Зиаген™

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

ЗІАГЕН™

(ZIAGEN™)

Состав

действующее вещество: абакавир;

1 мл раствора орального содержит 20 мг абакавиру(в форме абакавиру сульфата);

вспомогательные вещества: сорбит(Е 420), сахарин натрия, натрия цитрат, кислота лимонная безводная, метилпарагидроксибензоат(Е 218), пропилпарагидроксибензоат(Е 216), пропиленгликоль, ароматизатор клубничный искусственный, ароматизатор банановый искусственный, кислота хлористоводородная та/або раствор натрия гидроксида, вода очищена.

Врачебная форма. Раствор оральный.

Основные физико-химические свойства: прозрачный или слегка опалесциюючий желтоватый раствор с фруктовым запахом.

Фармакотерапевтична группа. Противовирусные препараты для системного приложения. Нуклеозидні и ингибиторы нуклеотидов обратной транскриптази. Код АТХ JO5A F06.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Абакавір принадлежит к группе нуклеозидних ингибиторов обратной транскриптази(НІЗТ) и является мощным ингибитором ВІЛ- 1 и ВІЛ- 2, включая ВІЛ- 1 изоляты со сниженной чувствительностью к зидовудину, ламивудину, залцитабину, диданозину или невирапину. В клетке абакавир превращается в активный метаболит карбовир трифосфат, главным механизмом действия которого является торможение обратной транскриптази вируса иммунодефицита человека(ВИЧ), в результате чего нарушается необходимая связь в цепочке вирусной ДНК и прекращается ее репликация. В исследованиях in vitro противовирусное действие абакавиру не было антагонистичным при совместимом приложении из НІЗТ диданозином, емтрицитабином, ламивудином, ставудином, тенофовиром, залцитабином, зидовудином, ненуклеозидним ингибитором обратной транскриптази(ННІЗТ) невирапином или ингибитором протеазы(ІП) ампренавиром.

Резистентность in vitro.

Абакавіррезистентні изоляты ВІЛ- 1 были избраны in vitro и их связывают со специфическими генетическими изменениями в участке кодонов обратной транскриптази(ЗТ) (кодоны M184V, K65R, L74V и Y115F). Вирусная резистентность к абакавиру развивается достаточно медленно in vitro, нуждаясь ряда мутаций для клинически значимого роста ЕС50 в сравнении с диким типом вируса.

Резистентность in vivo(терапия пациентов, которые раньше не получали лечения). Демонстрация эффективности Зіагену в основном базируется на исследованиях, которые были проведены в режиме назначения дважды на сутки на предварительно нелеченых пациентах, которые получали комбинированную терапию.

Изоляты от большинства пациентов с опытом вирологичной недостаточности при режиме из абакавиром в основных клинических исследованиях показали отсутствие связанных с НІЗТ изменений сравнительно с фоном(45%) или отбором только M184V или M184I(45%). Общая частота отбора M184V или M184I была высокой(54%), меньше обычной была при отборе L74V(5%), K65R(1%) и Y115F(1%). Включение зидовудину в режим применения дало возможность установить снижение частоты L74V и K65R отбора в присутствии абакавиру(из зидовудином 0/40, без зидовудину 15/192, 8%).

Таблица 1

Примечания:

1. Комбівір является фиксированной дозовой комбинацией ламивудину и зидовудину.

2. Включает три невирологични неудачи лечения и четыре неподтвержденных вирологични неудачи лечения.

3. Количество субъектов с ³1 мутации резистентности до аналогов тимидина(TAMs).

TAMs нужно отобрать, если аналоги тимидина связаны с абакавиром. В метаанализе 6 клинические исследования TAMs не были отобраны на режимах применения абакавиру без зидовудину(0/127), но были отобраны на режимах применения абакавиру и аналога тимидина - зидовудину(22/86, 26%).

Резистентность in vivo(терапия пациентов, которые раньше получали лечение).

Клинически значимое снижение чувствительности к абакавиру было продемонстрировано у клинических изолятов пациентов с неконтролируемой репликацией вируса, которые раньше получали лечение и были резистентными к другим нуклеозидних ингибиторов. В метаанализе 5 клинические исследования, в каких абакавир добавляли для усиления терапии, из 166 лиц 123(74%) имели M184V/I, 50(30%) имели T215Y/F, 45(27%) имели M41L, 30(18%) имели K70R и 25(15%) имели D67N. K65R не было, L74V, а также Y115F встречались нечасто(£3%). Регрессионное моделирование прогностических изменений генотипа(откорректировано относительно основного уровня количества ВІЛ- 1 РНК [вРНК] в плазме крови, количества клеток CD4+, количества и длительности предыдущего антиретровирусного лечения) показало, что наличие 3 или больше мутации, связанные с резистентностью к НІЗТ, ассоциировалось со сниженным ответом на неделе 4(p=3D0,015) или 4 или больше мутация - на середине недели 24(p£0,012). В добавление к приведенной информации 69-й дополнительный комплекс мутации Q151M, который обычно определяют в комбинации из A62V, V75I, F77L и F116Y, приводит к высокому уровню резистентности к абакавиру.

Таблица 2

Фенотипическая резистентность и перекрестная резистентность.

Фенотипическая резистентность к абакавиру нуждается M184V из по крайней мере одной другой отобранной за абакавиром мутацией или M184V с множественными TAMs. Фенотипическая перекрестная резистентность к другим НІЗТ с единичной мутацией M184V или M184I является ограниченной. Зидовудин, диданозин, ставудин и тенофовир хранят свою антиретровирусную активность относительно таких ВІЛ- 1 варианта. Наличие M184V из K65R приводит к росту перекрестной резистентности между абакавиром, тенофовиром, диданозином и ламивудином, а также M184V вместе с L74V приводит к перекрестной резистентности между абакавиром, диданозином и ламивудином. Наличие M184V из Y115F вызывает рост перекрестной резистентности между абакавиром и ламивудином. Соответствующее применение абакавиру возможно с учетом имеющейся резистентности.

Перекрестная резистентность между абакавиром и антиретровирусными препаратами других классов(например ІП и ННІЗТ) маловероятная.

Фармакокинетика.

Абсорбция. Абакавір быстро и хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта, и его абсолютная биодоступность при пероральном приеме у взрослых представляет 83 %. Максимум концентрации в сыворотке крови достигается через 1,5 часы после приема таблеток и через час - после приема раствора для перорального приложения. Площадь под кривой "концентрация-время" для таблеток и раствора для перорального приложения является одинаковым. При приеме таблеток абакавиру в дозе 600 мг на сутки максимум концентрации представляет приблизительно 3 мкг/мл и площадь под кривой "концентрация-время"(AUC) с 12-часовым интервалом приема - 6 мкг/год/мл. Максимальная концентрация после приема раствора для перорального приложения является немного выше, чем после приема таблеток. Применение абакавиру во время еды замедляет время появления пика его концентрации в сыворотке, но не влияет на общую концентрацию его в плазме крови. Поэтому Зіаген можно принимать независимо от приема еды.

Распределение. Абакавір свободно проникает в разные ткани организма. По данным клинических исследований, у больных, инфицированных ВИЧ, абакавир хорошо проникает в цереброспинальную жидкость. Среднее соотношение уровней абакавиру в цереброспинальной жидкости и сыворотке крови представляет приблизительно 30-44 %. При применении в терапевтических дозах уровень связывания с белками - приблизительно 49 %.

Метаболизм. Абакавір поддается первичному метаболизму в печенке, менее чем 2 % принятой дозы выводится в неизмененном состоянии почками. Главными метаболитами есть 5 '- карбоновая кислота и 5 '- глюкуронид, превращение которых происходит с помощью алкогольдегидрогенази или путем глюкуронизации.

Выведение. Среднее время полувыведения абакавиру представляет 1,5 часы. Существенной аккумуляции после многократного приема абакавиру в дозе 300 мг 2 разы на сутки не происходит. Метаболіти и абакавир в неизмененном состоянии в количестве приблизительно 83 % принятой дозы выводятся почками, остальные - с фекалиями.

Фармакокинетика у пациентов с почечной недостаточностью. Абакавір первично метаболизуеться печенкой, приблизительно 2% неизмененного абакавиру выводится почками. Фармакокинетика абакавиру у пациентов с конечной стадией почечной недостаточности такая же, как у пациентов с нормальной функцией почек. Поэтому не нужно снижать дозу абакавиру пациентам с почечной недостаточностью. На основе ограниченного опыта Зіаген не следует применять для лечения пациентов с конечной стадией заболеваний почек.

Канцерогенез. По данным исследования канцерогенеза на мышах и крысах, при пероральном применении абакавиру наблюдалось увеличение случаев появления злокачественных и доброкачественных опухолей. Злокачественные опухоли возникали в препуцийних железах самца и железах клитора самки, а также в печенке, мочевом пузыре, лимфатических узлах и под кожей у самок крыс.

В большинстве случаев эти опухоли возникали при применении наивысших доз абакавиру - 330 мг/кг/сутки у мышей и 600 мг/кг/сутки у крыс. Эти дозы эквивалентны уровню, что в 24-32 разы превышает уровень системного распределения препарата у человека. Исключением является развитие опухолей в препуцийних железах, которые возникают при применении дозы 110 мг/кг. Это в 6 разы превышает уровень системного распределения препарата у человека. Структурного аналогу этих желез у человека нет. Хотя канцерогенный потенциал препарата у человека неизвестен, эти данные дают возможность считать, что потенциальная клиническая польза от применения препарата преобладает канцерогенный риск у человека.

Исследование на животных. При введении абакавиру крысам и мышам в течение 2 лет наблюдали легкую степень дегенерации миокарда. Эквивалентные системные экспозиции было от 7 до 24 раз больше ожидаемой системной экспозиции в организме человека. Не установлено клинической значимости этих данных.

Клинические характеристики

Показание

Зіаген назначают в составе комбинированной антиретровирусной терапии для лечения Вич-инфекции у детей и взрослых.

Противопоказание

Повышенная чувствительность к абакавиру или к любому другому компоненту препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Согласно экспериментальным данным in vitro и общеизвестными механизмами метаболизма абакавиру, потенциал относительно опосредствованных Р450 взаимодействий с другими лекарственными средствами в абакавиру низкий. Р450 не играет основную роль в метаболизме абакавиру, в свою очередь, абакавир не подавляет метаболизм, опосредствованный ферментом CYP3A4 системы цитохрома Р450. Было доказано, что in vitro абакавир в клинически значимых концентрациях также не подавляет ферменты CYP3A4, CYP2C9 или CYP2D6. Во время клинических исследований индукции печеночного метаболизма не наблюдалось, потому потенциальная возможность взаимодействия с другими ингибиторами антиретровирусных протеаз и другими препаратами, в метаболизме которых участвуют большинство ферментов Р450, является малой. По данным клинических исследований было доказано, что клинически значимого взаимодействия между абакавиром, зидовудином и ламивудином не существует.

Потенциальные индукторы ферментов, такие как рифампицин, фенобарбитал и фенитоин, могут из-за их действия на уридиндифосфат-глюкуронилтрансферазу слабо снизить концентрацию абакавиру в плазме крови.

Действие абакавиру на фармакокинетику других веществ

В исследованиях in vitro абакавир демонстрирует отсутствие ингибування или слабую ингибицию транспортив органических анионов 1B1(OATP1B1), OATP1B3, протеину резистентности рака молочной железы(BCRP) или Р-глікопротеїну(Pgp) и минимальное ингибування транспорта органических анионов 1(OCT1), OCT2, а также протеину экструзии многих лекарственных средств и токсинов 2К(МАТЕ-2К). Поэтому не ожидается, что абакавир будет иметь влияние на концентрации в плазме крови лекарственных средств, которые являются субстратами указанных выше транспортив. В исследованиях in vitro абакавир является ингибитором MATE1, однако абакавир имеет низкий потенциал влияния на концентрации в плазме крови субстратов МАТЕ1 при терапевтических уровнях экспозиций(до 600 мг).

Действие других веществ на фармакокинетику абакавиру.

В исследованиях in vitro абакавир не является субстратом OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, MATE1, MATE2 - K, протеину, с которым связанная резистентность многих лекарственных средств(MRP2), или MRP4. Потому не ожидают, что лекарственные средства, которые модулируют указанные выше транспорти, могут влиять на уровень абакавиру в плазме крови.

Абакавір также является субстратом BCRP и Pgp в исследованиях in vitro. Клинические исследования указывают на отсутствие существенных изменений фармакокинетики абакавиру при его одновременном приложении из лопинавиром/ритонавиром(ингибиторы BCRP и Pgp).

Взаимодействия, связанные с абакавиром.

Этанол. Метаболизм абакавиру изменяется под воздействием этанола - увеличивается площадь под кривой "концентрация-время" приблизительно на 41 %. Эти показатели не считают клинически значимыми. Абакавір не влияет на метаболизм этанола.

Метадон. по данным фармакокинетичного исследования, одновременное приложение 600 мг абакавиру 2 разы на сутки и метадону на 35 % уменьшало максимальную концентрацию абакавиру и на час задерживало время ее достижения, но площадь под кривой "концентрация-время" оставалась неизмененной. Изменения фармакокинетики абакавиру не являются клинически значимыми. По данным этого исследования абакавир увеличивал средний системный клиренс метадона на 22 %. В связи с этим нельзя исключить индукцию ферментов, которые метаболизують лекарственные средства. Пациенты, которые находятся на лечении метадоном, должны быть под пристальным наблюдением относительно симптомов отмены, которые проявляются при дозировании. В этом случае может быть нужна повторная коррекция дозы метадона.

Ретиноиды. Компоненты ретиноида елиминуються с помощью алкогольдегидрогенази. Взаимодействие из абакавиром возможно, но она не изучалась.

Особенности применения

Абакавір связан с высоким риском реакций гиперчувствительности(РГЧ) (см. раздел "Побочные реакции"), которые характеризуются лихорадкой та/або высыпанием с другими симптомами, которые свидетельствуют о полиорганных поражениях. РГЧ наблюдали при применении абакавиру, некоторые из них могут угрожать для жизни, в редких случаях при несоответственно лечении - летальными.

Риск возникновения РГЧ на абакавир более высок у пациентов с позитивным статусом относительно HLA B*5701 алели. Но есть сообщение(с меньшей частотой) о РГЧ на абакавир у пациентов, которые не являются носителями этой алели.

Поэтому нужно придерживаться таких рекомендаций:

- Нужно задокументировать HLA B*5701 статус перед началом лечения абакавиром каждому больному ВИЧ независимо от его расовой принадлежности.

- Никогда не следует назначить лечения Зіагеном пациентам с позитивным HLA B*5701 статусом; а также пациентам с негативным HLA B*5701 статусом, у которых было подозрение на РГЧ на абакавир при применении других лекарственных средств, которые содержат абакавир(таких как Ківекса, Тризивір, Тріумек).

- Применение Зіагену следует немедленно прекратить, даже при отсутствии у пациентов HLA B*5701 алели, при подозрении на РГЧ. Задержка прекращения лечения после начала развития гиперчувствительности может привести к состояниям, которые угрожают жизни.

- После прекращения лечения Зіагеном через подозрение на реакцию гиперчувствительности, лечения Зіагеном или любым другим лекарственным средством, которое содержит абакавир(таким как Ківекса, Тризивір, Тріумек), никогда нельзя возобновлять.

- независимо от наличия у пациентов HLA B*5701 алели, если лечение лекарственным средством, которое содержит абакавир, было прекращено при любых причинах и возникает необходимость в его возобновлении, следует тщательным образом выучить причины, которые побуждали к прекращению этого лечения, и удостовериться в том, что это не было связано с реакцией гиперчувствительности. Если реакцию гиперчувствительности нельзя исключить, лечение Зіагеном или любым другим лекарственным средством, которое содержит абакавир(таким как Ківекса, Тризивір, Тріумек), нельзя возобновлять.

- Результатом возобновления лечения абакавиром после реакции гиперчувствительности является быстрое возвращение симптомов в течение часов. Это возвращение обычно является тяжелее, чем первичная реакция, и может включать артериальную гипотензию, которая угрожает жизни, и летальное следствие.

- С целью предупреждения повторного приема Зіагену пациентам с подозрением на гиперчувствительность к препарату таблетки или раствор оральный, что остались, необходимо утилизировать.

- Пациентов нужно проинформировать о необходимости вытянуть из упаковки препарат и прочитать эту инструкцию и специальную "Предупредительную карту", а также держать последнюю все время при себе.

Клинические проявления реакций гиперчувствительности на абакавир

Реакции гиперчувствительности на абакавир хорошо изучены в течение клинических исследований и писляреестрацийного приложения. Симптомы обычно появляются в первые шесть недель(среднее время начала - 11 сутки) от начала лечения абакавиром, хотя эти реакции могут появляться в любое время в течение лечения.

Почти все случаи реакции гиперчувствительности включают лихорадку та/або высыпание. Другие симптомы и признаки, которые наблюдают как часть РГЧ на абакавир, детально описанные в разделе "Побочные реакции", включая респираторные и гастроэнтерологические симптомы. Важно, что такие симптомы могут приводить к ошибочному диагностированию заболеваний дыхательных путей(пневмония, бронхит, фарингит) или гастроэнтеритов, вместо реакции гиперчувствительности.

Симптомы, связанные с реакцией гиперчувствительности, ухудшаются при продолжении терапии и могут угрожать для жизни. После прекращения терапии абакавиром эти симптомы обычно проходят.

В редких случаях, когда пациенты прекращали лечение абакавиром по поводу других причин, которые не связаны с симптомами РГЧ, также наблюдались реакции, которые грозили для жизни, что возникали на протяжении часа после возобновления лечения(см. раздел "Побочные реакции"). Возобновление лечения абакавиром таких пациентов возможно лишь при условии, что медицинская помощь будет предоставлена вовремя в случае необходимости.

Лактоацидоз

Сообщалось о случаях лактоацидозу, обычно ассоциируемых с гепатомегалией и стеатозом печенки, при применении нуклеозидних аналогов. К ранним симптомам(симптоматическая гиперлактатемия) принадлежат доброкачественные гастроэнтерологические симптомы(тошнота, блюет и абдоминальная боль), неспецифическое недомогание, потеря аппетита, потеря массы тела, респираторные симптомы(быстрое та/або глубокое дыхание) или неврологические симптомы(включая двигательную слабость).

Лактоацидоз вызывает высокую смертность и может быть связанным с панкреатитом, печеночной или почечной недостаточностью.

Лактоацидоз возникает обычно после нескольких или больше месяцев лечение.

В случае появления симптоматической гиперлактатемии и метаболического ацидоза/лактоацидозу, прогрессирующей гепатомегалии или быстрого повышения уровня аминотрансфераз лечения нуклеозидними аналогами следует прекратить.

С осторожностью следует назначать аналоги нуклеозидив для лечения любых пациентов(особенно женщин с ожирением) с гепатомегалией, гепатитом или другими известными факторами риска заболеваний печенки и стеатозу печенки(включая некоторые медицинские препараты и алкоголь). Особенный риск представляют пациенты, коинфиковани гепатитом С и которые лечатся альфа-интерфероном и рибавирином.

За пациентами, которые имеют повышенный риск, необходимо тщательное наблюдение.

Масса тела и параметры метаболизма

Масса тела, уровни липидов сыворотки крови и глюкозы крови могут повышаться в течение антиретровирусной терапии. Факторами влияния на указанные уровни могут быть также контроль болезни и изменение стиля жизни. Относительно увеличения уровня липидов в некоторых случаях есть пидтверждення относительно влияния лечения, в то время как увеличение массы тела не имеет такого пидтверждення. Мониторинг уровней липидов сыворотки крови и глюкозы крови проводится в соответствии с утвержденными протоколами лечения ВИЧ. Лечение нарушений липидов следует проводить по клиническим показателям.

Нарушение функций митохондрий

Нуклеозидні и аналоги нуклеотидов могут вызывать нарушение функций митохондрий разной степени, которые особенно выражены при совместимом приложении из ставудином, диданозином и зидовудином. Были сообщения о случаях митохондриальных дисфункций в ВІЛ-негативних младенцев, которые поддались влиянию нуклеозидних ингибиторов во внутриутробном та/або постнатальном периоде, главным образом это касалось режимов лечения, которые включали зидовудин. Главные побочные реакции, о которых сообщалось, - это гематологические нарушения(анемия, нейтропения) и метаболические нарушения(гиперлактатемия, гиперлипаземия). Эти явления часто были транзиторными. Были сообщения о редких неврологических нарушениях(артериальная гипертония, судороги, нарушения поведения), которые возникали после применения препарата отсрочено. Являются ли такие неврологические нарушения транзиторными или постоянными на сегодня неизвестно. Эти нарушения должны быть учтены относительно каждого ребенка, на которого имели влияние нуклеозидни и аналоги нуклеотидов во внутриутробном периоде, с тяжелыми клиническими нарушениями неизвестной этиологии, особенно неврологическими Эти данные не влияют на современные национальные рекомендации относительно применения антиретровирусных препаратов беременным для предупреждения вертикальной трансмиссии ВИЧ.

Панкреатит

Были сообщения о случаях панкреатита, но причинная взаимосвязь с лечением абакавиром не определена.

Тройная нуклеозидна терапия

У пациентов с высокой вирусной нагрузкой(свыше 100000 копий/мл) выбор тройной комбинированной терапии, которая включает абакавир, ламивудин и зидовудин, требует специального обсуждения. Были сообщения о высоком уровне вирологичной недостаточности и появления резистентности на ранней стадии при комбинированном лечении абакавиром, тенофовир дизопроксил фумаратом и ламивудином в режиме лечения 1 раз в день.

Заболевание печенки

Безопасность и эффективность Зіагену для лечения пациентов с существенными заболеваниями печенки не установлены. Зіаген не рекомендуется для лечения пациентов с умеренной и тяжелой степенью печеночной недостаточности(см. раздел "Способ применения и дозы").

У пациентов, которые имели нарушение функции печенки к лечению, включая хронические, активные гепатиты, увеличивается частота возникновения нарушений функции печенки во время комбинированной антиретровирусной терапии, и они должны находиться под надзором согласно существующим стандартным рекомендациям. В случае появления признаков прогресса болезни печенки у таких пациентов следует решить вопрос о перерыве в лечении или его прекращении.

Пациенты, коинфиковани хроническим гепатитом В и С.

Пациенты с хроническим гепатитом В и С, которые лечатся комбинацией антиретровирусных препаратов, имеют повышенный риск тяжелых и потенциально летальных печеночных побочных реакций. В случае совместимого приложения с антивирусными препаратами для лечения гепатитов В и Со следует обратиться к Инструкции из медицинского применения этих препаратов.

Заболевание почек

Зіаген не следует применять для лечения пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности.

Синдром иммунного возобновления

У ВИЧ-инфицированных больных с тяжелым иммунодефицитом в начале лечения комбинацией антиретровирусных препаратов может возникнуть зажигательная реакция на асимптоматичную или резидуальну оппортунистичную инфекцию, которая может привести к тяжелому клиническому состоянию или обострению симптомов. Обычно такие реакции возникают в течение первых недель или месяцев лечения комбинированными антиретровирусными препаратами. Соответствующими примерами этого является ретинит, вызванный цитомегаловирусом, генерализуемые или фокальные инфекции, вызванные микобактериями или Pneumocystis jiroveci pneumonia(часто известно под названием PCP). Любые зажигательные явления необходимо без задержки исследовать и начать их лечение в случае необходимости. В становлении иммунного возобновления также сообщалось о возникновении аутоимунних нарушений(таких как болезнь Грейвса), хотя их начало является более вариабельным и возможен через много месяцев после начала лечения.

Остеонекроз

Хотя его этиология считается многофакторной(включая применение кортикостероидов, употребления алкоголя, тяжелую иммуносупрессию, увеличенный индекс массы тела), были сообщения о случаях остеонекроза у пациентов с прогрессирующей ВИЧ-болезнью и длительным применением комбинированной антиретровирусной терапии. Пациенты должны быть проинструктированы, что в случае появления у них боли в суставах, ригидности суставов или трудностей при руссе, им следует обратиться за консультацией к врачу.

Оппортунистичные инфекции

У пациентов, которые лечатся Зіагеном или любыми другими антиретровирусными препаратами, могут возникать оппортунистичные инфекции и другие осложнения Вич-инфекции. Поэтому пациенты должны оставаться под пристальным клиническим надзором врачей, которые имеют опыт лечения ВІЛ-асоційованих заболеваний.

Передача инфекции

В то время, как эффективная супрессия вируса с помощью антиретровирусной терапии существенно уменьшает риск передаче ВИЧ через половой контакт, риск не может быть исключен. Меры предосторожностей для предупреждения передачи инфекции должны применяться согласно национальных рекомендаций.

Инфаркт миокарда

Обсерваційні исследования показали ассоциацию между инфарктом миокарда и применением абакавиру. Эти исследования проводились, главным образом, при участии пациентов с опытом применения антиретровирусных препаратов. По данным этих исследований были зарегистрированы ограниченное количество случаев инфаркта миокарда и нельзя было исключить незначительное увеличение риска. В целом имеются даны обсервацийних и рандомизированных клинических исследований является недостаточными для того, чтобы подтвердить или отбросить причинную взаимосвязь между лечением абакавиром и риском возникновения инфаркта миокарда. На сегодня не существует установленного биологического механизма относительно объяснения потенциального увеличения риска. В случае применения Зіагену следует принимать меры для минимизации всех возможных факторов риска(таких как курение, артериальная гипертензия и гиперлипидемия).

Вспомогательные вещества

Зіаген в форме раствора орального содержит сорбитол. Если применять препарат согласно рекомендациям, каждые 15 мл препарата содержат приблизительно 5 г сорбитола. Пациенты с жидкой врожденной непереносимостью фруктозы не должны применять этот препарат. Сорбитол может иметь легкий слабительный эффект. Калорийность сорбитола складывает 2,6 ккал/г.

Препарат также содержит метилпарагидроксибензоат и пропилпарагидроксибензоат, что могут повлечь аллергическую реакцию(возможно, отсроченную).

Препарат содержит по меньшей мере 81 мг натрия на 30 мл(максимальная суточная доза). Следует быть осторожным при применении пациенам, которые применяют натрий контролируемую диету.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Беременность. Как правило, при принятии решения об использовании антиретровирусных агентов для лечения Вич-инфекции у беременных женщин и для снижения риска вертикальной передачи ВИЧ новорожденному, принимают во внимание данные, полученные в исследованиях на животных, а также клинический опыт применения беременным женщинам.

Данные исследований абакавиру на животных указывают на эмбриотоксичность у крыс, но не у кролей. Абакавір обнаруживает канцерогенные свойства на животных моделях. Клиническая значимость этих результатов не является известной. Установлена трансплацентарная проницаемость абакавиру та/або его метаболитив в организме человека.

У беременных женщин, которые получали абакавир в течение первого триместру беременности в больше, чем 800 случаи, а также у женщин, которые получали абакавир в течение второго и третьего триместров беременности в свыше 1000 случаев, полученные данные указывают на отсутствие врожденных пороков и фетальних/неонатальных эффектов. Враховуючі эти данные, маловероятно, что существует риск врожденных пороков у человека.

Митохондриальные дисфункции: нуклеотиды и нуклеозидни аналоги in vitro и in vivo вызывают повреждение митохондрий. Были сообщения о нарушении функций митохондрий в ВІЛ-негативних новорожденных и младенцев, матери которых применяли нуклеозидни аналоги во время беременности или в постнатальном периоде(см. раздел "Особенности применения").

Лактация. Абакавір и его метаболити екскретуються в молоко крыс. Абакавір также выделяется с грудным молоком у человека. Нет данных относительно безопасности применения абакавиру детям в возрасте до 3 месяцев. Поэтому женщинам не рекомендуется кормить детей грудным молоком, если они находятся на лечении абакавиром. Дополнительно ВИЧ-инфицированным женщинам рекомендуют при любых обстоятельствах отказаться от кормления груддю с целью избежания передачи Вич-инфекции детям.

Фертильность. По данным исследований на животных не было выявлено признаков влияния абакавиру на фертильность.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Специальных исследований влияния абакавиру на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами не проводилось.

Способ применения и дозы

Лечение этим препаратом проводит лишь врач, который имеет опыт лечения больных Вич-инфекцией.

Перед началом лечения абакавиром скрининг на носитель HLA B*5701 алели нужно провести у любого ВИЧ-инфицированного пациента независимо от его расовой принадлежности(см. раздел "Особенности применения").

Применять абакавир пациентам, которые являются носителями HLA B*5701 алели, нельзя.

Препарат принимают независимо от приема еды.

Также существует форма Зіагену в таблетках.

Взрослые и дети(с массой тела от 25 кг) : рекомендованной суточной дозой Зіагену являются 600 мг(30 мл), которую можно принимать по 300 мг(15 мл) 2 разы на сутки или 600 мг(30 мл) 1 раз в сутки.

Деть(с массой тела до 25 кг).

Деть в возрасте от 1 года: рекомендованная разовая доза представляет 8 мг/кг дважды на сутки или 16 мг/кг 1 раз в сутки, максимальная суточная доза - 600 мг(30 мл).

Деть в возрасте от 3 месяцев до 1 года: рекомендованная разовая доза представляет 8 мг/кг дважды на сутки. Если двукратное применение препарата не является возможным, следует рассмотреть однократное приложение в дозе 16 мг/кг/сутки. Следует иметь в виду, что даны относительно применения препарата 1 раз в сутки является очень ограниченными для этой возрастной группы.

Деть в возрасте до 3 месяцев: опыт применения детям в возрасте до 3 месяцев ограничен.

При переходе на однократное приложение из двукратного следует принять однократную дозу(как указано выше) приблизительно через 12 часы применения последней дозы при двукратном приложении, а потом продолжать применение рекомендованной для однократного приложения дозы каждые 24 часы. Если режим лечения изменяют из одноразового на двукратное приложение на сутки, лечение рекомендованной для двукратного приложения дозой абакавиру(как указано выше) начинают приблизительно через 24 часы после применения последней дозы при однократном приложении.

Почечная недостаточность

При применении Зіагену пациентам с почечной недостаточностью коррекции дозы не нужно. Однако Зіаген не рекомендованный пациентам с терминальной стадией заболеваний почек.

Печеночная недостаточность

Абакавір метаболизуеться главным образом в печенке. Не нужно коррекции дозирования пациентам с легкой степенью печеночной недостаточности(индекс Чайлда-П'ю - 5-6). Отсутствующие клинические данные относительно пациентов с умеренной или тяжелой степенью печеночной недостаточности, потому применение абакавиру этой группе пациентов не рекомендуется, за исключением случаев с обоснованной необходимостью. Если абакавир применяют для лечения пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности, необходимо пристальное наблюдение за безопасностью, включая мониторинг уровней абакавиру в плазме крови, если возможно.

Пациенты пожилого возраста

На данное время нет данных относительно фармакокинетики абакавиру у пациентов возрастом свыше 65 лет.

Деть.

Данные о безопасности приложения абакавиру детям в возрасте до 3 месяцев отсутствуют. Применяется для лечения детей в возрасте от 3 месяцев.

Передозировка

Во время клинических исследований применялась одноразовая доза Зіагену до 1200 мг и суточная доза до 1800 мг. Никаких дополнительных побочных эффектов при этом не наблюдалось, кроме тех, которые перечислены при применении нормальных доз. Эффект от приема больших доз неизвестен. В случае передозировки пациент должен находиться под тщательным надзором для выявления симптомов токсичности(см. раздел "Побочные реакции"), при необходимости следует применять стандартную пидтримуючу терапию. Может ли быть абакавир удален с помощью перитонеального или гемодиализу, неизвестно.

Побочные реакции

Для многих побочных реакций остается незъясованим, связанные они с приемом Зіагену или с широким спектром других препаратов, которые применяются для лечения Вич-инфекций, или являются результатом заболевания.

Много из нижеприведенных симптомов(тошнота, блюет, диарея, лихорадка, заторможенность, высыпание) возникают часто как составная часть реакции гиперчувствительности на абакавир. Поэтому больных с любыми из этих симптомов необходимо тщательным образом обследовать на наличие у них реакций гиперчувствительности(см. раздел "Особенности применения"). Существуют одиночные сообщения о случаях полиморфной эритемы, синдрома Стівенса-Джонсона и токсичного эпидермального некролиза, если нельзя было исключить наличие реакции гиперчувствительности к абакавиру. В таких случаях применения препарата, который содержит абакавир, следует полностью прекратить.

Большинство побочных реакций, нижеприведенных, не ограничивают лечения. Частота возникновения побочных эффектов классифицируется по такой схеме: очень часто(>1/10), часто(>1/100, <1/10), нечасто(>1/1000, <1/100), редко(>1/10000, <1/1000), очень редко(<1/10000).

Со стороны метаболизма и пищеварения

Часто: анорексия, гиперлактатемия.

Редко: лактоацидоз(см. раздел "Особенности применения").

Со стороны нервной системы

Часто: головная боль.

Со стороны пищеварительного тракта

Часто: тошнота, блюет, диарея.

Редко: панкреатит, хотя причинная взаимосвязь его с приемом абакавиру не установлен.

Со стороны кожи и подкожной ткани

Часто: высыпание(без системных симптомов).

Очень редко: полиморфная эритема, синдром Стівенса-Джонсона и токсичный эпидермальный некролиз.

Общие расстройства

Часто: лихорадка, заторможенность, ощущение усталости.

Описание некоторых побочных реакций

Гиперчувствительность(см. также раздел "Особенности применения")

Признаки и симптомы реакций гиперчувствительности нижеприведены. Сообщения об этих реакциях были получены в ходе клинических исследований или во время пислялицензийного приложения.

Те, которые возникали с частотой свыше 10 %, выделены в тексте жирным шрифтом.

Хотя обычно реакции гиперчувствительности почти у всех пациентов сопровождаются лихорадкой та/або появлением высыпания(макулопапулезного или в виде крапивницы), возникали такие реакции и без высыпания и температуры. Другие основные симптомы включали гастроэнтерологические, респираторные или системные симптомы, такие как заторможенность и недомогание.

Со стороны кожи: высыпание(обычно макулопапулезне или в виде крапивницы).

Со стороны пищеварительного тракта: тошнота, блюет, диарея, боль в брюшной полости, язвы в рту.

Со стороны дыхательной системы : одышка, кашель, боль в горле, дистрес-синдром у взрослых, дыхательная недостаточность, изменения при рентгенологическом исследованы грудной полости(главным образом инфильтрат, который может быть локализованными).

Другие проявления: лихорадка, заторможенность, недомогание, отек, лимфаденопатия, артериальная гипотензия, конъюнктивит, анафилаксия.

Со стороны нервной системы : головная боль, парестезии.

Гематологические реакции: лимфопения.

Со стороны печенки/поджелудочной железы : повышение выше нормального уровня показателей функциональных печеночных тестов, гепатит, печеночная недостаточность.

Со стороны костно-мышечной системы : миалгия, одиночные случаи миолиза, артралгия, повышение уровня креатинфосфокинази.

Со стороны сечевидильной системы: повышение уровня креатинина, почечная недостаточность.

Симптомы, которые связаны с РГЧ, ухудшаются при продолжении лечения, могут угрожать для жизни и иногда приводить к летальным последствиям.

Результатом возобновления лечения абакавиром после реакции гиперчувствительности является быстрое возвращение симптомов в течение часов. Это возвращение обычно является тяжелее, чем первичная реакция, и может включать артериальную гипотензию, которая угрожает жизни, и смерть. Подобные реакции также нечасто наблюдают после возобновления лечения абакавиром пациентов, в которых был только один из основных симптомов гиперчувствительности(см. выше) перед прекращением применения абакавиру, а также в очень редких случаях наблюдали у пациентов, которые возобновляли лечение без предыдущих симптомов РГЧ(например у пациентов, которых раньше считали толерантными к абакавиру).

Лактоацидоз

При применении нуклеозидних аналогов сообщалось о случаях развития лактоацидозу, иногда с летальным следствием, ассоциируемого с тяжелой гепатомегалией и стеатозом печенки(см. раздел "Особенности применения").

Параметры метаболизма.

Масса тела, уровни липидов сыворотки крови и глюкозы крови могут повышаться в течение антиретровирусной терапии(см. раздел "Особенности применения").

Синдром иммунного возобновления

У ВИЧ-инфицированных больных с тяжелым иммунодефицитом в начале лечения комбинированными антиретровирусными препаратами может возникнуть зажигательная реакция на асимптоматичную или резидуальну оппортунистичную инфекцию. В становлении иммунного возобновления также сообщалось о возникновении аутоимунних нарушений(таких как болезнь Грейвса), хотя их начало является более вариабельным и возможен через много месяцев после начала лечения(см. раздел "Особенности применения").

Остеонекроз

Сообщалось о случаях остеонекроза, особенно у пациентов с общеизвестными факторами риска, прогрессирующей ВИЧ-болезнью или длительным применением комбинированной антиретровирусной терапии. Частота этих случаев неизвестна(см. раздел "Особенности применения").

Изменения лабораторных показателей

По данным контролируемых клинических исследований, изменения в лабораторных показателях возникали нечасто, без существенной разницы в частоте их возникновения между группой пациентов, которые лечились Зіагеном, и контрольной группой.

Деть

В клиническом исследованы ARROW(COL 105677) было привлечено 1206 ВИЧ-инфицированные дети в возрасте от 3 лет до 17 лет, 669 из которых получали абакавир и ламивудин однократно или двукратно на сутки. Дополнительных нюансов относительно безопасности у пациентов детского возраста при однократном или двукратном приеме на сутки по сравнению с взрослыми выявлено не было.

Срок пригодности. 2 годы. После первого открытия флакона - 2 месяцы.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 30 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 240 мл раствора в флаконе из полиэтилена высокой плотности с крышкой, которая обеспечивает защиту от открывания детьми. По 1 флакону с дозирующим шприцем и адаптером для шприца в картонной коробке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель. ГлаксоСмітКляйн Інк., Канада/

GlaxoSmithKline Inс., Canada.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

ГлаксоСмітКляйн Інк., 7333 Міссіссога Роад, Міссіссога, Онтарио, L5N 6L4, Канада/

GlaxoSmithKline Inс., 7333 Mississauga Road, Mississauga, Ontario, L5N 6L4, Canada.