Зербакса®

Інструкція по застосуванню

для медичного застосування лікарського засобу

ЗЕРБАКСА®

(ZERBAXA®)

Склад

діючі речовини: цефтолозан і тазобактам;

1 флакон містить цефтолозану 1 г і тазобактаму 0,5 г;

допоміжні речовини: натрію хлорид, L-аргінін, кислота лимонна безводна.

Лікарська форма. Порошок для концентрату для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості:

порошок від білого до жовтуватого кольору.

Фармакотерапевтична група. Антибактеріальні засоби для системного застосування, інші цефалоспорини і пенеми. Код АТХ: J01D I54.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка

Механізм дії

Цефтолозан належить до класу цефалоспоринових антибіотиків, чинить бактерицидну дію шляхом зв'язування з важливими пеніцилінзв'язуючими білками, що призводить до пригнічення синтезу стінки бактеріальної клітини та клітини подальшої її загибелі.

Тазобактам -бета-лактамний антибіотик, структурно пов'язаний з пеніцилінами. Він є інгібітором багатьох бета-лактамаз молекулярного класу А, включаючи ферменти CTX-M, SHV і TEM.

Механізми резистентності

Механізми розвитку резистентності бактерій до цефтолозану/тазобактаму включають:

продукування бета-лактамаз, які можуть спричинити гідроліз цефтолозану і активність яких не гальмується тазобактамом; модифікацію пеніцилінзв'язуючих білків.

Тазобактам не пригнічує активність ферментів класу А.

Крім того, тазобактам не пригнічує активність бета-лактамаз, таких як:

- ферменти бета-лактамази типу AmpC (продукуються ентеробактеріями);

- карбапенемази на основі серину (наприклад карбапенемази, що продукуються Klebsiella pneumoniae);

- метало-бета-лактамази (наприклад, метало-бета-лактамаза Нью-Делі);

- бета-лактамази Емблера класу D (окса-карбапенемази).

Зв'язок між фармакокінетикою та фармакодинамікою

На тваринних моделях було показано, що найкращим прогностичним фактором ефективності цефтолозану є тривалість періоду, протягом якого концентрація в плазмі крові перевищує мінімальну інгібуючу концентрацію цефтолозану для даного мікроорганізму, що спричинив інфекцію.

Для тазобактаму показник фармакодинаміки, пов'язаний з ефективністю, визначали як відсоток інтервалу між введеннями, протягом якого концентрація тазобактаму в плазмі крові перевищує порогову величину (% T > поріг). Необхідна порогова концентрація залежить від мікроорганізму та кількості і типу бета-лактамаз, що продукуються.

Визначення границь чутливості

Європейським комітетом з перевірки чутливості до антибіотиків (EUCAST) були встановлені такі граничні величини мінімальної інгібуючої концентрації:

Клінічна ефективність проти конкретних патогенних мікроорганізмів

Нижче наводяться патогенні мікроорганізми, для яких була продемонстрована ефективність у клінічних дослідженнях для кожного показання та які проявляли чутливість до препарата Зербакса® в експериментах in vitro:

Ускладнені внутрішньочеревні інфекції

Грамнегативні бактерії

Enterobacter cloacae

Escherichia coli

Klebsiella oxytoca

Klebsiella pneumoniae

Proteus mirabilis

Pseudomonas aeruginosa

Грампозитивні бактерії

Streptococcus anginosus

Streptococcus constellatus

Streptococcus salivarius

Ускладнені інфекції сечовивідних шляхів, включаючи пієлонефрит

Грамнегативні бактерії

Escherichia coli

Klebsiella pneumoniae

Proteus mirabilis

Клінічна ефективність проти наведених нижче патогенних мікроорганізмів не була встановлена, але результати експериментів in vitro дають змогу припустити, що вони можуть бути чутливими до лікарського засобу Зербакса® при відсутності набутих механізмів резистентності:

Citrobacter freundii

Citrobacter koseri

Enterobacter aerogenes

Morganella morganii

Proteus vulgaris

Serratia liquefacians

Serratia marcescens

Результати експериментів in vitro вказують на те, що наведені нижче види не є чутливими до цефтолозану/тазобактаму:

Staphylococcus aureus

Enterococcus faecalis

Enterococcus faecium

Педіатричні пацієнти

Європейське агентство з оцінки лікарських засобів відклало зобов'язання надавати результати досліджень із застосуванням препарату Зербакса® для однієї або декількох груп педіатричних пацієнтів з ускладненими внутрішньочеревними інфекціями та ускладненими інфекціями сечовивідних шляхів (для отримання інформації про застосування в педіатрії див. «Спосіб застосування та дози»).

Фармакокінетика.

Величини Cmax і AUC для цефтолозану/тазобактаму збільшуються приблизно пропорційно збільшенню дози при одноразовому введенні цефтолозану у діапазоні доз від 250 мг до 3 г та при одноразовому введенні тазобактаму у діапазоні доз від 500 мг до 1,5 г. У здорових дорослих добровольців з нормальною функцією нирок ознаки помітного накопичення цефтолозану тазобактаму не спостерігалися після багаторазових 1-годинних внутрішньовенних інфузій 1 г / 0,5 г цефтолозану/тазобактаму при їх проведенні через кожні 8 годин протягом періоду до 10 днів. Період напіввиведення (t½) цефтолозану не залежить від дози.

Розподіл

Зв'язування цефтолозану і тазобактаму з білками плазми крові у людини є незначним (приблизно від 16% до 21% і 30% відповідно). У здорових дорослих чоловіків (n =3D 51) після одноразового внутрішньовенного введення дози 1 г / 0,5 г середній об'єм розподілу цефтолозану/тазобактаму (коефіцієнт варіації, %) після досягнення стаціонарного стану становив 13,5 л (21%) і 18,2 л (25 %) відповідно для цефтолозану і тазобактаму, що відповідає об'єму позаклітинної рідини.

Біотрансформація

Цефтолозан виводиться разом із сечею у незміненій формі, і тому він не піддається метаболізму. Бета-лактамне кільце тазобактаму гідролізується з утворенням фармакологічно неактивного метаболіту тазобактаму M1.

Виведення

Цефтолозан, тазобактам і метаболіт тазобактаму M1 виводяться нирками. У здорових дорослих добровольців чоловічої статі після одноразового внутрішньовенного введення цефтолозану/тазобактаму у дозі 1 г / 0,5 г більше ніж 95% цефтолозану виводилося з сечею у незміненій формі. Більше 80% тазобактаму виводилося у вигляді початкової сполуки, а решта - як метаболіт тазобактаму M1. Після одноразового введення цефтолозану/, тазобактаму нирковий кліренс цефтолозану (3,41 ,˗ 6,69 л/год) був аналогічним кліренсу із плазми крові (4,10 ˗ 6,73 л/год) і не відрізнявся від швидкості клубочкової фільтрації для незв'язаної фракції, вказуючи на те, що цефтолозан виводиться нирками шляхом клубочкової фільтрації.

Середній кінцевий період напіввиведення цефтолозану та тазобактаму у здорових дорослих добровольців з нормальною функцією нирок становить приблизно 3 години та 1 годину відповідно.

Лінійність/нелінійність

Величини Cmax і AUC для цефтолозану/тазобактаму збільшуються пропорційно збільшенню дози. У здорових дорослих добровольців з нормальною функцією нирок після багаторазової внутрішньовенної інфузії цефтолозану/тазобактаму у дозах до 2,0 г / 1,0 г через кожні 8 годин протягом 10 днів не відбувалося помітного збільшення концентрації цефтолозану/тазобактаму у плазмі крові. Період напіввиведення (t½) цефтолозану не залежить від дози.

Доклінічні дані з безпеки

При проведенні доклінічних досліджень не були виявлені якісь особливі проблеми, які б становили під загрозу безпеку людини, про що свідчать результати стандартних досліджень з фармакологічної безпеки, досліджень для оцінки токсичності при багаторазовому введенні або досліджень для оцінки генотоксичності. Дослідження для оцінки канцерогенності цефтолозану / тазобактаму не проводилися.

У доклінічних дослідженнях ефекти спостерігалися лише при концентраціях, які значно перевищували максимальну концентрацію у людини, і тому такі ефекти не мають суттєвого значення для клінічного застосування препарату.

Побічні реакції, які не спостерігалися в клінічних дослідженнях, але які виникали у тварин при концентраціях, аналогічних клінічному системному впливу та які можуть мати значення для клінічного застосування, були наступними: введення цефтолозану щурам під час вагітності та лактації супроводжувалося зниженням аудіального-рефлексу переляку у новонароджених щурят чоловічої статі на 60-й день після народження при введенні матерям дози 300 і 1000 мг/кг на добу. Введення щурам дози 300 мг/кг на добу супроводжувалося збільшенням концентрації цефтолозану в плазмі (величина AUC), якиа приблизно відповідає величині AUC цефтолозану в плазмі крові людини при введенні терапевтичної дози.

У щурів після внутрішньоочеревинного введення тазобактаму разом із ознаками токсичного впливу на організм матері відмічалися порушення розвитку у пери- або постнатальний період (зменшення маси щурят, збільшення частоти мертвонароджуваності, збільшення смертності щурят).

Клінічні характеристики

Показання

Лікування інфекцій у дорослих:

- ускладнені внутрішньочеревні інфекції;

- гострий пієлонефрит;

- ускладнені інфекції сечовивідних шляхів.

Протипоказання

- Підвищена чутливість до активних речовин або до будь-якої з допоміжних речовин;

- підвищена чутливість до будь-якого антибіотика цефалоспоринового ряду;

- алергічна реакція (наприклад анафілактична реакція, тяжкі шкірні реакції) до бета-лактамних антибіотиків будь-якого іншого ряду (наприклад до пеніцилінів або карбапенемів).

Особливі заходи безпеки

Вміст одного флакона призначений тільки для одноразового використання.

При приготуванні інфузійного розчину слід дотримуватись правил асептики.

Лікарський засіб Зербакса® не можна pозводити іншими лікарськими засобами, окрім тих, що зазначені в даному розділі.

Приготування доз для введення

У флакон з порошком для приготування концентрату для інфузійного розчину додають 10 мл води для ін'єкцій або 0,9% розчину натрію хлориду для ін'єкцій ; після відновлення розчину флакон слід обережно струсити для розчинення порошку. Кінцевий об'єм становить приблизно 11,4 мл. Концентрація цього розчину становить приблизно 132 мг/мл (88 мг/мл для цефтолозану і 44 мг/мл для тазобактаму).

УВАГА

Відновлений розчин не призначений ДЛЯ безпосереднього введення

Приготування дози цефтолозану/тазобактаму 1 г / 0,5 г: за допомогою шприца забрати із флакона весь об'єм відновленого розчину (приблизно 11,4 мл) і перенести його в інфузійний мішок, в якому міститься 100 мл 0,9% розчину хлориду натрію для ін'єкцій (фізіологічний розчин) або 5% розчину глюкози для ін'єкцій.

Коригування дози для пацієнтів з порушенням функції нирок:

Приготування дози цефтолозану / тазобактаму 500 мг / 250 мг: набрати із флакона 5,7 мл відновленого розчину і додати його в інфузійний мішок, в якому міститься 100 мл 0,9% розчину хлориду натрію для ін'єкцій (фізіологічний розчин) або 5% розчину глюкози для ін'єкцій.

Приготування дози цефтолозану / тазобактаму 250 мг / 125 мг: набрати із флакона 2,9 мл відновленого розчину і додати його в інфузійний мішок, в якому міститься 100 мл 0,9% розчину хлориду натрію для ін'єкцій (фізіологічний розчин) або 5% розчину глюкози для ін'єкцій.

Приготування дози цефтолозану / тазобактаму 100 мг / 50 мг: набрати із флакона 1,2 мл відновленого розчину і додати його в інфузійний мішок, в якому міститься 100 мл 0,9% розчину хлориду натрію для ін'єкцій (фізіологічний розчин) або 5% розчину глюкози для ін'єкцій.

Розчин для інфузії повинен бути прозорим і безбарвним або світло-жовтим.

Зміна кольору в межах цього діапазону не впливає на активність препарату.

Всі залишки лікарського препарату або відпрацьовані матеріали потрібно утилізувати відповідно до місцевих вимог.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

На підставі результатів проведених досліджень в умовах in vitro та in vivo не виникають значні лікарські взаємодії між цефтолозаном/тазобактамом і препаратами, які є субстратами, інгібіторами та індукторами ферментів цитохрому P450.

У дослідженнях в умовах in vitro було показано, що цефтолозан, тазобактам і метаболіт тазобактаму M1 при терапевтичних концентраціях у плазмі не гальмували активність ізоферментів CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 або CYP3A4 і не індукували активність ізоферментів CYP1A2, CYP2B6 або CYP3A4.

У дослідженнях в умовах in vitro цефтолозан і тазобактам при терапевтичних концентраціях у плазмі не були субстратами для P-глікопротеїну (P-gp) або білка резистентності раку молочної залози (BCRP), а тазобактам не був субстратом для органічного катіонного транспортера-2 (OCT2). Дані, отримані у дослідженнях в умовах in vitro, вказують на те, що цефтолозан не пригнічує P-gp, BCRP, транспортні поліпептиди органічних аніонів OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, білок множинної лікарської резистентності (MRP), білок-переносник солей жовчних кислот (BSEP), транспортери органічних аніонів людини OAT1, OAT3, білки екструзії лікарських засобів і токсинів MATE1 або MATE2-К в умовах in vitro при терапевтичних концентраціях у плазмі. Дані, отримані у дослідженнях в умовах in vitro, вказують на те, що ані тазобактам, ані метаболіт тазобактаму M1 у терапевтичних концентраціях у плазмі не пригнічують активність транспортерів P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2 або BSEP.

Тазобактам є субстратом для OAT1 і OAT3. У дослідженнях in vitro тазобактам пригнічував активність транспортерів OAT1 і OAT3 людини при величинах IC50 відповідно 118 і 147 мкг/мл. У клінічному дослідженні сумісне введення цефтолозану/тазобактаму з фуросемідом, який є субстратом для OAT1 і OAT3, не призводило до значного збільшення системної дії фуросеміду в плазмі крові (середньогеометричне співвідношення становить 0,83 і 0,87 відповідно для C max і АUC). Проте активні речовини, які пригнічують активність OAT1 або OAT3 (наприклад пробенецид), можуть збільшити концентрацію тазобактаму в плазмі.

Особливості застосування

Алергічні реакції

Можуть виникати серйозні та іноді летальні реакції гіперчутливості (анафілактичні реакції) (див. «Протипоказання» та «Побічні реакції»). Якщо під час лікування цефтолозаном/тазобактамом виникає тяжка алергічна реакція, то застосування цього лікарського засобу потрібно припинити і вжити відповідних заходів.

У пацієнтів, у яких раніше виникали алергічні реакції на цефалоспорини, пеніциліни або інші бета-лактамні антибіотики, також можливі алергічні реакції на цефтолозан/тазобактам.

Цефтолозан/тазобактам протипоказаний пацієнтам, у яких раніше виникали алергічні реакції на цефтолозан, тазобактам або цефалоспорини (див. «Протипоказання»).

Цефтолозан/тазобактамтакож протипоказаний пацієнтам, у яких раніше виникали серйозні алергічні реакції (такі як, анафілактична реакція, тяжка шкірна реакція) на бета-лактамний антибіотик будь-якого іншого ряду (наприклад пеніциліни або карбапенеми) (див. «Протипоказання»).

Цефтолозан/тазобактам слід застосовувати з обережністю пацієнтіам, у яких раніше виникали алергічні реакції до пеніциліну або інших бета-лактамних антибіотиків.

Вплив на функцію нирок

У пацієнтів, які отримують цефтолозан/тазобактам, відмічалося зниження функції нирок.

Порушення функції нирок

Дозу цефтолозану/тазобактаму потрібно коригувати залежно від функції нирок (див. «Спосіб застосування та дози», таблиця 2).

У клінічних випробуваннях у пацієнтів з помірним порушенням функції нирок ефективність цефтолозану/тазобактаму була меншою, ніж у пацієнтів з нормальною функцією або із незначним порушенням функції нирок на початку дослідження. За пацієнтами з порушенням функції нирок на початку лікування потрібно здійснювати часте спостереження для виявлення будь-яких змін функції нирок під час лікування. У разі необхідності, таким пацієнтам потрібно коригувати дози цефтолозану/тазобактаму.

Обмеження клінічних даних

У клінічні випробування не включали пацієнтів з ослабленим імунітетом і пацієнтів із тяжкою нейтропенією.

У дослідженні за участю пацієнтів з ускладненими внутрішньочеревними інфекціями найчастішим діагнозом була перфорація апендикса або періапендикулярний абсцес у 420 з 970 [43,3%] пацієнтів, серед яких у 137 з 420 (32,6%) пацієнтів на початку лікування відмічався генералізований перитоніт. У цьому дослідженні приблизно 82% усіх пацієнтів мали <10 балів за APACHE II (шкала для оцінки гострих і хронічних функціональних змін II), а у 2,3% пацієнтів на початку дослідження відмічалася бактеріємія. Показники клінічної ефективності лікування цефтолозаном/тазобактамом у 293 пацієнтів віком до 65 років становили 95,9% і 82 пацієнтів віком від 65 років - 87,8%.

Дані про клінічну ефективність у разі ускладненої інфекції нижніх сечовивідних шляхів є недостатніми. У рандомізованому дослідженні, контрольованому за допомогою активного препарату, у 18,2% у 126 з 693 пацієнтів, яким провели мікробіологічну оцінку, відмічалася ускладнена інфекція нижніх сечовивідних шляхів, включаючи 60 з 126 пацієнтів, яким провели лікування цефтолозаном / тазобактамом. У 1 з цих 60 пацієнтів на початку лікування була бактеріємія.

Діарея, асоційована з Clostridium difficile

При застосування цефтолозану/тазобактаму повідомляли про випадки розвитку коліту, пов'язаного із застосуванням антибактеріальних препаратів, і псевдомембранозного коліту (див. «Побічні реакції»). Ступінь таких інфекцій може коливатись від слабкої до загрозливої для життя. Тому важливо враховувати цей діагноз, якщо у пацієнта з'явилася діарея під час або після введення цефтолозану/тазобактаму. За таких обставин слід розглянути можливість припинення лікування цефтолозаном/тазобактамом вживання та вжити підтримуючих заходів разом із проведенням специфічного лікування проти Clostridium difficile.

Нечутливі мікроорганізми

Застосування цефтолозану/тазобактаму може сприяти надмірному росту нечутливих мікроорганізмів. Якщо під час або після лікування виникне суперінфекція, то потрібно вжити відповідних заходів.

Цефтолозан/тазобактам не активний проти бактерій, що продукують ферменти бета-лактамази, які не пригнічуються тазобактамом (див. «Фармакодинаміка»).

Прямий антиглобуліновий тест (тест Кумбса) на сероконверсію та потенційний ризик розвитку гемолітичної анемії

Під час лікування з цефтолозаном/тазобактамом можливий з'явитися позитивний результат прямого антиглобулінового тесту. У клінічних випробуваннях частота сероконверсії за результатами прямого антиглобулінового тесту у пацієнтів, які отримували цефтолозан/тазобактам, становила 0,2%. У клінічних дослідженнях у пацієнтів, у яких під час лікування з'явився позитивний результат прямого антиглобулінового тесту, не відмічалось ознак гемолізу.

Вміст натрію

В одному флаконі цефтолозану/тазобактаму міститься 10,0 ммоль (230 мг) натрію. Після додавання у флакон з порошком 10 мл 0,9% розчину хлориду натрію для ін'єкцій (фізіологічний розчин) флакон містить 11,5 ммоль (265 мг) натрію. Це потрібно враховувати при лікуванні пацієнтів, які знаходяться на дієті з контрольованим вживанням натрію.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Дані про застосування цефтолозану/тазобактаму вагітним жінкам відсутні. Тазобактам проникає через плаценту. Здатність цефтолозану проникати через плаценту залишається не з'ясованою.

В експериментах на тваринах був продемонстрований токсичний вплив тазобактаму на репродуктивну функцію, але ознаки тератогенної активності не відмічались. В експериментах на тваринах після введення цефтолозану не спостерігалося ознак репродуктивної токсичності або тератогенності. Введення цефтолозану тваринам під час вагітності та лактації супроводжувалося зниженням аудіального рефлексу переляку у новонароджених тварин чоловічої статі на 60-й день після народження

Препарат Зербакса® можна застосовувати під час вагітності лише тоді, коли очікувана користь перевищує потенційний ризик для вагітної і плода.

Грудне вигодовування

Здатність цефтолозану і тазобактаму виділятися разом з грудним молоком жінок залишається невідомою. Тому ризик для новонароджених/немовлят не можна виключити. Рішення про припинення грудного вигодовування або припинення/утримання від лікування препаратом Зербакса® потрібно приймати з урахуванням користі грудного вигодовування для дитини і користі такого лікування для жінки.

Фертильність

Вплив цефтолозану та тазобактаму на фертильність людини не вивчали. В експериментах на тваринах не виявлено впливу на фертильність і спаровування після внутрішньочеревного введення тазобактаму або внутрішньовенного введення цефтолозану.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Зербакса® може чинити незначний вплив на здатність керувати транспортними засобами та обладнання працювати з іншими механізмами. Після введення препарату Зербакса® можливе запаморочення (див. «Побічні реакції»).

Спосіб застосування та дози

Дозування

Рекомендовані дози для внутрішньовенного введення пацієнтам з кліренсом креатиніну > 50 мл/хв наведено в таблиці 1 за типом інфекції.

Таблиця 1. Доза лікарського засобу Зербакса® для внутрішньовенного введення пацієнтам з кліренсом креатиніну > 50 мл/хв залежно від типу інфекції

* При підозрі на інфекцію, викликану анаеробними збудниками, препарат застосовують у комбінації з метронідазолом.

Особливі групи пацієнтів

Люди літнього віку (≥ 65 років)

Для літніх пацієнтів не потрібно коригувати дозу лише на підставі віку (див. «Фармакокінетика»).

Порушення функції нирок

Для пацієнтів із незначним порушенням функції нирок (розрахований кліренс креатиніну > 50 мл/хв) не потрібно коригувати дозу, (див. «Фармакокінетика»).

Для пацієнтів з помірним або значним порушенням функції нирок, а також для пацієнтів з термінальною стадією захворювання нирок, які перебувають на гемодіалізі, дозу потрібно коригувати, як зазначено у таблиці 2 (див. «Фармакодинаміка», «Особливі заходи безпеки»).

Таблиця 2. Доза цефтолозану/тазобактаму для внутрішньовенного введення пацієнтам з кліренсом креатиніну ≤ 50 мл/хв.

* Кліренс креатиніну визначається за формулою Кокрофта-Голта

** Всі дози препарату Зербакса® вводять внутрішньовенно протягом 1 години, і така тривалість введення рекомендується при всіх показаннях. При визначенні тривалості лікування слід виконувати рекомендації, наведені в таблиці 1.

Порушення функції печінки

Для пацієнтів з порушенням функції печінки не потрібно проводити коригування дози (див. «Фармакокінетика»).

Спосіб введення

Препарат Зербакса® вводять шляхом внутрішньовенної інфузії.

Тривалість інфузії по 1 г/ 0,5 г становить 1 годину.

Заходи, яких необхідно вжити перед приготуванням розчину або введенням препарату.

Інструкції для відновлення розчину та розведення лікарського засобу перед введенням див. у розділі «Особливі заходи безпеки».

Діти.

Безпека та ефективність застосування цефтолозану/тазобактаму дітям і підліткам (віком до 18 років) не встановлені.

Передозування

Випадки передозування препаратом Зербакса® не відмічалися. Найвища одноразова доза, яку використовували під час клінічних випробувань, становила 3 г / 1,5 г цефтолозану/тазобактаму при введенні здоровим добровольцям.

У разі передозування введення препарату Зербакса® слід припинити та провести загальне підтримуюче лікування. Зербакса® може виводитися за допомогою гемодіалізу. Під час діалізу виводилося приблизно 66% цефтолозану, 56% тазобактаму і 51% метаболіту тазобактаму М1.

Побічні реакції

Короткий опис профілю безпеки

Дію препарату Зербакса® оцінювали у клінічних дослідженнях ІІІ фази, контрольованих за допомогою препарату порівняння, при ускладнених внутрішньочеревних інфекціях та ускладнених інфекціях сечовивідних шляхів (включаючи пієлонефрит), і в цих дослідженнях брали участь загалом 1015 пацієнтів, які отримували лікування препаратом Зербакса® (1 г / 0,5 г внутрішньовенно через кожні 8 годин протягом періоду до 14 днів із коригуванням дози з огляду на функцію нирок у разі необхідності).

Найчастішими побічними реакціями (≥ 3% в об'єднаних дослідженнях ІІІ фази), які виникали у пацієнтів при лікуванні препаратом Зербакса®, були нудота, головний біль, запор, діарея та підвищення температури тіла, і ці реакції, як правило, мали незначний або помірний ступінь тяжкості.

Перелік побічних реакцій у табличному форматі

У ході клінічних випробувань були виявлені побічні реакції, що наводяться нижче. Інформація, що наведена нижче, відповідає системно-органній класифікації згідно з медичним словником для регуляторної діяльності ((MedDRA). Класифікацію частоти проводили за такими стандартними категоріями: часто (від ≥1/100 до <1/10); нечасто (від ≥1/1000 до <1/100) (див. таблицю 3).

Таблиця 3. Побічні реакції, виявлені в ході клінічних випробувань цефтолозану/тазобактаму (N =3D 1015)

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Після офіційного схвалення лікарського засобу важливе значення має повідомлення про підозрювані побічні реакції. Це дозволяє продовжувати спостереження за співвідношенням користі та ризику лікарського засобу. Медичних працівники просять повідомляти про будь-які підозрювані побічні реакції.

Термін придатності. 30 місяців.

Після відновлення розчину хімічна та фізична стабільність під час використання була продемонстрована для 4 днів при температурі від 2 до 8 °C. Цей лікарський засіб є чутливим до дії світла, і тому, якщо препарат не зберігається в заводській упаковці, то його потрібно захищати від дії світла.

З мікробіологічної точки зору цей лікарський засіб слід використати негайно після відновлення розчину. Якщо розчин не використовується відразу, то відповідальність за термін і умови зберігання перед використанням несе користувач. Якщо відновлення/розведення розчину було проведено при контрольованих та затверджених асептичних умовах, то зберігати такий розчин перед використанням можна, як правило, протягом не більше 24 годин при температурі від 2 до 8 °C.

Умови зберігання. Зберігати в холодильнику при температурі від 2 до 8 °С.

Зберігати в оригінальній упаковці, в захищеному від світла та недоступному для дітей місці.

Умови зберігання відновленого та розведеного розчину лікарського препарату див. у розділі «Термін придатності».

Несумісність.

Цей лікарський засіб не слід змішувати з іншими лікарськими засобами, за винятком тих, які згадуються у розділі «Особливі заходи безпеки».

Упаковка. Порошок у флаконі об'ємом 20 мл; по 10 флаконів в картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник.

Лабораторії Мерк Шарп і Доум Шибре, Франція /

Laboratoires Merck Sharp & Dohme Chibret, France.

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності

Ру де Марса РІОМ 63963 Клермон Ферран Седекс 9, Франція /

Route de Marsat RIOM 63963 Clermont Ferrand Cedex 9, France.

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ЗЕРБАКСА®

(ZERBAXA®)

Склад

діючі речовини: цефтолозан і тазобактам;

1 флакон містить цефтолозану 1 г і тазобактаму 0,5 г;

допоміжні речовини: натрію хлорид, L-аргінін, кислота лимонна безводна.

Лікарська форма. Порошок для концентрату для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості:

порошок від білого до жовтуватого кольору.

Фармакотерапевтична група. Антибактеріальні засоби для системного застосування, інші цефалоспорини і пенеми. Код АТХ: J01D I54.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка

Механізм дії

Цефтолозан належить до класу цефалоспоринових антибіотиків, чинить бактерицидну дію шляхом зв'язування з важливими пеніцилінзв'язуючими білками, що призводить до пригнічення синтезу стінки бактеріальної клітини та клітини подальшої її загибелі.

Тазобактам -бета-лактамний антибіотик, структурно пов'язаний з пеніцилінами. Він є інгібітором багатьох бета-лактамаз молекулярного класу А, включаючи ферменти CTX-M, SHV і TEM.

Механізми резистентності

Механізми розвитку резистентності бактерій до цефтолозану/тазобактаму включають:

продукування бета-лактамаз, які можуть спричинити гідроліз цефтолозану і активність яких не гальмується тазобактамом; модифікацію пеніцилінзв'язуючих білків.

Тазобактам не пригнічує активність ферментів класу А.

Крім того, тазобактам не пригнічує активність бета-лактамаз, таких як:

- ферменти бета-лактамази типу AmpC (продукуються ентеробактеріями);

- карбапенемази на основі серину (наприклад карбапенемази, що продукуються Klebsiella pneumoniae);

- метало-бета-лактамази (наприклад, метало-бета-лактамаза Нью-Делі);

- бета-лактамази Емблера класу D (окса-карбапенемази).

Зв'язок між фармакокінетикою та фармакодинамікою

На тваринних моделях було показано, що найкращим прогностичним фактором ефективності цефтолозану є тривалість періоду, протягом якого концентрація в плазмі крові перевищує мінімальну інгібуючу концентрацію цефтолозану для даного мікроорганізму, що спричинив інфекцію.

Для тазобактаму показник фармакодинаміки, пов'язаний з ефективністю, визначали як відсоток інтервалу між введеннями, протягом якого концентрація тазобактаму в плазмі крові перевищує порогову величину (% T > поріг). Необхідна порогова концентрація залежить від мікроорганізму та кількості і типу бета-лактамаз, що продукуються.

Визначення границь чутливості

Європейським комітетом з перевірки чутливості до антибіотиків (EUCAST) були встановлені такі граничні величини мінімальної інгібуючої концентрації:

Клінічна ефективність проти конкретних патогенних мікроорганізмів

Нижче наводяться патогенні мікроорганізми, для яких була продемонстрована ефективність у клінічних дослідженнях для кожного показання та які проявляли чутливість до препарата Зербакса® в експериментах in vitro:

Ускладнені внутрішньочеревні інфекції

Грамнегативні бактерії

Enterobacter cloacae

Escherichia coli

Klebsiella oxytoca

Klebsiella pneumoniae

Proteus mirabilis

Pseudomonas aeruginosa

Грампозитивні бактерії

Streptococcus anginosus

Streptococcus constellatus

Streptococcus salivarius

Ускладнені інфекції сечовивідних шляхів, включаючи пієлонефрит

Грамнегативні бактерії

Escherichia coli

Klebsiella pneumoniae

Proteus mirabilis

Клінічна ефективність проти наведених нижче патогенних мікроорганізмів не була встановлена, але результати експериментів in vitro дають змогу припустити, що вони можуть бути чутливими до лікарського засобу Зербакса® при відсутності набутих механізмів резистентності:

Citrobacter freundii

Citrobacter koseri

Enterobacter aerogenes

Morganella morganii

Proteus vulgaris

Serratia liquefacians

Serratia marcescens

Результати експериментів in vitro вказують на те, що наведені нижче види не є чутливими до цефтолозану/тазобактаму:

Staphylococcus aureus

Enterococcus faecalis

Enterococcus faecium

Педіатричні пацієнти

Європейське агентство з оцінки лікарських засобів відклало зобов'язання надавати результати досліджень із застосуванням препарату Зербакса® для однієї або декількох груп педіатричних пацієнтів з ускладненими внутрішньочеревними інфекціями та ускладненими інфекціями сечовивідних шляхів (для отримання інформації про застосування в педіатрії див. «Спосіб застосування та дози»).

Фармакокінетика.

Величини Cmax і AUC для цефтолозану/тазобактаму збільшуються приблизно пропорційно збільшенню дози при одноразовому введенні цефтолозану у діапазоні доз від 250 мг до 3 г та при одноразовому введенні тазобактаму у діапазоні доз від 500 мг до 1,5 г. У здорових дорослих добровольців з нормальною функцією нирок ознаки помітного накопичення цефтолозану тазобактаму не спостерігалися після багаторазових 1-годинних внутрішньовенних інфузій 1 г / 0,5 г цефтолозану/тазобактаму при їх проведенні через кожні 8 годин протягом періоду до 10 днів. Період напіввиведення (t½) цефтолозану не залежить від дози.

Розподіл

Зв'язування цефтолозану і тазобактаму з білками плазми крові у людини є незначним (приблизно від 16% до 21% і 30% відповідно). У здорових дорослих чоловіків (n =3D 51) після одноразового внутрішньовенного введення дози 1 г / 0,5 г середній об'єм розподілу цефтолозану/тазобактаму (коефіцієнт варіації, %) після досягнення стаціонарного стану становив 13,5 л (21%) і 18,2 л (25 %) відповідно для цефтолозану і тазобактаму, що відповідає об'єму позаклітинної рідини.

Біотрансформація

Цефтолозан виводиться разом із сечею у незміненій формі, і тому він не піддається метаболізму. Бета-лактамне кільце тазобактаму гідролізується з утворенням фармакологічно неактивного метаболіту тазобактаму M1.

Виведення

Цефтолозан, тазобактам і метаболіт тазобактаму M1 виводяться нирками. У здорових дорослих добровольців чоловічої статі після одноразового внутрішньовенного введення цефтолозану/тазобактаму у дозі 1 г / 0,5 г більше ніж 95% цефтолозану виводилося з сечею у незміненій формі. Більше 80% тазобактаму виводилося у вигляді початкової сполуки, а решта - як метаболіт тазобактаму M1. Після одноразового введення цефтолозану/, тазобактаму нирковий кліренс цефтолозану (3,41 ,˗ 6,69 л/год) був аналогічним кліренсу із плазми крові (4,10 ˗ 6,73 л/год) і не відрізнявся від швидкості клубочкової фільтрації для незв'язаної фракції, вказуючи на те, що цефтолозан виводиться нирками шляхом клубочкової фільтрації.

Середній кінцевий період напіввиведення цефтолозану та тазобактаму у здорових дорослих добровольців з нормальною функцією нирок становить приблизно 3 години та 1 годину відповідно.

Лінійність/нелінійність

Величини Cmax і AUC для цефтолозану/тазобактаму збільшуються пропорційно збільшенню дози. У здорових дорослих добровольців з нормальною функцією нирок після багаторазової внутрішньовенної інфузії цефтолозану/тазобактаму у дозах до 2,0 г / 1,0 г через кожні 8 годин протягом 10 днів не відбувалося помітного збільшення концентрації цефтолозану/тазобактаму у плазмі крові. Період напіввиведення (t½) цефтолозану не залежить від дози.

Доклінічні дані з безпеки

При проведенні доклінічних досліджень не були виявлені якісь особливі проблеми, які б становили під загрозу безпеку людини, про що свідчать результати стандартних досліджень з фармакологічної безпеки, досліджень для оцінки токсичності при багаторазовому введенні або досліджень для оцінки генотоксичності. Дослідження для оцінки канцерогенності цефтолозану / тазобактаму не проводилися.

У доклінічних дослідженнях ефекти спостерігалися лише при концентраціях, які значно перевищували максимальну концентрацію у людини, і тому такі ефекти не мають суттєвого значення для клінічного застосування препарату.

Побічні реакції, які не спостерігалися в клінічних дослідженнях, але які виникали у тварин при концентраціях, аналогічних клінічному системному впливу та які можуть мати значення для клінічного застосування, були наступними: введення цефтолозану щурам під час вагітності та лактації супроводжувалося зниженням аудіального-рефлексу переляку у новонароджених щурят чоловічої статі на 60-й день після народження при введенні матерям дози 300 і 1000 мг/кг на добу. Введення щурам дози 300 мг/кг на добу супроводжувалося збільшенням концентрації цефтолозану в плазмі (величина AUC), яка приблизно відповідає величині AUC цефтолозану в плазмі крові людини при введенні терапевтичної дози.

У щурів після внутрішньоочеревинного введення тазобактаму разом із ознаками токсичного впливу на організм матері відмічалися порушення розвитку у пери- або постнатальний період (зменшення маси щурят, збільшення частоти мертвонароджуваності, збільшення смертності щурят).

Клінічні характеристики

Показання

Лікування інфекцій у дорослих:

- ускладнені внутрішньочеревні інфекції;

- гострий пієлонефрит;

- ускладнені інфекції сечовивідних шляхів.

Протипоказання

- Підвищена чутливість до активних речовин або до будь-якої з допоміжних речовин;

- підвищена чутливість до будь-якого антибіотика цефалоспоринового ряду;

- алергічна реакція (наприклад анафілактична реакція, тяжкі шкірні реакції) до бета-лактамних антибіотиків будь-якого іншого ряду (наприклад до пеніцилінів або карбапенемів).

Особливі заходи безпеки

Вміст одного флакона призначений тільки для одноразового використання.

При приготуванні інфузійного розчину слід дотримуватись правил асептики.

Лікарський засіб Зербакса® не можна pозводити іншими лікарськими засобами, окрім тих, що зазначені в даному розділі.

Приготування доз для введення

У флакон з порошком для приготування концентрату для інфузійного розчину додають 10 мл води для ін'єкцій або 0,9% розчину натрію хлориду для ін'єкцій ; після відновлення розчину флакон слід обережно струсити для розчинення порошку. Кінцевий об'єм становить приблизно 11,4 мл. Концентрація цього розчину становить приблизно 132 мг/мл (88 мг/мл для цефтолозану і 44 мг/мл для тазобактаму).

УВАГА

Відновлений розчин не призначений ДЛЯ безпосереднього введення

Приготування дози цефтолозану/тазобактаму 1 г / 0,5 г: за допомогою шприца забрати із флакона весь об'єм відновленого розчину (приблизно 11,4 мл) і перенести його в інфузійний мішок, в якому міститься 100 мл 0,9% розчину хлориду натрію для ін'єкцій (фізіологічний розчин) або 5% розчину глюкози для ін'єкцій.

Коригування дози для пацієнтів з порушенням функції нирок:

Приготування дози цефтолозану / тазобактаму 500 мг / 250 мг: набрати із флакона 5,7 мл відновленого розчину і додати його в інфузійний мішок, в якому міститься 100 мл 0,9% розчину хлориду натрію для ін'єкцій (фізіологічний розчин) або 5% розчину глюкози для ін'єкцій.

Приготування дози цефтолозану / тазобактаму 250 мг / 125 мг: набрати із флакона 2,9 мл відновленого розчину і додати його в інфузійний мішок, в якому міститься 100 мл 0,9% розчину хлориду натрію для ін'єкцій (фізіологічний розчин) або 5% розчину глюкози для ін'єкцій.

Приготування дози цефтолозану / тазобактаму 100 мг / 50 мг: набрати із флакона 1,2 мл відновленого розчину і додати його в інфузійний мішок, в якому міститься 100 мл 0,9% розчину хлориду натрію для ін'єкцій (фізіологічний розчин) або 5% розчину глюкози для ін'єкцій.

Розчин для інфузії повинен бути прозорим і безбарвним або світло-жовтим.

Зміна кольору в межах цього діапазону не впливає на активність препарату.

Всі залишки лікарського препарату або відпрацьовані матеріали потрібно утилізувати відповідно до місцевих вимог.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

На підставі результатів проведених досліджень в умовах in vitro та in vivo не виникають значні лікарські взаємодії між цефтолозаном/тазобактамом і препаратами, які є субстратами, інгібіторами та індукторами ферментів цитохрому P450.

У дослідженнях в умовах in vitro було показано, що цефтолозан, тазобактам і метаболіт тазобактаму M1 при терапевтичних концентраціях у плазмі не гальмували активність ізоферментів CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 або CYP3A4 і не індукували активність ізоферментів CYP1A2, CYP2B6 або CYP3A4.

У дослідженнях в умовах in vitro цефтолозан і тазобактам при терапевтичних концентраціях у плазмі не були субстратами для P-глікопротеїну (P-gp) або білка резистентності раку молочної залози (BCRP), а тазобактам не був субстратом для органічного катіонного транспортера-2 (OCT2). Дані, отримані у дослідженнях в умовах in vitro, вказують на те, що цефтолозан не пригнічує P-gp, BCRP, транспортні поліпептиди органічних аніонів OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, білок множинної лікарської резистентності (MRP), білок-переносник солей жовчних кислот (BSEP), транспортери органічних аніонів людини OAT1, OAT3, білки екструзії лікарських засобів і токсинів MATE1 або MATE2-К в умовах in vitro при терапевтичних концентраціях у плазмі. Дані, отримані у дослідженнях в умовах in vitro, вказують на те, що ані тазобактам, ані метаболіт тазобактаму M1 у терапевтичних концентраціях у плазмі не пригнічують активність транспортерів P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2 або BSEP.

Тазобактам є субстратом для OAT1 і OAT3. У дослідженнях in vitro тазобактам пригнічував активність транспортерів OAT1 і OAT3 людини при величинах IC50 відповідно 118 і 147 мкг/мл. У клінічному дослідженні сумісне введення цефтолозану/тазобактаму з фуросемідом, який є субстратом для OAT1 і OAT3, не призводило до значного збільшення системної дії фуросеміду в плазмі крові (середньогеометричне співвідношення становить 0,83 і 0,87 відповідно для C max і АUC). Проте активні речовини, які пригнічують активність OAT1 або OAT3 (наприклад пробенецид), можуть збільшити концентрацію тазобактаму в плазмі.

Особливості застосування

Алергічні реакції

Можуть виникати серйозні та іноді летальні реакції гіперчутливості (анафілактичні реакції) (див. «Протипоказання» та «Побічні реакції»). Якщо під час лікування цефтолозаном/тазобактамом виникає тяжка алергічна реакція, то застосування цього лікарського засобу потрібно припинити і вжити відповідних заходів.

У пацієнтів, у яких раніше виникали алергічні реакції на цефалоспорини, пеніциліни або інші бета-лактамні антибіотики, також можливі алергічні реакції на цефтолозан/тазобактам.

Цефтолозан/тазобактам протипоказаний пацієнтам, у яких раніше виникали алергічні реакції на цефтолозан, тазобактам або цефалоспорини (див. «Протипоказання»).

Цефтолозан/тазобактамтакож протипоказаний пацієнтам, у яких раніше виникали серйозні алергічні реакції (такі як, анафілактична реакція, тяжка шкірна реакція) на бета-лактамний антибіотик будь-якого іншого ряду (наприклад пеніциліни або карбапенеми) (див. «Протипоказання»).

Цефтолозан/тазобактам слід застосовувати з обережністю пацієнтіам, у яких раніше виникали алергічні реакції до пеніциліну або інших бета-лактамних антибіотиків.

Вплив на функцію нирок

У пацієнтів, які отримують цефтолозан/тазобактам, відмічалося зниження функції нирок.

Порушення функції нирок

Дозу цефтолозану/тазобактаму потрібно коригувати залежно від функції нирок (див. «Спосіб застосування та дози», таблиця 2).

У клінічних випробуваннях у пацієнтів з помірним порушенням функції нирок ефективність цефтолозану/тазобактаму була меншою, ніж у пацієнтів з нормальною функцією або із незначним порушенням функції нирок на початку дослідження. За пацієнтами з порушенням функції нирок на початку лікування потрібно здійснювати часте спостереження для виявлення будь-яких змін функції нирок під час лікування. У разі необхідності, таким пацієнтам потрібно коригувати дози цефтолозану/тазобактаму.

Обмеження клінічних даних

У клінічні випробування не включали пацієнтів з ослабленим імунітетом і пацієнтів із тяжкою нейтропенією.

У дослідженні за участю пацієнтів з ускладненими внутрішньочеревними інфекціями найчастішим діагнозом була перфорація апендикса або періапендикулярний абсцес у 420 з 970 [43,3%] пацієнтів, серед яких у 137 з 420 (32,6%) пацієнтів на початку лікування відмічався генералізований перитоніт. У цьому дослідженні приблизно 82% усіх пацієнтів мали <10 балів за APACHE II (шкала для оцінки гострих і хронічних функціональних змін II), а у 2,3% пацієнтів на початку дослідження відмічалася бактеріємія. Показники клінічної ефективності лікування цефтолозаном/тазобактамом у 293 пацієнтів віком до 65 років становили 95,9% і 82 пацієнтів віком від 65 років - 87,8%.

Дані про клінічну ефективність у разі ускладненої інфекції нижніх сечовивідних шляхів є недостатніми. У рандомізованому дослідженні, контрольованому за допомогою активного препарату, у 18,2% у 126 з 693 пацієнтів, яким провели мікробіологічну оцінку, відмічалася ускладнена інфекція нижніх сечовивідних шляхів, включаючи 60 з 126 пацієнтів, яким провели лікування цефтолозаном / тазобактамом. У 1 з цих 60 пацієнтів на початку лікування була бактеріємія.

Діарея, асоційована з Clostridium difficile

При застосування цефтолозану/тазобактаму повідомляли про випадки розвитку коліту, пов'язаного із застосуванням антибактеріальних препаратів, і псевдомембранозного коліту (див. «Побічні реакції»). Ступінь таких інфекцій може коливатись від слабкої до загрозливої для життя. Тому важливо враховувати цей діагноз, якщо у пацієнта з'явилася діарея під час або після введення цефтолозану/тазобактаму. За таких обставин слід розглянути можливість припинення лікування цефтолозаном/тазобактамом вживання та вжити підтримуючих заходів разом із проведенням специфічного лікування проти Clostridium difficile.

Нечутливі мікроорганізми

Застосування цефтолозану/тазобактаму може сприяти надмірному росту нечутливих мікроорганізмів. Якщо під час або після лікування виникне суперінфекція, то потрібно вжити відповідних заходів.

Цефтолозан/тазобактам не активний проти бактерій, що продукують ферменти бета-лактамази, які не пригнічуються тазобактамом (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Прямий антиглобуліновий тест (тест Кумбса) на сероконверсію та потенційний ризик розвитку гемолітичної анемії

Під час лікування з цефтолозаном/тазобактамом можливий з'явитися позитивний результат прямого антиглобулінового тесту. У клінічних випробуваннях частота сероконверсії за результатами прямого антиглобулінового тесту у пацієнтів, які отримували цефтолозан/тазобактам, становила 0,2%. У клінічних дослідженнях у пацієнтів, у яких під час лікування з'явився позитивний результат прямого антиглобулінового тесту, не відмічалось ознак гемолізу.

Вміст натрію

В одному флаконі цефтолозану/тазобактаму міститься 10,0 ммоль (230 мг) натрію. Після додавання у флакон з порошком 10 мл 0,9% розчину хлориду натрію для ін'єкцій (фізіологічний розчин) флакон містить 11,5 ммоль (265 мг) натрію. Це потрібно враховувати при лікуванні пацієнтів, які знаходяться на дієті з контрольованим вживанням натрію.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Дані про застосування цефтолозану/тазобактаму вагітним жінкам відсутні. Тазобактам проникає через плаценту. Здатність цефтолозану проникати через плаценту залишається не з'ясованою.

В експериментах на тваринах був продемонстрований токсичний вплив тазобактаму на репродуктивну функцію, але ознаки тератогенної активності не відмічались. В експериментах на тваринах після введення цефтолозану не спостерігалося ознак репродуктивної токсичності або тератогенності. Введення цефтолозану тваринам під час вагітності та лактації супроводжувалося зниженням аудіального рефлексу переляку у новонароджених тварин чоловічої статі на 60-й день після народження

Препарат Зербакса® можна застосовувати під час вагітності лише тоді, коли очікувана користь перевищує потенційний ризик для вагітної і плода.

Грудне вигодовування

Здатність цефтолозану і тазобактаму виділятися разом з грудним молоком жінок залишається невідомою. Тому ризик для новонароджених/немовлят не можна виключити. Рішення про припинення грудного вигодовування або припинення/утримання від лікування препаратом Зербакса® потрібно приймати з урахуванням користі грудного вигодовування для дитини і користі такого лікування для жінки.

Фертильність

Вплив цефтолозану та тазобактаму на фертильність людини не вивчали. В експериментах на тваринах не виявлено впливу на фертильність і спаровування після внутрішньочеревного введення тазобактаму або внутрішньовенного введення цефтолозану.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Зербакса® може чинити незначний вплив на здатність керувати транспортними засобами та обладнання працювати з іншими механізмами. Після введення препарату Зербакса® можливе запаморочення (див. «Побічні реакції»).

Спосіб застосування та дози

Дозування

Рекомендовані дози для внутрішньовенного введення пацієнтам з кліренсом креатиніну > 50 мл/хв наведено в таблиці 1 за типом інфекції.

Таблиця 1. Доза лікарського засобу Зербакса® для внутрішньовенного введення пацієнтам з кліренсом креатиніну > 50 мл/хв залежно від типу інфекції

* При підозрі на інфекцію, викликану анаеробними збудниками, препарат застосовують у комбінації з метронідазолом.

Особливі групи пацієнтів

Люди літнього віку (≥ 65 років)

Для літніх пацієнтів не потрібно коригувати дозу лише на підставі віку (див. «Фармакокінетика»).

Порушення функції нирок

Для пацієнтів із незначним порушенням функції нирок (розрахований кліренс креатиніну > 50 мл/хв) не потрібно коригувати дозу, (див. «Фармакокінетика»).

Для пацієнтів з помірним або значним порушенням функції нирок, а також для пацієнтів з термінальною стадією захворювання нирок, які перебувають на гемодіалізі, дозу потрібно коригувати, як зазначено у таблиці 2 (див. «Фармакодинаміка», «Особливі заходи безпеки»).

Таблиця 2. Доза цефтолозану/тазобактаму для внутрішньовенного введення пацієнтам з кліренсом креатиніну ≤ 50 мл/хв.

* Кліренс креатиніну визначається за формулою Кокрофта-Голта

** Всі дози препарату Зербакса® вводять внутрішньовенно протягом 1 години, і така тривалість введення рекомендується при всіх показаннях. При визначенні тривалості лікування слід виконувати рекомендації, наведені в таблиці 1.

Порушення функції печінки

Для пацієнтів з порушенням функції печінки не потрібно проводити коригування дози (див. «Фармакокінетика»).

Спосіб введення

Препарат Зербакса® вводять шляхом внутрішньовенної інфузії.

Тривалість інфузії по 1 г/ 0,5 г становить 1 годину.

Заходи, яких необхідно вжити перед приготуванням розчину або введенням препарату.

Інструкції для відновлення розчину та розведення лікарського засобу перед введенням див. у розділі «Особливі заходи безпеки».

Діти.

Безпека та ефективність застосування цефтолозану/тазобактаму дітям і підліткам (віком до 18 років) не встановлені.

Передозування

Випадки передозування препаратом Зербакса® не відмічалися. Найвища одноразова доза, яку використовували під час клінічних випробувань, становила 3 г / 1,5 г цефтолозану/тазобактаму при введенні здоровим добровольцям.

У разі передозування введення препарату Зербакса® слід припинити та провести загальне підтримуюче лікування. Зербакса® може виводитися за допомогою гемодіалізу. Під час діалізу виводилося приблизно 66% цефтолозану, 56% тазобактаму і 51% метаболіту тазобактаму М1.

Побічні реакції

Короткий опис профілю безпеки

Дію препарату Зербакса® оцінювали у клінічних дослідженнях ІІІ фази, контрольованих за допомогою препарату порівняння, при ускладнених внутрішньочеревних інфекціях та ускладнених інфекціях сечовивідних шляхів (включаючи пієлонефрит), і в цих дослідженнях брали участь загалом 1015 пацієнтів, які отримували лікування препаратом Зербакса® (1 г / 0,5 г внутрішньовенно через кожні 8 годин протягом періоду до 14 днів із коригуванням дози з огляду на функцію нирок у разі необхідності).

Найчастішими побічними реакціями (≥ 3% в об'єднаних дослідженнях ІІІ фази), які виникали у пацієнтів при лікуванні препаратом Зербакса®, були нудота, головний біль, запор, діарея та підвищення температури тіла, і ці реакції, як правило, мали незначний або помірний ступінь тяжкості.

Перелік побічних реакцій у табличному форматі

У ході клінічних випробувань були виявлені побічні реакції, що наводяться нижче. Інформація, що наведена нижче, відповідає системно-органній класифікації згідно з медичним словником для регуляторної діяльності ((MedDRA). Класифікацію частоти проводили за такими стандартними категоріями: часто (від ≥1/100 до <1/10); нечасто (від ≥1/1000 до <1/100) (див. таблицю 3).

Таблиця 3. Побічні реакції, виявлені в ході клінічних випробувань цефтолозану/тазобактаму (N =3D 1015)

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Після офіційного схвалення лікарського засобу важливе значення має повідомлення про підозрювані побічні реакції. Це дозволяє продовжувати спостереження за співвідношенням користі та ризику лікарського засобу. Медичних працівники просять повідомляти про будь-які підозрювані побічні реакції.

Термін придатності. 30 місяців.

Після відновлення розчину хімічна та фізична стабільність під час використання була продемонстрована для 4 днів при температурі від 2 до 8 °C. Цей лікарський засіб є чутливим до дії світла, і тому, якщо препарат не зберігається в заводській упаковці, то його потрібно захищати від дії світла.

З мікробіологічної точки зору цей лікарський засіб слід використати негайно після відновлення розчину. Якщо розчин не використовується відразу, то відповідальність за термін і умови зберігання перед використанням несе користувач. Якщо відновлення/розведення розчину було проведено при контрольованих та затверджених асептичних умовах, то зберігати такий розчин перед використанням можна, як правило, протягом не більше 24 годин при температурі від 2 до 8 °C.

Умови зберігання. Зберігати в холодильнику при температурі від 2 до 8 °С.

Зберігати в оригінальній упаковці, в захищеному від світла та недоступному для дітей місці.

Умови зберігання відновленого та розведеного розчину лікарського препарату див. у розділі «Термін придатності».

Несумісність.

Цей лікарський засіб не слід змішувати з іншими лікарськими засобами, за винятком тих, які згадуються у розділі «Особливі заходи безпеки».

Упаковка. Порошок у флаконі об'ємом 20 мл; по 10 флаконів в картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник.

Стері-Фарма, ЛЛС, США / Steri-Pharma, LLC, USA.

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності

429 Саус Вест Стріт, Сіракуз, Нью-Йорк (НЙ) 13202, США/

429 S. West Street, Syracuse, New York (NY) 13202, USA.