Лейкеран™

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

ЛЕЙКЕРАН™

(LEUKERANÔ)

Состав

действующее вещество: хлорамбуцил;

1 таблетка содержит 2 мг хлорамбуцилу;

вспомогательные вещества: лактоза безводна, целлюлоза микрокристаллическая, кремнию диоксид коллоидный безводен, кислота стеариновая;

оболочка: Opadry® Brown 05B26836: гипромелоза, титану диоксид(Е 171), макрогол 400, железа оксид желт(Е 172), железа оксид красен(Е 172).

Врачебная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: коричневые, круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с маркировкой "L" с одной стороны и "GX EG3" - из другого.

Фармакотерапевтична группа. Антинеопластические средства. Алкілуючі соединения.

Код АТХ L01A A02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Хлорамбуцил есть ароматическим производным азотистого иприту, что действует как бифункциональный алкилуючий агент. Кроме нарушения репликации ДНК, хлорамбуцил вызывает апоптоз клетки благодаря накоплению цитозольного р53 и дальнейшей активации промоутера апоптоза(Вах).

Цитотоксический эффект хлорамбуцилу предопределен самим соединением и основным метаболитом, фенилоцтовим ипритом(см. раздел "Фармакокинетика, Метаболизм").

Механизм резистентности - хлорамбуцил есть ароматическим производным азотистого иприту. Сообщалось, что резистентность к азотистому иприту является следствием изменений в транспортировке данных соединений и их метаболитив разными мультирезистентными белками, в кинетике формирования поперечных сшиваний ДНК данными агентами, в процессах апоптоза и репарации ДНК. Хлорамбуцил не является субстратом мультирезистентного белка 1(MRP1 или ABCC1), но его конъюгати из глутатионом являются субстратами MRP1(ABCC1) и MRP2(ABCC2).

Фармакокинетика.

Всасывание.

Хлорамбуцил хорошо всасывается путем пассивной диффузии в желудочно-кишечном тракте и регистрируется в крови через 15-30 минуты после приема. Биодоступность хлорамбуцилу при пероральном приеме представляет приблизительно 70-100 % при применении разовой дозы 10-200 мг. В исследовании 12 пациенты принимали хлорамбуцил перорально в дозе приблизительно 0,2 мг/кг, скорректированная за средней дозой максимальная концентрация в плазме крови(492±160 нг/мл) регистрировалась через 0,25-2 часы после приема. Всасывание хлорамбуцилу замедляется при применении после еды. В исследовании с участием 10 пациентов прием еды приводил к увеличению среднего времени для достижения Cmax больше чем на 100 %, уменьшение максимальной концентрации в плазме крови больше чем на 50 % и уменьшение среднего значения AUC(0 -∞) приблизительно на 27 % (см. раздел "Способ применения и дозы").

Распределение.

Объем распределения хлорамбуцилу представляет приблизительно 0,14-0,24 л/кг. Хлорамбуцил ковалентный связывается с белками плазмы крови, в большей степени с альбумином(98 %), а также ковалентный связывается с эритроцитами.

Метаболизм.

Хлорамбуцил интенсивно метаболизуеться в печенке путем монодихлоретилювання и β-окиснення с формированием основного метаболиту - фенилоцтового иприту(Фβ), что имеет алкилуючею активностью, согласно данным, полученным в опытах на животных. Хлорамбуцил и Фβ in vivo раскладываются с образованием моногидрокси- и дигидроксипохидних. Кроме этого, хлорамбуцил вступает в реакцию из глутатионом, формируя моно- и диглутатионилови конъюгати хлорамбуцилу.

После перорального приема приблизительно 0,2 мг/кг хлорамбуцилу у некоторых пациентов уже через 15 минуты в плазме крови регистрировался Фβ, а скорректированная за средней дозой максимальная концентрация в плазме крови(Cmax) 306±73 нг/мл отмечалась через 1-3 часы.

Выведение.

Период полувыведения в конечной фазе представляет от 1,3 до 1,5 часа для хлорамбуцилу и приблизительно 1,8 часы - для Фβ. Степень выведения хлорамбуцилу и Фβ в неизмененной форме с мочой очень низкий; менее 1 % принятой дозы каждой из этих веществ екскретуеться с мочой в течение 24 часов, остальная доза выводится обычно в виде моногидрокси- и дигидроксипохидних.

Клинические характеристики

Показание

Болезнь Ходжкіна, некоторые формы неходжкинской лимфомы, хронический лимфоцитарный лейкоз, макроглобулинемия Вальденстрема.

Противопоказание

Применение лекарственного средства при лечении пациентов с доброкачественными новообразованиями.

Гиперчувствительность к хлорамбуцилу или любого из вспомогательных веществ.

Возможные перекрестные реакции гиперчувствительности между хлорамбуцилом и другими алкилуючими веществами. Не применять пациентам, в которых наблюдалась резистентность к препарату при предыдущем приложении.

Особенные меры безопасности

С препаратом ЛейкеранТМ, таблетками, покрытыми пленочной оболочкой, следует вести себя с соблюдением руководящих принципов относительно обращения с цитостатиками согласно действующим местным рекомендациям та/або нормативно-правовым актам.

Беременным сотрудникам не следует работать с цитостатиками.

Риск при работе с препаратом ЛейкеранТМ, таблетками, покрытыми пленочной оболочкой, отсутствующей при условиях целостности оболочки таблетки. ЛейкеранТМ, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, не следует разделять.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Не рекомендуется вакцинация живыми вакцинами пациентов со сниженным иммунитетом(см. раздел "Особенности применения").

Аналоги пуриновых нуклеозидив(такие как флударабин, пентостатин и кладрибин) повышали цитотоксичнисть хлорамбуцилу in vitro.

Во время клинического приложения установлено, что совместимое применение аналогов пуриновых нуклеозидив из алкилуючими лекарственными средствами давало больший клинический ответ, но также и большую частоту гематотоксичних эффектов. Опыты на животных показали, что больным, которые принимают фенилбутазон, следует уменьшать стандартные дозы ЛейкерануТМ учитывая возможность увеличения его токсичности.

Особенности применения

ЛейкеранТМ является активным цитотоксическим препаратом, потому его следует применять лишь по назначению специалиста-онколога, который имеет опыт лечения подобными препаратами, и при наличии условий для проведения постоянного мониторинга клинических биохимических и гематологических показателей на протяжении и после применения.

Поскольку иммунизация с применением живых вакцин потенциально может приводить к возникновению инфекционных осложнений у пациентов со сниженным иммунитетом, ее проводить не рекомендуется.

В связи с тем, что ЛейкеранТМ может вызывать необоротную супрессию костного мозга, необходимо тщательное наблюдение по состоянию картины крови в течение всего периода лечения. Применение общей дозы около 6,5 мг/кг массы тела связано с риском необоротного повреждения костного мозга.

В терапевтических дозах ЛейкеранТМ вызывает супрессию лимфоцитоза и более умеренное, хотя и прогрессирующее влияние на нейтрофилы, тромбоциты и уровень гемоглобина. Прекращение приема ЛейкерануТМ не является необходимым при первых признаках снижения количества нейтрофилов, но следует помнить, что это снижение может продолжаться в течение 10 дней и больше после приема последней дозы.

ЛейкеранТМ не назначают больным, которые менее чем 4 недели тому назад проходили курс лучевой терапии или получали другие цитотоксические препараты.

ЛейкеранТМ следует с осторожностью применять пациентам со сниженной функцией костного мозга или лимфоцитарной инфильтрацией последнего. При наличии лимфоцитарной инфильтрации костного мозга или в случае гипоплазии костного мозга суточная доза не должна превышать 0,1 мг/кг массы тела.

Редко сообщалось о высыпании на коже с возможным прогрессом к мультиформной эритеме, эпидермальному токсичному некрозу или синдрому Стівенса-Джонсона. Следует немедленно прекратить применение ЛейкерануТМ пациентам, в которых развились нежелательные реакции со стороны кожи.

Деть с нефротичним синдромом, пациенты, которым назначенная пульс-терапия высокими дозами, и больные с судорогами в анамнезе нуждаются особенно тщательного наблюдения во время применения ЛейкерануТМ, поскольку у них повышенный риск возникновения судорог.

Пациентам следует сообщить, что основная токсичность хлорамбуцилу может проявляться гиперчувствительностью, медикаментозной лихорадкой, миелосупресиею, гепатотоксичностью, бесплодием, судорогами, желудочно-кишечной токсичностью и вторичными злокачественными опухолями. Пациентам не следует применять препарат без медицинского надзора. Также пациентам следует обратиться к врачу в случае наличия кожных высыпаний, кровотечения, лихорадки, желтухи, кашля, судорог, тошноты, блюет, аменореи или необычных образований.

Почечная недостаточность

Больные с признаками нарушения функции почек должны находиться под тщательным надзором, потому что у них может возникнуть дополнительная миелосупресия, связанная с азотемией.

Печеночная недостаточность

Метаболизм ЛейкерануТМ все еще недостаточно изучен, потому больным с серьезным нарушением функции печенки назначают уменьшенные дозы препарата.

Мутагенность и канцерогенность

Установлено, что хлорамбуцил вызывает хроматидни и хромосомные повреждения у человека и обнаруживает канцерогенные свойства в опытах на животных. Следует иметь в виду возможность развития подобного эффекта при выборе схемы долговременного лечения пациента.

Есть сообщение о случаях развития острых вторичных гематологических злокачественных новообразований(особенно лейкозу и миелодиспластичного синдрому), главным образом после длительного лечения(см. раздел "Побочные реакции").

При сравнении данных о течении болезни у женщин, больных раком яичников, которые получали алкилуючи препараты, и у больных, которые не получали их, доказано, что применение алкилуючих препаратов, в т.о. хлорамбуцилу, значительно повышает количество случаев развития острых лейкозив. Есть сообщение о развитии острых миелолейкозов у небольшого количества больных, которые получали ЛейкеранТМ в виде длительной адъювантной терапии при лечении рака молочной железы.

При назначении ЛейкерануТМ риск возникновения лейкоза должен оцениваться в сравнении с потенциальным позитивным эффектом препарата.

Фертильность

ЛейкеранТМ может вызывать супрессию функции яичников, есть сообщение о возникновении аменореи после лечения препаратом. Задокументирован высокий уровень стерильности у мужчин при применение препарата в препубертатному и пубертатном периодах. В результате лечения ЛейкераномТМ наблюдалась азооспермия у взрослых мужчин, однако установлено, что для ее возникновения необходима общая доза препарата не менее 400 мг. Наблюдались разные степени возобновления сперматогенеза у больных с лимфомами после лечения ЛейкераномТМ в общих дозах 410-2600 мг.

Тератогенность

Как и другие цитостатики, ЛейкеранТМ является потенциально тератогенным препаратом.

Лабораторные тесты

Следует тщательным образом наблюдать за пациентами, во избежание опасных для жизни повреждений костного мозга во время лечения. Еженедельный клинический анализ крови следует делать для определения уровней гемоглобина, лейкоцитов(общего и дифференциального) и количественного определения тромбоцитов. Кроме того, на протяжении первых 3-6 недели терапии рекомендуется определять уровень лейкоцитов через 3 или 4 дни после каждого еженедельного полного клинического анализа крови. Допускают, что для таких пациентов уместно записывать результаты анализа крови вместе с показателями массы тела, температуры, размера селезенки и так далее. Считается опасным оставлять пациента больше 2 недель без гематологического и клинического обследования в процессе лечения.

Непереносимость сахаров

Препарат содержит лактозу(каждая таблетка 2 мг содержит 68 мг лактозы), потому пациенты с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, недостаточностью лактазы или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции не должны применять препарат.

Применение в период беременности или кормления груддю

Беременность

Если это возможно, следует не назначать ЛейкеранТМ во время беременности, особенно в первом триместре. В каждом индивидуальном случае следует сравнивать ожидаемую пользу для матери с потенциальным риском для плода. Как и при лечении другими цитостатиками, во время лечения кого-либо из партнеров ЛейкераномТМ рекомендуются адекватные контрацептивные средства. Партнерам следует сообщить о влиянии лекарственных средств на половые клетки.

Кормление груддю

Женщины, которые лечатся ЛейкераномТМ, не должны кормить груддю.

Фертильность

ЛейкеранТМ может вызывать супрессию функции яичников, есть сообщение о возникновении аменореи после лечения препаратом. В результате лечения ЛейкераномТМ наблюдалась азооспермия у взрослых мужчин, однако установлено, что для ее возникновения необходима общая доза препарата не менее 400 мг. Наблюдались разные степени возобновления сперматогенеза у больных с лимфомами после лечения ЛейкераномТМ в общих дозах 410-2600 мг.

Тератогенность

Как и другие цитостатики, ЛейкеранТМ является потенциально тератогенным препаратом.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Данных нет.

Способ применения и дозы

ЛейкеранТМ предназначен для перорального приложения. Известно, что высокие значения рН желудочного сока значительно уменьшают биодоступность ЛейкерануТМ, потому рекомендуется принимать лекарственное средство натощак(за 1 час до или через 3 часы после употребления еды).

Болезнь Ходжкіна

При применении паллиативной монотерапии препаратом ЛейкеранТМ при заболеваниях на поздней стадии взрослым и детям стандартная доза представляет 0,2 мг/кг/сутки в течение 4-8 недель. Обычно ЛейкеранТМ входит в состав комбинированной терапии, где применяются разные режимы лечения.

Также ЛейкеранТМ можно применять вместо азотистого иприту, у него меньшая токсичность, но аналогичные терапевтические результаты.

Неходжкінська лимфома

При применении монотерапии препаратом ЛейкеранТМ взрослым и детям стандартная начальная доза представляет 0,1-0,2 мг/кг/сутки в течение 4-8 недель, в дальнейшем пидтримуюча терапия проводится с назначением уменьшенной суточной дозы или интермитуючими курсами лечения.

ЛейкеранТМ показан для лечения больных с поздними стадиями диффузной лимфоцитарной лимфомы, а также больных с рецидивами после лучевой терапии.

При лечении больных с поздней стадией неходжкинской лимфоцитарной лимфомы нет существенной разницы в полученном результате после проведения комбинированной химиотерапии или применения монотерапии ЛейкераномТМ.

Хронический лимфоцитарный лейкоз

Лечение ЛейкераномТМ взрослых обычно начинается лишь после появления у больного клинических симптомов или признаков нарушения функции костного мозга(но не при недостаточности костного мозга) по данным анализа периферической крови. Сначала ЛейкеранТМ назначают взрослым в дозе 0,15 мг/кг/сутки до момента, пока общий лейкоцитоз не уменьшается до 10 000 на 1 мкл. Лечение можно возобновить через 4 недели после окончания первого курса и продолжать в дозе 0,1 мг/кг/сутки.

У некоторых больных после 2 лет лечения количество лейкоцитов в крови возвращается к норме, перестают определяться пальпаторно селезенка и лимфатические узлы, количество лимфоцитов в костном мозге уменьшается к менее чем 20 % от начального уровня лимфоцитов(определенного к началу химиотерапии) у отдельного больного.

Больные с признаками недостаточности костного мозга должны лечиться преднизолоном, к началу лечения ЛейкераномТМ нужно получить доказательства регенерации костного мозга.

Проводилось сравнение лечения прерывистыми курсами с назначением высоких доз и ежедневного приема ЛейкерануТМ, существенной разницы в результатах лечения и частоте косвенного действия выявлено не было.

Макроглобулинемия Вальденстрема

При этом заболевании ЛейкеранТМ является препаратом выбора. Рекомендуется взрослым начинать с дозы 6-12 мг/сутки до появления лейкопении, потом лечение продолжать в течение длительного времени в дозе 2-8 мг/сутки.

Нарушение функции почек

Для хлорамбуцилу характерное выведение с мочой очень незначительной мерой, потому почечная экскреция не считается важным путем элиминации данного лекарственного средства. Однако специальные исследования влияния почечной недостаточности на фармакокинетику хлорамбуцилу не проводились.

Нарушение функции печенки

Следует проводить тщательный мониторинг состояния пациентов с нарушением функции печенки относительно выявления признаков и симптомов токсичности. Поскольку хлорамбуцил метаболизуеться, в первую очередь, в печенке, следует рассматривать уменьшение дозы у пациентов с тяжелым нарушением функции печенки. Однако данных применения лекарственного средства пациентам с нарушением функции печенки недостаточно для предоставления конкретных рекомендаций относительно дозирования.

Деть

ЛейкеранТМ применяют для лечения болезни Ходжкіна и неходжкинских лимфом у детей. Режимы дозирования подобны таким при применении взрослым.

Применение пациентам пожилого возраста

Специальные исследования при участии пациентов пожилого возраста не проводились, однако рекомендуется проводить мониторинг функции почек и печенки и проявлять особенную осторожность при применении препарата в случае выявления серьезных нарушений.

Деть

ЛейкеранТМ применяют для лечения болезни Ходжкіна и неходжкинских лимфом у детей. Режимы дозирования подобны таким при применении взрослым.

Передозировка

В результате случайной передозировки хлорамбуцилу наблюдается, главным образом, оборотная панцитопения. Также наблюдаются разные степени нейротоксичности - от чрезмерной возбужденности и атаксии к множественным тоніко-клонічних эпилептическим нападениям. Ввиду того, что антидота нет, необходимо тщательным образом наблюдать за картиной крови и проводить общую пидтримуючу терапию с трансфузиями крови в случае необходимости.

Побочные реакции

Для данного лекарственного средства не существует современной клинической документации для определения частоты побочных реакций.

Частота возникновения косвенного действия зависит от дозы препарата и комбинации приема ЛейкерануТМ с другими препаратами и классифицируется таким образом: очень часто(1/10), часто(1/100 и <1/10), нечасто(1/1 000 и <1/100), редко(1/10 000 и <1/1 000), очень редко(<1/10 000).

Новообразования, доброкачественные, злокачественные и неустановленные(включая кисты и полипы)

Часто: острые вторичные гематологические злокачественные новообразования(особенно лейкоз и миелодиспластичний синдром), главным образом после длительного лечения.

Кровь и лимфатическая система

Очень часто: лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, панцитопения или супрессия костного мозга.

Невзирая на высокую частоту возникновения, супрессия костного мозга обычно является оборотной, если прием ЛейкерануТМ своевременно прекращается.

Часто: анемия.

Очень редко: необоротная супрессия костного мозга.

Иммунная система

Нечасто: высыпание.

Редко: аллергические реакции, например крапивница и ангионевротический отек после первого или повторного приложения, синдром Стівенса-Джонсона и токсичный эпидермальный некролиз.

Сыпь на коже встречается редко, но в одиночных случаях может иметь серьезные осложнения, включая синдром Стівенса-Джонсона и токсичный эпидермальный некролиз.

Нервная система

Часто: судороги у детей с нефротичним синдромом.

Редко: судороги# фокальные и/или генерализуемые у детей и взрослых, которые получали препарат в ежедневных терапевтических дозах или в виде пульсовой терапии высокими дозами хлорамбуцилу.

Очень редко: двигательные расстройства, включая тремор, посмикування и миоклонию при отсутствии судорог, периферическая нейропатия.

# Пациенты с судорогами в анамнезе могут быть особенно чувствительными к препарату.

Дыхательная система, органы грудной клетки

Очень редко: тяжелый интерстициальный легочный фиброз, интерстициальная пневмония.

У больных хроническим лимфоцитарным лейкозом, которые длительное время лечатся препаратом, может иногда возникать тяжелый интерстициальный легочный фиброз. Однако он может быть оборотным после прекращения приема ЛейкерануТМ.

Желудочно-кишечный тракт

Часто: желудочно-кишечные нарушения, например тошнота, блюет, диарея и появление язв на слизистой оболочке рта.

Гепатобіліарна система

Редко: гепатотоксичность, желтуха.

Кожа и подкожные ткани

Нечасто: высыпание.

Редко: аллергические реакции, например крапивница и ангионевротический отек после первого или повторного приложения, синдром Стівенса-Джонсона и токсичный эпидермальный некролиз.

Сыпь на коже встречается редко, но в одиночных случаях может иметь серьезные осложнения, включая синдром Стівенса - Джонсона и токсичный эпидермальный некролиз.

Почки и мочевая система

Очень редко: асептический цистит.

Репродуктивная система и молочные железы

Задокументирован высокий уровень стерильности у мужчин при применении препарата в препубертатному и пубертатном периодах.

Общие расстройства

Редко: медикаментозная лихорадка.

Постмаркетинговые наблюдения

В постмаркетинговых наблюдениях сообщалось об аменорее, спутывании сознания, тревожном возбуждении(ажитация), атаксии, вялых парезах(как следствие периферической нейропатии), галлюцинациях, мультиформну эритеме, бесплодии.

Срок пригодности

3 годы.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке при температуре от 2 °С до 8 °С в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 25 таблетки в флаконе из темного стекла с крышечкой, которая обеспечивает защиту от открывания детьми. По 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель.

Екселла ГмбХ и Ко. КГ.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Нюрнбергер Штр. 12, 90537 Фойхт, Германия.