Етопозид Амакса

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

Етопозид Амакса

(Etoposide Amaxa)

Состав

действующее вещество: етопозид;

1 мл концентрата содержит 20 мг етопозиду;

вспомогательные вещества: этанол безводен; макрогол 300; полисорбат 80; кислота лимонная безводна.

Врачебная форма. Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный, от бесцветного к желтоватому или жовтувато-коричневуватого цвету раствор, свободный от посторонних частей, что содержится в прозрачных стеклянных флаконах.

Фармакотерапевтична группа. Антинеопластические средства. Производные подофилотоксину.

Код ATХ L01С B01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Етопозид есть полусинтетическим производным подофилотоксину. Его основное действие проявляется в G2- фазе клеточного цикла. Происходят две реакции, которые зависят от доз, : при высоких концентрациях(> 10 мкг/мл) наблюдается лизис клеток, которые входят в митоз. При низких концентрациях(0,3-10 мкг/мл) происходит блокирование клеток от входа в профазу. Основной макромолекулярный эффект етопозиду оказывается в притеснении синтеза ДНК.

Фармакокинетика.

Абсорбция/распределение

После внутривенного введения распределение етопозиду - двофазовий с периодом полураспределения приблизительно 1,5 часы и периодом полувыведения в терминальной фазе - от 4 до 11 часов. Общий клиренс изменяется в пределах 33-48 мл/хв и, подобно периоду полувыведения в терминальной фазе, не зависит от дозы. Значение площади под кривой концентрация-время(AUC) и пиковой концентрации в плазме(Cmax) увеличиваются линейно с дозой. Етопозид не накапливается в плазме после ежедневного внутривенного введения 100 мг/м2 в течение 4-5 дней. После внутривенного введения значения Cmax и AUC показывают выраженную внутрииндивидуальную и межиндивидуальную вариабельнисть. Средние объемы распределения в равновесном состоянии представляют 18-29 л. Хотя етопозид оказывается в спинномозговой жидкости и внутримозговых опухолях, его концентрации являются ниже, чем в позацеребральних опухолях и плазме. Концентрации етопозиду в нормальных легочных тканях являются выше, чем в легочных метастазах, и подобные концентрациям в первичных опухолях и нормальных тканях миометрию. В исследованиях іn vitro етопозид в значительной степени(97 %) связывается с белками плазмы крови. У детей проявляется обратная зависимость между уровнем альбумина в плазме крови и почечным клиренсом етопозиду.

Метаболизм/выведения

Меньше чем 50 % внутривенно введенной дозы препарата выделяется с мочой в виде етопозиду со средней степенью выведения 8-35 % (приблизительно 55 % - у детей) в течение 24 часов. Средний почечный клиренс етопозиду представляет 7-10 мл/хв/м2 или приблизительно 35 % общего клиренса при применении препарата в дозе 80-600 мг/м2. Етопозид выводится почками и позанирковим путем, то есть метаболизуеться и екскретуеться с желчью. Плазменный клиренс етопозиду снижается у пациентов с нарушением функции почек. Приблизительно 6 % внутривенно введенной дозы выделяется с желчью в виде етопозиду. Метаболизм является основным путем позаниркового клиренса етопозиду. Основным метаболитом, который выделяется с мочой, есть гидроксикислота етопозиду. Етопозид выводится с мочой с образованием глюкуронидив или конъюгатив сульфатов, которые представляют 5-22 % дозы. У взрослых общий клиренс етопозиду коррелирует с клиренсом креатинина, концентрацией альбумина в плазме и позанирковим клиренсом. У детей повышены уровни аланинаминотрансферази(SGPT) в плазме связаны со снижением общего клиренса етопозиду. Предыдущее применение цисплатину может привести к снижению общего клиренса етопозиду у детей.

Клинические характеристики

Показание

В комбинации с другими противоопухолевыми средствами препарат показан для лечения таких злокачественных новообразований :

· мелкоклеточная карцинома бронхов;

· паллиативная терапия прогрессирующей немелкоклеточной карциномы бронхов у пациентов с удовлетворительным общим положением(индекс Карновського > 80 %);

· реиндукцийна терапия болезни Ходжкіна после неблагоприятного результата стандартных терапий(недостаточный ответ на терапию или рецидив заболевания);

· неходжкинска лимфома промежуточной и высокой степени злокачественности;

· реиндукцийна терапия острого миелоцитарного лейкоза у взрослых после неблагоприятного результата стандартных терапий(недостаточный ответ на терапию или рецидив заболевания);

· рак яичка;

· хориокарцинома средней или высокой степени риска у женщин в соответствии с прогностической бальной системой ВОЗ.

Монотерапия препаратом показана для паллиативного системного лечения прогрессирующей карциномы яичников после неблагоприятного результата стандартных терапий препаратами платины.

Противопоказание

- Повышенная чувствительность к етопозиду, подофилотоксину, производных подофилотоксину или к другим компонентам препарата;

- одновременное применение вакцины от желтой лихорадки или других живых вакцин противопоказано для пациентов с иммуносупрессией(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Етопозид нельзя вводить внутриполостной.

Особенные меры безопасности

Как и с другими потенциально токсичными соединениями, необходимо придерживаться правил безопасности при приготовлении раствора етопозиду и обращении с ним. Могут возникнуть кожные реакции, связанные со случайным действием етопозиду. Рекомендуется использование перчаток. Если раствор етопозиду попал на кожу или слизистые оболочки, пораженный участок следует немедленно промыть большим количеством воды с мылом.

Сообщалось о растрескивании и протекании деталей жестких пластиковых устройств(шприцев, инфузионных систем), изготовленных из акрила или полимера, который состоит из акрилонитрила, бутадиена и стирола, при контакте с неразведенными растворами препарата. С разведенными растворами этого эффекта не наблюдалось.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Применение высоких доз циклоспорина(в концентрации > 2000 нг/мл) перорально из етопозидом приводит к увеличению объема распределения етопозиду(AUC) на 80 % и уменьшение общего клиренса етопозиду на 38 % сравнительно с монотерапией етопозидом.

Сопутствующая терапия цисплатином связана со снижением общего клиренса етопозиду.

Сопутствующая терапия фенитоином связана с увеличением клиренса етопозиду и снижением эффективности.

Сопутствующая терапия кумарином(варфарином) вызывает увеличение международного нормализованного соотношения(МЧС). Рекомендуется тщательное отслеживание протромбинового времени.

Существует повышенный риск летальных системных вакцинальных болезней при применении вакцин против желтой лихорадки.

Предыдущее или одновременное применение етопозиду с другими миелосупрессивными препаратами(например, циклофосфамидом, кармустином(BCNU), ломустином(CCNU), 5‑фторурацилом, винбластином, доксорубицином и цисплатином) может приводить к адитивних или синергичным эффектам(см. раздел "Особенности применения").

Фенилбутазон, натрию салицилат и кислота салициловая могут уменьшать связывание етопозиду с белками плазмы крови.

В доклинических исследованиях экспериментально было установлено наличие перекрестной резистентности между антрациклинами и етопозидом.

Редко сообщалось об остром лейкозе из или без предлейкозной фазы у пациентов, которые лечились етопозидом в комбинации с другими противоопухолевыми средствами, такими как блеомицин, цисплатин, ифосфамид, метотрексат.

Особенности применения

Применение етопозиду должно осуществляться под надзором квалифицированного врача, который имеет опыт применения химиотерапевтических средств для лечения рака. Во время применения етопозиду могут возникать реакции в месте введения. Учитывая возможность развития екстравазации, рекомендуется внимательно следить за возможной инфильтрацией в месте введения во время проведения инфузии. Теперь неизвестно специфическое лечение реакций екстравазации. Возможное возникновение тяжелой миелосупресии и, как следствие - инфекции абокровотечи.

Зафиксировано миелосупресию с летальным следствием после применения етопозиду. Пациенты, которые лечатся етопозидом, должны проходить частые и тщательные обследования относительно развития миелосупресии под время и после терапии. Дозозависимое подавление функции костного мозга является самой распространенной формой токсичного влияния етопозиду. В начале терапии етопозидом, а также перед приемом каждой следующей дозы, следует проводить такие исследования: количество тромбоцитов, гемоглобин, количество лейкоцитов и дифференциальный подсчет клеток крови. Если подавление функции костного мозга развивается в результате лучевой терапии или химиотерапии, необходимо сделать перерыв в применении препарата для возобновления костного мозга.

Сообщалось о случаях острого лейкоза из или без миелодиспластичного синдрома у пациентов, которые получали химиотерапию етопозидом.

Ни совокупный риск, ни благоприятные факторы, связанные с развитием вторичного лейкоза, не известны. Роль обоих режимов применения и кумулятивные дозы етопозиду были припущени, но не были точно определены.

У некоторых пациентов со вторичным лейкозом после терапии епиподофилотоксинами была выявленная аномалия хромосомы 11q23. Это нарушение также наблюдается у пациентов со вторичным лейкозом, который развивается после применения химиотерапевтических схем лечения, которые не содержат епиподофилотоксини, и при впервые выявленном лейкозе. Другая характеристика, связанная со вторичным лейкозом у пациентов, которые принимали епиподофилотоксини, имеет короткий латентный период со средней медианой времени к развитию лейкоза приблизительно 32 месяцы.

Врачи должны быть проинформированы о возможном возникновении анафилактической реакции на етопозид, что проявляется ознобом, лихорадкой, тахикардией, бронхоспазмом, диспноэ и артериальной гипотензией, которая может иметь летальное следствие. Лечение симптоматическое. Инфузия должна быть немедленно прекращена, с дальнейшим введением пресорних агентов, кортикостероидов, антигистаминных препаратов или плазмозамещающих растворов на усмотрение врача.

Етопозид следует вводить лишь путем медленной внутривенной инфузии(обычно в течение 30-60 минут), поскольку была зафиксирована артериальная гипотензия как возможная побочная реакция быстрой внутривенной инъекции.

Во всех случаях, когда рассматривается применение етопозиду для химиотерапии, врач должен оценить необходимость и пользу этого препарата сравнительно с риском возникновения побочных реакций. Большинство таких побочных реакций являются оборотными, если выявлены на ранней стадии. В случае возникновения реакций тяжелой степени, дозу препарата следует уменьшить или прекратить его приложение и принять соответствующие корректирующие меры в соответствии с клинической оценкой врача. Возобновление терапии етопозидом следует проводить с осторожностью и с адекватным учитыванием дальнейшей необходимости в лекарственном средстве и особенным вниманием к возможному повторному развитию токсичности.

Пациенты с низким уровнем альбумина в плазме крови могут поддаваться повышенному риску развития токсичности, связанной с применением етопозиду. У пациентов с нарушением функции печенки и почек необходимо регулярно проверять функции почек и печенки в связи с риском аккумуляции.

Бактериальные инфекции необходимо лечить к началу лечения етопозидом.

Лекарственное средство содержит 31 % (о/о) этанолу. При применении в соответствии с дозированием пациент с площадью поверхности тела 1,6 м2 получает до 3 г этанола на инфузию.

Существует угроза здоровью пациентов с заболеваниями печенки, больных алкоголизмом, эпилепсией, больных с органическим поражением головного мозга, беременных и женщин, которые кормят груддю, и детей. Действие других лекарственных средств может быть ослабленным или увеличенным.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Во время лечения и в течение 6 месяцев после окончания лечения препаратом женщинам репродуктивного возраста и мужчинам необходимо применять эффективные средства контрацепции.

Беременность

Отсутствуют достоверные и хорошо контролируемые исследования на беременных женщинах. Етопозид показал тератогенный потенциал у животных, потому лекарственное средство не следует применять беременным женщинам.

При применении препарата во время беременности необходимо учитывать потенциальную опасность для плода. Если во время лечения препаратом установленная беременность, рекомендуется пройти генетическую консультацию.

Период кормления груддю

Доныне неизвестно, или екскретуеться препарат в грудное молоко. Потенциальный риск для новорожденного/ребенка нельзя исключить. Должно быть принято решение о прекращении кормления груддю или проведении лечения лекарственным средством. Следует также оценить целесообразность кормления груддю ребенка с учетом потенциальной пользы для матери и возможного риска для плода.

Фертильность

Лекарственное средство может иметь генотоксични эффекты. Поэтому мужчинам, которые лечатся препаратом, рекомендуют не планировать детей в течение 6 месяцев после окончания терапии и прибегнуть к криоконсервации сперме перед началом лечения, принимая во внимание возможность развития необоротного бесплодия в результате лечения етопозидом.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Отсутствующие исследования влияния етопозиду на способность руководить автотранспортом или другими механизмами. Если у пациента проявляются побочные реакции, такие как усталость и сонливость, необходимо избегать управления автотранспортом или другими механизмами.

Способ применения и дозы

Дозы

Рекомендованный курс лечения для всех показаний представляет 50-100 мг/м2 площади поверхности тела етопозиду внутривенно на сутки в течение 5 дней подряд или 120-150 мг/м2 в 1, 3 и 5 дни.

Поскольку етопозид вызывает миелосупресию, интервал между курсами лечения должен быть не менее 21 дня. Начинать следующий курс терапии етопозидом можно лишь после проведения анализа крови на наличие миелосупресии и нормализации гематологических показателей.

Коррекция дозы

Дозирование етопозиду необходимо модифицировать с учетом миелосупрессивных эффектов других препаратов у комбинации или результатов предыдущей лучевой терапии или химиотерапии, которая может уменьшать резерв костного мозга.

Пациентам не стоит начинать новый курс лечения етопозидом, если количество нейтрофилов менее 1500 клеток/мм3 или количество тромбоцитов менее 100000 клеток/мм3, кроме случаев снижения показателей, вызванных новообразованиями.

Модификацию дозирования после начальной дозы необходимо проводить в таких случаях: если количество нейтрофилов менее 500 клеток/мм3 на протяжении 5 и больше дней, или снижение связано с лихорадкой или инфекцией, если количество тромбоцитов менее 25000 клеток/мм3, если возникают другие признаки токсичности 3 или 4 степени тяжести, а также если скорость почечного клиренса менее 50 мл/мин.

Нарушение функции почек

Пациентам с нарушениями функции почек коррекция дозы в зависимости от клиренса креатинина осуществляется в соответствии с нижеприведенными рекомендациями.

Дальнейшее дозирование должно базироваться на переносимости пациентом и клиническом эффекте. Доныне нет данных относительно оптимального дозирования у пациентов с уровнем клиренса креатинина < 15 мл/хв, потому рекомендованное дальнейшее снижение дозы в этой группе пациентов.

Пациенты с нарушениями функции печенки

Клиренс и период полувыведения из плазмы неизменны.

Пациенты пожилого возраста

Коррекция дозы не нужна.

Способ применения

Данное лекарственное средство предназначено для внутривенного приложения.

Етопозид вводят путем медленной внутривенной инфузии. ЕТОПОЗИД НЕ СЛЕДУЕТ ВВОДИТЬ ПУТЕМ БЫСТРОЙ ВНУТРИВЕННОЙ ИНЪЕКЦИИ.

Необходимо принять меры для предотвращения екстравазации.

Необходимую дозу етопозиду нужно растворить в 5 % растворе глюкозы для инъекций или 0,9 % растворе натрия хлорида для инъекций к концентрации етопозиду 0,2 мг/мл.

При быстром внутривенном введении сообщалось о возникновении артериальной гипотензии. Поэтому рекомендуется вводить раствор етопозиду в течение 30-60 минут. Может возникать необходимость в более длительной инфузии, в зависимости от переносимости пациентом.

Длительность применения

Длительность терапии определяет врач, учитывая основное заболевание, применение препарата в комбинации(если это возможно) и индивидуальное терапевтическое состояние пациента. Применение етопозиду следует прекратить, если опухоль не реагирует на лечение, если заболевание прогрессирует или если возникают непереносимые побочные реакции.

Деть.

Препарат не применять детям.

Передозировка

Передозировка сопровождается тяжелыми проявлениями миелосупресии в течение одного-двох недель. Внутривенное введение в общей дозе 2,4-3,5 г/м2 в течение трех дней повлекло тяжелый мукозит и миелотоксичнисть.

Зафиксирован метаболический ацидоз и тяжелая гепатотоксичность у пациентов, которые получали етопозид внутривенно в дозах, выше рекомендованных.

Специфический антидот неизвестен. Поэтому лечение должно быть симптоматическим и пидтримуючим, а за пациентами необходимо тщательным образом присматривать.

Побочные реакции

При оценке побочных реакций частота определяется следующим образом: очень часто(≥ 1/10); часто(от ≥ 1/100 к < 1/10); нечасто(от ≥ 1/1000 к < 1/100); редко(от ≥ 1/10000 к < 1/1000); очень редко(< 1/10000); неизвестно(частоту невозможно оценить, исходя из имеющихся данных).

Лекарственное средство содержит полисорбат 80. В группе недоношенных детей применения инъекционного продукта витамина Е, что также содержит полисорбат 80, вызывало такие опасные для жизни явления, как синдром печеночной и почечной недостаточности, нарушения функций легких, тромбоцитопения и асцит.

Описание отдельных побочных реакций

Ниже описаны побочные реакции с наведением среднего уровня распространенности, полученного во время исследований монотерапии етопозидом.

Гематологическая токсичность

Были зарегистрированные случаи миелосупресии с летальным следствием после введения етопозиду. Мієлосупресія часто имела дозозависимый характер. Обычно возобновление костного мозга происходило на 20-й день, кумулятивной токсичности не наблюдалось.

Самый низкий уровень гранулоцитов и тромбоцитов обычно наблюдался через 10-14 дни после применения препарата, в зависимости от способа введения и схемы лечения. Самый низкий уровень достигается быстрее при внутривенном введении, сравнительно с пероральным.

Лейкопения и тяжелая лейкопения(менее 1000 клеток/мм3) в результате приема етопозиду наблюдались в 60-91 % и 7-17 % пациенты соответственно. Тромбоцитопения и тяжелая тромбоцитопения(менее 50000 тромбоцитов/мм3) в результате приема етопозиду наблюдались в 28-41 % и 4-20 % пациенты соответственно. Среди пациентов с нейтропенией, которые проходили лечение етопозидом, также очень часто возникали лихорадка и инфекционные заболевания.

Желудочно-кишечная токсичность

Тошнота и блюет являются наиболее распространенными проявлениями желудочно-кишечной токсичности етопозиду, что, как правило, корректировались антиеметичними препаратами. Эти симптомы были выявлены у 31-43 % пациентов, которые получали етопозид внутривенно. Анорексия наблюдалась в 10-13 % пациентов и стоматит - в 1-6 % пациентов, которые применяли етопозид внутривенно. Диарея наблюдалась в 1-13 % этих пациентов.

Аллопеция

Оборотная аллопеция, которая часто приводила к полному облысению, наблюдалась в 66 % пациентов, которые лечились етопозидом.

Изменения артериального давления

Артериальная гипотензия

Были зарегистрированные случаи неустойчивой артериальной гипотензии, которая возникала после быстрого внутривенного введения у пациентов, которые лечились етопозидом, и которая не была связана с кардиологической токсичностью или изменениями в электрокардиограмме. Артериальная гипотензия часто является ответом на прекращение инфузии етопозиду та/або другой поддерживающей терапии. При продолжении инфузии рекомендуется замедлить введение.

Не было зарегистрировано случаев артериальной гипотензии, которые были отложены во времени.

Артериальная гипертензия

В клинических исследованиях при применении етопозиду были зарегистрированные случаи возникновения артериальной гипертензии. Если у пациентов, которые принимают етопозид, возникает клинически значимая артериальная гипертензия, необходимо начать соответствующую поддерживающую терапию.

Аллергические реакции

Реакции анафилактического типа также были зарегистрированы под время или сразу после внутривенного введения етопозиду. Доныне не выяснено, какую роль играет концентрация или скорость инфузии в развитии реакции анафилактического типа. Обычно давление нормализуется на протяжении нескольких часов после окончания инфузии. Реакции анафилактического типа могут возникать после первой дозы препарата.

Были зарегистрированные случаи острой реакции с бронхоспазмом при применении етопозиду, что привели к летальному результату. Было поставлено в известность о гиперемии лица в 2 % и сыпи на коже у 3 % пациентов, которые лечились етопозидом.

Метаболические осложнения

Были зарегистрированные случаи синдрома лизиса опухоли(иногда с летальным следствием) в результате применения етопозиду в сочетании с другими химиотерапевтическими препаратами.

Срок пригодности

3 годы.

Разведенный раствор для инфузий следует хранить при комнатной температуре. Необходимо утилизировать все неиспользованные остатки препарата.

Химическая и физическая стабильность разведенного раствора при комнатной температуре

С микробиологической точки зрения, разведенный раствор следует использовать немедленно при условии, если метод разведения не исключает риск микробного загрязнения. Если разведенный раствор не используется сразу, ответственность за соблюдение срока пригодности и условий хранения полагается на пользователя.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °C в недоступном для детей месте.

Несовместимость

Лекарственное средство нельзя смешивать в одном сосуде с любыми другими лекарственными средствами во время применения.

Лекарственное средство не следует разводить буферными растворами из pH ≥ 8, поскольку при этом может образовываться осадок.

Упаковка

По 5 мл в флаконе; по 10 флаконы в картонной коробке.

По 25 мл в флаконе; по 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска

За рецептом.

Производитель

Стадафарм ГмбХ/Stadapharm GmbH.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Феодор-Лінен-Штрассе 35, 30625 Ганновер, Германия/Feodor - Lynen - Strasse 35, 30625 Hannover, Germany.

Заявитель

Амакса Фарма ЛТД/Amaxa Pharma LTD.

Местонахождение заявителя

72 Хаммерсміт Роад, Лондон, W14 8TH, Великая Британия/72 Hammersmith Road, London, W14 8TH, United Kingdom.