инъекций.

Раствор для инфузии должен быть прозрачным и бесцветным или свитло-жовтим.

Изменение цвета в пределах этого диапазона не влияет на активность препарата.

Все остатки лекарственного препарата или отработанные материалы нужно утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

На основании результатов проведенных исследований в условиях in vitro и in vivo не возникают значительные врачебные взаимодействия между цефтолозаном/тазобактамом и препаратами, которые являются субстратами, ингибиторами и индукторами ферментов цитохрома P450.

В исследованиях в условиях in vitro было показано, что цефтолозан, тазобактам и метаболит тазобактаму M1 при терапевтических концентрациях в плазме не тормозили активность изоферментов CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 или CYP3A4 и не индуктировали активность изоферментов CYP1A2, CYP2B6 или CYP3A4.

В исследованиях в условиях in vitro цефтолозан и тазобактам при терапевтических концентрациях в плазме не были субстратами для P- гликопротеина(P - gp) или белка резистентности рака молочной железы(BCRP), а тазобактам не был субстратом для органического катионного транспортера- 2(OCT2). Даны, полученные в исследованиях в условиях in vitro, указывают на то, что цефтолозан не подавляет P - gp, BCRP, транспортные полипептиды органических анионов OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, белок множественной врачебной резистентности(MRP), белок-переносчик солей желчных кислот(BSEP), транспортеры органических анионов человека OAT1, OAT3, белки экструзии лекарственных средств и токсинов MATE1 или MATE2- К в условиях in vitro при терапевтических концентрациях в плазме. Даны, полученные в исследованиях в условиях in vitro, указывают на то, что ни тазобактам, ни метаболит тазобактаму M1 в терапевтических концентрациях в плазме не подавляют активность транспортеров P - gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2 или BSEP.

Тазобактам является субстратом для OAT1 и OAT3. В исследованиях in vitro тазобактам подавлял активность транспортеров OAT1 и OAT3 человека при величинах IC50 соответственно 118 и 147 мкг/мл. В клиническом исследовании совместимое введение цефтолозану/тазобактаму с фуросемидом, который является субстратом для OAT1 и OAT3, не приводило к значительному увеличению системного действия фуросемида в плазме крови(середнегеометричне соотношение представляет 0,83 и 0,87 соответственно для C max и АUC). Однако активные вещества, которые подавляют активность OAT1 или OAT3(например пробенецид), могут увеличить концентрацию тазобактаму в плазме.

Особенности применения

Аллергические реакции

Могут возникать серьезные и иногда летальные реакции гиперчувствительности(анафилактические реакции) (см. "Противопоказание" и "Побочные реакции"). Если во время лечения цефтолозаном/тазобактамом возникает тяжелая аллергическая реакция, то применение этого лекарственного средства нужно прекратить и принять соответствующие меры.

У пациентов, в которых раньше возникали аллергические реакции на цефалоспорини, пенициллины или другие бета-лактамни антибиотики, также возможны аллергические реакции на цефтолозан/тазобактам.

Цефтолозан/тазобактам противопоказанный пациентам, в которых раньше возникали аллергические реакции на цефтолозан, тазобактам или цефалоспорини(см. "Противопоказание").

Цефтолозан/тазобактамтакож противопоказанный пациентам, в которых раньше возникали серьезные аллергические реакции(такие как, анафилактическая реакция, тяжелая кожная реакция) на бета-лактамний антибиотик любого другого ряда(например пенициллины или карбапенеми) (см. "Противопоказание").

Цефтолозан/тазобактам следует применять с осторожностью пациентиам, в которых раньше возникали аллергические реакции к пенициллину или других бета-лактамних антибиотиков.

Влияние на функцию почек

У пациентов, которые получают цефтолозан/тазобактам, отмечалось снижение функции почек.

Нарушение функции почек

Дозу цефтолозану/тазобактаму нужно корректировать в зависимости от функции почек(см. "Способ применения и дозы", таблица 2).

В клинических испытаниях у пациентов с умеренным нарушением функции почек эффективность цефтолозану/тазобактаму была меньше, чем у пациентов с нормальной функцией или с незначительным нарушением функции почек в начале исследования. За пациентами с нарушением функции почек в начале лечения нужно осуществлять частое наблюдение для выявления любых изменений функции почек во время лечения. В случае необходимости, таким пациентам нужно корректировать дозы цефтолозану/тазобактаму.

Ограничение клинических данных

В клинические испытания не включали пациентов с ослабленным иммунитетом и пациентов с тяжелой нейтропенией.

В исследовании при участии пациентов с усложненными внутрибрюшными инфекциями самым частым диагнозом была перфорация аппендикса или периапендикулярний абсцесс у 420 с 970 [43,3%] пациентов, среди которых в 137 из 420(32,6%) пациентов в начале лечения отмечался генерализуемый перитонит. В этом исследовании приблизительно 82% всех пациентов имели <10 баллы за APACHE II(шкала для оценки острых и хронических функциональных изменений II), а у 2,3% пациентов в начале исследования отмечалась бактериемия. Показатели клинической эффективности лечения цефтолозаном/тазобактамом у 293 пациентов в возрасте до 65 лет представляли 95,9% и 82 пациентов в возрасте от 65 лет - 87,8%.

Даны о клинической эффективности в случае усложненной инфекции нижних мочевыводящих путей является недостаточными. В рандомизированном исследовании, контролируемом с помощью активного препарата, в 18,2% в 126 из 693 пациентов, которым провели микробиологическую оценку, отмечалась усложненная инфекция нижних мочевыводящих путей, включая 60 из 126 пациентов, которым провели лечение цефтолозаном / тазобактамом. В 1 из этих 60 пациенты в начале лечения была бактериемия.

Диарея, ассоциируемая из Clostridium difficile

При применение цефтолозану/тазобактаму сообщали о случаях развития колита, связанного с применением антибактериальных препаратов, и псевдомембранозного колита(см. "Побочные реакции"). Степень таких инфекций может колебаться от слабой к угрожающей для жизни. Поэтому важно учитывать этот диагноз, если у пациента появилась диарея под время или после введения цефтолозану/тазобактаму. При таких обстоятельствах следует рассмотреть возможность прекращения лечения цефтолозаном/тазобактамом употребления и принять пидтримуючих меры вместе с проведением специфического лечения против Clostridium difficile.

Нечувствительные микроорганизмы

Применение цефтолозану/тазобактаму может способствовать чрезмерному росту нечувствительных микроорганизмов. Если под время или после лечения возникнет суперинфекция, то нужно принять соответствующие меры.

Цефтолозан/тазобактам не активный против бактерий, которые продуцируют ферменты бета-лактамази, которые не подавляются тазобактамом(см. "Фармакодинамика").

Прямой антиглобулиновий тест(тест Кумбса) на сероконверсию и потенциальный риск развития гемолитической анемии

Во время лечения из цефтолозаном/тазобактамом возможен появиться позитивный результат прямого антиглобулинового теста. В клинических испытаниях частота сероконверсии по результатам прямого антиглобулинового теста у пациентов, которые получали цефтолозан/тазобактам, представляла 0,2%. В клинических исследованиях у пациентов, в которых во время лечения появился позитивный результат прямого антиглобулинового теста, не отмечалось признаков гемолиза.

Содержимое натрия

В одном флаконе цефтолозану/тазобактаму содержится 10,0 ммоль(230 мг) натрию. После добавления в флакон с порошком 10 мл 0,9% раствора хлорида натрия для инъекций(физраствор) флакон содержит 11,5 ммоль(265 мг) натрию. Это нужно учитывать при лечении пациентов, которые находятся на диете с контролируемым употреблением натрия.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Беременность

Даны о применении цефтолозану/тазобактаму беременным женщинам отсутствуют. Тазобактам проникает через плаценту. Способность цефтолозану проникать через плаценту остается не выясненной.

В экспериментах на животных было продемонстрировано токсичное влияние тазобактаму на репродуктивную функцию, но признаки тератогенной активности не отмечались. В экспериментах на животных после введения цефтолозану не наблюдалось признаков репродуктивной токсичности или тератогенности. Введение цефтолозану животным во время беременности и лактации сопровождалось снижением аудиального рефлекса испуга у новорожденных животных мужского пола на 60-й день после рождения

Препарат Зербакса® можно применять во время беременности лишь тогда, когда ожидаемая польза превышает потенциальный риск для беременной и плода.

Грудное выкармливание

Способность цефтолозану и тазобактаму выделяться вместе с грудным молоком женщин остается неизвестной. Поэтому риск для новорожденных/младенцев нельзя исключить. Решение о прекращении грудного выкармливания или прекращении/содержания от лечения препаратом Зербакса® нужно принимать с учетом пользы грудного выкармливания для ребенка и пользы такого лечения для женщины.

Фертильность

Влияние цефтолозану и тазобактаму на фертильность человека не изучали. В экспериментах на животных не выявлено влиянию на фертильность и спаривание после внутрибрюшного введения тазобактаму или внутривенного введения цефтолозану.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Зербакса® может оказывать незначительное влияние на способность руководить транспортными средствами и оборудование работать с другими механизмами. После введения препарата Зербакса® возможное головокружение(см. "Побочные реакции").

Способ применения и дозы

Дозирование

Рекомендованные дозы для внутривенного введения пациентам с клиренсом креатинина > 50 мл/хв приведено в таблице 1 по типу инфекции.

Таблица 1. Доза лекарственного средства Зербакса® для внутривенного введения пациентам с клиренсом креатинина > 50 мл/хв в зависимости от типа инфекции

* При подозрении на инфекцию, вызванную анаэробными возбудителями, препарат применяют в комбинации из метронидазолом.

Особенные группы пациентов

Люди пожилого возраста(≥ 65 годы)

Для летних пациентов не нужно корректировать дозу лишь на основании возраста(см. "Фармакокинетика").

Нарушение функции почек

Для пациентов с незначительным нарушением функции почек(рассчитанный клиренс креатинина > 50 мл/хв) не нужно корректировать дозу(см. "Фармакокинетика").

Для пациентов с умеренным или значительным нарушением функции почек, а также для пациентов с терминальной стадией заболевания почек, которые находятся на гемодиализе, дозу нужно корректировать, как отмечено в таблице 2(см. "Фармакодинамика", "Особенные меры безопасности").

Таблица 2. Доза цефтолозану/тазобактаму для внутривенного введения пациентам с клиренсом креатинина ≤ 50 мл/мин.

* Клиренс креатинина определяется за формулой Кокрофта-Голта

** Все дозы препарата Зербакса® вводят внутривенно в течение 1 часа, и такая длительность введения рекомендуется при всех показаниях. При определении длительности лечения следует выполнять рекомендации, приведенные в таблице 1.

Нарушение функции печенки

Для пациентов с нарушением функции печенки не нужно проводить корректировки дозы(см. "Фармакокинетика").

Способ введения

Препарат Зербакса® вводят путем внутривенной инфузии.

Длительность инфузии по 1 г/ 0,5 г представляет 1 час.

Мероприятия, которых необходимо употребить перед приготовлением раствора или введением препарата.

Инструкции для возобновления раствора и разведения лекарственного средства перед введением см. в разделе "Особенные меры безопасности".

Деть.

Безопасность и эффективность применения цефтолозану/тазобактаму детям и подросткам(в возрасте до 18 лет) не установлены.

Передозировка

Случаи передозировки препаратом Зербакса® не отмечались. Наивысшая одноразовая доза, которую использовали во время клинических испытаний, представляла 3 г / 1,5 г цефтолозану/тазобактаму при введении здоровым добровольцам.

В случае передозировки введения препарата Зербакса® следует прекратить и провести общее пидтримуюче лечение. Зербакса® может выводиться с помощью гемодиализа. Во время диализа выводилось приблизительно 66% цефтолозану, 56% тазобактаму и 51% метаболиту тазобактаму М1.

Побочные реакции

Короткое описание профиля безопасности

Действие препарата Зербакса® оценивали в клинических исследованиях ІІІ фазы, контролируемых с помощью препарата сравнения, при усложненных внутрибрюшных инфекциях и усложненных инфекциях мочевыводящих путей(включая пиелонефрит), и в этих исследованиях участвовали в целом 1015 пациенты, которые получали лечение препаратом Зербакса® (1 г / 0,5 г внутривенно через каждые 8 часы в течение периода до 14 дней с корректировкой дозы, учитывая функцию почек в случае необходимости).

Самыми частыми побочными реакциями(≥ 3% в объединенных исследованиях ІІІ фазы), которые возникали у пациентов при лечении препаратом Зербакса®, были тошнота, головная боль, запор, диарея и повышение температуры тела, и эти реакции, как правило, имели незначительную или умеренную степень тяжести.

Перечень побочных реакций в табличном формате

В ходе клинических испытаний были выявлены побочные реакции, которые приводятся ниже. Информация, которая нижеприведена, отвечает системно-органной классификации согласно медицинскому словарю для регуляторной деятельности ((MedDRA). Классификацию частоты проводили за такими стандартными категориями: часто (от ≥1/100 к <1/10); нечасто (от ≥1/1000 к <1/100) (см. таблицу 3).

Таблица 3. Побочные реакции, выявленные в ходе клинических испытаний цефтолозану/тазобактаму(N =3D 1015)

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

После официального одобрения лекарственного средства важное значение имеет сообщение о подозреваемых побочных реакциях. Это позволяет продолжать наблюдение за соотношением пользы и риска лекарственного средства. Медицинских работники просят сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях.

Срок пригодности. 30 месяцы.

После возобновления раствора химическая и физическая стабильность во время использования была продемонстрирована для 4 дней при температуре от 2 до 8 °C. Это лекарственное средство является чувствительным к действию света, и потому, если препарат не хранится в заводской упаковке, то его нужно защищать от действия света.

С микробиологической точки зрения это лекарственное средство следует использовать немедленно после возобновления раствора. Если раствор не используется сразу, то ответственность за срок и условия хранения перед использованием несет пользователь. Если возобновление/разведения раствора было проведено при контролируемых и утвержденных асептических условиях, то хранить такой раствор перед использованием можно, как правило, в течение не больше 24 часов при температуре от 2 до 8 °C.

Условия хранения. Хранить в холодильнике при температуре от 2 до 8 °С.

Хранить в оригинальной упаковке, в защищенном от света и недоступном для детей месте.

Условия хранения возобновленного и разведенного раствора лекарственного препарата см. в разделе "Срок пригодности".

Несовместимость.

Это лекарственное средство не следует смешивать с другими лекарственными средствами, за исключением тех, которые вспоминаются в разделе "Особенные меры безопасности".

Упаковка. Порошок в флаконе объемом 20 мл; по 10 флаконы в картонной коробке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель.

Лаборатории Мерк Шарп и Доум Шибре, Франция /

Laboratoires Merck Sharp & Dohme Chibret, France.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Ру где Марса РІОМ 63963 Клермон Ферран Седекс 9, Франция /

Route de Marsat RIOM 63963 Clermont Ferrand Cedex 9, France.

ИНСТРУКЦИЯ

для медицинского применения лекарственного средства

ЗЕРБАКСА®

(ZERBAXA®)

Состав

действующие вещества: цефтолозан и тазобактам;

1 флакон содержит цефтолозану 1 г и тазобактаму 0,5 г;

вспомогательные вещества: натрию хлорид, L- аргинин, кислота лимонная безводна.

Врачебная форма. Порошок для концентрата для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства:

порошок от белого к желтоватому цвету.

Фармакотерапевтична группа. Антибактериальные средства для системного приложения, другие цефалоспорини и пенеми. Код АТХ : J01D I54.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика

Механизм действия

Цефтолозан принадлежит к классу цефалоспоринових антибиотиков, делает бактерицидное действие путем связывания с важными пеницилинзвъязуючими белками, что приводит к притеснению синтеза стенки бактериальной клетки и клетки дальнейшей ее гибели.

Тазобактам -бета-лактамний антибиотик, структурно связанный с пенициллинами. Он является ингибитором многих бета-лактамаз молекулярного класса А, включая ферменты CTX - M, SHV и TEM.

Механизмы резистентности

Механизмы развития резистентности бактерий к цефтолозану/тазобактаму включают:

продуцирование бета-лактамаз, которые могут повлечь гидролиз цефтолозану и активность которых не тормозится тазобактамом; модификацию пеницилинзвъязуючих белков.

Тазобактам не подавляет активность ферментов класса А.

Кроме того, тазобактам не подавляет активность бета-лактамаз, таких как:

- ферменты бета-лактамази типа AmpC(продуцируются ентеробактериями);

- карбапенемази на основе серина(например карбапенемази, что продуцируются Klebsiella pneumoniae);

- метало-бета-лактамази(например, метало-бета-лактамаза Нью-Делі);

- бета-лактамази Емблера класса D(окса-карбапенемази).

Связь между фармакокинетикой и фармакодинамикой

На животных моделях было показано, что наилучшим прогностическим фактором эффективности цефтолозану является длительность периода, в течение которого концентрация в плазме крови превышает минимальную ингибуючу концентрацию цефтолозану для данного микроорганизма, который повлек инфекцию.

Для тазобактаму показатель фармакодинамики, связанный с эффективностью, определяли как процент интервала между введениями, в течение которого концентрация тазобактаму в плазме крови превышает пороговую величину(% T > порог). Необходимая пороговая концентрация зависит от микроорганизма и количества и типа бета-лактамаз, что продуцируются.

Определение границ чувствительности

Европейским комитетом по проверке чувствительности к антибиотикам(EUCAST) были установлены такие предельные величины минимальной ингибуючеи концентрации :

Клиническая эффективность против конкретных патогенных микроорганизмов

Ниже приводятся патогенные микроорганизмы, для которых была продемонстрированная эффективность в клинических исследованиях для каждого показания и которые проявляли чувствительность к препарата Зербакса® в экспериментах in vitro, :

Усложненные внутрибрюшные инфекции

Грамотрицательные бактерии

Enterobacter cloacae

Escherichia coli

Klebsiella oxytoca

Klebsiella pneumoniae

Proteus mirabilis

Pseudomonas aeruginosa

Грамположительные бактерии

Streptococcus anginosus

Streptococcus constellatus

Streptococcus salivarius

Усложненные инфекции мочевыводящих путей, включая пиелонефрит

Грамотрицательные бактерии

Escherichia coli

Klebsiella pneumoniae

Proteus mirabilis

Клиническая эффективность против приведенных ниже патогенных микроорганизмов не была установлена, но результаты экспериментов in vitro дают возможность допустить, что они могут быть чувствительными к лекарственному средству Зербакса® при отсутствии приобретенных механизмов резистентности :

Citrobacter freundii

Citrobacter koseri

Enterobacter aerogenes

Morganella morganii

Proteus vulgaris

Serratia liquefacians

Serratia marcescens

Результаты экспериментов in vitro указывают на то, что нижеприведены виды не является чувствительными к цефтолозану/тазобактаму :

Staphylococcus aureus

Enterococcus faecalis

Enterococcus faecium

Педиатрические пациенты

Европейское агентство из оценки лекарственных средств отложило обязательство предоставлять результаты исследований с применением препарата Зербакса® для одной или нескольких групп педиатрических пациентов с усложненными внутрибрюшными инфекциями и усложненными инфекциями мочевыводящих путей(для получения информации о применении в педиатрии см. "Способ применения и дозы").

Фармакокинетика.

Величины Cmax и AUC для цефтолозану/тазобактаму увеличиваются приблизительно пропорционально увеличению дозы при одноразовом введении цефтолозану в диапазоне доз от 250 мг до 3 г и при одноразовом введении тазобактаму в диапазоне доз от 500 мг до 1,5 г. У здоровых взрослых добровольцев с нормальной функцией почек признака заметного накопления цефтолозану тазобактаму не наблюдались после многократных 1-часовых внутривенных инфузий 1 г / 0,5 г цефтолозану/тазобактаму при их проведении через каждые 8 часы в течение периода до 10 дней. Период полувыведения(t½) цефтолозану не зависит от дозы.

Распределение

Связывание цефтолозану и тазобактаму с белками плазмы крови у человека является незначительным(приблизительно от 16% к 21% и 30% соответственно). У здоровых взрослых мужчин(n =3D 51) после одноразового внутривенного введения дозы 1 г / 0,5 г средний объем распределения цефтолозану/тазобактаму(коэффициент вариации, %) после достижения стационарного состояния представлял 13,5 л(21%) и 18,2 л(25 %) соответственно для цефтолозану и тазобактаму, что отвечает объему внеклеточной жидкости.

Биотрансформация

Цефтолозан выводится вместе с мочой в неизмененной форме, и потому он не поддается метаболизму. Бета-лактамне кольцо тазобактаму гидролизует с образованием фармакологически неактивного метаболиту тазобактаму M1.

Выведение

Цефтолозан, тазобактам и метаболит тазобактаму M1 выводятся почками. У здоровых взрослых добровольцев мужского пола после одноразового внутривенного введения цефтолозану/тазобактаму в дозе 1 г / 0,5 г больше чем 95% цефтолозану выводилось с мочой в неизмененной форме. Больше 80% тазобактаму выводилось в виде начального соединения, а остальные - как метаболит тазобактаму M1. После одноразового введения цефтолозану/, тазобактаму почечный клиренс цефтолозану(3,41,˗ 6,69 л/год) был аналогичным клиренсу из плазмы крови(4,10 ˗ 6,73 л/год) и не отличался от скорости клубочковой фильтрации для несвязанной фракции, указывая на то, что цефтолозан выводится почками путем клубочковой фильтрации.

Средний конечный период полувыведения цефтолозану и тазобактаму у здоровых взрослых добровольцев с нормальной функцией почек представляет приблизительно 3 часы и 1 час соответственно.

Линейность/нелинейность

Величины Cmax и AUC для цефтолозану/тазобактаму увеличиваются пропорционально увеличению дозы. У здоровых взрослых добровольцев с нормальной функцией почек после многократной внутривенной инфузии цефтолозану/тазобактаму в дозах до 2,0 г / 1,0 г через каждые 8 часы в течение 10 дней не происходило заметного увеличения концентрации цефтолозану/тазобактаму в плазме крови. Период полувыведения(t½) цефтолозану не зависит от дозы.

Доклинические данные из безопасности

При проведении доклинических исследований не были выявлены какие-то особые проблемы, которые бы представляли под угрозу безопасность человека, о чем свидетельствуют результаты стандартных исследований из фармакологической безопасности, исследований для оценки токсичности при многократном введении или исследований для оценки генотоксичности. Исследование для оценки канцерогенности цефтолозану / тазобактаму не проводились.

В доклинических исследованиях эффекты наблюдались лишь при концентрациях, которые значительно превышали максимальную концентрацию у человека, и потому такие эффекты не имеют существенного значения для клинического применения препарата.

Побочные реакции, которые не наблюдались в клинических исследованиях, но которые возникали у животных при концентрациях, аналогичных клиническому системному влиянию и которые могут иметь значение для клинического приложения, были следующими: введение цефтолозану крысам во время беременности и лактации сопровождалось снижением аудіального-рефлексу испуга у новорожденных крысенков мужского пола на 60-й день после рождения при введении матерям дозы 300 и 1000 мг/кг на сутки. Введение крысам дозы 300 мг/кг на сутки сопровождалось увеличением концентрации цефтолозану в плазме(величина AUC), которая приблизительно отвечает величине AUC цефтолозану в плазме крови человека при введении терапевтической дозы.

У крыс после внутрибрюшинного введения тазобактаму вместе с признаками токсичного влияния на организм матери отмечались нарушения развития в пери- или постнатальный период(уменьшение массы крысенков, увеличения частоты мертвонароджуваности, увеличения смертности крысенков).

Клинические характеристики

Показание

Лечение инфекций у взрослых:

- усложнены внутрибрюшные инфекции;

- острый пиелонефрит;

- усложненные инфекции мочевыводящих путей.

Противопоказание

- Повышенная чувствительность к активным веществам или к любому из вспомогательных веществ;

- повышенная чувствительность к любому антибиотику цефалоспоринового ряда;

- аллергическая реакция(например анафилактическая реакция, тяжелые кожные реакции) к бета-лактамних антибиотикам любого другого ряда(например к пенициллинам или карбапенемив).

Особенные меры безопасности

Содержимое одного флакона предназначено только для одноразового использования.

При приготовлении инфузионного раствора следует придерживаться правил асептики.

Лекарственное средство Зербакса® нельзя pозводити другими лекарственными средствами, кроме тех, которые отмечены в данном разделе.

Приготовление доз для введения

В флакон с порошком для приготовления концентрата для инфузионного раствора добавляют 10 мл воды для инъекций или 0,9% раствора натрия хлорида для инъекций ; после возобновления раствора флакон следует осторожно стрясти для растворения порошка. Конечный объем представляет приблизительно 11,4 мл. Концентрация этого раствора представляет приблизительно 132 мг/мл(88 мг/мл для цефтолозану и 44 мг/мл для тазобактаму).

ВНИМАНИЕ

Возобновленный раствор не предназначен ДЛЯ непосредственного введения

Приготовление дозы цефтолозану/тазобактаму 1 г / 0,5 г: с помощью шприца забрать из флакона весь объем возобновленного раствора(приблизительно 11,4 мл) и перенести его в инфузионный мешок, в котором содержится 100 мл 0,9% раствора хлорида натрия для инъекций(физраствор) или 5% раствора глюкозы для инъекций.

Корректировка дозы для пациентов с нарушением функции почек :

Приготовление дозы цефтолозану / тазобактаму 500 мг / 250 мг: набрать из флакона 5,7 мл возобновленного раствора и прибавить его в инфузионный мешок, в котором содержится 100 мл 0,9% раствора хлорида натрия для инъекций(физраствор) или 5% раствора глюкозы для инъекций.

Приготовление дозы цефтолозану / тазобактаму 250 мг / 125 мг: набрать из флакона 2,9 мл возобновленного раствора и прибавить его в инфузионный мешок, в котором содержится 100 мл 0,9% раствора хлорида натрия для инъекций(физраствор) или 5% раствора глюкозы для инъекций.

Приготовление дозы цефтолозану / тазобактаму 100 мг / 50 мг: набрать из флакона 1,2 мл возобновленного раствора и прибавить его в инфузионный мешок, в котором содержится 100 мл 0,9% раствора хлорида натрия для инъекций(физраствор) или 5% раствора глюкозы для инъекций.

Раствор для инфузии должен быть прозрачным и бесцветным или свитло-жовтим.

Изменение цвета в пределах этого диапазона не влияет на активность препарата.

Все остатки лекарственного препарата или отработанные материалы нужно утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

На основании результатов проведенных исследований в условиях in vitro и in vivo не возникают значительные врачебные взаимодействия между цефтолозаном/тазобактамом и препаратами, которые являются субстратами, ингибиторами и индукторами ферментов цитохрома P450.

В исследованиях в условиях in vitro было показано, что цефтолозан, тазобактам и метаболит тазобактаму M1 при терапевтических концентрациях в плазме не тормозили активность изоферментов CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 или CYP3A4 и не индуктировали активность изоферментов CYP1A2, CYP2B6 или CYP3A4.

В исследованиях в условиях in vitro цефтолозан и тазобактам при терапевтических концентрациях в плазме не были субстратами для P- гликопротеина(P - gp) или белка резистентности рака молочной железы(BCRP), а тазобактам не был субстратом для органического катионного транспортера- 2(OCT2). Даны, полученные в исследованиях в условиях in vitro, указывают на то, что цефтолозан не подавляет P - gp, BCRP, транспортные полипептиды органических анионов OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, белок множественной врачебной резистентности(MRP), белок-переносчик солей желчных кислот(BSEP), транспортеры органических анионов человека OAT1, OAT3, белки экструзии лекарственных средств и токсинов MATE1 или MATE2- К в условиях in vitro при терапевтических концентрациях в плазме. Даны, полученные в исследованиях в условиях in vitro, указывают на то, что ни тазобактам, ни метаболит тазобактаму M1 в терапевтических концентрациях в плазме не подавляют активность транспортеров P - gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2 или BSEP.

Тазобактам является субстратом для OAT1 и OAT3. В исследованиях in vitro тазобактам подавлял активность транспортеров OAT1 и OAT3 человека при величинах IC50 соответственно 118 и 147 мкг/мл. В клиническом исследовании совместимое введение цефтолозану/тазобактаму с фуросемидом, который является субстратом для OAT1 и OAT3, не приводило к значительному увеличению системного действия фуросемида в плазме крови(середнегеометричне соотношение представляет 0,83 и 0,87 соответственно для C max и АUC). Однако активные вещества, которые подавляют активность OAT1 или OAT3(например пробенецид), могут увеличить концентрацию тазобактаму в плазме.

Особенности применения

Аллергические реакции

Могут возникать серьезные и иногда летальные реакции гиперчувствительности(анафилактические реакции) (см. "Противопоказание" и "Побочные реакции"). Если во время лечения цефтолозаном/тазобактамом возникает тяжелая аллергическая реакция, то применение этого лекарственного средства нужно прекратить и принять соответствующие меры.

У пациентов, в которых раньше возникали аллергические реакции на цефалоспорини, пенициллины или другие бета-лактамни антибиотики, также возможны аллергические реакции на цефтолозан/тазобактам.

Цефтолозан/тазобактам противопоказанный пациентам, в которых раньше возникали аллергические реакции на цефтолозан, тазобактам или цефалоспорини(см. "Противопоказание").

Цефтолозан/тазобактамтакож противопоказанный пациентам, в которых раньше возникали серьезные аллергические реакции(такие как, анафилактическая реакция, тяжелая кожная реакция) на бета-лактамний антибиотик любого другого ряда(например пенициллины или карбапенеми) (см. "Противопоказание").

Цефтолозан/тазобактам следует применять с осторожностью пациентиам, в которых раньше возникали аллергические реакции к пенициллину или других бета-лактамних антибиотиков.

Влияние на функцию почек

У пациентов, которые получают цефтолозан/тазобактам, отмечалось снижение функции почек.

Нарушение функции почек

Дозу цефтолозану/тазобактаму нужно корректировать в зависимости от функции почек(см. "Способ применения и дозы", таблица 2).

В клинических испытаниях у пациентов с умеренным нарушением функции почек эффективность цефтолозану/тазобактаму была меньше, чем у пациентов с нормальной функцией или с незначительным нарушением функции почек в начале исследования. За пациентами с нарушением функции почек в начале лечения нужно осуществлять частое наблюдение для выявления любых изменений функции почек во время лечения. В случае необходимости, таким пациентам нужно корректировать дозы цефтолозану/тазобактаму.

Ограничение клинических данных

В клинические испытания не включали пациентов с ослабленным иммунитетом и пациентов с тяжелой нейтропенией.

В исследовании при участии пациентов с усложненными внутрибрюшными инфекциями самым частым диагнозом была перфорация аппендикса или периапендикулярний абсцесс у 420 с 970 [43,3%] пациентов, среди которых в 137 из 420(32,6%) пациентов в начале лечения отмечался генерализуемый перитонит. В этом исследовании приблизительно 82% всех пациентов имели <10 баллы за APACHE II(шкала для оценки острых и хронических функциональных изменений II), а у 2,3% пациентов в начале исследования отмечалась бактериемия. Показатели клинической эффективности лечения цефтолозаном/тазобактамом у 293 пациентов в возрасте до 65 лет представляли 95,9% и 82 пациентов в возрасте от 65 лет - 87,8%.

Даны о клинической эффективности в случае усложненной инфекции нижних мочевыводящих путей является недостаточными. В рандомизированном исследовании, контролируемом с помощью активного препарата, в 18,2% в 126 из 693 пациентов, которым провели микробиологическую оценку, отмечалась усложненная инфекция нижних мочевыводящих путей, включая 60 из 126 пациентов, которым провели лечение цефтолозаном / тазобактамом. В 1 из этих 60 пациенты в начале лечения была бактериемия.

Диарея, ассоциируемая из Clostridium difficile

При применение цефтолозану/тазобактаму сообщали о случаях развития колита, связанного с применением антибактериальных препаратов, и псевдомембранозного колита(см. "Побочные реакции"). Степень таких инфекций может колебаться от слабой к угрожающей для жизни. Поэтому важно учитывать этот диагноз, если у пациента появилась диарея под время или после введения цефтолозану/тазобактаму. При таких обстоятельствах следует рассмотреть возможность прекращения лечения цефтолозаном/тазобактамом употребления и принять пидтримуючих меры вместе с проведением специфического лечения против Clostridium difficile.

Нечувствительные микроорганизмы

Применение цефтолозану/тазобактаму может способствовать чрезмерному росту нечувствительных микроорганизмов. Если под время или после лечения возникнет суперинфекция, то нужно принять соответствующие меры.

Цефтолозан/тазобактам не активный против бактерий, которые продуцируют ферменты бета-лактамази, которые не подавляются тазобактамом(см. раздел "Фармакодинамика").

Прямой антиглобулиновий тест(тест Кумбса) на сероконверсию и потенциальный риск развития гемолитической анемии

Во время лечения из цефтолозаном/тазобактамом возможен появиться позитивный результат прямого антиглобулинового теста. В клинических испытаниях частота сероконверсии по результатам прямого антиглобулинового теста у пациентов, которые получали цефтолозан/тазобактам, представляла 0,2%. В клинических исследованиях у пациентов, в которых во время лечения появился позитивный результат прямого антиглобулинового теста, не отмечалось признаков гемолиза.

Содержимое натрия

В одном флаконе цефтолозану/тазобактаму содержится 10,0 ммоль(230 мг) натрию. После добавления в флакон с порошком 10 мл 0,9% раствора хлорида натрия для инъекций(физраствор) флакон содержит 11,5 ммоль(265 мг) натрию. Это нужно учитывать при лечении пациентов, которые находятся на диете с контролируемым употреблением натрия.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Беременность

Даны о применении цефтолозану/тазобактаму беременным женщинам отсутствуют. Тазобактам проникает через плаценту. Способность цефтолозану проникать через плаценту остается не выясненной.

В экспериментах на животных было продемонстрировано токсичное влияние тазобактаму на репродуктивную функцию, но признаки тератогенной активности не отмечались. В экспериментах на животных после введения цефтолозану не наблюдалось признаков репродуктивной токсичности или тератогенности. Введение цефтолозану животным во время беременности и лактации сопровождалось снижением аудиального рефлекса испуга у новорожденных животных мужского пола на 60-й день после рождения

Препарат Зербакса® можно применять во время беременности лишь тогда, когда ожидаемая польза превышает потенциальный риск для беременной и плода.

Грудное выкармливание

Способность цефтолозану и тазобактаму выделяться вместе с грудным молоком женщин остается неизвестной. Поэтому риск для новорожденных/младенцев нельзя исключить. Решение о прекращении грудного выкармливания или прекращении/содержания от лечения препаратом Зербакса® нужно принимать с учетом пользы грудного выкармливания для ребенка и пользы такого лечения для женщины.

Фертильность

Влияние цефтолозану и тазобактаму на фертильность человека не изучали. В экспериментах на животных не выявлено влиянию на фертильность и спаривание после внутрибрюшного введения тазобактаму или внутривенного введения цефтолозану.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Зербакса® может оказывать незначительное влияние на способность руководить транспортными средствами и оборудование работать с другими механизмами. После введения препарата Зербакса® возможное головокружение(см. "Побочные реакции").

Способ применения и дозы

Дозирование

Рекомендованные дозы для внутривенного введения пациентам с клиренсом креатинина > 50 мл/хв приведено в таблице 1 по типу инфекции.

Таблица 1. Доза лекарственного средства Зербакса® для внутривенного введения пациентам с клиренсом креатинина > 50 мл/хв в зависимости от типа инфекции

* При подозрении на инфекцию, вызванную анаэробными возбудителями, препарат применяют в комбинации из метронидазолом.

Особенные группы пациентов

Люди пожилого возраста(≥ 65 годы)

Для летних пациентов не нужно корректировать дозу лишь на основании возраста(см. "Фармакокинетика").

Нарушение функции почек

Для пациентов с незначительным нарушением функции почек(рассчитанный клиренс креатинина > 50 мл/хв) не нужно корректировать дозу(см. "Фармакокинетика").

Для пациентов с умеренным или значительным нарушением функции почек, а также для пациентов с терминальной стадией заболевания почек, которые находятся на гемодиализе, дозу нужно корректировать, как отмечено в таблице 2(см. "Фармакодинамика", "Особенные меры безопасности").

Таблица 2. Доза цефтолозану/тазобактаму для внутривенного введения пациентам с клиренсом креатинина ≤ 50 мл/мин.

* Клиренс креатинина определяется за формулой Кокрофта-Голта

** Все дозы препарата Зербакса® вводят внутривенно в течение 1 часа, и такая длительность введения рекомендуется при всех показаниях. При определении длительности лечения следует выполнять рекомендации, приведенные в таблице 1.

Нарушение функции печенки

Для пациентов с нарушением функции печенки не нужно проводить корректировки дозы(см. "Фармакокинетика").

Способ введения

Препарат Зербакса® вводят путем внутривенной инфузии.

Длительность инфузии по 1 г/ 0,5 г представляет 1 час.

Мероприятия, которых необходимо употребить перед приготовлением раствора или введением препарата.

Инструкции для возобновления раствора и разведения лекарственного средства перед введением см. в разделе "Особенные меры безопасности".

Деть.

Безопасность и эффективность применения цефтолозану/тазобактаму детям и подросткам(в возрасте до 18 лет) не установлены.

Передозировка

Случаи передозировки препаратом Зербакса® не отмечались. Наивысшая одноразовая доза, которую использовали во время клинических испытаний, представляла 3 г / 1,5 г цефтолозану/тазобактаму при введении здоровым добровольцам.

В случае передозировки введения препарата Зербакса® следует прекратить и провести общее пидтримуюче лечение. Зербакса® может выводиться с помощью гемодиализа. Во время диализа выводилось приблизительно 66% цефтолозану, 56% тазобактаму и 51% метаболиту тазобактаму М1.

Побочные реакции

Короткое описание профиля безопасности

Действие препарата Зербакса® оценивали в клинических исследованиях ІІІ фазы, контролируемых с помощью препарата сравнения, при усложненных внутрибрюшных инфекциях и усложненных инфекциях мочевыводящих путей(включая пиелонефрит), и в этих исследованиях участвовали в целом 1015 пациенты, которые получали лечение препаратом Зербакса® (1 г / 0,5 г внутривенно через каждые 8 часы в течение периода до 14 дней с корректировкой дозы, учитывая функцию почек в случае необходимости).

Самыми частыми побочными реакциями(≥ 3% в объединенных исследованиях ІІІ фазы), которые возникали у пациентов при лечении препаратом Зербакса®, были тошнота, головная боль, запор, диарея и повышение температуры тела, и эти реакции, как правило, имели незначительную или умеренную степень тяжести.

Перечень побочных реакций в табличном формате

В ходе клинических испытаний были выявлены побочные реакции, которые приводятся ниже. Информация, которая нижеприведена, отвечает системно-органной классификации согласно медицинскому словарю для регуляторной деятельности ((MedDRA). Классификацию частоты проводили за такими стандартными категориями: часто (от ≥1/100 к <1/10); нечасто (от ≥1/1000 к <1/100) (см. таблицу 3).

Таблица 3. Побочные реакции, выявленные в ходе клинических испытаний цефтолозану/тазобактаму(N =3D 1015)

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

После официального одобрения лекарственного средства важное значение имеет сообщение о подозреваемых побочных реакциях. Это позволяет продолжать наблюдение за соотношением пользы и риска лекарственного средства. Медицинских работники просят сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях.

Срок пригодности. 30 месяцы.

После возобновления раствора химическая и физическая стабильность во время использования была продемонстрирована для 4 дней при температуре от 2 до 8 °C. Это лекарственное средство является чувствительным к действию света, и потому, если препарат не хранится в заводской упаковке, то его нужно защищать от действия света.

С микробиологической точки зрения это лекарственное средство следует использовать немедленно после возобновления раствора. Если раствор не используется сразу, то ответственность за срок и условия хранения перед использованием несет пользователь. Если возобновление/разведения раствора было проведено при контролируемых и утвержденных асептических условиях, то хранить такой раствор перед использованием можно, как правило, в течение не больше 24 часов при температуре от 2 до 8 °C.

Условия хранения. Хранить в холодильнике при температуре от 2 до 8 °С.

Хранить в оригинальной упаковке, в защищенном от света и недоступном для детей месте.

Условия хранения возобновленного и разведенного раствора лекарственного препарата см. в разделе "Срок пригодности".

Несовместимость.

Это лекарственное средство не следует смешивать с другими лекарственными средствами, за исключением тех, которые вспоминаются в разделе "Особенные меры безопасности".

Упаковка. Порошок в флаконе объемом 20 мл; по 10 флаконы в картонной коробке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель.

Стері-Фарма, ЛЛС, США / Steri - Pharma, LLC, USA.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

429 Саус Вест Стріт, Сіракуз, Нью-Йорк(НЙ) 13202, США/

429 S. West Street, Syracuse, New York (NY) 13202, USA.