Еплепрес

Регистрационный номер: UA/14816/01/02

Состав

действующее вещество: еплеренон;

1 таблетка содержит еплеренону 25 мг или 50 мг;

вспомогательные вещества: лактоза, моногидрат; целлюлоза микрокристаллическая; натрию кроскармелоза; гипромелоза(гидроксипропилметилцелюлоза); натрию лаурилсульфат; тальк; магнию стеарат;

оболочка: Opadry II Yellow 33G32799: гипромелоза(гидроксипропилметилцелюлоза); лактоза, моногидрат; полиетиленгликоль; триацетин; титану диоксид(Е 171); железа оксид желт(Е 172).

Врачебная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки круглой формы с двояковыпуклой поверхностью, покрытые пленочной оболочкой от светлого коричневато-желтого к светлому желтому цвету.

Фармакотерапевтична группа. Калійзберігаючі диуретики. Антагонисты альдостерону. Еплеренон. Код АТХ C03D A04.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Еплеренон имеет относительную селективность в связывании с рекомбинантными рецепторами человека к минералокортикоидам сравнительно с его взаимодействием с рекомбинантными рецепторами человека к глюкокортикоидам, прогестерону и андрогенам. Еплеренон препятствует связыванию рецепторов из альдостероном - важным гормоном ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, которая участвует в регулировании артериального давления и задействована в патофизиологических механизмах развития сердечно-сосудистых заболеваний.

Еплеренон приводит к стойкому повышению уровня ренину в плазме крови и уровня альдостерону в сыворотке крови, которая совпадает с притеснением пути негативного обратного влияния альдостерону на секрецию ренину. При этом повышение активности ренину в плазме крови и уровня альдостерону в крови не приводит к притеснению действия еплеренону.

При хронической сердечной недостаточности(классы ІІ- IV за классификацией NYHA) добавления еплеренону к стандартной схеме лечения приводило к ожидаемому дозозависимому повышению уровней альдостерону.

В ходе исследований не было выявлено стойкого влияния еплеренону на частоту сердечных сокращений, длительность комплекса QRS или интервалов PR и QT.

Деть. Применения еплеренону детям с сердечной недостаточностью не исследовали. Исследований любого(долговременного) влияния на гормональный статус детей не проводили.

Фармакокинетика.

Абсорбция. Абсолютная биодоступность еплеренону неизвестна. Максимальная концентрация лекарственного средства в плазме крови достигается приблизительно через 2 часы. Максимальная концентрация в плазме крови(Cmax) и площадь под фармакокинетичной кривой(AUC) изменяются пропорционально дозе в диапазоне 10-100 мг и менее чем дозопропорцийно при применении доз свыше 100 мг. Равновесное состояние наступает в течение 2 дней от начала лечения. Еда не влияет на абсорбцию лекарственного средства.

Распределение. Еплеренон связывается с белками плазмы крови приблизительно на 50 % и, главным образом, с α1-кислыми гликопротеинами. Мнимый объем распределения еплеренону в равновесном состоянии расценивают как таковой, что равняется 50 ± 7 л. Еплеренон не склонен к связыванию с эритроцитами.

Биотрансформация. Метаболизм еплеренону преимущественно осуществляется за счет фермента CYP3A4. В плазме крови человека не выявлено никаких активных метаболитив еплеренону.

Выведение. Менее чем 5 % дозы еплеренону выводится с мочой и калом в виде неизмененного лекарственного средства. После перорального применения разовой дозы радиоактивно меченого лекарственного средства приблизительно 32 % дозы были выведены из организма с калом и приблизительно 67 % - с мочой. Период полувыведения еплеренону представляет около 3‑5 часов. Мнимый клиренс из плазмы крови равняется приблизительно 10 л/часами

Применение особенным группам пациентов.

Возраст, пол и раса. Исследование фармакокинетики еплеренону при применении в дозе 100 мг 1 раз в сутки проводили у лиц пожилого возраста(в возрасте от 65 лет), у мужчин и женщин, а также у представителей негроидной расы. Значительных отличий в фармакокинетике еплеренону у мужчин и женщин выявлено не было. У пациентов пожилого возраста в равновесном состоянии наблюдали повышение уровней Cmax(22 %) и AUC(45 %) сравнительно с более молодыми пациентами(18-45 годы). У представителей негроидной расы в равновесном состоянии Cmax была ниже на 19 %, а AUC -нижча на 26 % (см. раздел "Способ применения и дозы").

Деть. Установлено, что масса тела пациента имеет статистически значимое влияние на объем распределения еплеренону, но не на его выведение. Предусматривается, что объем распределения еплеренону и экспозиция пика у пациентов с большей массой тела будут подобны таким у взрослых с подобной массой тела. У пациентов с массой тела 45 кг объем распределения является ниже(почти на 40 %); предусматривается, что экспозиция пика будет выше, чем такая у взрослых.

Почечная недостаточность. Фармакокинетику еплеренону оценивали у пациентов с разными степенями нарушения почечной функции и у пациентов, которые находились на гемодиализе. У пациентов с тяжелой формой почечной недостаточности AUC и Cmax в равновесном состоянии были повышены на 38 % и 24 % соответственно, сравнительно с контрольной группой. У пациентов, которые находились на гемодиализе, эти показатели были снижены на 26 % и 3 % соответственно, сравнительно с контрольной группой пациентов. Корреляции между клиренсом еплеренону из плазмы крови и клиренсом креатинина выявлено не было. Еплеренон не удаляется с помощью гемодиализа(см. раздел "Особенности применения").

Печеночная недостаточность. Фармакокинетику еплеренону в дозе 400 мг исследовали у пациентов с умеренными поражениями печенки(класс В за классификацией Чайлд-П'ю) и сравнивали результаты с результатами, полученными для пациентов без нарушения функции печенки. Cmax и AUC еплеренону в равновесном состоянии были повышены на 3,6 % и 42 % соответственно(см. раздел "Способ применения и дозы"). Поскольку исследований применения еплеренону для лечения пациентов с тяжелыми нарушениями функций печенки не проводили, назначение еплеренону таким пациентам противопоказанное(см. раздел "Противопоказания").

Сердечная недостаточность. Популяционный анализ фармакокинетики еплеренону свидетельствует, что клиренс еплеренону у пациентов с сердечной недостаточностью не отличается от клиренса этого лекарственного средства у здоровых добровольцев пожилого возраста.

Клинические характеристики

Показание

Дополнение к стандартному лечению с применением блокаторов беты с целью снижения риска заболеваемости и летальности, связанных с сердечно-сосудистыми заболеваниями, у стабильных пациентов с дисфункцией левого желудочка(фракция выбросов левого желудочка ≤ 40 %) и клиническими признаками сердечной недостаточности потом недавно перенесенного инфаркта миокарда.

Дополнение к стандартной оптимальной терапии с целью снижения риска заболеваемости и летальности, связанной с сердечно-сосудистыми заболеваниями, у взрослых пациентов с сердечной недостаточностью II класса(хронической) за классификацией NYHA и дисфункцией левого желудочка(фракция выбросов левого желудочка ≤ 30 %) (см. раздел "Фармакодинамика").

Противопоказание

Гиперчувствительность к еплеренону или к любому из вспомогательных веществ.

Уровень калия в сыворотке крови > 5 ммоль/л на момент начала лечения.

Почечная недостаточность тяжелой степени(расчетная скорость клубочковой фильтрации < 30 мл/хв/1,73 м2).

Печеночная недостаточность тяжелой степени(класс С за классификацией Чайлд-П'ю).

Лечение калийзберигаючими мочегонными лекарственными средствами, калиевмисними добавками или мощными ингибиторами CYP3A4(например итраконазолом, кетоконазолом, ритонавиром, нелфинавиром, кларитромицином, телитромицином и нефазодоном) (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Одновременное применение еплеренону в тройной комбинации вместе с ингибитором АПФ и блокатором рецепторов ангиотензина.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Фармакодинамічні взаимодействия.

Калійзберігаючі мочегонные средства и калиевмисни добавки. Еплеренон не следует назначать пациентам, которые получают другие калийзберигаючи мочегонные средства и калиевмисни добавки, через повышенный риск развития гиперкалиемии(см. раздел "Противопоказания").

Под воздействием калийзберигаючих мочегонных средств также может усиливаться действие гипотензивных лекарственных средств и других мочегонных препаратов.

Ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина. При применении еплеренону в комбинации с ингибитором АПФ та/або блокатором рецепторов ангиотензина риск гиперкалиемии может увеличиваться. Рекомендовано осуществлять тщательный контроль за уровнем калия в сыворотке крови и показателями функции почек, особенно у пациентов с риском нарушения почечных функций, например у пациентов пожилого возраста. Еплеренон не следует применять одновременно в тройной комбинации с ингибитором АПФ и блокатором рецепторов ангиотензина(см. разделы "Противопоказания" и "Особенности применения").

Литий. Исследований взаимодействия еплеренону с литием не проводили. Вместе с тем, у пациентов, которые получали литий одновременно с ингибиторами АПФ и мочегонными средствами, были описанные случаи токсичного действия лития(см. раздел "Особенности применения"). Следует избегать одновременного применения еплеренону и препаратов лития. Если нет возможности избежать применения этой комбинации, необходимо контролировать уровень лития в плазме крови(см. раздел "Особенности применения").

Циклоспорин, такролимус. Циклоспорин и такролимус могут повлечь нарушение функции почек и повысить риск развития гиперкалиемии. Следует избегать одновременного применения еплеренону и циклоспорина или такролимусу. В случае необходимости назначения циклоспорина и такролимусу в ходе лечения еплереноном рекомендовано тщательным образом контролировать уровень калия в сыворотке крови(см. раздел "Особенности применения").

Нестероидные противовоспалительные средства(НПЗЗ). За счет непосредственного влияния на клубочковую фильтрацию лечения НПЗЗ может привести к острой почечной недостаточности, особенно у пациентов, которые принадлежат к группе повышенного риска(пожилой возраст та/або обезвоживание). Пациентам, которые получают еплеренон и НПЗЗ, к началу лечения следует обеспечить адекватный водный режим и контролировать функцию почек.

Триметоприм. Одновременное назначение триметоприму и еплеренону повышает риск развития гиперкалиемии. Следует контролировать уровень калия в сыворотке крови и показатели функций почек, особенно у пациентов пожилого возраста и пациентов с нарушениями функций почек.

α1-блокатори(например празозин, альфузозин). При комбинировании α1-блокаторив и еплеренону существует возможность усиления гипотензивного действия та/або возникновения ортостатической гипотензии. В случае одновременного применения α1-блокаторив следует контролировать клиническое состояние пациентов относительно ортостатической гипотензии.

Трициклічні антидепрессанты, нейролептики, амифостин, баклофен. Одновременное назначение этих лекарственных средств и еплеренону потенциально может усиливать гипотензивное действие и повышать риск ортостатической гипотензии.

Глюкокортикоиды, тетракозактид. При одновременном назначении этих лекарственных средств и еплеренону существует возможность послабления гипотензивного действия в результате задержки жидкости и натрия.

Фармакокінетичні взаимодействия.

Исследование in vitro свидетельствуют, что еплеренон не является ингибитором изоферментов CYP1A2, CYP2C19, CYP2C9, CYP2D6 или CYP3A4. Еплеренон не является субстратом или ингибитором Р-глікопротеїну.

Дигоксин. Уровень системной экспозиции(AUC) дигоксина при одновременном приложении из еплереноном растет на 16 % (90 % ДІ: 4-30 %). Следует с осторожностью назначать дигоксин в дозах, приближенных к верхнему пределу терапевтического диапазона.

Варфарин. Клинически важных фармакокинетичних взаимодействий из варфарином описано не было. Следует с осторожностью назначать варфарин в дозах, приближенных к верхнему пределу терапевтического диапазона.

Субстраты CYP3A4. Результаты фармакокинетичних исследований с образцами-субстратами CYP3A4(то есть мидазоламом и цизапридом) не выявили признаков выраженных фармакокинетичних взаимодействий при одновременном применении этих лекарственных средств и еплеренону.

Ингибиторы CYP3A4.

Мощные ингибиторы CYP3A4. При одновременном применении еплеренону и лекарственных средств, которые подавляют активность фермента CYP3A4, возможное развитие выраженных фармакокинетичних взаимодействий. Под воздействием мощного ингибитора CYP3A4(кетоконазол 200 мг 2 разы на сутки) AUC еплеренону увеличивалась на 441 % (см. раздел "Противопоказания"). Противопоказанное одновременное применение еплеренону и мощных ингибиторов CYP3A4(кетоконазолу, итраконазолу, ритонавиру, нелфинавиру, кларитромицину, телитромицину и нефазодону) (см. раздел "Противопоказания").

Слабые и умеренные ингибиторы CYP3A4. Одновременное приложение с эритромицином, саквинавиром, амиодароном, дилтиаземом, верапамилом и флуконазолом приводило к выраженным фармакокинетичних взаимодействий с повышением уровней AUC на 98-187 %. Соответственно, при одновременном назначении еплеренону и слабых или умеренных ингибиторов CYP3A4 доза еплеренону не должна превышать 25 мг(см. раздел "Способ применения и дозы").

Индукторы CYP3A4. Одновременное применение еплеренону и зверобою(мощный индуктор CYP3A4) приводило к снижению AUC еплеренону на 30 %. Применение более мощных индукторов CYP3A4(таких как рифампицин) может приводить к более выраженному снижению AUC еплеренону. Через риск снижения эффективности еплеренону не рекомендовано применять одновременно с этим лекарственным средством мощные индукторы CYP3A4(рифампицин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, зверобой) (см. раздел "Особенности применения").

Антациды. Исходя из результатов клинического фармакокинетичного исследования, при одновременном применении еплеренону и антацидных лекарственных средств не ожидается выраженных взаимодействий.

Особенности применения

Гиперкалиемия. Во время лечения еплереноном в соответствии с его механизмом действия возможное развитие гиперкалиемии. У всех пациентов в начале лечения и во время изменения дозы лекарственного средства следует контролировать уровни калия в сыворотке крови. В дальнейшем рекомендовано проводить периодический контроль, особенно у пациентов, которые принадлежат к группе риска возникновения гиперкалиемии(таких как пациенты пожилого возраста, пациенты с почечной недостаточностью(см. раздел "Способ применения и дозы") и диабетом). После начала лечения еплереноном не рекомендовано использовать калиевмисни добавку через повышенный риск развития гиперкалиемии. Снижение дозы еплеренону приводит к снижению концентрации калия в сыворотке крови. В ходе одного исследования было продемонстрировано, что дополнительное назначение гидрохлоротиазиду во время лечения еплереноном компенсировало повышение концентрации калия в сыворотке крови.

При применении еплеренону в комбинации с ингибитором АПФ та/або блокатором рецепторов ангиотензина риск гиперкалиемии может увеличиваться.

Еплеренон не следует применять одновременно в тройной комбинации с ингибитором АПФ и блокатором рецепторов ангиотензина(см. разделы "Противопоказания" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Нарушение функций почек. У пациентов с нарушениями функций почек(в том числе с диабетической микроальбуминуриею) следует регулярно контролировать уровень калия. Снижение функции почек сопровождается повышением риска гиперкалиемии. В группе пациентов с диабетом 2 типа и микроальбуминуриею наблюдали повышенную частоту возникновения гиперкалиемии. Соответственно, лечение таких пациентов следует проводить с осторожностью. Еплеренон не удаляется с помощью гемодиализа.

Нарушение функций печенки. У пациентов с легкими и умеренными нарушением функции печенки(классы А и В за классификацией Чайлд-П'ю) повышения уровня калия в сыворотке крови свыше 5,5 ммоль/л не происходило. Такие пациенты нуждаются контроля уровней электролитов. Применения еплеренону для лечения пациентов с тяжелыми нарушениями функций почек не изучали, потому еплеренон противопоказанный таким пациентам(см. разделы "Способ применения и дозы" и "Противопоказания").

Индукторы CYP3A4. Одновременное назначение еплеренону и мощных индукторов CYP3A4 не рекомендовано(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Литий, циклоспорин, такролимус не следует назначать во время лечения еплереноном(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

В состав лекарственного средства входит лактоза, потому его не следует назначать пациентам с редкими наследственными нарушениями(непереносимостью галактозы, врожденной недостаточностью лактазы Лаппа или синдромом нарушения всасывания глюкозы и галактозы).

Применение в период беременности или кормления груддю.

Беременность. Адекватных данных относительно применения еплеренону беременным женщинам нет. Сведения, полученные в ходе исследований на животных, не указывают на непосредственное или опосредствованное неблагоприятное влияние на ход беременности, развитие эмбриона и плода, роды и послеродовое развитие. Назначать еплеренон беременным женщинам следует с осторожностью.

Кормление груддю. Неизвестно, или еплеренон проникает в грудное молоко человека после перорального приложения. Поскольку потенциал возникновения побочных эффектов у младенцев, которые находятся на грудном выкармливании, не исследован, следует принять клиническое решение относительно прекращения кормления груддю или прекращения применения лекарственного средства в зависимости от важности лечения для женщины.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследование влияния еплеренону на способность руководить автотранспортом или работать с другими механизмами не проводились. Еплеренон не вызывает сонливость или нарушение когнитивных функций, но во время управления автотранспортом или работы с другими механизмами следует принимать во внимание возможность развития головокружения во время терапии лекарственным средством.

Способ применения и дозы

Еплеренон можно принимать как с едой, так и независимо от приема еды(см. раздел "Фармакокинетика").

Максимальная суточная доза лекарственного средства представляет 50 мг на сутки.

Пациенты с сердечной недостаточностью после перенесенного инфаркта миокарда. Рекомендованная пидтримуюча доза еплеренону представляет 50 мг 1 раз в сутки. Лечение следует начинать с дозы 25 мг 1 раз в сутки и постепенно повышать до целевой дозы 50 мг 1 раз в сутки. Желательно достичь этого уровня дозы за 4 недели, учитывая уровень калия в сыворотке крови(см. таблицу, которая нижеприведена). Лечение еплереноном обычно необходимо начинать через 3-14 сутки после острого инфаркта миокарда.

Пациенты с сердечной недостаточностью II класса(хронической) за классификацией NYHA.

Лечение пациентов с хронической сердечной недостаточностью II класса за классификацией NYHA следует начинать с дозы 25 мг 1 раз в сутки и постепенно повышать до целевой дозы 50 мг 1 раз в сутки. Желательно достичь этого уровня дозы за 4 недели, учитывая уровень калия в сыворотке крови(см. таблицу ниже и раздел "Особенности применения").

Пациентам, в которых уровень калия в сыворотке крови превышает 5 ммоль/л, не следует начинать лечения еплереноном(см. раздел "Противопоказания").

Уровень калия в сыворотке следует определять к началу лечения еплереноном, во время первой недели лечения и через месяц после начала лечения или коррекции дозы. В случае необходимости следует периодически определять уровень калия в сыворотке крови на протяжении лечения.

После начала лечения дозу лекарственного средства следует корректировать с учетом концентрации калия в сыворотке крови, как указано в таблице ниже.

Коррекция дозы после начала лечения.

После временной отмены еплеренону через повышение уровня калия до ³ 6 ммоль/л возобновление лечения возможно в дозе 25 мг 1 раз на 2 дни после снижения концентрации калия ниже уровня 5 ммоль/л.

Пациенты пожилого возраста.

Для пациентов пожилого возраста нет потребности в коррекции начальной дозы лекарственного средства. В связи с вековым снижением интенсивности функции почек риск развития гиперкалиемии у пациентов пожилого возраста повышается. Риск может дополнительно увеличиваться в случае наличия сопутствующего заболевания, которое сопровождается повышением системной экспозиции лекарственного средства, в частности нарушение функций печенки легкой и умеренной степени. Рекомендовано проводить периодический контроль уровня калия в сыворотке крови(см. раздел "Особенности применения").

Нарушение функции почек.

Пациенты с легким нарушением функции почек не нуждаются коррекции начальной дозы. Рекомендовано проводить периодический контроль уровня калия в сыворотке крови(см. раздел "Особенности применения") и корректировать дозу лекарственного средства в соответствии с таблицей выше.

Пациентам с нарушениями функции почек умеренной тяжести(клиренс креатинина 30-60 мг/мл) следует начинать лечение с дозы 25 мг 1 раз на 2 дни и корректировать дозу лекарственного средства в зависимости от концентрации калия(см. таблицу выше). Рекомендовано проводить периодический контроль уровня калия в сыворотке крови(см. раздел "Особенности применения").

Опыт применения лекарственного средства пациентам с клиренсом креатинина < 50 мл/хв и сердечной недостаточностью после инфаркта миокарда отсутствует. Для лечения таких пациентов еплеренон следует применять с осторожностью.

Применение доз, которые превышают 25 мг на сутки, пациентам с клиренсом креатинина < 50 мл/хв не исследовали.

Еплеренон противопоказанный пациентам с тяжелыми поражениями почек(клиренс креатинина < 30 мл/хв) (см. раздел "Противопоказания"). Еплеренон не удаляется из организма с помощью диализа.

Нарушение функций печенки.

Пациенты с легким или умеренным нарушением функции печенки не нуждаются коррекции начальной дозы, однако в результате повышения уровня системной экспозиции еплеренону этой категории пациентов и особенно пациентам пожилого возраста рекомендовано проводить частый и регулярный контроль концентрации калия в сыворотке крови(см. раздел "Особенности применения").

Комбинированное приложение.

В случае одновременного приложения со слабыми или умеренными ингибиторами CYP3A4(например амиодароном, дилтиаземом и верапамилом) можно начинать лечение еплереноном с начальной дозы 25 мг 1 раз в сутки. Доза лекарственного средства не должна превышать 25 мг 1 раз в сутки(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Деть. Безопасность и эффективность применения еплеренону детям не установлена. Имеющаяся на данное время информация приведенная в разделах "Фармакодинамика" и "Фармакокинетика".

Передозировка

Симптомы. Сообщений о побочных реакциях, связанных с передозировкой еплеренону у людей, получено не было. Наиболее вероятными проявлениями передозировки лекарственного средства являются артериальная гипотензия или гиперкалиемия.

Лечение. Еплеренон невозможно вывести из организма с помощью гемодиализа. Еплеренон эффективно связывается с активированным углем. В случае развития артериальной гипотензии следует начинать пидтримуюче лечение. При развитии гиперкалиемии следует начинать лечение согласно стандартам.

Побочные реакции

Со стороны системы крови и лимфатической системы : эозинофилия.

Со стороны эндокринной системы: гипотиреоз.

Со стороны нервной системы: головокружение, синкопе, головная боль, гипестезия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: инфаркт миокарда, левожелудочковая недостаточность, фибрилляция передсердь, тахикардия, артериальная гипотензия, тромбоз артерий конечностей, ортостатическая гипотензия.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения : кашель.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: диарея, тошнота, запор, блюет, вздутие живота.

Со стороны кожи и подкожных тканей : высыпание, зуд, гипергидроз, ангионевротический отек.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительных тканей : мышечные спазмы, боль в костно-мышечной системе, боль в спине.

Со стороны почек и мочевыводящих путей : нарушение функции почек(см. разделы "Особенности применения" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Со стороны печенки и желчевыводящих путей : холецистит.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез : гинекомастия.

Со стороны психики: бессонница.

Со стороны метаболизма и пищеварения : гиперкалиемия(см. разделы "Противопоказания" и "Особенности применения"); гипонатриемия, обезвоживание, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия.

Общие расстройства: астения, недомогание.

Инфекции и инвазия : инфекции, пиелонефрит, фарингит.

Лабораторные исследования: повышение мочевины крови, повышения уровня креатинина, снижения количества рецепторов эпидермального фактора роста, повышения уровня глюкозы в крови.

Срок пригодности. 2 годы.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 оС.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 10 таблетки в блистере; по 3 блистеры в пачке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель. АО "КИЕВСКИЙ ВИТАМИННЫЙ ЗАВОД".

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

04073, Украина, г. Киев, ул. Копилівська, 38.

Web- сайт: www.vitamin.com.ua.

Состав

действующее вещество: эплеренон;

1 таблетка содержит эплеренона 25 мг или 50 мг;

вспомогательные вещества: лактоза, моногидрат; целлюлоза микрокристаллическая; натрия кроскармеллоза; гипромеллоза(гидроксипропилметилцеллюлоза); натрия лаурилсульфат; тальк; магния стеарат;

оболочка: Opadry II Yellow 33G32799: гипромеллоза(гидроксипропилметилцеллюлоза); лактоза, моногидрат; полиэтиленгликоль; триацетин; титана диоксид(Е 171); железа оксид желтый(Е 172).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки круглой формы с двояковыпуклой поверхностью, покрытые пленочной оболочкой вот светлого коричневато-желтого к светлого желтого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Калийсберегающие диуретики. Антагонисты альдостерона. Эплеренон. Код АТХ C03D A04.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Эплеренон имеет относительную селективность в связывании с рекомбинантными рецепторами человека к минералокортикоидам по сравнению с эго взаимодействием с рекомбинантными рецепторами человека к глюкокортикоидам, прогестерону и андрогенам. Эплеренон препятствует связыванию рецепторов с альдостероном - важным гормоном ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, которая принимает участие в регулировании артериального давления и задействована в патофизиологических механизмах развития сердечно- сосудистых заболеваний.

Эплеренон приводит к стойкому повышению уровня ренина в плазме крови и уровня альдостерона в сыворотке крови, что совпадает с угнетением пути отрицательного обратного влияния альдостерона на секрецию ренина. При этом повышение активности ренина в плазме крови и уровня альдостерона в крови не приводит к угнетению действия эплеренона.

При хронической сердечной недостаточности(классы ІІ- IV по классификации NYHA) включение эплеренона в стандартную схему лечения приводило к ожидаемому дозозависимому повышению уровней альдостерона.

В ходе исследований не было выявлено стойкого влияния эплеренона на частоту сердечных сокращений, длительность комплекса QRS или интервалов PR и QT.

Дети. Применение эплеренона детям с сердечной недостаточностью не исследовали. Исследований какого-либо(долговременного) влияния на гормональный статус детей не проводили.

Фармакокинетика.

Абсорбция. Абсолютная биодоступность эплеренона неизвестна. Максимальная концентрация лекарственного средства в плазме крови достигается приблизительно через 2 часа. Максимальная концентрация в плазме крови(Cmax) и площадь под фармакокинетической кривой(AUC) изменяется пропорционально дозе в диапазоне 10-100 мг и менее чем дозопропорционально при применении доз свыше 100 мг. Равновесное состояние наступает в течение 2 дней вот начала лечения. Пища не влияет на абсорбцию лекарственного средства.

Распределение. Эплеренон связывается с белками плазмы крови приблизительно на 50 % и, главным образом, с α1 - кислыми гликопротеинами. Предполагаемый объем распределения эплеренона в равновесном состоянии расценивают как такой, который равен 50 ± 7 л. Эплеренон не склонен к связыванию с эритроцитами.

Биотрансформация. Метаболизм эплеренона преимущественно осуществляется за счет фермента CYP3A4. В плазме крови человека не выявлено никаких активных метаболитов эплеренона.

Выведение. Менее чем 5 % дозы эплеренона выводится с мочей и калом в виде неизмененного лекарственного средства. После перорального приема разовой дозы радиоактивно меченого лекарственного средства приблизительно 32 % дозы было выведено из организма с калом и приблизительно 67 % - с мочей. Период полувыведения эплеренона составляет около 3‑5 часов. Предполагаемый клиренс из плазмы крови равен приблизительно 10 л/время.

Применение особым группам пациентов.

Возраст, пол и раса. Исследования фармакокинетики эплеренона при применении в дозе 100 мг 1 раз в сутки проводили в лиц пожилого возраста(вот 65 течение), у мужчин и женщин, а также в представителей негроидной расы. Значительных отличий в фармакокинетике эплеренона у мужчин и женщин выявлено не было. В пациентов пожилого возраста в равновесном состоянии наблюдали повышение уровней Cmax(22 %) и AUC(45 %) по сравнению с более молодыми пациентами(18-45 течение). В представителей негроидной расы в равновесном состоянии Cmax была нижет на 19 %, а AUC - меньше на 26 % (см. раздел "Способ применения и дозы").

Дети. Установлено, что масса тела пациента имеет статистически значимое влияние на объем распределения эплеренона, но не на эго выведение. Предполагается, что объем распределения эплеренона и экспозиция рожа в пациентов с большей массой тела будут подобны таковым во взрослых с подобной массой тела. В пациентов с массой тела 45 кг объем распределения нижет(свиты на 40 %); предполагается, что экспозиция рожа будет выше, чем таковая во взрослых.

Почечная недостаточность. Фармакокинетику эплеренона оценивали в пациентов с разными степенями нарушения почечной функции и в пациентов, которые находились на гемодиализе. В пациентов с тяжелой формой почечной недостаточности AUC и Cmax в равновесном состоянии были повышены на 38 % и 24 % соответственно, по сравнению с контрольной группой. В пациентов, находившихся на гемодиализе, эти показатели были снижены на 26 % и 3 % соответственно, по сравнению с контрольной группой пациентов. Корреляции между клиренсом эплеренона из плазмы крови и клиренсом креатинина выявлено не было. Эплеренон не удаляется при помощи гемодиализа(см. раздел "Особенности применения").

Печеночная недостаточность. Фармакокинетику эплеренона в дозе 400 мг исследовали в пациентов с умеренными поражениями печени(класс В по классификации Чайлд-Пью) и сравнивали результаты с результатами, полученными для пациентов без нарушения функции печени. Cmax и AUC эплеренона в равновесном состоянии были повышены на 3,6 % и 42 % соответственно(см. раздел "Способ применения и дозы"). Поскольку исследований применения эплеренона для лечения пациентов с тяжелыми нарушениями функций печени не проводили, назначение эплеренона таким пациентам противопоказано(см. раздел "Противопоказания").

Сердечная недостаточность. Популяционный анализ фармакокинетики эплеренона свидетельствует, что клиренс эплеренона в пациентов с сердечной недостаточностью не отличается вот клиренса этого лекарственного средства в здоровых добровольцев пожилого возраста.

Клинические характеристики

Показания

Дополнение к стандартному лечению с использованием бета-блокаторов с целью снижения черточка заболеваемости и летальности, связанных с сердечно- сосудистыми заболеваниями, в стабильных пациентов с дисфункцией левого желудочка(фракция выброса левого желудочка ≤ 40 %) и клиническими признаками сердечной недостаточности после недавно перенесенного инфаркта миокарда.

Дополнение к стандартной оптимальной терапии с целью снижения черточка заболеваемости и летальности, связанной с сердечно- сосудистыми заболеваниями, во взрослых пациентов с сердечной недостаточностью II класса(хронической) по классификации NYHA и дисфункцией левого желудочка(фракция выброса левого желудочка ≤ 30 %) (см. раздел "Фармакодинамика").

Противопоказания

Гиперчувствительность к эплеренону или к дорогому из вспомогательных веществ.

Уровень калия в сыворотке крови > 5 ммоль/л на момент начала лечения.

Почечная недостаточность тяжелой степени(расчетная скорость клубочковой фильтрации < 30 мл/мин/1,73 м2).

Печеночная недостаточность тяжелой степени(класс С по классификации Чайлд-Пью).

Лечение калийсберегающими мочегонными средствами, калийсодержащими добавками или мощными ингибиторами CYP3A4(например итраконазолом, кетоконазолом, ритонавиром, нелфинавиром, кларитромицином, телитромицином и нефазодоном) (см. раздел "Взаимодействие со вторыми лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Одновременное применение эплеренона в тройной комбинации с ингибитором АПФ и блокатором рецепторов ангиотензина.

Взаимодействие со вторыми лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Фармакодинамические взаимодействия.

Калийсберегающие мочегонные средства и калийсодержащие добавки. Эплеренон не следует назначат пациентам, получающим другие калийсберегающие мочегонные средства и калийсодержащие добавки, из-за повышенного черточка развития гиперкалиемии(см. раздел "Противопоказания"). Под воздействием калийсберегающих мочегонных средств также может усиливаться действие гипотензивных лекарственных средств и вторых мочегонных препаратов.

Ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина. При применении эплеренона в комбинации с ингибитором АПФ и/или блокатором рецепторов ангиотензина риск гиперкалиемии может увеличиваться. Рекомендуется осуществлять тщательный контроль за уровнем калия в сыворотке крови и показателями функций почек, особенно в пациентов с риском нарушения почечных функций, например в пациентов пожилого возраста. Эплеренон не следует применять одновременно в тройной комбинации с ингибитором АПФ и блокатором рецепторов ангиотензина(см. разделы "Противопоказания" и "Особенности применения").

Литый. Исследования взаимодействия эплеренона с литием не проводились. Вместе с тем, в пациентов, которые получали литый одновременно с ингибиторами АПФ и мочегонными средствами, были описаны случаи токсического действия лития(см. раздел "Особенности применения"). Следует избегать одновременного применения эплеренона и препаратов лития. Если нет возможности избежать применения этой комбинации, необходимо контролировать уровень лития в плазме крови(см. раздел "Особенности применения").

Циклоспорин, такролимус. Циклоспорин и такролимус могут повлечь нарушения функции почек и повысить риск развития гиперкалиемии. Следует избегать одновременного применения эплеренона и циклоспорина или такролимуса. При необходимости назначения циклоспорина и такролимуса в ходе лечения эплереноном рекомендуется тщательно контролировать уровень калия в сыворотке крови(см. раздел "Особенности применения").

Нестероидные противовоспалительные средства(НПВС). За счет непосредственного влияния на клубочковую фильтрацию лечение НПВС может привести к острой почечной недостаточности, особенно в пациентов, относящихся к группе повышенного черточка(пожилой возраст и/или обезвоживание). Пациентам, получающим эплеренон и НПВС, к началу лечения следует обеспечить адекватный водный режим и контролировать функцию почек.

Триметоприм. Одновременное назначение триметоприма и эплеренона повышает риск развития гиперкалиемии. Следует контролировать уровень калия в сыворотке крови и показатели функции почек, особенно в пациентов пожилого возраста и пациентов с нарушениями функций почек.

α1 - блокаторы(например празозин, альфузозин).

При комбинировании α1-блокаторов и эплеренона существует возможность усиления гипотензивного действия и/или возникновения ортостатической гипотензии. При одновременном применении α1-блокаторов следует контролировать клиническое состояние пациентов на предмет ортостатической гипотензии.

Трициклические антидепрессанты, нейролептики, амифостин, баклофен. Одновременное назначение этих лекарственных средств и эплеренона потенциально может усиливать гипотензивное действие и повышать риск ортостатической гипотензии.

Глюкокортикоиды, тетракозактид. При одновременном назначении этих лекарственных средств и эплеренона существует возможность ослабления гипотензивного действия вследствие задержания жидкости и натрия.

Фармакокинетические взаимодействия.

Исследования in vitro свидетельствуют, что эплеренон не является ингибитором изоферментов CYP1A2, CYP2C19, CYP2C9, CYP2D6 или CYP3A4. Эплеренон не является субстратом или ингибитором Р-гликопротеина.

Дигоксин. Уровень системной экспозиции(AUC) дигоксина при одновременном применении с эплереноном возрастает на 16 % (90 % ДИ: 4-30 %). Следует с осторожностью назначат дигоксин в дозах, приближенных к верхней границе терапевтического диапазона.

Варфарин. Клинически важных фармакокинетических взаимодействий с варфарином описано не было. Следует с осторожностью назначат варфарин в дозах, приближенных к верхней границе терапевтического диапазона.

Субстраты CYP3A4. Результаты фармакокинетических исследований с образцами-субстратами CYP3A4(то есть мидазоламом и цизапридом) не выявили признаков выраженных фармакокинетических взаимодействий при одновременном применении этих лекарственных средств и эплеренона.

Ингибиторы CYP3A4.

Мощные ингибиторы CYP3A4. При одновременном применении эплеренона и лекарственных средств, угнетающих активность фермента CYP3A4, возможно развитие выраженных фармакокинетических взаимодействий. Под воздействием мощного ингибитора CYP3A4(кетоконазол 200 мг 2 раза в сутки) AUC эплеренона увеличивалась на 441 % (см. раздел "Противопоказания"). Противопоказано одновременное применение эплеренона и мощных ингибиторов CYP3A4(кетоконазола, итраконазола, ритонавира, нелфинавира, кларитромицина, телитромицина и нефазодона) (см. раздел "Противопоказания").

Слабые и умеренные ингибиторы CYP3A4. Одновременное применение с эритромицином, саквинавиром, амиодароном, дилтиаземом, верапамилом и флуконазолом приводило к выраженным фармакокинетическим взаимодействиям с повышением уровней AUC на 98-187 %. Соответственно, при одновременном назначении эплеренона и слабых или умеренных ингибиторов CYP3A4 доза эплеренона не должна превышать 25 мг(см. раздел "Способ применения и дозы").

Индукторы CYP3A4. Одновременное применение эплеренона и зверобоя(мощный индуктор CYP3A4) приводило к снижению AUC эплеренона на 30 %. Применение более мощных индукторов CYP3A4(таких как рифампицин) может приводит к более выраженному снижению AUC эплеренона. Из-за черточка снижения эффективности эплеренона не рекомендуется применять одновременно с этим лекарственным средством мощные индукторы CYP3A4(рифампицин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, зверобой) (см. раздел "Особенности применения").

Антациды. Исходя из результатов клинического фармакокинетического исследования, при одновременном применении эплеренона и антацидных лекарственных средств не ожидается выраженных взаимодействий.

Особенности применения

Гиперкалиемия. Во время лечения эплереноном в соответствии с эго механизмом действия возможно развитие гиперкалиемии. Во всех пациентов в начале лечения и во время изменения дозы лекарственного средства следует контролировать уровни калия в сыворотке крови. В дальнейшем рекомендуется проводит периодический контроль, особенно в пациентов, которые относятся к группе черточка возникновения гиперкалиемии(таких как пациенты пожилого возраста, пациенты с почечной недостаточностью(см. раздел "Способ применения и дозы") и диабетом). После начала лечения эплереноном не рекомендуется использовать калийсодержащие добавки из-за повышенного черточка развития гиперкалиемии. Снижение дозы эплеренона приводит к снижению концентрации калия в сыворотке крови. В ходе одного исследования было продемонстрировано, что дополнительное назначение гидрохлоротиазида во время лечения эплереноном компенсировало повышение концентрации калия в сыворотке крови.

При применении эплеренона в комбинации с ингибитором АПФ и/или блокатором рецепторов ангиотензина риск гиперкалиемии может увеличиваться.

Эплеренон не следует применять одновременно в тройной комбинации с ингибитором АПФ и блокатором рецепторов ангиотензина(см. разделы "Противопоказания" и "Взаимодействие со вторыми лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Нарушения функций почек. В пациентов с нарушениями функций почек(в том числе с диабетической микроальбуминурией) следует регулярно контролировать уровень калия. Снижение функции почек сопровождается повышением черточка гиперкалиемии. В группе пациентов с диабетом 2 типа и микроальбуминурией наблюдали повышенную частоту возникновения гиперкалиемии. Соответственно, лечение таких пациентов следует проводит с осторожностью. Эплеренон не удаляется при помощи гемодиализа.

Нарушения функций печени. В пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции печени(классы А и В по классификации Чайлд-Пью) повышение уровня калия в сыворотке крови свыше 5,5 ммоль/л не происходило. Такие пациенты требуют контроля уровней электролитов. Применение эплеренона для лечения пациентов с тяжелыми нарушениями функций почек не изучали, поэтому эплеренон противопоказан таким пациентам(см. разделы "Способ применения и дозы" и "Противопоказания").

Индукторы CYP3A4. Одновременное назначение эплеренона и мощных индукторов CYP3A4 не рекомендуется(см. раздел "Взаимодействие со вторыми лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Литый, циклоспорин, такролимус не следует назначат во время лечения эплереноном(см. раздел "Взаимодействие со вторыми лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

В состав лекарственного средства входит лактоза, поэтому эго не следует назначат пациентам с редкими наследственными нарушениями(непереносимостью галактозы, врожденной недостаточностью лактазы Лаппа или синдромом нарушения всасывания глюкозы и галактозы).

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность. Адекватных данных относительно применения эплеренона беременным женщинам нет. Сведения, полученные в ходе исследований на животных, не указывают на непосредственное или опосредованное неблагоприятное влияние на течение беременности, развитие эмбриона и плода, роды и послеродовое развитие. Назначат эплеренон беременным женщинам следует с осторожностью.

Кормление грудью. Неизвестно, проникает эплеренон ли в грудное молоко человека после перорального применения. Поскольку потенциал возникновения побочных эффектов в младенцев, находящихся на грудном вскармливании, не исследован, следует принять клиническое решение о прекращении кормления грудью или прекращении применения лекарственного средства в зависимости вот важности лечения для женщины.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или вторыми механизмами.

Исследования влияния эплеренона на способность управлять автотранспортом или работать со вторыми механизмами не проводились. Эплеренон не вызывает сонливости или нарушения когнитивных функций, но во время управления автотранспортом или работы со вторыми механизмами следует принимать во внимание возможность развития головокружения во время терапии лекарственным средством.

Способ применения и дозы

Эплеренон можно принимать как с пищей, так и независимо вот приема пищи(см. раздел "Фармакокинетика").

Максимальная суточная доза лекарственного средства составляет 50 мг в сутки.

Пациенты с сердечной недостаточностью после перенесенного инфаркта миокарда. Рекомендованная поддерживающая доза эплеренона составляет 50 мг 1 раз в сутки. Лечение следует начинать с дозы 25 мг 1 раз в сутки и постепенно повышать к целевой дозы 50 мг 1 раз в сутки. Желательно достичь этого уровня дозы за 4 недели, учитывая уровень калия в сыворотке крови(см. таблицу, приведенную нижет). Лечение эплереноном, как правило, необходимо начинать через 3-14 суток после острого инфаркта миокарда.

Пациенты с сердечной недостаточностью II класса(хронической) по классификации NYHA.

Лечение пациентов с хронической сердечной недостаточностью II класса по классификации NYHA следует начинать с дозы 25 мг 1 раз в сутки и постепенно повышать к целевой дозы 50 мг 1 раз в сутки. Желательно достичь этого уровня дозы за 4 недели, учитывая уровень калия в сыворотке крови(см. таблицу нижет и раздел "Особенности применения").

Пациентам, в которых уровень калия в сыворотке крови превышает 5 ммоль/л, не следует начинать лечение эплереноном(см. раздел "Противопоказания").

Уровень калия в сыворотке следует определять к началу лечения эплереноном, во время первой недели лечения и через месяц после начала лечения или коррекции дозы. При необходимости следует периодически определять уровень калия в сыворотке крови в течение лечения.

После начала лечения дозу лекарственного средства следует корректировать с учетом концентрации калия в сыворотке крови, как указано в таблице нижет.

Коррекция дозы после начала лечения.

После временной отмены эплеренона из-за повышения уровня калия до ³ 6 ммоль/л возобновление лечения возможно в дозе 25 мг 1 раз у 2 дня после снижения концентрации калия нижет уровня 5 ммоль/л.

Пациенты пожилого возраста.

Для пациентов пожилого возраста нет необходимости в коррекции начальной дозы лекарственного средства. В связи с возрастным снижением интенсивности функции почек риск развития гиперкалиемии в пациентов пожилого возраста повышается. Риск может дополнительно увеличиваться в случае наличия сопутствующего заболевания, которое сопровождается повышением системной экспозиции лекарственного средства, в частности нарушения функций печени легкой и умеренной степени. Рекомендуется проводит периодический контроль уровня калия в сыворотке крови(см. раздел "Особенности применения").

Нарушение функции почек.

Пациенты с легким нарушением функции почек не нуждаются в коррекции начальной дозы. Рекомендуется проводит периодический контроль уровня калия в сыворотке крови(см. раздел "Особенности применения") и корректировать дозу лекарственного средства в соответствии с таблицей выше.

Пациентам с нарушениями функции почек умеренной тяжести(клиренс креатинина 30-60 мг/мл) следует начинать лечение с дозы 25 мг 1 раз у 2 дня и корректировать дозу лекарственного средства в зависимости вот концентрации калия(см. таблицу выше). Рекомендуется проводит периодический контроль уровня калия в сыворотке крови(см. раздел "Особенности применения").

Опыт применения лекарственного средства пациентам с клиренсом креатинина < 50 мл/мин и сердечной недостаточностью после инфаркта миокарда отсутствует. Для лечения таких пациентов эплеренон следует применять с осторожностью.

Применение доз, превышающих 25 мг в сутки, пациентам с клиренсом креатинина < 50 мл/мин не исследовали.

Эплеренон противопоказан пациентам с тяжелыми поражениями почек(клиренс креатинина < 30 мл/мин) (см. раздел "Противопоказания"). Эплеренон не удаляется из организма при помощи диализа.

Нарушение функций печени.

Пациенты с легким или умеренным нарушением функции печени не нуждаются в коррекции начальной дозы, однако вследствие повышения уровня системной экспозиции эплеренона этой категории пациентов и в особенности пациентам пожилого возраста рекомендуется проводит частый и регулярный контроль концентрации калия в сыворотке крови(см. раздел "Особенности применения").

Комбинированное применение.

В случае одновременного применения со слабыми или умеренными ингибиторами CYP3A4(например амиодароном, дилтиаземом и верапамилом) можно начинать лечение эплереноном с начальной дозы 25 мг 1 раз в сутки. Доза лекарственного средства не должна превышать 25 мг 1 раз в сутки(см. раздел "Взаимодействие со вторыми лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Дети. Безопасность и эффективность применения эплеренона детям не установлена. Имеющаяся в настоящее время информация приведена в разделах "Фармакодинамика" и "Фармакокинетика".

Передозировка

Симптомы. Сообщений о побочных реакциях, связанных с передозировкой эплеренона у людей, получено не было. Наиболее вероятными проявлениями передозировки лекарственным средством являются артериальная гипотензия или гиперкалиемия.

Лечение. Эплеренон невозможно вывести из организма при помощи гемодиализа. Эплеренон эффективно связывается с активированным углем. В случае развития артериальной гипотензии следует начинать поддерживающее лечение. При развитии гиперкалиемии следует начинать лечение согласно стандартам.

Побочные реакции

Со стороны системы крови и лимфатической системы: эозинофилия.

Со стороны эндокринной системы: гипотиреоз.

Со стороны нервной системы: головокружение, синкопе, головная боль, гипестезия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: инфаркт миокарда, левожелудочковая недостаточность, фибрилляция предсердий, тахикардия, артериальная гипотензия, тромбоз артерий конечностей, ортостатическая гипотензия.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: кашель.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: диарея, тошнота, запор, рвота, вздутие живота.

Со стороны кожи и подкожных тканей: сыпь, зуд, гипергидроз, ангионевротический отек.

Со стороны костно- мышечной системы и соединительных тканей: мышечные спазмы, боль в костно- мышечной системе, боль в спине.

Со стороны почек и мочевыводящих путей : нарушение функции почек(см. разделы "Особенности применения" и "Взаимодействие со вторыми лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Со стороны печени и желчевыводящих путей : холецистит.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: гинекомастия.

Со стороны психики: бессонница.

Со стороны метаболизма и пищеварения: гиперкалиемия(см. разделы "Противопоказания" и "Особенности применения"); гипонатриемия, обезвоживание, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия.

Общие расстройства : астения, недомогание.

Инфекции и инвазии: инфекция, пиелонефрит, фарингит.

Лабораторные исследования : повышение уровня мочевины в крови, повышение уровня креатинина, снижение количества рецепторов эпидермального фактора роста, повышение уровня глюкозы в крови.

Срок годности. 2 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 оС.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 10 таблетки в блистере; по 3 блистера в пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. АО "КИЕВСКИЙ ВИТАМИННЫЙ ЗАВОД".

Местонахождение производителя и эго адресов места осуществления деятельности.

04073, Украина, г. Киев, ул. Копыловская, 38.

Web- сайт: www.vitamin.com.ua.