Сингуляр®

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

СИНГУЛЯР®

(SINGULAIR®)

Cклад

действующее вещество: монтелукаст;

1 таблетку жевательная содержит монтелукасту натрию 5,2 мг(эквивалент монтелукасту 5 мг);

вспомогательные вещества: маннит(E 421), целлюлоза микрокристаллическая, гидроксипропилцеллюлоза, оксид железа красен(Е 172), натрию кроскармелоза, ароматизатор вишневый, аспартам(E 951), магнию стеарат.

Врачебная форма. Таблетки жевательны.

Основные физико-химические свойства: таблетки жевательны по 5 мг: розовые круглые двояковыпуклые таблетки с выдавленной надписью "SINGULAIR" с одной стороны и "MSD 275" - из другого.

Фармакотерапевтична группа. Средства для системного приложения при обструктивных заболеваниях дыхательных путей. Блокаторы лейкотриенових рецепторов.

Код АТХ R03D C03.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Цистеїніллейкотрієни(LTC4, LTD4, LTE4) являются мощными эйкозаноидами воспаления, которые выделяются разными клетками, в том числе опасистими клетками и эозинофилами. Эти важные проастматични медиаторы связываются с цистеиниллейкотриеновими рецепторами(CysLT), присутствующими в дыхательных путях человека, и вызывают такую реакцию, как бронхоспазм, секреция слизи, усиления проницаемости сосудов и увеличения количества эозинофилов.

Монтелукаст при пероральном приложении является активным соединением, которое с высокой выборочностью и родством связывается из CysLT1- рецепторами. Согласно клиническим исследованиям, монтелукаст подавляет бронхоспазм после ингаляции LTD4 в дозе 5 мг. Бронходилатація наблюдается на протяжении 2 часов после перорального приложения, этот эффект был адитивним к бронходилатации, вызванной β-агонистами. Лечение монтелукастом подавляло как ранью, так и позднюю фазы бронхоконстрикции, вызванной антигенной стимуляцией. Монтелукаст сравнительно с плацебо уменьшает число эозинофилов периферической крови у взрослых пациентов и детей. В ходе отдельного исследования прием монтелукасту значительно уменьшал число эозинофилов в дыхательных путях(за измерениями мокротиння). У взрослых пациентов и детей в возрасте от 2 до 14 лет монтелукаст сравнительно с плацебо уменьшает число эозинофилов периферической крови и улучшает клинический контроль астмы.

Во время исследований при участии взрослых монтелукаст в дозе 10 мг 1 раз в сутки сравнительно с плацебо продемонстрировал значительное улучшение показателя утреннего ОФВ1(изменение от начального на 10,4 % и 2,7 %, соответственно), утренней пиковой скорости выдоха(РПШВ) (изменение от начального на 24,5 л/хв и 3,3 л/мин., соответственно) и достоверное уменьшение общего применения β-агонистив(изменение от начального на - 26,1 % и - 4,6 %, соответственно). Улучшение поставленных в известность пациентом показателей дневных и ночных симптомов астмы было достоверно лучше, чем для плацебо.

Исследования при участии взрослых продемонстрировали способность монтелукасту дополнять клинический эффект ингаляционных кортикостероидов(изменение(в %) начального показателя для ингаляционного беклометазону плюс монтелукаст сравнительно с беклометазоном соответственно для ОФВ1: 5,43 % и 1,04 %; применение β-агонистив : - 8,70 % и 2,64 %). Сравнительно с ингаляционным беклометазоном(200 мкг 2 разы на сутки, спейсерний устройство), монтелукаст продемонстрировал более более быстрый начальный ответ, хотя на протяжении 12-недельного исследования беклометазон приводил к более выраженному среднему терапевтическому эффекту(% изменение начального показателя для монтелукасту сравнительно с беклометазоном соответственно для ОФВ1: 7,49 % и 13,3 %; применение β-агониста : - 28,28 % и - 43,89 %). Однако сравнительно с беклометазоном у большего количества пациентов, которые получали лечение монтелукастом, достигнут подобный клинический ответ(то есть в 50 % пациентов, которые получали лечение беклометазоном, достигнуто улучшения ОФВ1 приблизительно на 11 % и больше сравнительно с начальным, тогда как у 42 % пациентов, которые получали лечение монтелукастом, достигнуто такого же ответа).

В ходе 8-недельного исследования при участии детей в возрасте от 6 до 14 лет монтелукаст в дозе 5 мг 1 раз в сутки сравнительно с плацебо достоверно улучшал респираторную функцию(изменение от начального показателя ОФВ1 : 8,71 % сравнительно с 4,16 %, изменение показателя утренней ПШВ : 27,9 л/хв сравнительно с 17,8 л/хв) и снижал частоту применения β-агонистив за потребностью(изменение от начального показателя на - 11,7 % сравнительно с +8,2 %).

В ходе 12-месячного исследования сравнения эффективности монтелукасту и ингаляционного флутиказону для контроля астмы у детей в возрасте от 6 до 14 лет с персистуючею астмой легкой степени, монтелукаст обнаруживал не меньшую эффективность, чем флутиказон, относительно увеличения(в процентном выражении) количества дней без применения быстродействующих препаратов для неотложной помощи(первичная конечная точка). В среднем за 12-месячный период лечения процентный показатель количества дней без применения неотложной терапии увеличился с 61,6 до 84,0 в группе монтелукасту и с 60,9 до 86,7 в группе флутиказона. В группах отличие в процентном выражении среднеквадратичного(LS) увеличения количества дней без применения быстродействующих препаратов для неотложной помощи было статистически значимо(- 2,8 из 95% ДІ - 4,7, - 0,9), но в пределах загодя установленной клинической не меньшей эффективности.

Монтелукаст и флутиказон также улучшали контроль астмы относительно вторичных переменных, которые оценивались на протяжении 12-месячного периода лечения.

ОФВ1 увеличился из 1,83 л до 2,09 л в группе монтелукасту и из 1,85 л до 2,14 л в группе флутиказону. Межгрупповое отличие показателя LS относительно увеличения ОФВ1 представляло - 0,02 л из 95 % ДІ - 0,06, 0,02. Среднее процентное увеличение от начальных показателей должного ОФВ1 сложило 0,6 % в группу лечения монтелукастом и 2,7 % в группе лечения флутиказоном. Отличие показателя LS от начальных показателей должного ОФВ1 было достоверно: - 2,2 % с 95 % ДІ - 3,6, - 0,7.

Показатель количества дней с применением β-агониста снизился с 38,0 % до 15,4 % в группе монтелукасту и с 38,5 % до 12,8 % в группе флутиказону. Межгрупповое отличие показателя LS относительно процента дней с применением β-агониста было достоверным: 2,7 с 95 % ДІ 0,9, 4,5.

Показатель количества пациентов с приступом астмы(приступ астмы определенно как период ухудшения хода астмы, которая требует лечения пероральными стероидами, незапланированного посещения врача, неотложной помощи или госпитализации) сложил 32,2 % в группе монтелукасту и 25,6 % в группе флутиказону; коэффициент расхождения(95 % ДІ) достоверен: равняется 1,38(1,04, 1,84).

Показатель количества пациентов, которые применяли системные(в основном пероральные) кортикостероиды в период исследования, сложил 17,8 % в группе монтелукасту и 10,5 % в группе флутиказону. Межгрупповое отличие показателя LS было достоверным: 7,3 % с 95 % ДІ 2,9; 11,7.

Достоверное уменьшение бронхоспазма, связанного с физической нагрузкой(БФН), было продемонстрировано во время 12-недельного исследования у взрослых(максимальное снижение ОФВ1 22,33 % для монтелукасту сравнительно с 32,40 % для плацебо; время до возобновления в пределах 5 % от начального ОФВ1 44,22 хв сравнительно с 60,64 хв). Этот эффект наблюдался на протяжении 12-недельного периода исследования. Снижение БФН также было продемонстрировано во время короткого исследования при участии детей в возрасте от 6 до 14 лет(максимальное снижение ОФВ1 18,27 % сравнительно с 26,11 %; время до возобновления в пределах 5 % от начального ОФВ1 17,76 хв сравнительно с 27,98 хв). Эффект в обоих исследованиях был продемонстрирован в конце интервала при приеме один раз на сутки.

У пациентов с чувствительностью к аспирину, которые получали текущую терапию ингаляционными и/или пероральными кортикостероидами, лечение монтелукастом сравнительно с плацебо приводило к значительному улучшению контроля астмы(изменение начального показателя ОФВ1 представляет 8,55 % против - 1,74 % и изменение от начального в снижении общего применения β-агониста - 27,78 % против 2,09 %).

Фармакокинетика.

Абсорбция

Монтелукаст быстро всасывается после перорального приема. После применения взрослыми натощак таблеток, покрытых пленочной оболочкой, по 10 мг, средняя максимальная концентрация(Cmax) в плазме крови достигалась через 3 часы(Tmax). Средняя биодоступность при пероральном приложении составляет 64 %. Прием обычной еды не влиял на биодоступность и на Cmax при пероральном приложении. Безопасность и эффективность были подтверждены во время клинических исследований при применении таблеток, покрытых пленочной оболочкой, 10 мг, независимо от времени приема еды.

Для таблеток жевательных по 5 мг показатель Cmax у взрослых достигался через 2 часы после приема натощак. Средняя биодоступность при пероральном приложении складывает 73 % и снижается до 63 % при приеме со стандартной едой.

Распределение

Свыше 99 % монтелукасту связывается с белками плазмы крови. Объем распределения монтелукасту в стационарной фазе в среднем представляет от 8 до 11 литров. В ходе исследований на крысах с применением радиоактивно меченого монтелукасту прохождения через гематоэнцефалический барьер было минимальным. Кроме того, во всех других тканях концентрации обозначенного радиоизотопом материала через 24 часы после приема дозы также оказались минимальными.

Метаболизм

Монтелукаст активно метаболизуеться. Во время исследований с применением терапевтических доз концентрации метаболитив монтелукасту в стационарном состоянии плазмы крови у взрослых и пациентов детского возраста не определяются.

Цитохром Р450 2С8 является основным ферментом в метаболизме монтелукасту. Кроме того, цитохромы CYP 3A4 и 2С9 играют незначительную роль в метаболизме монтелукасту, хотя итраконазол(ингибитор CYP 3А4) не изменял фармакокинетични показатели монтелукасту у здоровых добровольцев, которые получали 10 мг монтелукасту на сутки. Согласно результатам исследований in vitro с использованием микросом печенки человека, терапевтические плазменные концентрации монтелукасту не подавляют цитохромы Р450 3А4, 2С9, 1А2, 2А6, 2С19 и 2D6. Участие метаболитив в терапевтическом действии монтелукасту является минимальным.

Выведение

Клиренс монтелукасту из плазмы крови у здоровых взрослых добровольцев в среднем представляет 45 мл/мин. После перорального приема монтелукасту, меченого изотопом, 86 % выводится с калом в течение 5 дней и менее 0,2 % - с мочой. В совокупности с биодоступностью монтелукасту при пероральном приложении этот факт указывает, что монтелукаст и его метаболити почти полностью выводятся с желчью.

Фармакокинетика у разных групп пациентов

Для пациентов с нарушением функции печенки легкой и средней степени тяжести коррекция дозы не нужна. Исследования при участии пациентов с нарушением функции почек не проводились. Поскольку монтелукаст и его метаболити выводятся с желчью, коррекция дозы для пациентов с нарушением функции почек не считается необходимой. Данных о характере фармакокинетики монтелукасту у пациентов с нарушением функции печенки тяжелой степени(свыше 9 баллов за шкалой Чайлд-П'ю) нет.

При приеме больших доз монтелукасту(что в 20 и 60 разы превышали дозу, рекомендованную для взрослых) наблюдалось снижение концентрации теофиллина в плазме крови. Этого эффекта не наблюдается при приеме рекомендованной дозы 10 мг один раз на сутки.

Клинические характеристики

Показание

Как дополнительное лечение при бронхиальной астме у пациентов с персистуючею астмой от легкого к средней степени, которая недостаточно контролируется ингаляционными кортикостероидами, а также при недостаточном клиническом контроле астмы с помощью агонистов β-адренорецепторив короткого действия, которые применяют при необходимости.

Как альтернативный метод лечения вместо низких доз ингаляционных кортикостероидов для пациентов с персистуючею астмой легкой степени, в которых не отмечали в течение последнего времени серьезных приступов бронхиальной астмы, которые нуждаются применения пероральных кортикостероидов, а также которые не могут применять ингаляционные кортикостероиды(см. раздел "Способ применения и дозы").

Профилактика астмы, доминирующим компонентом которой является бронхоспазм, индуктируемый физической нагрузкой.

Облегчение симптомов сезонного и круглогодичного аллергического ринита.

Противопоказание

Повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Сингуляр® можно назначать вместе с другими препаратами, которые обычно применяются для профилактики или длительного лечения астмы. При исследовании взаимодействия между лекарственными средствами рекомендованная клиническая доза монтелукасту не имела важного клинического влияния на фармакокинетику таких препаратов : теофиллин, преднизон, преднизолон, пероральные контрацептивы(етинилестрадиол/норэтиндрон 35/1), терфенадин, дигоксин и варфарин.

У пациентов, которые одновременно принимали фенобарбитал, площадь под кривой "концентрация-время"(AUC) для монтелукасту снижалась приблизительно на 40 %. Поскольку монтелукаст метаболизуется СYР 3А4, 2C8 и 2C9, необходимо быть осторожным, особенно относительно детей, если монтелукаст назначают одновременно с индукторами СYР 3А4, 2C8 и 2C9, например фенитоином, фенобарбиталом и рифампицином.

Исследование in vitro показали, что монтелукаст является мощным ингибитором CYP 2C8. Однако данные клинического исследования взаимодействия лекарственных средств, которые включают монтелукаст и розиглитазон(маркерный субстрат; препарат, что метаболизуеться с помощью CYP 2C8), показали, что монтелукаст не является ингибитором CYP 2C8 in vivo. Таким образом, монтелукаст не влияет в значительной степени на метаболизм препаратов, что метаболизуються с помощью этого фермента(например паклитакселу, розиглитазону и репаглиниду).

Во время исследований in vitro было установлено, что монтелукаст является субстратом CYP 2C8 и меньшей мерой 2C9 и 3A4. В ходе клинического исследования взаимодействия лекарственных средств с применением монтелукасту и гемфиброзилу(ингибитору CYP2C8 и 2С9) гемфиброзил повышал системную экспозицию монтелукасту в 4,4 раза. При одновременном приложении из гемфиброзилом или другими мощными ингибиторами CYP 2C8 коррекция дозы монтелукасту не нужна, но врач должен учитывать повышенный риск возникновения побочных реакций.

По результатам исследований in vitro, не ожидается возникновение клинически важных взаимодействий с менее мощными ингибиторами CYP2C8(например, из триметопримом). Одновременное применение монтелукасту из итраконазолом, сильным ингибитором CYP 3A4, не приводило к существенному повышению системной экспозиции монтелукасту.

Особенности применения

Пациентов необходимо предупредить, что Сингуляр® для перорального приложения никогда не применяют для лечения острых приступов астмы, а также о том, что они должны всегда мать при себе соответствующий препарат экстренной помощи. При остром нападении следует применять ингаляционные β-агонисти короткого действия. Пациенты должны как можно быстрее проконсультироваться с врачом, если они нуждаются большего количества β-агониста короткого действия, чем обычно.

Не следует резко заменять монтелукастом терапию ингаляционными или пероральными кортикостероидными препаратами.

Нет данных, которые подтверждают, что дозу пероральных кортикостероидов можно уменьшить при одновременном применении монтелукасту.

Сообщалось о возникновении психоневрологических явлений у пациентов, которые принимают Сингуляр® (см. раздел "Побочные реакции"). Поскольку на эти явления могут влиять другие факторы, неизвестно, или связаны эти явления из применения препарата Сингуляр®. Врачи должны обсудить эти нежелательные явления со своими пациентами та/або их доглядальниками. Пациентам та/або доглядальникам следует дать указания о том, чтобы они сообщали своему врачу о возникновении таких изменений.

В одиночных случаях у пациентов, которые получают противоастматические средства, в том числе монтелукаст, может наблюдаться системная эозинофилия, иногда вместе с клиническими проявлениями васкулита, так называемый синдром Чарга-Стросс, лечение которого проводится с помощью системной кортикостероидной терапии. Такие случаи обычно(но не всегда) были связаны с уменьшением дозы или отменой кортикостероидного препарата. Вероятность того, что антагонисты лейкотриенових рецепторов могут быть связаны с появлением синдрома Чарга-Стросс, невозможно опровергнуть или подтвердить. Врачи должны помнить о возможности возникновение у пациентов эозинофилии, васкулитного высыпания, ухудшения легочной симптоматики, осложнения со стороны сердца та/або нейропатии. Пациентов, в которых возникли такие симптомы, следует повторно обследовать и пересмотреть их схему лечения.

Лечение монтелукастом не позволяет пациентам с аспиринзалежной астмой применять аспирин или другие нестероидные противовоспалительные препараты.

Сингуляр® содержит аспартам, который является источником фенилаланина. Пациентам, больным фенилкетонурией, необходимо учитывать, что 1 жевательная таблетка по 5 мг содержит фенилаланин в количестве, эквивалентном 0,842 мг фенилаланина на дозу.

Лекарственное средство содержит менее 1 ммоль(23 мг) натрию на таблетку, то есть практически свободный от натрия.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Беременность. Исследования на животных не демонстрируют вредного действия относительно влияния на беременность или эмбрионное/фетальний развитие.

Ограниченная информация базы данных относительно беременностей не указывает на причинно-следственную взаимосвязь между применением препарата Сингуляр® и возникновениям мальформаций(таких как дефекты конечностей), о которых редко сообщалось в ходе всемирного постмаркетингового опыта применения.

Сингуляр® можно применять в период беременности, только если это считается безусловно необходимым.

Кормление груддю. Исследования на крысах продемонстрировали, что монтелукаст проникает в молоко. Неизвестно, или выводится монтелукаст с грудным молоком у женщин.

Сингуляр® можно применять в период кормления груддю, только если это считается безусловно необходимым.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Не ожидается, что монтелукаст будет влиять на способность пациента руководить автотранспортом или другими механизмами. Однако очень редко сообщалось о сонливости или головокружении.

Способ применения и дозы

Пациентам с астмой и аллергическим ринитом(сезонным и круглогодичным) необходимо принимать 1 таблетку жевательную 5 мг 1 раз в сутки. Для облегчения симптомов аллергического ринита время приема подбирают индивидуально.

Для лечения астмы доза для детей в возрасте от 6 до 14 лет представляет 1 жевательную таблетку(5 мг) на сутки, вечером. Сингуляр® следует принимать за 1 час до еды или через 2 часы после еды. Нет необходимости в коррекции дозы для этой возрастной группы.

Общие рекомендации. Терапевтическое влияние препарата Сингуляр® на показатели контроля астмы наступает на протяжении 1 дня. Пациентам следует рекомендовать продолжать принимать препарат Сингуляр®, даже если достигнуто контроля астмы, а также в периоды обострения астмы.

Нет необходимости в коррекции дозы для пациентов с нарушением функции почек или с нарушениями функции печенки от легкого к средней степени тяжести. Нет данных относительно пациентов с нарушением функции печенки тяжелой степени тяжести. Дозирование для мальчиков и девочек одинаково.

Как альтернативный метод лечения вместо низькодозових ингаляционных кортикостероидов при персистуючий астме легкой степени. Монтелукаст не рекомендованный как монотерапия для пациентов с персистуючею астмой средней степени. Применение монтелукаста как альтернативы низькодозовим ингаляционным кортикостероидам у детей с персистуючею астмой легкой степени следует рассматривать только для пациентов, у которых за последнее время не было серьезных приступов астмы, которые требуют применения пероральных кортикостероидов, и которые не могут применять ингаляционные кортикостероиды(см. раздел "Показания"). Персистуюча астма легкой степени определена как возникновение симптомов астмы чаще 1 раза на неделю, но реже 1 раза на день, возникновение ночных симптомов чаще 2 раз на месяц, но реже 1 раза на неделю, нормальная функция легких в периодах между эпизодами. Если достаточного контроля астмы не достигнуто в дальнейшем(обычно на протяжении 1 месяца) следует определить необходимость дополнительной или другой противовоспалительной терапии, основываясь на последовательной системе лечения астмы. Следует периодически оценивать состояние пациентов относительно контроля астмы.

Лечение препаратом Сингуляр® в зависимости от другого лечения астмы. Когда лечение препаратом Сингуляр® применяется как дополнительная терапия к ингаляционным кортикостероидам, Сингуляр® не должен резко заменять ингаляционные кортикостероиды(см. раздел "Особенности применения").

Деть. Применяют детям в возрасте от 6 до 14 лет.

Передозировка

Ни одной специальной информации относительно лечения передозировок препарата Сингуляр® нет. В ходе исследований хронической астмы монтелукаст назначали в дозах до 200 мг/сутки взрослым пациентам в течение 22 недель, а в кратковременных исследованиях - до 900 мг/сутки в течение приблизительно одной недели, при этом клинически важные побочные реакции не возникали.

При постмаркетинговом приложении и во время клинических исследований приходили сообщения об острой передозировке препарата Сингуляр®. Они включали прием препарата взрослыми и детьми в дозах, которые превышают 1000 мг(приблизительно 61 мг/кг у ребенка возрастом 42 месяцы). Полученные клинические и лабораторные данные отвечали профилю безопасности у взрослых пациентов и детей. В большинстве случаев передозировки о побочных реакциях не сообщалось. Чаще всего наблюдались побочные реакции, которые отвечали профилю безопасности препарата Сингуляр® и включали, : боль в животе, сонливость, жажду, головную боль, блюет и психомоторную гиперактивность.

Не известно, или выводится монтелукаст с помощью перитонеального диализа или гемодиализа.

Побочные реакции

Монтелукаст оценивался во время клинических исследований:

таблетки жевательны, 5 мг, - приблизительно 1 750 дети в возрасте от 6 до 14 лет.

В ходе клинических исследований о нежчезазначени побочные реакции сообщалось часто(от ≥1/100 к <1/10) у пациентов, которые получали лечение монтелукастом, а также с большей частотой, чем у пациентов, которые получали лечение плацебо.

Таблица 1

Во время клинических исследований при пролонгированном лечении небольшого количества взрослых пациентов на протяжении 2 лет и детей в возрасте от 6 до 14 лет на протяжении 12 месяцев, профиль безопасности не изменялся.

Постмаркетинговый период

Побочные реакции, о которых сообщалось в постмаркетинговый период, указаны согласно классам систем органов и специальным терминам, поданные в таблице 2. Частота определена согласно данных клинических исследований.

Таблица 2

Срок пригодности. 2 годы.

Не применять препарат после окончания срока пригодности, отмеченного на упаковке.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 14 таблетки жевательных в блистере. По 2 блистеры в картонной коробке.

Категория отпуска

За рецептом.

Производители

Мерк Шарп и Доум Лімітед, Великая Британия.

Мерк Шарп и Доум Б.В., Нидерланды.

Местонахождения производителей и их адрес места осуществления деятельности

Шоттон Лейн, Крамлінгтон, Нортумберленд NE23 3JU, Великая Британия

Ваардервег 39, 2031 БН Хаарлем, Нидерланды.