Инструкция по применению

ЕПІВІР™

(EPIVIR™)

Состав

действующее вещество: ламивудин;

1 мл раствора содержит ламивудину 10 мг;

вспомогательные вещества: сахароза, пропиленгликоль, натрию цитрат, метилпарагидрооксибензоат(Е 218), пропилпарагидрооксибензоат(Е 216), кислота лимонная безводная, клубничная и банановая добавки искусственны, вода очищенная, кислота хлористоводородная разведена/натрию гидроксид.

Врачебная форма. Раствор оральный.

Основные физико-химические свойства: прозрачный раствор от бесцветного к бледно-желтому цвету с фруктовым запахом.

Фармакотерапевтична группа. Противовирусные средства прямого действия. Нуклеотиды и нуклеозидни ингибиторы обратной транскриптази. Код ATХ J05A F05.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Основной механизм действия ламивудину - притеснение обратной транскриптази ВИЧ. Трифосфат ламивудину является селективным ингибитором репликации ВІЛ- 1 и ВІЛ- 2 in vitro, он также активный относительно зидовудинстийких штаммов ВИЧ. Ламівудин в комбинации из зидовудином уменьшает количество ВІЛ- 1 и увеличивает количество CD4- клеток, а также значительно снижает риск прогресса заболевания и летальности от него.

Продемонстрирован синергизм ламивудину и зидовудину относительно притеснения репликации ВИЧ в культуре клеток. Выявлено, что при возникновении резистентности к Епівіру у зидовудинстийких штаммов вируса может возобновиться чувствительность к зидовудину. In vitro препарат делает слабое цитотоксическое действие на лимфоциты периферической крови, лимфоцитарные и моноцитарно-макрофагальные клеточные линии и клетки костного мозга, который свидетельствует о его широком терапевтическом индексе.

Фармакокинетика.

Биодоступность ламивудину представляет 80-85 %. Максимальная концентрация в плазме достигается в среднем через 1 час и при применении в средней терапевтической дозе(4 мг/кг/сутки за 2 приемы с интервалом 12 часы) представляет 1-1,9 мкг/мл. Максимальная концентрация снижается при одновременном приеме препарата с едой, но биодоступность его не зависит от употребления еды.

Средний объем распределения представляет 1,3 л/кг, средний период полувыведения - 5-7 часы. Ламівудин имеет линейный фармакокинетичний профиль в терапевтических дозах и низкое связывание с белками плазмы. Ограниченные данные свидетельствуют о проникновении ламивудину в центральную нервную систему и цереброспинальную жидкость. Через 2-4 часы после перорального применения соотношения концентрации ламивудину в спинномозговой жидкости и плазме представляет 0,12. Клиническое значение этого явления неизвестно.

Средний системный клиренс ламивудину - приблизительно 0,32 л/кг на час, выводится он главным образом почками(> 70 %) путем активной тубулярной секреции, незначительной мерой(< 10 %) - путем печеночного метаболизма. Активный метаболит, внутриклеточный ламивудину трифосфат, имеет продленное время полувыведения из клетки(от 16 до 19 часов) сравнительно с периодом полувыведения ламивудину(5-7 часы).

Элиминация ламивудину нарушается при снижении функции почек независимо от того, есть это следствием болезни почек или вековым явлением. В таких случаях необходимая коррекция дозы(см. раздел "Способ применения и дозы").

Вероятность неблагоприятного взаимодействия ламивудину с другими препаратами низкая в результате ограниченного метаболизма, незначительного связывания с белками крови и почти полного выведения ламивудину почками в неизмененном состоянии.

Фармакокинетика ламивудину у детей в целом подобна такой у взрослых, однако абсолютная биодоступность раствора для перорального приложения(55-65 %) была ниже и более вариабельная у детей в возрасте до 12 лет. Системный клиренс у детей в возрасте до 12 лет был более высок и снижался, достигая уровня, как у взрослых, около 12 лет(см. раздел "Способ применения и дозы"). Исследования показали, что после одноразового применения рекомендованной суточной дозы Епівіру, как таблеток, так и раствора для перорального приложения, достигаются такие же показатели AUC0 - 24, как и после двукратного приложения(является эквивалентным к двукратному приложению в отношении AUC0 - 24). Рекомендованные режимы дозирования дают возможность достичь средних показателей AUC0 - 24 приблизительно 7,1-13,7, что является сравнимым с показателями AUC0 - 24 при одноразовом режиме дозирования у взрослых пациентов.

Клинические характеристики

Показание

Епівір в комбинации с другими антиретровирусными препаратами предназначен для лечения Вич-инфекции.

Противопоказание

Епівір противопоказанный пациентам с гиперчувствительностью к ламивудину или к другому компоненту препарата в анамнезе.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Вероятность метаболического взаимодействия низкая, учитывая ограниченный метаболизм препарата и низкий уровень его связывания с белками, а также практически полное выведение его почками в неизмененном состоянии.

Ламівудин выводится по большей части путем активной органической катионной секреции. Необходимо учитывать возможность взаимодействия с препаратами, которые применяются одновременно с ламивудином, особенно тогда, когда основным путем выведения является активная почечная секреция с участием органической катионной транспортной системы(например триметоприм). Другие активные вещества(например ранитидин, циметидин) только частично выделяются таким путем, потому они не взаимодействуют из ламивудином. Активные вещества, которые выводятся преимущественно способом активной органической анионной секреции или гломерулярной фильтрации, очевидно, не приводят к клинически значимому взаимодействию из ламивудином.

Наблюдается умеренное увеличение максимального уровня зидовудину(28 %) при одновременном назначении зидовудину и ламивудину, хотя в целом концентрация существенно не изменяется. Зидовудин не влияет на фармакокинетику ламивудину(см. "Фармакокинетика").

Назначение триметоприму/сульфаметоксазолу 160 мг/800 мг(ко-тримоксазол) приводит к увеличению концентрации ламивудину на 40 % в связи с наличием триметоприму в его составе. Однако если у пациента нет почечной недостаточности, коррекция дозы ламивудину не нужна(см. раздел "Способ применения и дозы"). Ламівудин не влияет на фармакокинетику триметоприму или сульфаметоксазолу. Результаты одновременного применения Епівіру и высоких доз ко-тримоксазолу для лечения пневмоний, вызванных Pneumocystis carinii, а также токсоплазмозу не изучались.

Ламівудин может подавлять внутриклеточное фосфорилирование залцитабину при одновременном приложении этих двух препаратов, потому Епівір не рекомендуется применять в сочетании из залцитабином.

Особенности применения

Епівір не рекомендуется применять как монотерапию.

Пациентам следует осознавать, что лечение современными антиретровирусными препаратами, включая Епівір, не уменьшает риску передаче Вич-инфекции половым путем или с инфицированной кровью, потому они должны применять соответствующие меры пресечений.

У пациентов, которые лечатся Епівіром или любым другим антиретровирусным препаратом, существует риск развития оппортунистичных инфекций и других осложнений Вич-инфекции. Поэтому нужен тщательный надзор врача, который имеет опыт лечения пациентов из ВІЛ-асоційованими инфекциями.

Почечная недостаточность. У пациентов с умеренной и тяжелой степенью почечной недостаточности увеличивается концентрация ламивудину в плазме крови в результате снижения клиренса, потому дозы для них следует уменьшить(см. раздел "Способ применения и дозы").

Тройная терапия аналогами нуклеозидив. Сообщалось о высоком уровне вирусологической недостаточности и появлении резистентности на ранней стадии при совместимом назначении ламивудину и тенофовиру дизопроксил фумарата и абакавиру, равно как и тенофовиру дизопроксил фумарата и диданозину в режиме дозирования 1 раз в день.

Панкреатит. Описаны одиночные случаи панкреатита у пациентов, которые принимали Епівір. Однако не до конца установлено, связанные они с применением препарата или является следствием Вич-инфекции. При появлении первых клинических(боль в животе, тошнота, блюет) или лабораторных симптомов, которые указывают на развитие панкреатита, лечения Епівіром нужно прекратить к исключению диагноза панкреатита.

Лактоацидоз/тяжелая гепатомегалия из стеатозом. При лечении Вич-инфекции на фоне применения отдельных антиретровирусных аналогов нуклеозидив или их комбинации, включая ламивудин, сообщалось о случаях лактоацидозу и тяжелой гепатомегалии из стеатозом, иногда с летальным следствием. В основном эти случаи наблюдались у женщин. Клиническими признаками, которые могут быть свидетельством развития лактоацидозу, являются общая слабость, анорексия и внезапная неожиданная потеря массы тела, гастроэнтерологические и респираторные симптомы(диспноэ и тахипноэ). Поэтому следует быть осторожными при назначении Епівіру, особенно пациентам с имеющимися факторами риска заболевания печенки. Если возникают клинические или лабораторные признаки лактоацидозу или гепатотоксичности(что могут включать гепатомегалию и стеатоз, даже при отсутствии заметного увеличения трансаминаз), лечение Епівіром необходимо прекратить.

Митохондриальные дисфункции. Было продемонстрировано, шо нуклеотиды и нуклеозидни аналоги in vitro и in vivo вызывают митохондриальные нарушения разной степени. Сообщалось о митохондриальных дисфункциях в ВІЛ-негативних младенцев, которые испытали влияние нуклеозидних аналогов внутришнеутробно или в постнатальный период. Среди побочных реакций главным образом сообщалось о гематологических нарушениях(анемия, нейтропения), метаболических нарушениях(гиперлактатемия, гиперлипидемия). Эти явления часто имели транзиторный характер. Часто сообщалось о поздних неврологических нарушениях(гипертония, судороги, аномальное поведение). Являются ли неврологические нарушения транзиторными или постоянными, теперь неизвестно. Любой ребенок, даже из ВІЛ-негативним статусом, которая испытала влияние нуклеозидних или аналоги нуклеотидов внутришнеутробно, должен находиться под клиническим и лабораторным надзором и полностью обследована относительно возможности возникновения митохондриальных дисфункций в случае появления соответствующих признаков и симптомов.

Перераспределение жировых отложений. Перераспределение/аккумуляция жировых отложений на теле, включая ожирение центрального генеза, увеличения жировых отложений в дорсоцервикальних участках("горб буйволицы") и их уменьшения на конечностях и лице, увеличение молочных желез, повышенный уровень липидов в сыворотке крови и уровень глюкозы в крови наблюдаются как отдельно, так и в комплексе у некоторых пациентов, которые получают комбинированную антиретровирусную терапию.

Как и при применении всех препаратов класса ингибиторов протеаз и ингибиторов нуклеозидив обратной транскриптази, существует возможность возникновения одного или больше специфические побочные симптомы, которые в целом могут принадлежать к явлениям липодистрофии. Существуют данные, что риск их возникновения при применении разных препаратов этой группы разный.

Кроме того, липодистрофичний синдром имеет полиетиологичний характер, когда имеет значение, например, состояние ВИЧ-болезни, век пациента, длительность антиретровирусной терапии, что играют важную роль и могут иметь синергичный эффект.

Долговременные последствия вышеупомянутых побочных реакций на данное время неизвестны.

При клиническом обследовании следует обращать внимание на физические признаки перераспределения жировых отложений, определять уровень липидов в сыворотке и глюкозы в крови. Лечения нарушения распределения липидов проводят в соответствии с клиническим состоянием.

Синдром иммунного возобновления. У ВИЧ-инфицированных больных с тяжелым иммунодефицитом в начале лечения антиретровирусными препаратами может возникнуть зажигательная реакция на асимптоматичную или резидуальну оппортунистичную инфекцию и повлечь тяжелое клиническое состояние или обострение симптомов. Обычно такие реакции возникают во время первых недель или месяцев лечения антиретровирусными препаратами. Соответствующими примерами является ретинит, вызванный цитомегаловирусом, генерализуемые или фокальные инфекции, вызванные микобактериями или Pneumocystis jiroveci(P. Carinii) pneumonia. Любые зажигательные явления нужно немедленно исследовать и в случае необходимости начать их лечение. Во время иммунного возобновления также сообщалось о возникновении аутоимунних нарушений(таких как болезнь Грейвса, полиомиозит и синдром Гійєна - Барре), хотя их начало является более вариабельным и может возникать через много месяцев после начала лечения и иногда иметь нетипичную картину.

Болезни печенки. Пациенты с хроническим гепатитом В или С, которые получают комбинированную антиретровирусную терапию, имеют повышенный риск развития тяжелых и потенциально летальных побочных эффектов со стороны печенки. В случае совместимого приложения с другими антивирусными препаратами для лечения гепатита В и Со следует обратиться к соответствующей инструкции из медицинского применения этих препаратов.

Больные с уже существующими печеночными дисфункциями, включая хронический активный гепатит, имеют повышенный риск нарушения функции печенки во время комбинированной антиретровирусной терапии и должны находиться под медицинским надзором. В случае появления признаков ухудшения болезни печенки у таких пациентов следует взвесить возможность перерыва или прекращения лечения(см. раздел "Побочные реакции")

Пациенты, ко-інфіковані вирусом гепатита В. Клинические данные свидетельствуют, что у пациентов, одновременно инфицированных вирусом гепатита В, вероятное обострение гепатита в случае прекращения лечения Епівіром, которое может иметь более тяжелые последствия у больных с декомпенсацией заболевания печенки. Поэтому у пациентов, инфицированных одновременно ВИЧ и вирусом гепатита В, необходимо периодически определять показатели функции печенки и маркеры репликации вируса гепатита В.

Остеонекроз. Хотя этиология остеонекроза считается многофакторной(включая применение кортикостероидов, злоупотребления алкоголем, тяжелую иммуносупрессию, высокий индекс массы тела), о случаях остеонекроза сообщалось главным образом у пациентов с запущенной болезнью та/або при долговременном применении комбинированной антиретровирусной терапии. Пациентов следует предупредить о необходимости обращаться за медицинской помощью в случае появления боли, ригидности в суставах или двигательных нарушений.

Епівір нельзя применять с другими препаратами, которые содержат ламивудин или емтрицитабин.

Одна доза Епівіру в форме раствора для перорального приложения(150 мг в 15 мл) содержит 3 г сахарозы, о чем необходимо помнить больным диабетом.

Препарат содержит метилпарагидрооксибензоат и пропилпарагидрооксибензоат, которые могут повлечь аллергические реакции, возможно, замедленного типа.

Применение в период беременности или кормления груддю

Данные о безопасности применения ламивудину в период беременности у человека ограничены. Исследования на людях показали, что ламивудин проникает сквозь плаценту. Применение препарата в период беременности оправдано лишь в случае, когда ожидаемая польза для женщины преобладает возможный риск для плода. Хотя результаты исследований на животных не являются полностью прогнозируемыми для человека, данные, полученные в исследованиях на кролях, свидетельствуют о возможном риске ранней гибели эмбрионов.

Сообщалось о легком преходящем повышении уровня лактата в сыворотке крови, которая может быть следствием нарушения функции митохондрий, в новорожденных и младенцев, матери которых применяли нуклеозидни ингибиторы обратной транскриптази в период беременности или родов. Клиническое значение этого повышения уровня лактата в сыворотке крови неизвестно. Существуют также одиночные сообщения о задержке развития, судороги и других неврологических заболеваниях. Однако причинная взаимосвязь этих проявлений с применением нуклеозидних ингибиторов обратной транскриптази в период беременности или родов не установлена. Эти данные не касаются рекомендаций относительно применения антиретровирусных препаратов для предупреждения вертикальной передачи ВИЧ у беременных.

Эксперты системы здравоохранения рекомендуют ВИЧ-инфицированным женщинам отказаться от кормления груддю младенцев с целью избежания передачи им Вич-инфекции. После перорального применения ламивудин екскретуеться в грудное молоко человека в тех же концентрациях, в которых он был в плазме(1-8 мкг/мл). Поскольку ламивудин и вирус проникают в грудное молоко, женщинам, которые применяют Епівір, не рекомендуется кормить груддю.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Данные клинических исследований по этому вопросу отсутствующие, фармакология ламивудину не дает оснований ожидать любого негативного влияния. Однако во время оценки способности пациента руководить автомобилем и другими механизмами следует учитывать его клиническое состояние и профиль побочных эффектов Епівіру.

Способ применения и дозы

Лечение Епівіром назначает специалист, который имеет опыт лечения Вич-инфекции.

Епівір можно применять независимо от приема еды.

Для некоторых пациентов может быть приемлемее таблетированная форма препарата.

Взрослые и подростки с массой тела не менее 30 кг: рекомендованная доза - 300 мг(30 мл) на сутки. Эту дозу можно назначить как 150 мг 2 разы на день или 300 мг 1 раз в день.

Деть в возрасте от 3 месяцев и с массой тела до 30 кг: рекомендованная доза - 4 мг/кг массы тела 2 разы на сутки или 8 мг/кг массы тела 1 раз в сутки(максимально 300 мг на сутки).

Младенцы в возрасте до 3 месяцев: даны о применениях ограниченных.

Пациенты с почечной недостаточностью

У больных с умеренной и тяжелой степенью почечной недостаточности концентрация ламивудину в плазме крови повышается в результате снижения клиренса. Поэтому дозы для лечения пациентов с клиренсом креатинина менее 50 мл/хв следует уменьшить.

Таблица 1

Взрослые и подростки с массой тела не менее 30 кг

Таблица 2

Деть в возрасте от 3 месяцев и с массой тела до 30 кг

Пациенты с печеночной недостаточностью

Даны, полученные при лечении пациентов с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью, показывают, что ламивудин не имеет существенного влияния на функцию печенки. Поэтому необходимости у коррекции дозы в этом случае нет.

Пациенты пожилого возраста

Специальных данных нет, однако рекомендуется уделять особенное внимание этой группе больных в связи с вековыми изменениями, например со снижением функции почек и нарушением гематологических показателей.

Деть. Применять для лечения детей в возрасте от 3 месяцев.

Передозировка.

Даны о случаях острой передозировки у людей ограничены. Летальных случаев не было, все пациенты выздоровели. Специфических явлений или симптомов, характерных для передозировки, не выявлено.

В случае передозировки за пациентом нужно наблюдать и при необходимости осуществлять комплекс стандартной пидтримуючеи терапии. Поскольку ламивудин диализуеться, можно применять гемодиализ, хотя этот способ лечения недостаточно изучен.

Побочные реакции

Сообщалось об определенном косвенном действии во время лечения Вич-инфекции с применением Епівіру как самостоятельно, так и в сочетании с другими антиретровирусными препаратами. Во многих случаях осталось незъясованим, связано косвенное действие с применением препарата или она является следствием самого заболевания.

Для определения частоты возникновения побочных эффектов применяется такая классификация: очень часто(> 1/10), часто(> 1/100, < 1/10), нечасто(> 1/1000, < 1/100), редко(> 1/10000, < 1/1000), очень редко(< 1/10000).

Гематологические показатели

Нечасто: анемия, нейтропения, тромбоцитопения.

Очень редко: истинная эритроцитарная аплазия.

Метаболизм и расстройства пищеварения

Часто: гиперлактатемия.

Редко: лактоацидоз(см. раздел "Особенности применения").

Перераспределение/аккумуляция жировых отложений на теле(см. раздел "Особенности применения"). Частота этого возникновения зависит от многих факторов, включая конкретную антиретровирусную комбинацию препаратов.

Со стороны нервной системы

Часто: головная боль, бессонница.

Очень редко: парестезии. Описанные случаи периферической нейропатии.

Со стороны дыхательной системы

Часто: кашель, симптомы простуды.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Часто: тошнота, блюет, боль в верхней части живота, диарея.

Редко: панкреатит, повышение уровня амилазы сыворотки крови.

Со стороны гепатобилиарной системы

Нечасто: преходящее повышение уровня печеночных ферментов(АСТ, АЛТ).

Редко: гепатит.

Со стороны кожи

Часто: сыпь, аллопеция.

Редко: ангионевротический отек.

Со стороны опорно-двигательного аппарата

Часто: артралгия, мышечные расстройства.

Редко: рабдомиолиз.

Другие

Часто: утомляемость, плохое самочувствие, лихорадка.

При применении нуклеозидних аналогов сообщалось о случаях лактоацидозу, иногда летальные, ассоциируемые с тяжелой гепатомегалией и печеночным стеатозом(см. раздел "Особенности применения").

Комбинированная антиретровирусная терапия ассоциирует с метаболическими нарушениями, такими как гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулинрезистентнисть, гипергликемия и гиперлактатемия(см. раздел "Особенности применения").

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом в начале комбинированной антиретровирусной терапии могут возникать зажигательные реакции на бессимптомные и остаточные оппортунистичные инфекции(см. раздел "Особенности применения").

Сообщалось о случаях остеонекроза, главным образом у пациентов с подтвержденными рисковыми факторами, запущенной ВИЧ-болезнью или в случае долговременной антиретровирусной терапии. Частота случаев остеонекроза неизвестна(см. раздел "Особенности применения").

Срок пригодности

2 годы.

Условия хранения

Хранить при температуре ниже 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

После открытия флакона хранить не больше 1 месяца.

Упаковка

По 240 мл раствора в флаконе из полиэтилена; по 1 флакону в комплекте с полипропиленом шприцем и полиэтиленовым адаптером в картонной коробке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель.

ГлаксоСмітКляйн Інк., Канада.

GlaxoSmithKline Inc., Canada.

Местонахождение производителя и его адрес осуществления деятельности

ГлаксоСмітКляйн Інк., Технический центр, 7333 Міссіссога Роад, Міссіссога, Онтарио, L5N 6L4, Канада.

GlaxoSmithKline Inс., Technical Centre, 7333 Mississauga Road, Mississauga ОN, Ontario, L5N 6L4, Canada.