Інструкція по застосуванню

ЕПІВІР™

(EPIVIR™)

Склад:

діюча речовина: ламівудин;

1 мл розчину містить ламівудину 10 мг;

допоміжні речовини: сахароза, пропіленгліколь, натрію цитрат, метилпарагідрооксибензоат (Е 218), пропілпарагідрооксибензоат (Е 216), кислота лимонна безводна, полунична та бананова добавки штучні, вода очищена, кислота хлористоводнева розведена/натрію гідроксид.

Лікарська форма. Розчин оральний.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий розчин від безбарвного до блідо-жовтого кольору з фруктовим запахом.

Фармакотерапевтична група. Противірусні засоби прямої дії. Нуклеотидні та нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази. Код ATХ J05A F05.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Основний механізм дії ламівудину - пригнічення зворотної транскриптази ВІЛ. Трифосфат ламівудину є селективним інгібітором реплікації ВІЛ-1 та ВІЛ-2 in vitro, він також активний відносно зидовудинстійких штамів ВІЛ. Ламівудин у комбінації із зидовудином зменшує кількість ВІЛ-1 і збільшує кількість CD4-клітин, а також значно знижує ризик прогресування захворювання та летальності від нього.

Продемонстровано синергізм ламівудину і зидовудину щодо пригнічення реплікації ВІЛ у культурі клітин. Виявлено, що при виникненні резистентності до Епівіру у зидовудинстійких штамів вірусу може відновитися чутливість до зидовудину. In vitro препарат чинить слабку цитотоксичну дію на лімфоцити периферичної крові, лімфоцитарні та моноцитарно-макрофагальні клітинні лінії і клітини кісткового мозку, що свідчить про його широкий терапевтичний індекс.

Фармакокінетика.

Біодоступність ламівудину становить 80-85 %. Максимальна концентрація у плазмі досягається в середньому через 1 годину і при застосуванні в середній терапевтичній дозі (4 мг/кг/добу за 2 прийоми з інтервалом 12 годин) становить 1-1,9 мкг/мл. Максимальна концентрація знижується при одночасному прийомі препарату з їжею, але біодоступність його не залежить від вживання їжі.

Середній об'єм розподілу становить 1,3 л/кг, середній період напіввиведення - 5-7 годин. Ламівудин має лінійний фармакокінетичний профіль у терапевтичних дозах і низьке зв'язування з білками плазми. Обмежені дані свідчать про проникнення ламівудину у центральну нервову систему і цереброспінальну рідину. Через 2-4 години після перорального застосування співвідношення концентрації ламівудину у спинномозковій рідині та плазмі становить 0,12. Клінічне значення цього явища невідоме.

Середній системний кліренс ламівудину - приблизно 0,32 л/кг на годину, виводиться він головним чином нирками (> 70 %) шляхом активної тубулярної секреції, незначною мірою (< 10 %) - шляхом печінкового метаболізму. Активний метаболіт, внутрішньоклітинний ламівудину трифосфат, має подовжений час напіввиведення з клітини (від 16 до 19 годин) порівняно з періодом напіввиведення ламівудину (5-7 годин).

Елімінація ламівудину порушується при зниженні функції нирок незалежно від того, є це наслідком хвороби нирок чи віковим явищем. У таких випадках необхідна корекція дози (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Імовірність несприятливої взаємодії ламівудину з іншими препаратами низька внаслідок обмеженого метаболізму, незначного зв'язування з білками крові та майже повного виведення ламівудину нирками у незміненому стані.

Фармакокінетика ламівудину у дітей в цілому подібна до такої у дорослих, однак абсолютна біодоступність розчину для перорального застосування (55-65 %) була нижча та більш варіабельна у дітей віком до 12 років. Системний кліренс у дітей віком до 12 років був вищий і знижувався, досягаючи рівня, як у дорослих, близько 12 років (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Дослідження показали, що після одноразового застосування рекомендованої добової дози Епівіру, як таблеток, так і розчину для перорального застосування, досягаються такі ж показники AUC0-24, як і після дворазового застосування (є еквівалентним до дворазового застосування у відношенні AUC0-24). Рекомендовані режими дозування дають змогу досягти середніх показників AUC0-24 приблизно 7,1-13,7, що є порівнянним з показниками AUC0-24 при одноразовому режимі дозування у дорослих пацієнтів.

Клінічні характеристики

Показання

Епівір у комбінації з іншими антиретровірусними препаратами призначений для лікування ВІЛ-інфекції.

Протипоказання

Епівір протипоказаний пацієнтам з гіперчутливістю до ламівудину або до іншого компонента препарату в анамнезі.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Імовірність метаболічної взаємодії низька, з огляду на обмежений метаболізм препарату і низький рівень його зв'язування з білками, а також практично повне виведення його нирками у незміненому стані.

Ламівудин виводиться здебільшого шляхом активної органічної катіонної секреції. Необхідно враховувати можливість взаємодії з препаратами, що застосовуються одночасно з ламівудином, особливо тоді, коли основним шляхом виведення є активна ниркова секреція з участю органічної катіонної транспортної системи (наприклад триметоприм). Інші активні речовини (наприклад ранітидин, циметидин) тільки частково виділяються таким шляхом, тому вони не взаємодіють з ламівудином. Активні речовини, що виводяться переважно способом активної органічної аніонної секреції або гломерулярної фільтрації, очевидно, не призводять до клінічно значимої взаємодії з ламівудином.

Спостерігається помірне збільшення максимального рівня зидовудину (28 %) при одночасному призначенні зидовудину та ламівудину, хоча загалом концентрація суттєво не змінюється. Зидовудин не впливає на фармакокінетику ламівудину (див. «Фармакокінетика»).

Призначення триметоприму/сульфаметоксазолу 160 мг/800 мг (ко-тримоксазол) призводить до збільшення концентрації ламівудину на 40 % у зв'язку з наявністю триметоприму у його складі. Однак якщо у пацієнта немає ниркової недостатності, корекція дози ламівудину не потрібна (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Ламівудин не впливає на фармакокінетику триметоприму або сульфаметоксазолу. Результати одночасного застосування Епівіру і високих доз ко-тримоксазолу для лікування пневмоній, спричинених Pneumocystis carinii, а також токсоплазмозу не вивчалися.

Ламівудин може пригнічувати внутрішньоклітинне фосфорилювання залцитабіну при одночасному застосуванні цих двох препаратів, тому Епівір не рекомендується застосовувати у поєднанні із залцитабіном.

Особливості застосування

Епівір не рекомендується застосовувати як монотерапію.

Пацієнтам слід усвідомлювати, що лікування сучасними антиретровірусними препаратами, включаючи Епівір, не зменшує ризику передачі ВІЛ-інфекції статевим шляхом або з інфікованою кров'ю, тому вони мусять застосовувати відповідні застережні заходи.

У пацієнтів, які лікуються Епівіром або будь-яким іншим антиретровірусним препаратом, існує ризик розвитку опортуністичних інфекцій та інших ускладнень ВІЛ-інфекції. Тому потрібен ретельний нагляд лікаря, який має досвід лікування пацієнтів з ВІЛ-асоційованими інфекціями.

Ниркова недостатність. У пацієнтів із помірним і тяжким ступенем ниркової недостатності збільшується концентрація ламівудину у плазмі крові внаслідок зниження кліренсу, тому дози для них слід зменшити (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Потрійна терапія аналогами нуклеозидів. Повідомлялося про високий рівень вірусологічної недостатності та появу резистентності на ранній стадії при сумісному призначенні ламівудину та тенофовіру дизопроксил фумарату та абакавіру, так само як і тенофовіру дизопроксил фумарату та диданозину у режимі дозування 1 раз на день.

Панкреатит. Описано поодинокі випадки панкреатиту у пацієнтів, які приймали Епівір. Однак не до кінця встановлено, пов'язані вони із застосуванням препарату чи є наслідком ВІЛ-інфекції. При появі перших клінічних (біль у животі, нудота, блювання) або лабораторних симптомів, що вказують на розвиток панкреатиту, лікування Епівіром потрібно припинити до виключення діагнозу панкреатиту.

Лактоацидоз/тяжка гепатомегалія зі стеатозом. При лікуванні ВІЛ-інфекції на тлі застосування окремих антиретровірусних аналогів нуклеозидів або їх комбінації, включаючи ламівудин, повідомлялося про випадки лактоацидозу і тяжкої гепатомегалії зі стеатозом, інколи з летальним наслідком. В основному ці випадки спостерігались у жінок. Клінічними ознаками, що можуть бути свідченням розвитку лактоацидозу, є загальна слабкість, анорексія та раптова несподівана втрата маси тіла, гастроентерологічні та респіраторні симптоми (диспное та тахіпное). Тому слід бути обережними при призначенні Епівіру, особливо пацієнтам з наявними факторами ризику захворювання печінки. Якщо виникають клінічні або лабораторні ознаки лактоацидозу або гепатотоксичності (що можуть включати гепатомегалію та стеатоз, навіть при відсутності помітного збільшення трансаміназ), лікування Епівіром необхідно припинити.

Мітохондріальні дисфункції. Було продемонстровано, шо нуклеотидні та нуклеозидні аналоги in vitro та in vivo спричиняють мітохондріальні порушення різного ступеня. Повідомлялося про мітохондріальні дисфункції у ВІЛ-негативних немовлят, які зазнали впливу нуклеозидних аналогів внутрішньоутробно або у постнатальний період. Серед побічних реакцій головним чином повідомлялося про гематологічні порушення (анемія, нейтропенія), метаболічні порушення (гіперлактатемія, гіперліпідемія). Ці явища часто мали транзиторний характер. Часто повідомлялося про пізні неврологічні порушення (гіпертонія, судоми, аномальна поведінка). Чи є неврологічні порушення транзиторними або постійними, наразі невідомо. Будь-яка дитина, навіть з ВІЛ-негативним статусом, яка зазнала впливу нуклеозидних або нуклеотидних аналогів внутрішньоутробно, має знаходитись під клінічним та лабораторним наглядом та повністю обстежена щодо можливості виникнення мітохондріальних дисфункцій у разі появи відповідних ознак та симптомів.

Перерозподіл жирових відкладень. Перерозподіл/акумуляція жирових відкладень на тілі, включаючи ожиріння центрального генезу, збільшення жирових відкладень у дорсоцервікальних ділянках («горб буйвола») та їх зменшення на кінцівках та обличчі, збільшення молочних залоз, підвищений рівень ліпідів у сироватці крові та рівень глюкози в крові спостерігаються як окремо, так і в комплексі у деяких пацієнтів, які отримують комбіновану антиретровірусну терапію.

Як і при застосуванні всіх препаратів класу інгібіторів протеаз та інгібіторів нуклеозидів зворотної транскриптази, існує можливість виникнення одного або більше специфічних побічних симптомів, що загалом можуть належати до явищ ліподистрофії. Існують дані, що ризик їх виникнення при застосуванні різних препаратів цієї групи різний.

Крім того, ліподистрофічний синдром має поліетіологічний характер, коли має значення, наприклад, стан ВІЛ-хвороби, вік пацієнта, тривалість антиретровірусної терапії, що відіграють важливу роль і можуть мати синергічний ефект.

Довготривалі наслідки вищезазначених побічних реакцій на даний час невідомі.

При клінічному обстеженні слід звертати увагу на фізичні ознаки перерозподілу жирових відкладень, визначати рівень ліпідів у сироватці та глюкози в крові. Лікування порушення розподілу ліпідів проводять відповідно до клінічного стану.

Синдром імунного відновлення. У ВІЛ-інфікованих хворих із тяжким імунодефіцитом на початку лікування антиретровірусними препаратами може виникнути запальна реакція на асимптоматичну або резидуальну опортуністичну інфекцію та спричинити тяжкий клінічний стан або загострення симптомів. Зазвичай такі реакції виникають під час перших тижнів або місяців лікування антиретровірусними препаратами. Відповідними прикладами є ретиніт, спричинений цитомегаловірусом, генералізовані або фокальні інфекції, спричинені мікобактеріями або Pneumocystis jiroveci (P. Carinii) pneumonia. Будь-які запальні явища потрібно негайно дослідити та у разі необхідності розпочати їх лікування. Під час імунного відновлення також повідомлялося про виникнення аутоімунних порушень (таких як хвороба Грейвса, поліоміозит та синдром Гійєна - Барре), хоча їх початок є більш варіабельним і може виникати через багато місяців після початку лікування та інколи мати нетипову картину.

Хвороби печінки. Пацієнти з хронічним гепатитом В або С, які отримують комбіновану антиретровірусну терапію, мають підвищений ризик розвитку тяжких та потенційно летальних побічних ефектів з боку печінки. У разі сумісного застосування з іншими антивірусними препаратами для лікування гепатиту В і С слід звернутися до відповідної інструкції з медичного застосування цих препаратів.

Хворі з уже існуючими печінковими дисфункціями, включаючи хронічний активний гепатит, мають підвищений ризик порушення функції печінки під час комбінованої антиретровірусної терапії та повинні знаходитися під медичним наглядом. У разі появи ознак погіршення хвороби печінки у таких пацієнтів слід зважити можливість перерви або припинення лікування (див. розділ «Побічні реакції»)

Пацієнти, ко-інфіковані вірусом гепатиту В. Клінічні дані свідчать, що у пацієнтів, одночасно інфікованих вірусом гепатиту В, імовірне загострення гепатиту у разі припинення лікування Епівіром, яке може мати більш тяжкі наслідки у хворих із декомпенсацією захворювання печінки. Тому у пацієнтів, інфікованих одночасно ВІЛ і вірусом гепатиту В, необхідно періодично визначати показники функції печінки і маркери реплікації вірусу гепатиту В.

Остеонекроз. Хоча етіологія остеонекрозу вважається багатофакторною (включаючи застосування кортикостероїдів, зловживання алкоголем, тяжку імуносупресію, високий індекс маси тіла), про випадки остеонекрозу повідомлялося головним чином у пацієнтів із запущеною хворобою та/або при довготривалому застосуванні комбінованої антиретровірусної терапії. Пацієнтів слід попередити про необхідність звертатися за медичною допомогою у разі появи болю, ригідності у суглобах або рухових порушень.

Епівір не можна застосовувати з іншими препаратами, що містять ламівудин або емтрицитабін.

Одна доза Епівіру у формі розчину для перорального застосування (150 мг у 15 мл) містить 3 г сахарози, про що необхідно пам'ятати хворим на діабет.

Препарат містить метилпарагідрооксибензоат та пропілпарагідрооксибензоат, які можуть спричинити алергічні реакції, можливо, сповільненого типу.

Застосування у період вагітності або годування груддю

Дані про безпеку застосування ламівудину у період вагітності у людини обмежені. Дослідження на людях показали, що ламівудин проникає крізь плаценту. Застосування препарату у період вагітності виправдане лише у разі, коли очікувана користь для жінки переважає можливий ризик для плода. Хоча результати досліджень на тваринах не є цілком прогнозованими для людини, дані, отримані у дослідженнях на кролях, свідчать про можливий ризик ранньої загибелі ембріонів.

Повідомлялося про легке минуще підвищення рівня лактату в сироватці крові, що може бути наслідком порушення функції мітохондрій, у новонароджених та немовлят, матері яких застосовували нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази у період вагітності або пологів. Клінічне значення цього підвищення рівня лактату в сироватці крові невідоме. Існують також поодинокі повідомлення про затримку розвитку, судоми та інші неврологічні захворювання. Проте причинний взаємозв'язок цих проявів із застосуванням нуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази у період вагітності або пологів не встановлений. Ці дані не стосуються рекомендацій щодо застосування антиретровірусних препаратів для попередження вертикальної передачі ВІЛ у вагітних.

Експерти системи охорони здоров'я рекомендують ВІЛ-інфікованим жінкам відмовитися від годування груддю немовлят з метою уникнення передачі їм ВІЛ-інфекції. Після перорального застосування ламівудин екскретується у грудне молоко людини в тих же концентраціях, у яких він був у плазмі (1-8 мкг/мл). Оскільки ламівудин і вірус проникають у грудне молоко, жінкам, які застосовують Епівір, не рекомендується годувати груддю.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Дані клінічних досліджень з цього питання відсутні, фармакологія ламівудину не дає підстав очікувати будь-якого негативного впливу. Проте під час оцінки здатності пацієнта керувати автомобілем та іншими механізмами слід враховувати його клінічний стан і профіль побічних ефектів Епівіру.

Спосіб застосування та дози

Лікування Епівіром призначає спеціаліст, який має досвід лікування ВІЛ-інфекції.

Епівір можна застосовувати незалежно від прийому їжі.

Для деяких пацієнтів може бути прийнятнішою таблетована форма препарату.

Дорослі та підлітки з масою тіла не менше 30 кг: рекомендована доза - 300 мг (30 мл) на добу. Цю дозу можна призначити як 150 мг 2 рази на день або 300 мг 1 раз на день.

Діти віком від 3 місяців та з масою тіла до 30 кг: рекомендована доза - 4 мг/кг маси тіла 2 рази на добу або 8 мг/кг маси тіла 1 раз на добу (максимально 300 мг на добу).

Немовлята віком до 3 місяців: дані про застосування обмежені.

Пацієнти з нирковою недостатністю

У хворих із помірним і тяжким ступенем ниркової недостатності концентрація ламівудину у плазмі крові підвищується внаслідок зниження кліренсу. Тому дози для лікування пацієнтів з кліренсом креатиніну менше 50 мл/хв слід зменшити.

Таблиця 1

Дорослі та підлітки з масою тіла не менше 30 кг

Таблиця 2

Діти віком від 3 місяців та з масою тіла до 30 кг

Пацієнти з печінковою недостатністю

Дані, отримані при лікуванні пацієнтів з помірною і тяжкою печінковою недостатністю, показують, що ламівудин не має істотного впливу на функцію печінки. Тому необхідності у корекції дози у цьому випадку немає.

Пацієнти літнього віку

Спеціальних даних немає, однак рекомендується приділяти особливу увагу цій групі хворих у зв'язку з віковими змінами, наприклад зі зниженням функції нирок і порушенням гематологічних показників.

Діти. Застосовувати для лікування дітей віком від 3 місяців.

Передозування.

Дані про випадки гострого передозування у людей обмежені. Летальних випадків не було, всі пацієнти одужали. Специфічних явищ або симптомів, характерних для передозування, не виявлено.

У разі передозування за пацієнтом потрібно спостерігати і при необхідності здійснювати комплекс стандартної підтримуючої терапії. Оскільки ламівудин діалізується, можна застосовувати гемодіаліз, хоча цей спосіб лікування недостатньо вивчений.

Побічні реакції

Повідомлялося про певну побічну дію під час лікування ВІЛ-інфекції із застосуванням Епівіру як самостійно, так і в поєднанні з іншими антиретровірусними препаратами. У багатьох випадках залишилося нез'ясованим, пов'язана побічна дія із застосуванням препарату чи вона є наслідком самого захворювання.

Для визначення частоти виникнення побічних ефектів застосовується така класифікація: дуже часто (> 1/10), часто (> 1/100, < 1/10), нечасто (> 1/1000, < 1/100), рідко (> 1/10000, < 1/1000), дуже рідко (< 1/10000).

Гематологічні показники

Нечасто: анемія, нейтропенія, тромбоцитопенія.

Дуже рідко: істинна еритроцитарна аплазія.

Метаболізм та розлади травлення

Часто: гіперлактатемія.

Рідко: лактоацидоз (див. розділ «Особливості застосування»).

Перерозподіл/акумуляція жирових відкладень на тілі (див. розділ «Особливості застосування»). Частота цього виникнення залежить від багатьох факторів, включаючи конкретну антиретровірусну комбінацію препаратів.

З боку нервової системи

Часто: головний біль, безсоння.

Дуже рідко: парестезії. Описані випадки периферичної нейропатії.

З боку дихальної системи

Часто: кашель, симптоми застуди.

З боку шлунково-кишкового тракту

Часто: нудота, блювання, біль у верхній частині живота, діарея.

Рідко: панкреатит, підвищення рівня амілази сироватки крові.

З боку гепатобіліарної системи

Нечасто: минуще підвищення рівня печінкових ферментів (АСТ, АЛТ).

Рідко: гепатит.

З боку шкіри

Часто: висип, алопеція.

Рідко: ангіоневротичний набряк.

З боку опорно-рухового апарату

Часто: артралгія, м'язові розлади.

Рідко: рабдоміоліз.

Інші

Часто: втомлюваність, погане самопочуття, гарячка.

При застосуванні нуклеозидних аналогів повідомлялося про випадки лактоацидозу, інколи летальні, асоційовані з тяжкою гепатомегалією та печінковим стеатозом (див. розділ «Особливості застосування»).

Комбінована антиретровірусна терапія асоційована з метаболічними порушеннями, такими як гіпертригліцеридемія, гіперхолестеринемія, інсулінрезистентність, гіперглікемія та гіперлактатемія (див. розділ «Особливості застосування»).

У ВІЛ-інфікованих пацієнтів із тяжким імунодефіцитом на початку комбінованої антиретровірусної терапії можуть виникати запальні реакції на безсимптомні та залишкові опортуністичні інфекції (див. розділ «Особливості застосування»).

Повідомлялося про випадки остеонекрозу, головним чином у пацієнтів з підтвердженими ризик-факторами, запущеною ВІЛ-хворобою або у разі довготривалої антиретровірусної терапії. Частота випадків остеонекрозу невідома (див. розділ «Особливості застосування»).

Термін придатності

2 роки.

Умови зберігання

Зберігати при температурі нижче 25 °С. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Після відкриття флакона зберігати не більше 1 місяця.

Упаковка

По 240 мл розчину у флаконі з поліетилену; по 1 флакону в комплекті з поліпропіленовим шприцем та поліетиленовим адаптером у картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник.

ГлаксоСмітКляйн Інк., Канада.

GlaxoSmithKline Inc., Canada.

Місцезнаходження виробника та його адреса провадження діяльності

ГлаксоСмітКляйн Інк., Технічний центр, 7333 Міссіссога Роад, Міссіссога, Онтаріо, L5N 6L4, Канада.

GlaxoSmithKline Inс., Technical Centre, 7333 Mississauga Road, Mississauga ОN, Ontario, L5N 6L4, Canada.